Иматиниб Гриндекс

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ІМАТИНІБ ГРІНДЕКС
(IMATINIB GRINDEKS)

Состав

действующее вещество: иматиниб(іmatinib);

1 таблетка содержит 400 мг иматинибу(в виде иматинибу мезилату);

допомiжнi вещества: целлюлоза микрокристаллическая, гидроксипропилцеллюлоза, повидон, кросповидон, кремнию диоксид коллоидный безводен, магнию стеарат;

оболочка: гипромелоза, макрогол, тальк, железа оксид красен(Е 172), железа оксид желт(Е 172).

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основнi фiзико - хiмiчнi свойства: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, овальной формы от темно-желтого к коричнево-оранжевому цвету с черточкой с одной стороны и с надписью "400" с другой стороны.

Фармакотерапевтична группа. Другие антинеопластические средства. Ингибиторы протеинкинази. Іматиніб.

Код АТХ L01X Е01.

Фармакологiчнi властивостi.

Фармакодинамика.

Іматиніб является ингибитором протеинтирозинкинази, который сильно подавляет тирозинкиназу Bcr - Abl in vitro, на клеточном и in vivo уровнях. Это соединение избирательно подавляет пролиферацию и стимулирует апоптоз в Bcr - Abl- позитивных клеточных линиях, а также в только что пораженных лейкемических клетках у пациентов с наличием в лейкоцитах филадельфийской хромосомы при хроническом позитивном миелолейкозе(Rh+) и с острой лимфобластной лейкемией.

In vivo соединение обнаруживает противоопухолевую активность при монотерапии на модели Bcr - Abl- позитивных опухолевых клеток у животных. Кроме того, иматиниб является сильным ингибитором рецептора тирозинкинази относительно тромбоцитарного фактора роста(ТФР) и фактора эмбрионной клетки(ФЕК), с- Кit и подавляет ТФР- и ФЕК-опосередковані изменения со стороны клеток. Іn vitro иматиниб подавляет пролиферацию и стимулирует апоптоз в клетках желудочно-кишечной стромальной опухоли(ГІСТ), которая выражается в активации мутации kit.

Конститутивная активация рецептора ТФР или Bcr - Abl протеинтирозинкинази является результатом интеграции с разнообразными белками или стимуляции синтеза ТФР, что были привлечены в патогенез МДС/МПЗ(миелодиспластичних/миелопролиферативних заболеваний), ГЕС/ХЭЛ(гипереозинофильного синдрому/хронической еозинофильной лейкемии) и DFSP(випинаючих дерматофибросарком). Іматиніб ингибуе сигнал к пролиферации клеток, которые сопровождают дезактивированный ТФР и деятельность Bcr, - Abl тирозинкинази.

Эффективность препарата базируется на обычных гематологических и цитогенетических данных уровня ответа на лечение и продолжительности жизни без прогресса болезни при ХМЛ, на обычных гематологических и цитогенетических данных уровня ответа при Ph+-ГЛЛ, MDS/MPD(миелодиспластичних/миелопролиферативних заболеваниях) и на объективных ответах при ГІСТ и DFSP(неоперабельной випинаючий дерматофибросаркоми).

Фармакокинетика.

Действую иматинибу изучали при введении в диапазоне доз от 25 до 1000 мг. Фармакокінетичні профили анализировались в 1-й день, а также на 7-й день или на 28-й день, когда были достигнуто равновесные концентрации иматинибу в плазме крови.

Всасывание

Средняя абсолютная биодоступность препарата представляет 98 %.

Коэффициент вариации для AUC иматинибу в плазме крови имеет разные уровни у пациентов при пероральном приеме.

При назначении препарата с едой с высоким содержанием жиров сравнительно с приемом натощак отмечается незначительное снижение степени всасывания(уменьшение Сmaх иматинибу на 11 % и удлинение tmaх на 1,5 часы с незначительным уменьшением AUC на 7,4 %).

Влияние ранее перенесенного хирургического вмешательства на желудочно-кишечном тракте на всасывание препарата не изучалось.

Распределение

По данным исследований in vitro при клинически значимых концентрациях приблизительно 95 % иматинибу связывается с белками плазмы крови(главным образом с альбумином и кислым α-гликопротеидом, незначительной мерой с липопротеином).

Метаболизм

Главным метаболитом иматинибу, который циркулирует в кровяном русле, есть N- деметилеване пиперазинове производное, что демонстрирует in vitro мощность, подобную мощности исходного вещества. Плазменная AUC этого метаболиту представляет только 16 % AUC для иматинибу. Связывание с белками плазмы крови N- деметилеваного метаболиту подобное связыванию исходного соединения.

Іматиніб и N- деметилеваний метаболит вместе представляют около 65 % циркулирующей радиоактивности(AUC(0-48)). Остальную циркулирующую радиоактивность образуют многочисленные второстепенные метаболити.
По данным исследований in vitro установлено, что CYP3A4 является основным ферментом P450 человека, который катализирует биотрансформацию иматинибу. Из группы потенциальных препаратов для одновременного лечения(ацетаминофен, ацикловир, аллопуринол, амфотерицин, цитарабин, эритромицин, флуконазол, оксимочевина, норфлоксацин, пенициллин V) только эритромицин(IC50 50 мкм) и флуконазол(IC50 118 мкм) показали ингибуючу действую на метаболизм иматинибу, которая может иметь клиническое значение.

Іматиніб, по данным исследований in vitro, показал, что может быть конкурентным ингибитором маркера субстратов CYP2C9, CYP2D6 и CYP3A4/5. Значение Кі в микросомах печенки человека представляло 27, 7,5 и 7,9 мкмоль/л соответственно. Максимальная концентрация иматинибу в плазме крови пациентов представляет 2-4 мкмоль/л, потому возможное торможение CYP2D6 та/або CYP3A4/5-метаболизму одновременно введенных лекарственных средств. Іматиніб не вмешивается в биотрансформацию 5-фторурацилу, но тормозит метаболизм паклитакселу в результате конкурентного ингибування CYP2C8(Ki =3D 34,7 мкм). Такое значение Кі является значительно выше, чем ожидаемая плазменная концентрация иматинибу у пациентов, потому нет оснований ожидать взаимодействия при одновременном введении 5-фторурацилу или паклитакселу из иматинибом.

Выведение

После перорального применения 14С-міченого иматинибу приблизительно 81 % выводится в течение 7 дней, с калом - 68 % введенной дозы, с мочой - 13 % дозы. В неизмененном состоянии выводится приблизительно 25 % дозы(20 % с калом и 5 % с мочой). Остальные выводятся в виде метаболитив.

Фармакокинетика в плазме крови

Период полувыведения t1/2 иматинибу у здоровых добровольцев представляет приблизительно 18 часы, что подтверждает тот факт, что назначение препарата 1 раз в сутки является приемлемым. В диапазоне доз от 25 до 1000 мг наблюдается прямая линейная зависимость AUC от величины дозы. При введении повторных доз, назначенных 1 раз в сутки, фармакокинетика иматинибу не изменяется, кумуляция препарата при постоянном приеме дозы 1 раз в сутки представляла от 1,5 до 2,5 раза больше от начального значения.

Фармакокинетика у пациентов из гастроинтестинальними стромальними опухолями

У пациентов из ГІСТ экспозиция была у 1,5 раза выше, чем у пациентов из ХМЛ, при применении той же дозы(400 мг). За предыдущим анализом фармакокинетики у пациентов из ГІСТ были установлены три переменные(альбумин, лейкоциты и билирубин), которые имели статистическое отношение к фармакокинетике иматинибу. Снижение уровня альбумина вызывало уменьшение клиренсу(CL/F), а также высший уровень лейкоцитов, что привело к сокращению CL/F. Однако эти показатели не являются достаточно значимыми, чтобы корректировать дозы. В этой категории пациентов наличие метастазов в печенке потенциально может привести к печеночной недостаточности и снижению метаболизма.

Фармакокинетика популяций

За фармакокинетичними данными у пациентов из ХМЛ было установлено небольшое влияние возраста на объем распределения(12 % увеличение у больных возрастом больше 65 лет). Это изменение нельзя считать клинически значимым. Было отмечено небольшое влияние массы тела на величину клиренса иматинибу; для пациентов с массой тела 50 кг средний клиренс составляет 8,5 л/год, а для пациентов с массой тела 100 кг средний клиренс будет расти до 11,8 л/часами Эти изменения не являются достаточным основанием для коррекции дозы, которую определяют в соответствии с массой тела. Фармакокинетика иматинибу не зависит также от пола.

Фармакокинетика у детей

Как и у взрослых пациентов, иматиниб у детей быстро всасывался после приема внутренне в обеих фазах исследований. Применение детям в дозах 260 и 340 мг/м2/сутки достигает такого же клинического значения, как при дозах 400 мг и 600 мг у взрослых пациентов. Сравнение AUC(0-24) на 8-й день и в 1-й день на уровне дозы 340 мг/м2/сутки выявлены 1,7-разовое накопление после повторного приема один раз на сутки.

На основе обобщенного фармакокинетичного анализа популяций детей с гематологическими расстройствами(ХМЛ, Ph+ГЛЛ или другие гематологические расстройства, которые лечились иматинибом) было установлено, что клиренс иматинибу повышается с увеличением площади поверхности тела. После корректировки влияния площади поверхности тела другие демографические факторы, такие как возраст, масса тела, индекс массы тела, не имеют клинически важного влияния на экспозицию иматинибу. Анализ подтверждает, что экспозиция иматинибу у детей, которые принимали дозу 260 мг/м2 один раз на день(без превышения дозы 400 мг один раз на день) или 340 мг/м2(без превышения дозы 600 мг один раз на день), была подобна такой у взрослых пациентов, которые принимали иматиниб в дозе 400 мг или 600 мг один раз на день.

Пациенты с нарушением функции органов

Іматиніб и его метаболити не выводятся почками в значительном объеме. Пациенты с легким и умеренным нарушением функции почек имеют высшую плазменную экспозицию, чем пациенты с нормальной функцией почек. Рост представляет приблизительно 1,5-2 разы, что отвечает повышению в 1,5 разы уровня аьфа-глікопротеїну плазмы, с которым в значительной степени связывается иматиниб. Клиренс свободного препарата для иматинибу есть, вероятно, близким по значению у пациентов с почечной недостаточностью и нормальной функцией почек, поскольку почечная экскреция является второстепенным путем выведения иматинибу.

Хотя результаты фармакокинетичного анализа показали наличие значительной мижособовой вариабельности, средняя экспозиция иматинибу не была повышенной у пациентов с разными степенями нарушения функции печенки сравнительно с пациентами с нормальной функцией печенки.

Клинические характеристики

Показание

- Лечение пациентов(взрослых и детей) с впервые диагностированной позитивной(Ph+) (с наличием в лейкоцитах филадельфийской хромосомы(bcr - abl)) хронической миелоидной лейкемией(ХМЛ), для которых трансплантация костного мозга не рассматривается как первая линия терапии;

- лечение пациентов(взрослых и детей) из(Ph+ ХМЛ) в хронической фазе после неудачной терапии интерфероном альфа или в фазе акселерации, или в фазе бластной кризиса заболевания;

- в составе химиотерапии пациентов(взрослых и детей) с впервые диагностированной позитивной острой лимфобластной лейкемией(Ph+ГЛЛ) с наличием в лейкоцитах филадельфийской хромосомы;

- как монотерапия взрослых пациентов с острой лимфобластной лейкемией(Ph+ГЛЛ) в стадии рецидива или такой, что трудно поддается лечению;

- лечение взрослых пациентов из миелодиспластичними/миелопролиферативними заболеваниями(МДС/МПЗ), связанными с перестройкой гена рецептора фактора роста тромбоцитов(ФРТ);

- лечение взрослых с гипереозинофильним синдромом(ГЕС) та/або хронической еозинофильной лейкемией(ХЭЛ) с перестройкой генов FIP1L1 - PDGFRα;

- лечение взрослых пациентов из Kit(CD117) -позитивними неоперабельными та/або метастатическими злокачественными желудочно-кишечными стромальними опухолями(ГІСТ);

- адъювантная терапия взрослых пациентов, в которых существует высокий риск рецидива Kit(CD117) -позитивних злокачественных желудочно-кишечных стромальних опухолей(ГІСТ) после резекции(пациенты, в которых существует низкий или минимальный риск, могут не получать адъювантную терапию);

- лечение взрослых пациентов с неоперабельной випинаючею дерматофибросаркомой(DESP) и взрослых пациентов с рецидивирующей та/або метастатической дерматофибросаркомой(DESP), которые не могут быть удалены хирургическим путем.

Противопоказание

Гиперчувствительность к активному веществу или вспомогательным веществам, которые входят в состав препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Лекарственные средства, которые могут повышать концентрацию иматинибу в плазме крови

Вещества, которые подавляют активность изоферменту CYP3A4 цитохрома P450(например индинавир, лопинавир/ритонавир, саквинавир, телапревир, нелфинавир, боцепревир; противогрибковые препараты, включая кетоконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол; макролиды, такие как эритромицин, кларитромицин, телитромицин), могут снижать метаболизм и повышать концентрацию иматинибу в плазме крови. Отмечалось значительное повышение концентрации иматинибу(среднее значение Сmax i AUC повышалось на 26 % и 40 % соответственно) у здоровых добровольцев, когда препарат назначали совместимо с разовой дозой кетоконазолу(ингибитор CYP3A4). Следует соблюдать осторожность при назначении иматинибу одновременно с ингибиторами класса CYP3A4.

Лекарственные средства, которые могут снижать концентрацию иматинибу в плазме крови

Вещества, которые являются индукторами активности CYP3A4(например дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал, фосфенитоин, примидон или Hypericum perforatum, известный также как сусло Св. Джона), могут значительно снижать концентрации иматинибу в плазме крови, потенциально повышая риск неэффективности лечения.

При предыдущем назначении многократных доз рифампицину(по 600 мг) с дальнейшим разовым назначением иматинибу в дозе 400 мг наблюдалось снижение максимальной концентрации(Cmax) и площади под кривой "концентрация-время" от 0 к ∞ (AUC0 -∞) на 54 % и 74 % соответственно, сравнительно с соответствующими показателями при режиме без назначения рифампицину. Подобные результаты наблюдались у пациентов с злокачественной опухолью - глиомой, которые принимали иматиниб во время применения ферментиндукуючих противоэпилептических препаратов, таких как карбамазепин, окскабазепин и фенитоин. AUC иматинибу в плазме крови снижалось на 73 % сравнительно с таким у пациентов, которые не принимали ферментиндукуючих противоэпилептических препаратов. Следует избегать одновременного применения рифампицину или других мощных индукторов CYP3A4 и иматинибу.

Лекарственные средства, концентрация которых может изменяться под воздействием иматинибу

Повышает среднее значение Сmax i AUC симвастатину(субстрат CYP3A4) в 2 и 3,5 раза соответственно, что указывает на притеснение CYP3A4 иматинибом. Поэтому следует быть осторожными, назначая иматиниб одновременно с субстратами CYP3A4 с узким терапевтическим профилем(такими как циклоспорин или пимозид, такролимус, сиролимус, ерготамин, диерготамин, фентанил, алфентанил, терфенадин, бортезомиб, доцетаксел, хинидин). Іматиніб может повышать концентрацию в плазме крови других лекарственных средств, метаболизованих CYP3A4(триазолобензодиазепинив, дигидропиридина и других блокаторов кальциевых каналов, определенных ингибиторов HMG - CoA, таких как статини и тому подобное).

Через известный повышенный риск кровотечения в связи с применением иматинибу(таких как геморагия) пациенты, которые нуждаются применения антикоагулянтов, должны получать низкомолекулярный или стандартный гепарин, а не производные кумарина, такие как варфарин.

In vitro иматиниб подавляет активность изоферменту CYP2D6 цитохрома Р450 в концентрациях, подобных концентрациям, которые влияют на активность CYP3A4. Іматиніб в дозе 400 мг 2 разы на сутки обнаруживает ингибуючий влияние на CYP2D6- опосредствованный метаболизм метопрололу с повышением Cmax и AUC метопрололу приблизительно на 23 % (90 % ДІ [1,16-1,30]). Коррекция дозы, очевидно, не нужная при одновременном введении иматинибу и субстратов CYP2D6, однако рекомендуется осторожность относительно субстратов CYP2D6 с узким терапевтическим диапазоном, таких как метопролол. Для пациентов, которые применяют метопролол, следует рассмотреть вопрос относительно клинического мониторинга.

In vitro иматиниб ингибуе О-глюкуронідацію парацетамолу(Ki значения 58,5 мкмоль/л). Такого торможения не наблюдалось in vivo после введения 400 мг иматинибу и 1000 мг парацетамолу. Высокие дозы иматинибу и парацетамолу не изучались.

Таким образом, при одновременном применении высоких доз иматинибу и парацетамолу необходимая осторожность.

У пациентов после тиреоидэктомии, которые принимают левотироксин, плазменная экспозиция левотироксину может снижаться при одновременном введении иматинибу. В таких случаях рекомендуется осторожность. Однако механизм выявленного взаимодействия на данное время неизвестен.

Существует клинический опыт одновременного применения иматинибу с химиотерапией пациентам из Ph+ГЛЛ, но характеристики взаимодействия между лекарственными средствами для иматинибу и химиотерапевтических режимов недостаточно определены. Могут усиливаться побочные явления иматинибу, а именно гепатотоксичность, миелосупресия или другие; сообщалось также, что одновременный прием L- аспарагинази может усиливать токсичное влияние на печенку. Таким образом, применение иматинибу в составе комбинации требует мер предосторожностей.

Особливостi применения

При одновременном приложении с другими лекарственными средствами существует потенциальный риск врачебного взаимодействия. Следует быть осторожными при применении иматинибу с ингибиторами протеазы, азольними противогрибковыми средствами, некоторыми макролидами(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"), субстратами CYP3А4 с узким терапевтическим диапазоном(такими как циклоспорин, пимозид, такролимус, сиролимус, ерготамин, диерготамин, фентанил, алфентанил, терфенадин, бортезомиб, доцетаксел, хинидин) или варфарином и другими производными кумарина.

При одновременном введении иматинибу с лекарственными средствами, которые индуктируют CYP3A4(например с дексаметазоном, фенитоином, карбамазепином, рифампицином, фенобарбиталом или зверобоем обычным), экспозиция иматинибу может значительно уменьшаться, потенциально повышая риск неэффективности терапии. Таким образом, одновременного применения сильных индукторов CYP3A4 и иматинибу следует избегать.

Гипотиреоз

Клинические случаи гипотиреоза были зарегистрированы у пациентов после тиреоидэктомии, которые получают заместительную терапию левотироксином, во время лечения препаратом. У таких пациентов следует тщательным образом контролировать уровень тиреотропного гормона(ТТГ).

Гепатотоксичность

Метаболизм иматинибу осуществляется в основном в печенке и только 13 % метаболизуеться почками. У пациентов с печеночной дисфункцией(легкой, умеренной или тяжелой степени) следует тщательным образом проверять уровни показателей периферической крови и печеночных ферментов. Следует иметь в виду, что пациенты из ГІСТ могут иметь метастазы в печенку, которая может привести к печеночной недостаточности.

Наблюдались поражения печенки, включая печеночную недостаточность и некроз печенки.

При комбинированной терапии иматинибу с высокими дозами химиотерапевтических препаратов наблюдались серьезные нарушения функции печенки. Следует тщательным образом контролировать функцию печенки в связи с тем, что иматиниб вместе с химиотерапией может повлечь ее дисфункцию.

Задержка жидкости

О случаях выраженной задержки жидкости(плевральное потовыделение, отек, отек легких, асцит, поверхностные отеки) сообщалось приблизительно в 2,5 % пациентов из впервые выявленной ХМЛ, которые применили иматиниб. Поэтому рекомендуется регулярно проверять массу тела пациентов. В случае внезапного быстрого увеличения массы тела следует провести тщательное обследование пациента и при необходимости назначить соответствующие пидтримуючи и терапевтические мероприятия. В ходе клинических исследований наблюдалась повышенная частота таких случаев у пациентов пожилого возраста и пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе. Поэтому рекомендуется осторожность относительно пациентов с дисфункцией сердца.

Пациенты с болезнями сердца

Следует тщательным образом наблюдать за пациентами с болезнями сердца, факторами риска сердечной недостаточности или с почечной недостаточностью в анамнезе. Пациентов с любыми симптомами, которые свидетельствуют о сердечной или почечной недостаточности, следует тщательным образом обследовать и назначить соответствующую терапию.

У больных с гипереозинофильним синдромом(ГЕС) со скрытой инфильтрацией ГЕС-клітин в миокарде наблюдались одиночные случаи кардиогенного шока/левожелудочковой дисфункции, которые были связаны с ГЕС-дегрануляцією клеток к началу терапии иматинибом. Эти явления были оборотными при применении системных стероидов; проводят мероприятия для поддержки кровообращения и временно отменяют иматиниб. Побочные реакции со стороны сердца при применении иматинибу наблюдались нечасто. К началу терапии следует тщательным образом оценить соотношение польза/риск терапии иматинибом в популяции ГЕС/ХЭЛ. Мієлодиспластичні/миелопролиферативни заболевания с перестройкой гена PTFP, возможно, были связаны с высоким уровнем эозинофилов. Пациентов из ГЕС/ХЭЛ и пациентов из МДС/МПЗ с высоким уровнем эозинофилов к началу терапии иматинибом следует проконсультировать у кардиолога, выполнить им эхокардиограмму и определить уровень тропонину сыворотки. Если наблюдаются патологические реакции, рекомендуется наблюдение кардиолога и профилактическое применение системных стероидов(1-2 мг/кг) в течение 1-2 недель(сопутствующая из иматинибом терапия) на этапе начальной фазы лечения.

Желудочно-кишечные кровотечения

В ходе исследований у пациентов с неоперабельными та/або метастатическими ГІСТ были зарегистрированы желудочно-кишечные и внутриопухолевые кровотечения. Исходя из имеющихся данных, отсутствующие факторы склонности(например размер опухоли и ее локализация, нарушение свертывания крови), которые бы увеличивали риск возникновения любого типа кровотечения у пациентов из ГІСТ. Поскольку увеличение кровоснабжения и склонность к кровотечению является частью клинической картины и клинического хода ГІСТ, следует применять стандартную практику и процедуры для мониторинга и ведения всех больных с кровотечением.

Дополнительно были сообщения о сосудистых эктазии астрального отдела желудка, как жидкую причину желудочно-кишечных кровотечений во время постмаркетингового наблюдения у пациентов из ХМЛ, ГЛЛ и другими заболеваниями. В случае необходимости можно рассмотреть вопрос о прекращении применения иматинибу.

Синдром лизиса опухоли

В связи с возможным возникновением синдрома лизиса опухоли рекомендуется коррекция клинически выраженной дегидратации и высоких уровней мочевой кислоты к началу терапии иматинибом.

Лабораторные тесты

Во время терапии иматинибом необходимо регулярно делать развернутый анализ крови. Лечение иматинибом пациентов с хроническим миелолейкозом связано с развитием нейтропении или тромбоцитопении. Однако возникновение этих видов цитопении зависит от стадии заболевания, в которой проводится лечение, и чаще встречается у пациентов из ХМЛ в фазе акселерации или в фазе бластного криза сравнительно с пациентами из ХМЛ в хронической фазе. Лечение иматинибом в случае возникновения нейтропении и тромбоцитопении можно прекратить или уменьшить дозу(см. раздел "Способ применения и дозы").

У пациентов, которые применяют иматиниб, необходимо регулярно проверять функцию печенки(трансаминазы, билирубин, щелочная фосфатаза).

У пациентов с нарушением функции почек экспозиция иматинибу в плазме более высока, чем у пациентов с нормальной функцией почек, возможно, в результате повышенного уровня в плазме альфа-кислого гликопротеина, белка, которая связывается из иматинибом. Пациентам с нарушением функции почек следует применять минимальную начальную дозу. Следует с осторожностью лечить больных с тяжелой почечной недостаточностью. При непереносимости дозу следует уменьшить(см. раздел "Способ применения и дозы").

Деть

Сообщалось о случаях задержки развития у детей и детей препубертатного возраста, которые получали иматиниб. Долгосрочное влияние длительного лечения иматинибом на развитие детей неизвестно. Таким образом, рекомендуется тщательный контроль за развитием детей, которые получают иматиниб.

У взрослых и детей эффективность препарата оценивается на основе данных относительно частоты ответа общей гематологической и цитогенетической выживаемости без прогресса при ХМЛ, частоты ответа гематологической и цитогенетической выживаемости при Ph+ГЛЛ, МДС/МПЗ, частоты гематологического ответа при ГЕС/ХЭЛ и частоты объективных ответов у взрослых пациентов с неоперабельными та/або метастатическими злокачественными стромальними опухолями желудочно-кишечного тракта и випинаючею дерматофибросаркомой, а также выживаемости без прогресса при адъювантном лечении пациентов с злокачественными стромальними желудочно-кишечными опухолями. Опыт применения иматинибу пациентам из МДС/МПЗ, ассоциируемыми с перестройкой гена PDGFR, очень ограниченный. За исключением впервые диагностированной ХМЛ в хронической фазе, контролируемых исследований, которые доводили бы клиническую пользу или увеличение выживаемости при этих заболеваниях не проводилось.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность.

Нет никаких данных относительно применения препарата беременным женщинам. Исследования на животных выявили репродуктивную токсичность, но потенциальный риск для плода неизвестен. Не следует применять во время беременности, кроме как за жизненными показаниями. В случае необходимости применения во время беременности пациентку следует поинформировать о потенциальном риске для плода.

Женщинам репродуктивного возраста рекомендуется применять эффективные контрацептивные средства во время лечения.

Кормление груддю.

Может проникать в грудное молоко. Поэтому женщинам, которые принимают иматиниб, необходимо прекратить Фертильность.

В ходе доклинических исследований фертильность самцов и самок крыс не повышалась. Исследования при участии пациентов, которые получают иматиниб для изучения влияния препарата на фертильность и гаметогенез, не проводились. Если для пациента является актуальным вопрос влияния иматинибу на фертильность, то ему следует проконсультироваться с врачом.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Пациенты должны знать о возможности развития таких побочных эффектов, как головокружение, нечеткость зрения или сонливость при применении иматинибу. Поэтому следует рекомендовать соблюдать осторожность при управлении автотранспортом и работе с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Лечение назначает врач, который имеет опыт лечения пациентов с злокачественными гематологическими заболеваниями и злокачественными опухолями.

Препарат применяют внутренне во время еды, запивая большим количеством воды для минимизации риска желудочно-кишечных осложнений. Препарат в дозах 400-600 мг применяют 1 раз в сутки, тогда как препарат в суточной дозе 800 мг следует применять по 400 мг 2 разы на сутки, утром и вечером.

Для пациентов(в т. ч. детей), которые не могут проглотить таблетку, покрытую пленочной оболочкой, ее можно измельчить и размешать в 1 стакане воды или яблочного сока. Суспензию следует сразу выпить к расслаиванию.

Дозы при ХМЛ у взрослых пациентов.

Рекомендованная доза для пациентов с хронической миелоидной лейкемией(ХМЛ) в хронической фазе представляет 400 мг/сутки, для пациентов в фазе бластного криза и фазе акселерации - 600 мг/сутки. Хроническая фаза ХМЛ дифференцируется по следующим критериям: бластни формы <15 % в крови и костном мозге, базофилы в периферической крови <20 %, тромбоциты > 100х109/л.

Фаза акселерации дифференцируется за наличием любого из таких показателей : бластни формы ≥ 15 %, но <30 % в крови и костном мозге, бласти и промиелоцит ≥ 30% в крови или в костном мозге(дает <30 % бластив), базофилы в периферической крови ≥20 %, тромбоциты <100х109/л, не связанные с лечением.

Фаза бластного криза дифференцируется наличием бластив ≥30 % в крови и костном мозге или за наличием некостномозговых заболеваний, кроме гепатоспленомегалии.

Лечение должно продолжаться до тех пор, пока наблюдается клинический эффект.

Эффект от прекращения лечения после достижения полного цитогенетического ответа не изучался.

Вопрос относительно увеличения дозы из 400 мг до 600 мг у пациентов с хронической фазой заболевания и с 600 мг до максимальной дозы 800 мг(принимается по 400 мг дважды на сутки) для пациентов с фазой акселерации или бластним кризом может быть рассмотрено при условии отсутствия выраженных побочных реакций и выраженных нейтропении или тромбоцитопении, которые не связаны с основным заболеванием, и в таких состояниях: прогресс заболевания(на любой стадии), отсутствие достаточного гематологического ответа после 3 месяцев лечения; потеря ранее достигнутого гематологического та/або цитогенетического ответа или отсутствие цитогенетического ответа после 12 месяцев терапии.

Пациенты подлежат тщательному контролю после увеличения дозы, поскольку повышается частота возникновения побочных реакций при повышенных дозах.

Дозы при ХМЛ для детей.

Дозы для детей зависят от площади поверхности тела(мг/м2). Для детей из ХМЛ в хронической и прогрессирующей фазе рекомендованная доза представляет 340 мг/м2 на сутки(не превышая максимальную суточную дозу 800 мг). Препарат можно назначать один раз на сутки или альтернативно суточную дозу разделить на 2 приемы - утром и вечером. Рекомендованные дозы на данное время установлены учитывая опыту применения препарата у небольшого количества детей. Нет опыта применения препарата детям в возрасте до 2 лет.

При отсутствии у детей серьезных побочных реакций и серьезных нарушений, связанных с лейкемией, нейтропенией или тромбоцитопенией, дозу постепенно можно увеличивать из 340 мг/м² в день до 570 мг/м² в день(доза не должна превышать 800 мг) в таких случаях: прогресс болезни(на любой стадии); отсутствие достаточного гематологического ответа после 3 месяцев лечения; отсутствие цитогенетического ответа на лечение после 12 месяцев терапии; потеря предварительно достигнутого гематологического и/или цитогенетического ответа. Пациенты подлежат пристальному контролю после повышения дозы, поскольку повышается частота возникновения побочных реакции при повышенных дозах.

Дозы при остром лимфобластном лейкозе с позитивной филадельфийской хромосомой в лейкоцитах(Ph+ГЛЛ) для взрослых пациентов.

Рекомендованная доза для пациентов с острой лимфобластной лейкемией(Ph+ГЛЛ) представляет 600 мг/сутки. Пациенты подлежат пристальному контролю на любой фазе болезни.

Схема лечения : эффективный и безопасный в дозе 600 мг/день в комбинации с химиотерапией в фазе индукции, консолидации, при поддерживающей химиотерапии для взрослых пациентов с острой лимфобластной лейкемией(Ph+ГЛЛ). Длительность лечения может изменяться при применении разных программ лечения, но более длительная экспозиция имела более выраженный результат.

Взрослым пациентам с рецидивом заболевания или если Ph+ГЛЛ трудно поддается лечению, применяют препарат как монотерапию в дозе 600 мг/сутки, которые являются безопасными и эффективными и может длиться, пока есть прогресс заболевания.

Дозирование при миелодиспластичних/миелопролиферативних заболеваниях(MDS/MPD).

Рекомендованная доза иматинибу для лечения пациентов из МДС/МПЗ представляет 400 мг на сутки.

Длительность лечения : на данное время завершено только одно клиническое исследование; лечение иматинибом продолжалось к прогрессу заболевания. На момент проведения анализа медиана длительности лечения представляла 47 месяцы(24 дни - 60 месяцы).

Дозы при гипереозинофильному синдроме та/або хронической еозинофильний лейкемии(ГЕС/ХЭЛ).

Рекомендованная доза для пациентов из ГЕС/ХЭЛ представляет 100 мг на сутки.

Повышение дозы из 100 мг до 400 мг можно рассматривать для пациентов, в которых не наблюдается побочных реакций, и если ответ на лечение недостаточен.

Лечение следует продолжать до тех пор, пока наблюдается улучшение состояния пациента.

Дозы при злокачественных опухолях стромы органов пищеварительного тракта.

Рекомендованная доза для пациентов с неоперабельными та/або метастатическими злокачественными опухолями стромы органов пищеварительного тракта представляет 400 мг/сутки.

Вопрос об увеличении дозы из 400 мг до 600 мг или 800 мг на сутки может быть рассмотрено для пациентов, в которых не наблюдается побочных реакций, и если ответ на лечение недостаточен.

Длительность лечения. Лечение пациентов с злокачественными опухолями стромы органов пищеварительного тракта следует продолжать, пока заболевание прогрессирует. Медиана длительности лечения представляет 7 месяцы(от 7 дней до 13 месяцев). Эффект прекращения лечения после достижения ответа не изучался. Рекомендованная доза для адъювантной терапии взрослых пациентов при резекции ГІСТ представляет 400 мг/сутки. Оптимальная длительность лечения не установлена. Длительность лечения в ходе клинических исследований, которые проводились с целью обоснования применения препарата при этом показании, представляла 36 месяцы.

Дозы при неоперабельной випинаючий дерматофибросаркоми(DFSP).

Рекомендованная доза для пациентов из дерматофибросаркомой(DFSP) представляет 800 мг/сутки.

Коррекция дозы при появлении побочных реакций.

Негематологические побочные реакции.

Если при терапии появляются тяжелые негематологические побочные реакции, лечения следует прекратить к выявлению причин возникновения реакций. Более позднее лечение можно продолжить с учетом тяжести побочных эффектов, которые наблюдались при предыдущем дозировании.

При уровне билирубина, в 3 разы выше верхнего предела нормы, или при повышении уровня печеночных трансаминаз больше чем в 5 разы от верхнего предела нормы следует прекратить терапию к снижению уровня билирубина <1,5 раза от верхнего предела нормы и уровня трансаминаз к < 2,5 раза от верхнего предела нормы, после чего лечение может быть продолжено к снижению суточных доз. У взрослых пациентов дозу следует снизить из 400 мг до 300 мг или из 600 мг до 400 мг, или из 800 мг до 600 мг, у детей - с 340 до 260 мг/м2/сутки.

Гематологические побочные реакции.

При развитии выраженной нейтропении и тромбоцитопении рекомендовано снизить дозу препарата или прекратить лечение, как указано в таблице 1.

Таблица 1

Печеночная недостаточность. Іматиніб метаболизуеться главным образом в печенке. Пациентам с легким, умеренным и тяжелым нарушением функции печенки препарат следует назначать в минимальной рекомендованной суточной дозе 400 мг. Если схема лечения допускает, дозу можно уменьшить.

Таблица 2

Классификация печеночной недостаточности

ВМН - верхний предел нормы.

АСТ - аспартатаминотрансфераза.

Почечная недостаточность.

Пациентам с нарушением функции почек или тем, кто находится на диализе, препарат следует назначать в минимальной рекомендованной начальной дозе 400 мг один раз на сутки. Однако таким пациентам препарат назначают с осторожностью. Дозу можно уменьшить при непереносимости препарата или повысить при недостаточной эффективности.

Пациенты пожилого возраста.

У пациентов пожилого возраста фармакокинетика не исследовалась. В клинических исследованиях, которые включали 20 % пациентов в возрасте от 65 лет, отличий в фармакокинетике препарата, связанных с возрастом, не наблюдалось. Поэтому специальные рекомендации относительно дозирования препарата для пациентов пожилого возраста отсутствуют.

Деть.

Нет опыта применения препарата детям из ХМЛ в возрасте до 2 лет. Опыт лечения детей из Ph+ ГЛЛ ограничен, а из MДС/MПЗ, випинаючею дерматофибросаркомой(DFSP), ГІСТ и ГЕС/ХЭЛ - очень ограничен.

Безопасность и эффективность применения иматинибу детям(в возрасте до 18 лет) из MДС/MПЗ, DFSP, ГІСТ и ГЕС/ХЭЛ в ходе клинических исследований не установлены. Опубликованы на данное время данные не дают возможность предоставить рекомендации относительно дозирования.

Передозировка

Даны относительно превышения терапевтических доз ограничены. В случае передозировки больной нужно обследовать и лечить симптоматически.

Передозировка у взрослых.

У больных, которые получили дозу от 1200 мг до 1600 мг(длительность применения колебалась от 1 до 10 дней), наблюдались: тошнота, блюет, диарея, высыпание, эритема, отек, припухлость, повышенная утомляемость, мышечный спазм, тромбоцитопения, панцитопения, боль в животе, головная боль, снижение аппетита.

У больных, которые применили дозу от 1800 мг до 3200 мг(до 3200 мг каждый день в течение 6 дней), : слабость, миалгия, повышение уровня креатинфосфокинази, повышение уровня билирубина, желудочно-кишечная боль.

У больных, которые применяли дозу 6400 мг(одноразово), сообщалось об одном случае, при котором у пациента наблюдалась тошнота, блюет, боль в животе, пирексия, отек лица, уменьшения количеству нейтрофилов, увеличения уровня трансаминаз.

У больных, которые применили дозу от 8 г до 10 г(одноразово), сообщалось о блюет и желудочно-кишечную боль.

Передозировка у детей.

У больного мальчика 3-х годов, который принял дозу 400 мг, наблюдались тошнота, блюет, диарея и анорексия, у второго мальчика 3-х годов, который принял дозу 980 мг, отмечалось снижение количества лейкоцитов и диарея.

В случае передозировки пациенту необходимый надзор и соответствующее симптоматическое лечение.

Побочные реакции

Пациенты с терминальной стадией злокачественного процесса могут находиться в таком состоянии, при котором трудно оценить причинную связь побочных эффектов через наличие большого количества симптомов основного заболевания, его прогресса и одновременного назначения многих препаратов.

В ходе клинических исследований при участии пациентов из ХМЛ отмена препарата, связанная с нежелательными реакциями на лекарственное средство, наблюдалась в 2,4 % впервые диагностированных пациентов, у 4 % пациентов в поздней хронической фазе после неэффективной терапии интерфероном, у 4 % пациентов в фазе акселерации после неэффективной терапии интерфероном и в 5 % пациентов с бластной кризисом после неэффективной терапии интерфероном. В случае ГІСТ исследуемый препарат был отменен через связанные с лекарственным средством побочные реакции у 4 % пациентов.

Нежелательные реакции были подобными при всех показаниях, за исключением двух. У пациентов из ХМЛ наблюдалось больше случаи миелосупресии, чем у пациентов с желудочно-кишечными стромальними опухолями, вероятно, в связи с основным заболеванием. В ходе исследования при участии пациентов с неоперабельными та/або метастатическими желудочно-кишечными стромальними опухолями в 7(5 %) пациентов развилось желудочно-кишечное кровотечение степеней 3/4 согласно общим токсикологическим критериям(СТС), внутриопухолевые кровоизлияния(3 пациенты) или и то, и другое(1 пациент). Место размещения опухоли ЖКТ может быть источником ШК-кровотеч. ЖКТ и опухолевые кровотечения могут быть серьезными и иногда летальными. При обоих заболеваниях чаще(≥ 10 %) всего сообщалось о таких связанных с исследуемым препаратом нежелательных реакциях, как легкая тошнота, блюет, диарея, боль в животе, утомляемость, мышечные спазмы и высыпания. Поверхностный отек был частым во время всех исследований и описывался преимущественно как параорбитальний отек или отек нижних конечностей. Однако эти отеки редко были тяжелыми и могли лечиться с помощью диуретиков, других пидтримуючих мероприятий или уменьшением дозы иматинибу.

При применении иматинибу в комбинации с высокими дозами химиотерапии у пациентов из Ph+ ГЛЛ наблюдались проявления токсичного влияния на печенку в виде повышения уровня трансаминаз и гипербилирубинемии. Учитывая ограниченные данные из безопасности, побочные реакции у детей, о которых сообщалось раньше, сопоставимы с профилем безопасности у взрослых пациентов из Ph+ ГЛЛ. Профиль безопасности для детей из Ph+ ГЛЛ является очень ограниченным однако новых вопросов относительно безопасности выявлено не было.

Разнообразные нежелательные реакции, такие как плевральное потовыделение, асцит, отек легких и быстрое увеличение массы тела с поверхностным отеком или без, могут вместе быть описаны как задержка жидкости. Эти реакции можно обычно лечить путем временной приостановки приема иматинибу или с помощью диуретиков и других соответствующих пидтримуючих мероприятий. Однако порой эти реакции могут быть серьезными или опасными для жизни, а некоторые реакции, которые развились у пациентов с бластной кризисом, имели летальные последствия(в клиническом анамнезе пациента были плевральное потовыделение, застойная сердечная недостаточность и почечная недостаточность). В ходе педиатрических клинических исследований не было особенных, связанных с безопасностью препарата случаев.

Побочные реакции, которые встречались чаще, чем одиночные случаи, классифицированы за классами систем органов и частотой с использованием условных обозначений: очень часто(≥ 1/10); часто(≥ 1/100, < 1/10); нечасто(≥ 1/1000, < 1/100); редко(≥ 1/10,000, < 1/1000); очень редко(< 1/10,000), неизвестной частоты(невозможно установить по имеющимся данным).

Нежелательные реакции и их частота приведены в таблице 3.

Таблица 3

* Данные типы реакций были зафиксированы, главным образом, в постмаркетинговый период применения иматинибу. Они включают спонтанные сообщения о случаях, а также серьезных нежелательных эффектах, которые наблюдались во время длительных исследований, программ с расширенным доступом, исследований клинической фармакологии и исследованиях экзаменов применения вне утвержденных показаний. Поскольку данные реакции наблюдались в популяциях неопределенного размера, не всегда возможно достоверно определить их частоту или установить причинно-следственную связь с применением иматинибу.

1 О пневмонии сообщалось чаще всего у пациентов с трансформируемой ХМЛ и пациентов с желудочно-кишечными стромальними опухолями.

2 О головной боли чаще всего сообщалось у пациентов с желудочно-кишечными стромальними опухолями.

3 На основе расчета пацієнто-лет, нарушения функции сердца, в том числе застойная сердечная недостаточность, чаще всего наблюдались у пациентов с трансформируемой ХМЛ, чем с хронической ХМЛ.

4 Ощущения прилива крови чаще всего наблюдались у пациентов с желудочно-кишечными стромальними опухолями, а кровотечения(гематомы, геморагии) - у пациентов с желудочно-кишечными стромальними опухолями и трансформируемой ХМЛ(ХМЛ-АР и ХМЛ-ВС).

5 О плевральном потовыделении чаще сообщалось относительно пациентов с желудочно-кишечными стромальними опухолями и пациентов с трансформируемой ХМЛ(ХМЛ-АР и ХМЛ-ВС), чем относительно пациентов с хронической ХМЛ.

6+7 Боль в животе и желудочно-кишечные кровотечения были частыми у пациентов с желудочно-кишечными стромальними опухолями.

8 Сообщалось о некоторых летальных случаях печеночной недостаточности и некроза печенки.

9 Мышечно-скелетная боль и подобные реакции чаще наблюдались у пациентов из ХМЛ, чем у пациентов с желудочно-кишечными стромальними опухолями.

10 Сообщалось о летальных случаях у пациентов с поздними стадиями заболевания, тяжелыми инфекциями, тяжелой нейтропенией и другими серьезными сопутствующими расстройствами.

Гепатотоксичность

Гепатотоксичность, иногда с выраженной симптоматикой, наблюдалась в ходе доклинических и клинических исследований. Наблюдалось повышение уровней трансаминаз, редко - увеличение уровня билирубина. Симптомы появлялись на протяжении первых двух месяцев лечения, хотя в некоторых случаях - на 6-12 месяце лечения, и обычно исчезали через 1-4 недели после прекращения лечения.

Отклонение от нормы в результатах лабораторного обследования

Общий анализ крови

При ХМЛ цитопения, в частности нейтропения и тромбоцитопения, были постоянными во всех исследованиях со свидетельством высшей частоты при применении высоких доз ≥ 750 мг(исследование фазы І). Однако, следует отметить, что появление нейтропении также имеет четкую взаимосвязь со стадией заболевания; частота нейтропении степени 3 или 4(АКН < 1,0 х 109/л) и тромбоцитопении(количество тромбоцитов < 50 х 109/л) была в 4-6 разы более высокой при бластний кризисе и в фазе акселерации(59-64 % и 44-63 % для нейтропении и тромбоцитопении соответственно) сравнительно с такими у пациентов с впервые диагностированной хронической фазой ХМЛ(16,7 % нейтропения и 8,9 % тромбоцитопения). При впервые диагностированной хронической фазе ХМЛ нейтропения степени 4(АКН < 0,5 х 109/л) и тромбоцитопения(количество тромбоцитов < 10 х 109/л) наблюдались в 3,6 % и < 1 % пациента соответственно. Медиана длительности эпизодов нейтропении и тромбоцитопении колебалась от 2 до 3 недель и от 3 до 4 недель соответственно. Эти явления обычно можно лечить путем уменьшения дозы или перерыва в приеме иматинибу, но в редких случаях они приводят к окончательному прекращению терапии. У педиатрических пациентов из ХМЛ наиболее частым проявлением токсичности являются цитопении степеней 3 или 4, в том числе нейтропения, тромбоцитопения и анемия. Эти явления в большинстве случаев наблюдаются в течение нескольких первых месяцев терапии.

В ходе исследования при участии пациентов с неоперабельными та/або метастатическими желудочно-кишечными стромальними опухолями анемия степени 3 или 4 выявлена в 5,4 % и 0,7 % пациенты соответственно и по крайней мере в некоторых из этих пациентов могла быть связана с желудочно-кишечными или внутриопухолевыми кровотечениями. Нейтропения степени 3 и 4 наблюдалась в 7,5 % и 2,7 % пациенты соответственно, а тромбоцитопения степени 3 - в 0,7 % пациентов. Ни в одного из пациентов не развилась тромбоцитопения степени 4. Уменьшение количеству лейкоцитов и нейтрофилов наблюдалось преимущественно в течение первых шести недель терапии; в дальнейшем показатели оставались относительно стабильными.

Биохимический анализ крови

Выраженное повышение уровня трансаминаз(< 5 %) или билирубина(< 1 %) наблюдалось у пациентов из ХМЛ и в большинстве случаев лечилось путем уменьшения дозы или перерыва в терапии(медиана длительности этих эпизодов представляла приблизительно одну неделю). Лечение было окончательно прекращено через отклонение от нормы в лабораторных показателях печеночной функции меньше чем у 1 % пациента из ХМЛ. У пациентов с желудочно-кишечными стромальними опухолями наблюдалось в 6,8 % случаи повышения уровня АЛТ(аланинаминотрансферази) степени 3 или 4 и в 4,8 % случаи повышения уровня АСТ(аспартатаминотрансферази) степени 3 или 4. Повышение уровня билирубина отмечалось меньше чем у 3 % пациентов.

Сообщалось о случаях цитолитического и холестатического гепатита и печеночной недостаточности; некоторые из которых имели фатальное следствие, в том числе у одного пациента, который применял высокие дозы парацетамолу.

Срок пригодности. 3 годы.

Не применять после окончания срока пригодности, отмеченного на упаковке.

Условия хранения.

Не нуждается специальных условий хранения.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 10 таблетки в блистере, по 3 блистеры в пачке из картона.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

Ремедика ООО.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Ул. Ахарнон, Лимассол Індустріал Естате, 3056 Лимассол, Кипр(здание 1 - главная, здание 2 - пенициллины, здание 4 - цефалоспорини, здание 5 - противоопухолевые/гормоны, здание 10 - противоопухолевые).

Заявитель

АО "Гріндекс".

Местонахождение заявителя та/або представителя заявителя

Ул. Крустпілс, 53, Рига, LV - 1057, Латвия.

Тел./факс: +371 67083205 / +371 67083505.

Элл.почта: [email protected]

ИНСТРУКЦИЯ

по медицинскому применению лекарственного средства

ИМАТИНИБ ГРИНДЕКС

(IMATINIB GRINDEKS)

Состав

действующее вещество: иматиниб(imatinib);

1 таблетка содержит 400 мг иматиниба(в виде иматиниба мезилата);

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, гидроксипропилцеллюлоза, повидон, кросповидон, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат;

оболочка: гипромеллоза, макрогол, тальк, железа оксид красный(Е 172), железа оксид желтый(Е 172).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, овальной формы вот темно-желтого к коричнево-оранжевому цвета с риской на одной стороне и с надписью "400" на другой стороне.

Фармакотерапевтическая группа.

Другие антинеопластические средства. Ингибиторы протеинкиназы. Иматиниб.

Код АТХ L01X E01.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Иматиниб является ингибитором протеинтирозинкиназы, который сильно подавляет тирозинкиназу Bcr - Abl in vitro, на клеточном и in vivo уровнях. Это соединение избирательно подавляет пролиферацию и стимулирует апоптоз в Bcr - Abl - позитивных клеточных линиях, а также в только что пораженных лейкемических клетках в пациентов с наличием в лейкоцитах филадельфийской хромосомы при хроническом положительном миелолейкозе(Ph+) и острой лимфобластной лейкемии.

In vivo соединение проявляет противоопухолевую активность при монотерапии на модели Bcr - Abl - позитивных опухолевых клеток в животных. Кроме того, иматиниб является мощным ингибитором рецептора тирозинкиназы относительно тромбоцитарного фактора роста(ТФР) и фактора эмбриональной клетки(ФЭК), с- Кit и подавляет ТФР- и ФЭК - опосредованные изменения со стороны клеток. In vitro иматиниб подавляет пролиферацию и стимулирует апоптоз в клетках желудочно-кишечной стромальной опухоли(ГИСТ), что выражается в активации мутации kit.

Конститутивная активация рецептора ТФР или Bcr - Abl протеинтирозинкиназы является результатом интеграции с различными белками или стимуляции синтеза ТФР, которые были задействованы в патогенезе MДС/MПЗ(миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваний), ГЭС/ХЭЛ(гиперэозинофильного синдрома/хронической эозинофильной лейкемии) и DFSP(выпирающих дерматофибросарком). Иматиниб ингибирует сигнал к пролиферации клеток, сопровождающих дезактивированный ТФР и деятельность Bcr - Abl тирозинкиназы.

Эффективность препарата базируется на обычных гематологических и цитогенетических данных уровня ответа на лечение и продолжительности жизни без прогрессирования заболевания при ХМЛ, на обычных гематологических и цитогенетических данных уровня ответа при Ph+ ОЛЛ, MДС/MПЗ(миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваниях) и на объективном ответе при ГИСТ и DFSP(неоперабельной выпирающей дерматофибросаркоме).

Фармакокинетика.

Действие иматиниба изучался при введении у диапазоне доз вот 25 до 1000 мг. Фармакокинетические профили анализировались в 1-й день, а также на 7-й день или на 28-й день, когда было достигнуты равновесные концентрации иматиниба в плазме крови.

Всасывание

Средняя абсолютная биодоступность препарата составляет 98 %.

Коэффициент вариации для AUC иматиниба в плазме крови имеет различные уровни в пациентов при пероральном приеме.

При назначении препарата с пищей с высоким содержанием жиров по сравнению с приемом натощак отмечается незначительное снижение степени всасывания(уменьшение Сmaх иматиниба на 11 % и увеличение tmaх на 1,5 часа с незначительным уменьшением AUC(7,4 %)).

Влияние ранее перенесенного хирургического вмешательства на желудочно-кишечном тракте на всасывание препарата не изучалось.

Распределение

По данным исследований in vitro, при клинически значимых концентрациях примерно 95 % иматиниба связывается с белками плазмы крови(главным образом с альбумином и кислым α-гликопротеидом, в незначительной степени с липопротеином).

Метаболизм

Главным метаболитом иматиниба, который циркулирует в кровяном русле, является N- деметилированное пиперазиновое производное, которое демонстрирует in vitro мощность, подобную мощности исходного вещества. Плазменная AUC для данного метаболита составляет только 16 % AUC для иматиниба. Связывание с белками плазмы крови N- деметилированного метаболита подобно связыванию исходного соединения.

Иматиниб и N - деметилированный метаболит вместе составляют около 65 % циркулирующей радиоактивности(AUC(0-48)). Остальную часть циркулирующей радиоактивности составляют численные второстепенные метаболиты.

По данным исследований in vitro установлено, что CYP3A4 является основным ферментом P450 человека, который катализирует биотрансформацию иматиниба. Из группы потенциальных препаратов для одновременного лечения(ацетаминофен, ацикловир, аллопуринол, амфотерицин, цитарабин, эритромицин, флуконазол, оксимочевина, норфлоксацин, пенициллин V) только эритромицин(IC50 50 мкм) и флуконазол(IC50 118 мкм) показали ингибирующее действие на метаболизм иматиниба, которое может иметь клиническое значение.

Иматиниб, по данным исследований in vitro, показал, что может быть конкурентным ингибитором маркера субстратов CYP2C9, CYP2D6 и CYP3A4/5. Значение Кi в микросомах печени человека составляло 27, 7,5 и 7,9 мкмоль/л соответственно. Максимальная концентрация иматиниба в плазме крови пациентов составляет 2‑4 мкмоль/л, поэтому возможно торможение CYP2D6 и/или CYP3A4/5-метаболизма одновременно введенных лекарственных средств. Иматиниб не вмешивается в биотрансформацию 5-фторурацила, но тормозит метаболизм паклитаксела в результате конкурентного ингибирования CYP2C8(Ki =3D 34,7 мкм). Такое значение Кі значительно выше, чем ожидаемая плазменная концентрация иматиниба в пациентов, поэтому нет основан ожидать взаимодействия при одновременном введении 5-фторурацила или паклитаксела с иматинибом.

Выведение

После перорального применения 14С-меченного иматиниба примерно 81 % выводится на протяжении 7 дней, с калом ‒ 68 % введенной дозы, с мочей ‒ 13 % дозы. В неизмененном виде выводится около 25 % дозы(20 % с калом и 5 % с мочей). Остальное выводится в виде метаболитов.

Фармакокинетика в плазме крови

Период полувыведения t1/2 иматиниба в здоровых добровольцев составляет примерно 18 часов, что подтверждает тот факт, что назначение препарата 1 раз в сутки является приемлемым. У диапазоне доз вот 25 до 1000 мг наблюдается прямая линейная зависимость AUC вот величины дозы. При введении повторных доз, которые назначают 1 раз в сутки, фармакокинетика иматиниба не меняется, кумуляция препарата при постоянном приеме дозы 1 раз в сутки составляла вот 1,5 до 2,5 раза больше вот начального значения.

Фармакокинетика в пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями

В пациентов с ГИСТ экспозиция была в 1,5 раза выше, чем в пациентов с ХМЛ при применении тот же дозы(400 мг). На основании предварительного анализа фармакокинетики в ГИСТ-пациентов были установлены три переменных(альбумин, лейкоциты и билирубин), имевших статистическое отношение к фармакокинетике иматиниба. Снижение уровня альбумина вызвало уменьшение клиренса(CL/F), а также более высокий уровень лейкоцитов, что привело к сокращению CL/F. Однако эти показатели не являются достаточно значимыми, чтобы корректировать дозы. В этой категории пациентов наличие метастазов в печени потенциально может привести к печеночной недостаточности и снижению метаболизма.

Фармакокинетика популяций

На основании фармакокинетических данных в пациентов с ХМЛ было установлено небольшое влияние возраста на объем распределения(12 % увеличение в больных старше 65 течение). Это изменение нельзя считать клинически значимым. Было отмечено небольшое влияние массы тела на величину клиренса иматиниба; для пациентов с массой тела 50 кг средний клиренс составляет 8,5 л/время, а для пациентов с массой тела 100 кг средний клиренс возрастет до 11,8 л/время. Эти изменения не являются достаточным основанием для коррекции дозы, которую определяют в зависимости вот массы тела. Фармакокинетика иматиниба не зависит также вот пола.

Фармакокинетика в детей

Как и во взрослых пациентов, иматиниб в детей быстро всасывается после приема внутрь в обеих фазах исследований. Применение детям в дозах 260 и 340 мг/м2/сутки достигает такого же клинического значения, как дозы 400 мг и 600 мг во взрослых пациентов. Сравнение AUC(0-24) на 8-й день и в 1-й день на уровне дозы 340 мг/м2/сутки выявило 1,7-разовое накопление после повторного приема один раз в сутки.

На основе обобщенного фармакокинетического анализа популяций детей с гематологическими расстройствами(ХМЛ, Ph + ОЛЛ или другие гематологические расстройства, лечились иматинибом) было установлено, что клиренс иматиниба повышается с увеличением площади поверхности тела. После корректировки влияния площади поверхности тела другие демографические факторы, такие как возраст, масса тела, индекс массы тела, не имеют клинически важного влияния на экспозицию иматиниба. Анализ подтверждает, что экспозиция иматиниба в детей, принимавших дозу 260 мг/м2 один раз в день(без превышения дозы 400 мг один раз в день) или 340 мг/м2(без превышения дозы 600 мг один раз в день), была подобная таковой во взрослых пациентов, которые принимали иматиниб в дозе 400 мг или 600 мг один раз в день.

Пациенты с нарушением функции органов

Иматиниб и эго метаболиты выводятся почками в значительном объеме. Пациенты с легким и умеренным нарушением функции почек имеют более высокую плазменную экспозицию, чем пациенты с нормальной функцией почек. Рост составляет примерно 1,5-2 раза, что соответствует повышению в 1,5 раза уровня альфа-гликопротеина плазмы, с которым в значительной степени связывается иматиниб. Клиренс свободного препарата иматиниба является, вероятно, близким по значению в пациентов с почечной недостаточностью и нормальной функцией почек, поскольку почечная экскреция является второстепенным путем вывода иматиниба.

Хотя результаты фармакокинетического анализа показали наличие значительной межличностной вариабельности, средняя экспозиция иматиниба ни была повышенной в пациентов с различными степенями нарушения функции печени по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени.

Клинические характеристики

Показания

- Лечение пациентов(взрослых и детей) с впервые диагностированной положительной(Ph+) (с наличием в лейкоцитах филадельфийской хромосомы(bcr‑abl)) хронической миелоидной лейкемией(ХМЛ), для которых трансплантация костного мозга не рассматривается как первая линия терапии;

- лечение пациентов(взрослых и детей) с(Ph+ХМЛ) в хронической фазе после неудачной терапии интерфероном альфа или в фазе акселерации, или в фазе бластного кризис заболевания;

- в составе химиотерапии пациентов(взрослых и детей) с впервые диагностированной положительной острой лимфобластной лейкемией(Ph+ОЛЛ) с наличием в лейкоцитах филадельфийской хромосомы;

- в качестве монотерапии взрослых пациентов с острой лимфобластной лейкемией(Ph+ОЛЛ) у стадии рецидива или такой, которая трудно поддается лечению;

- лечение взрослых пациентов с миелодиспластическими/миелопролиферативными заболеваниями(МДС/МПЗ), связанными с перестройкой гена рецептора фактора роста тромбоцитов(ФРТ);

- лечение взрослых с гиперэозинофильным синдромом(ГЭС) и/или хронической эозинофильной лейкемией(ХЭЛ) с перестройкой генов FIP1L1 - PDGFRα;

- лечение взрослых пациентов с Kit(CD117) - позитивными неоперабельными и/или метастатическими злокачественными желудочно- кишечными стромальными опухолями(ГИСТ);

- адъювантная терапия взрослых пациентов, в которых существует высокий риск рецидива Kit(CD117) - позитивных злокачественных желудочно- кишечных стромальных опухолей(ГИСТ) после резекции(пациенты, в которых существует низкий или минимальный риск, могут не получать адъювантную терапию);

- лечение взрослых пациентов с неоперабельной выпирающей дерматофибросаркомой(DFSP) и взрослых пациентов с рецидивирующей и/или метастатической дерматофибросаркомой(DFSP), которые не могут быть удалены хирургическим путем.

Противопоказания

Гиперчувствительность к активному веществу или вспомогательным веществам, которые входят в состав препарата.

Взаимодействие со вторыми лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Лекарственные средства, которые могут повышать концентрацию иматиниба в плазме крови

Вещества, которые подавляют активность изофермента CYP3A4 цитохрома Р450(например индинавир, лопинавир/ритонавир, саквинавир, телапревир, нелфинавир, боцепревир; противогрибковые препараты, включая кетоконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол; макролиды, такие как эритромицин, кларитромицин, телитромицин), могут снижать метаболизм и повышать концентрацию иматиниба в плазме крови. Отмечалось существенное повышение концентрации иматиниба(среднее значение Сmax и AUC повышалось на 26 % и 40 % соответственно) в здоровых добровольцев, когда препарат назначали одновременно с разовой дозой кетоконазола(ингибитор CYP3A4). Следует соблюдать осторожность при назначении иматиниба одновременно с ингибиторами класса CYP3A4.

Лекарственные средства, которые могут снижать концентрацию иматиниба в плазме крови

Вещества, которые являются индукторами активности CYP3A4(например дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал, фосфенитоин, примидон или Hypericum perforatum, известный также как сусло Св. Джона), могут значительно снижать концентрации иматиниба в плазме крови, потенциально повышая риск неэффективности лечения.

При предварительном назначении многократных доз рифампицина(600 мг) с последующим разовым назначением иматиниба в дозе 400 мг наблюдалось снижение максимальной концентрации(Cmax) и площади под кривой "концентрация-время" вот 0 к ∞ (AUC0 -∞) на 54% и 74 % соответственно, по сравнению с соответствующими показателями при режиме без назначения рифампицина. Подобные результаты наблюдались в пациентов со злокачественной опухолью - глиомой, которые принимали иматиниб при применении ферментиндуцирующих противоэпилептических препаратов, таких как карбамазепин, окскабазепин и фенитоин. AUC иматиниба в плазме крови снижалось на 73% по сравнению с пациентами, которые не принимали ферментиндуцирующих противоэпилептических препаратов. Следует избегать одновременного применения рифампицина или вторых мощных индукторов CYP3A4 и иматиниба.

Лекарственные средства, концентрация которых может изменяться под влиянием иматиниба

Повышает среднее значение Сmax и AUC симвастатина(субстрат CYP3A4) в 2 и 3,5 раза соответственно, что указывает на угнетение CYP3A4 иматинибом. Поэтому следует с осторожностью назначат иматиниб одновременно с субстратами CYP3A4 с узким терапевтическим профилем(такими как циклоспорин или пимозид, такролимус, сиролимус, эрготамин, диэрготамин, фентанил, алфентанил, терфенадин, бортезомиб, доцетаксел, хинидин), а пациентов необходимо предупреждать об этом, чтобы избежать или ограничить применение лекарственных средств, содержащих парацетамол. Иматиниб может повышать концентрацию в плазме крови вторых лекарственных средств, метаболизированных CYP3A4(триазолобензодиазепинов, дигидропиридинов и вторых блокаторов кальциевых каналов, определенных ингибиторов HMG - CoA, таких как статины, и т. д.).

Из-за известного повышенного черточка кровотечения в связи с применением иматиниба(таких как кровоизлияние) пациенты, которые требуют применения антикоагулянтов, должны получать низкомолекулярный или стандартный гепарин, а не производные кумарина, такие как варфарин.

In vitro иматиниб ингибирует активность изофермента CYP2D6 цитохрома Р450 в концентрациях, подобных концентрациям, влияющим на активность CYP3A4. Иматиниб в дозе 400 мг 2 раза в сутки оказывает ингибирующее влияние на CYP2D6 - опосредованный метаболизм метопролола с повышением Cmax и AUC метопролола примерно на 23%(90% ДИ [1,16-1,30]). Коррекция дозы, очевидно, не нужна при одновременном введении иматиниба и субстратов CYP2D6, однако рекомендуется осторожность в отношении субстратов CYP2D6 с узким терапевтическим диапазоном, таких как метопролол. Для пациентов, которые применяют метопролол, следует рассмотреть вопрос о клиническом мониторинге.

In vitro иматиниб ингибирует О-глюкуронизацию парацетамола(Ki значение 58,5 мкмоль/л). Такое торможение не наблюдалось in vivo после введения 400 мг иматиниба и 1000 мг парацетамола. Высокие дозы иматиниба и парацетамола не изучались.

Таким образом, при одновременном применении высоких доз иматиниба и парацетамола необходима осторожность.

В пациентов после тиреоидэктомии, принимающих левотироксин, плазменная экспозиция левотироксина может снижаться при одновременном введении иматиниба. В таких случаях рекомендуется осторожность. Однако механизм обнаруженного взаимодействия в настоящее время неизвестен.

Существует клинический опыт одновременного применения иматиниба с химиотерапией в пациентов с Ph + ОЛЛ, но характеристики взаимодействия между лекарственными средствами для иматиниба и химиотерапевтических режимов недостаточно определены. Могут усиливаться побочные явления иматиниба, а именно гепатотоксичность, миелосупрессия или другие; сообщалось также, что одновременный прием L - аспарагиназы может усиливать токсическое воздействие на пекут. Таким образом, применение иматиниба в составе комбинации требует мэр.

Особенности применения

При одновременном применении со вторыми лекарственными средствами существует потенциальный риск лекарственного взаимодействия. Следует соблюдать осторожность при применении иматиниба с ингибиторами протеазы, азольными противогрибковыми средствами, некоторыми макролидами(см. раздел "Взаимодействие со вторыми лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"), субстратами CYP3А4 с узким терапевтическим диапазоном(такими как циклоспорин, пимозид, такролимус, сиролимус, эрготамин, диэрготамин, фентанил, алфентанил, терфенадин, бортезомиб, доцетаксел, хинидин) или варфарином и вторыми производными кумарина.

При одновременном введении иматиниба с лекарственными средствами, индуцирующими CYP3A4(например с дексаметазоном, фенитоином, карбамазепином, рифампицином, фенобарбиталом или зверобоем обычным), экспозиция иматиниба может значительно уменьшаться, потенциально повышая риск неэффективности терапии. Таким образом, одновременного применения сильных индукторов CYP3A4 и иматиниба следует избегать.

Гипотиреоз
Клинические случаи гипотиреоза были зарегистрированы в пациентов после тиреоидэктомии, получающих заместительную терапию левотироксином, во время лечения. В таких пациентов следует тщательно контролировать уровень тиреотропного гормона(ТТГ).

Гепатотоксичность

Метаболизм иматиниба осуществляется в основном в печени и только 13% метаболизируется почками. В пациентов с печеночной дисфункцией(легкой, умеренной или тяжелой степени) следует тщательно контролировать уровень показателей периферической крови и печеночных ферментов. Следует иметь у вида, что пациенты с ГИСТ могут иметь метастазы у пекут, что может привести к печеночной недостаточности.

Наблюдалось поражение печени, включая печеночную недостаточность и некроз печени.

При комбинированной терапии иматиниба с высокими дозами химиотерапевтических препаратов наблюдались серьезные нарушения функции печени. Следует тщательно контролировать функцию печени в связи с тем, что иматиниб вместе с химиотерапией может повлечь ее дисфункцию.

Задержание жидкости

О случаях выраженной задержания жидкости(плевральный выпот, отек, отек легких, асцит, поверхностные отеки) сообщалось примерно в 2,5% пациентов с впервые выявленной ХМЛ, которые применили иматиниб. Поэтому рекомендуется регулярно проверять массу тела пациентов. В случае внезапного быстрого увеличения массы тела следует провести тщательное обследование пациента и при необходимости назначит соответствующие поддерживающие и терапевтические мероприятия. В ходе клинических исследований наблюдалась повышенная частота таких случаев в пациентов пожилого возраста и пациентов с сердечно- сосудистыми заболеваниями в анамнезе. Поэтому рекомендуется осторожность относительно пациентов с дисфункцией сердца.

Пациенты с болезнями сердца

Следует тщательно наблюдать за пациентами с заболеваниями сердца, факторами черточка сердечной недостаточности или с почечной недостаточностью в анамнезе. Пациентов с какими-либо симптомами, свидетельствующими о сердечной или почечной недостаточности, следует тщательно обследовать и назначит соответствующую терапию.

В больных с гиперэозинофильным синдромом(ГЭС) со скрытой инфильтрацией ГЭС- клеток в миокарде наблюдались единичные случаи кардиогенного шока/левожелудочковой дисфункции, которые были связаны с ГЭС- дегрануляцией клеток к началу терапии иматинибом. Эти явления были обратимыми при применении системных стероидов; проводят меры для поддержания кровообращения и временно отменяют иматиниб. Побочные реакции со стороны сердца при применении иматиниба наблюдались нечасто. К началу терапии следует тщательно оценить соотношение польза/риск терапии иматинибом в популяции ГЭС/ХЭЛ. Миелодиспластические/миелопролиферативные заболевания с перестройкой гена PTFP, возможно, были связаны с высоким уровнем эозинофилов. Пациентов с ГЭС/ХЭЛ и пациентов с МДС/МПЗ с высоким уровнем эозинофилов к началу терапии иматинибом следует проконсультировать в кардиолога, выполнить им эхокардиограмму и определить уровень тропонина сыворотки. Если наблюдаются патологические реакции, рекомендуется наблюдение кардиолога и профилактическое применение системных стероидов(1-2 мг/кг) в течение 1-2 недель(сопутствующая с иматинибом терапия) на этапе начальной фазы лечения.

Желудочно- кишечные кровотечения

В ходе исследований в пациентов с неоперабельными и/или метастатическим ГИСТ были зарегистрированы желудочно- кишечные и внутриопухолевые кровотечения. Исходя из имеющихся данных, отсутствуют факторы предрасположенности(например размер опухоли и ее локализация, нарушения свертываемости крови), которые увеличивали бы риск возникновения дорогого типа кровотечения в пациентов с ГИСТ. Поскольку увеличение кровоснабжения и склонность к кровотечению является частью клинической картины и клинического течения ГИСТ, следует применять стандартную практику и процедуры для мониторинга и ведения всех больных с кровотечением.

Дополнительно имелись сообщения о сосудистой эктазии астрального отдела желудка, как жидкой причине желудочно- кишечных кровотечений во время постмаркетингового наблюдения в пациентов с ХМЛ, ОЛЛ и вторыми заболеваниями. В случае необходимости можно рассмотреть вопрос о прекращении применения иматиниба.

Синдром лизиса опухоли

В связи с возможным возникновением синдрома лизиса опухоли рекомендуется коррекция клинически выраженной дегидратации и высоких уровней мочевой кислоты к началу терапии иматинибом.

Лабораторные тесты

Во время терапии иматинибом необходимо регулярно проводит развернутый анализ крови. Лечение иматинибом пациентов с хроническим миелолейкозом связано с развитием нейтропении или тромбоцитопении. Однако возникновение этих видов цитопении зависит вот стадии заболевания, в которой проводится лечение, и чаще встречается в пациентов с ХМЛ в фазе акселерации или в фазе бластного кризис по сравнению с пациентами с ХМЛ в хронической фазе. Лечение иматинибом в случае возникновения нейтропении и тромбоцитопении можно прекратить или уменьшить дозу(см. раздел "Способ применения и дозы").

В пациентов, которые применяют иматиниб, необходимо регулярно проверять функцию печени(трансаминазы, билирубин, щелочная фосфатаза).

В пациентов с нарушением функции почек экспозиция иматиниба в плазме выше, чем в пациентов с нормальной функцией почек, возможно, вследствие повышенного уровня в плазме альфа-кислого гликопротеина, белка, который связывается с иматинибом. Пациентам с нарушением функции почек следует применять минимальную начальную дозу. Следует с осторожностью лечить больных с тяжелой почечной недостаточностью. При непереносимости дозу следует уменьшить(см. раздел "Способ применения и дозы").

Дети
Сообщалось о случаях задержания развития в детей и детей препубертатного возраста, которые получали иматиниб. Долгосрочное влияние длительного лечения иматинибом на развитие детей неизвестно. Таким образом, рекомендуется тщательный контроль за развитием детей, получающих иматиниб.

Во взрослых и детей эффективность препарата оценивается на основе данных о частоте ответов общей гематологической и цитогенетической выживаемости без прогрессирования при ХМЛ, частоты ответов гематологической и цитогенетической выживаемости при Ph+ОЛЛ, МДС/МПЗ, частоты гематологического ответа при ГЭС/ХЭЛ и частоты объективных ответов во взрослых пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными стромальными опухолями желудочно-кишечного тракта и выпирающей дерматофибросаркомой, а также выживаемости без прогрессирования при адъювантной терапии пациентов со злокачественными стромальными желудочно- кишечными опухолями. Опыт применения иматиниба пациентам с МДС/МПЗ, ассоциированными с перестройкой гена PDGFR, очень ограничен. За исключением впервые диагностированной ХМЛ в хронической фазе, контролируемых исследований, которые доказывали бы клиническую пользу или увеличение выживаемости, при этих заболеваниях не проводилось.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность.

Нэт никаких соответствующих данных по применению препарата беременным женщинам. Исследования на животных выявили репродуктивную токсичность, но потенциальный риск для плода неизвестен. Не следует применять во время беременности, за исключением жизненных показан. В случае необходимости применения при беременности пациентку следует проинформировать о потенциальном риске для плода.

Женщинам репродуктивного возраста рекомендуется применять эффективные контрацептивные средства во время лечения.

Кормление грудью.

Может проникать в грудное молоко. Поэтому женщинам, которые принимают иматиниб, необходимо прекратить кормление грудью.

Фертильность.

В ходе доклинических исследований фертильность самцов и самок крыс не повышалась. Исследование с участием пациентов, получающих иматиниб для изучения влияния препарата на фертильность и гаметогенез, не проводились. Если для пациента актуален вопрос влияния иматиниба на фертильность, то эму следует проконсультироваться с врачем.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или вторыми механизмами.

Пациенты должны знать о возможности развития таких побочных эффектов, как головокружение, нечеткость зрения или сонливость при применении иматиниба. Поэтому следует рекомендовать соблюдать осторожность при управлении автотранспортом и работе с механизмами.

Способ применения и дозы

Лечение назначает врач, имеющий опыт лечения пациентов со злокачественными гематологическими заболеваниями и злокачественными опухолями.

Препарат принимают внутрь во время еды, запивая большим количеством воды для минимизации черточка желудочно- кишечных осложнений. Препарат в дозах 400-600 мг применяют 1 раз в сутки, тогда как препарат в суточной дозе 800 мг следует применять по 400 мг 2 раза в сутки, утром и вечером.

Для пациентов(в т. ч. детей), которые не могут проглотить таблетку, покрытую пленочной оболочкой, ее можно измельчить и размешать в 1 стакане воды или яблочного сока. Суспензию следует сразу выпить к расслаивания.

Дозы при ХМЛ во взрослых пациентов.

Рекомендуемая доза для пациентов с хронической миелоидной лейкемией(ХМЛ) в хронической фазе составляет 400 мг/сут, для пациентов в фазе бластного кризис и фазе акселерации - 600 мг/сут.

Хроническая фаза ХМЛ дифференцируется по следующим критериям: бластные формы <15 % в крови и костном мозге, базофилы в периферической крови <20 %, тромбоциты >100х109/л.

Фаза акселерации дифференцируется наличием одного из следующих показателей: бластные формы ≥15 %, но <30 % в крови и костном мозге, бласты и промиелоциты ≥ 30 % в крови или в костном мозге(дает <30 % бластов), базофилы в периферической крови ≥ 20 %, тромбоциты < 100х109/л, не связанные с лечением.

Фаза бластного кризис дифференцируется наличием бластов ≥30 % в крови и костном мозге или наличием некостномозговых болезней, за исключением гепатоспленомегалии.

Лечение должно продолжаться к тех пор, пока наблюдается клинический эффект. Эффект вот прекращения лечения после достижения полного цитогенетического ответа не изучен.

Вопрос о повышении дозы с 400 мг до 600 мг в пациентов с хронической фазой заболевания и с 600 мг к максимальной дозы 800 мг(назначают по 400 мг дважды в сутки) в пациентов в фазе акселерации или в фазе бластного кризис может быть рассмотрен при условии отсутствия выраженных побочных реакций и выраженных нейтропении и тромбоцитопении, которые не связаны с основным заболеванием, и при следующих состояниях: прогрессирование заболевания(на любой стадии), отсутствие достаточного гематологического ответа после 3 месяцев лечения; потеря предварительно достигнутого гематологического и/или цитогенетического ответа, или отсутствие цитогенетического ответа на лечение после 12 месяцев терапии. Пациенты подлежат тщательному контроля после повышения дозы, так как повышается частота возникновения побочных реакций при повышенных дозах.

Дозы при ХМЛ для детей.

Дозы для детей зависят вот площади поверхности тела(мг/м²). Для детей с ХМЛ в хронической и прогрессирующей фазе рекомендуемая доза составляет 340 мг/м2 в день(не превышая максимальную суточную дозу 800 мг). Препарат можно назначат один раз в сутки или альтернативно суточную дозу разделить на 2 приема ‒ утром и вечером. Рекомендуемые дозы в настоящее время установлены с учетом опыта применения препарата в небольшого количества детей. Нэт опыта применения препарата в детей в возрасте до 2 течение.

При отсутствии в детей серьезных побочных реакций и серьезных нарушений, связанных с лейкемией, нейтропенией или тромбоцитопенией, доза постепенно может увеличиваться с 340 мг/м² в день до 570 мг/м² в день(доза не должна превышать 800 мг) в следующих случаях: прогрессирование болезни(на любой стадии); отсутствие достаточного гематологического ответа после 3 месяцев лечения; отсутствие цитогенетического ответа на лечение после 12 месяцев терапии; потеря предварительно достигнутого гематологического и/или цитогенетического ответа. Пациенты подлежат тщательному контроля после повышения дозы, так как повышается частота возникновения побочных реакций при повышенных дозах.

Дозы при остром лимфобластном лейкозе с положительной филадельфийской хромосомой в лейкоцитах(Ph+ОЛЛ) для взрослых пациентов.

Рекомендуемая доза для пациентов с острой лимфобластной лейкемией(Ph+ОЛЛ) составляет 600 мг/сут. Пациенты должны подвергаться тщательному контроля на любой фазе болезни.

Схема лечения : эффективен и безопасен в дозе 600 мг/сут в комбинации с химиотерапией в фазе индукции, консолидации, при поддерживающей химиотерапии для взрослых пациентов с острой лимфобластной лейкемией(Ph+ОЛЛ). Продолжительность лечения может изменяться при применении различных программ лечения, но более длительная экспозиция имела более выраженный результат.

Во взрослых пациентов с рецидивом заболевания или если Ph+-ОЛЛ трудно поддается лечению, применяют препарат в качестве монотерапии в дозе 600 мг/сут, что является безопасным и эффективным и может продолжаться, пока имеется прогрессирование заболевания.

Дозы при миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваниях(МДС/МПЗ).

Рекомендуемая доза для пациентов с МДС/МПЗ составляет 400 мг/сут.

Продолжительность лечения : на данное время завершено только один клиническое исследование; лечение иматинибом продолжается к прогрессирования заболевания. На момент проведения анализа медиана продолжительности лечения составляла 47 месяцев(24 дня - 60 месяцев).

Дозы при гиперэозинофильном синдроме и/или хронической эозинофильной лейкемии(ГЭС/ХЭЛ).

Рекомендуемая доза для пациентов с ГЭС/ХЭЛ составляет 100 мг/сут.

Увеличение дозы со 100 мг до 400 мг может рассматриваться для пациентов, в которых не наблюдается побочных реакций, и если ответ на лечение недостаточен.

Лечение следует продолжать, пока наблюдается улучшение состояния пациента.

Дозы при злокачественных опухолях стромы органов пищеварительного тракта.

Рекомендуемая доза для пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными опухолями стромы органов пищеварительного тракта составляет 400 мг/сут.

Вопрос об увеличении дозы с 400 мг до 600 мг или 800 мг в сутки может рассматриваться для пациентов, в которых не наблюдается побочных реакций, и если ответ на лечение недостаточен.

Продолжительность лечения. Лечение пациентов со злокачественными опухолями стромы органов пищеварительного тракта следует продолжать, пока заболевание прогрессирует. Медиана продолжительности лечения составляет 7 месяцев(вот 7 дней до 13 месяцев). Эффект прекращения лечения после достижения ответа не изучался.

Рекомендуемая доза для адьювантной терапии взрослых пациентов при резекции ГИСТ составляет 400 мг/сут. Оптимальная продолжительность лечения не установлена. Длительность лечения в ходе клинических исследований, которые проводились с целью обоснования применения препарата при этом показании, составляла 36 месяцев.

Дозы при неоперабельной выпирающей дерматофибросаркоме(DFSP).

Рекомендуемая доза для пациентов с дерматофибросаркомой(DFSP) составляет 800 мг/сут.

Коррекция дозы при появлении побочных реакций.

Негематологические побочные реакции.

Если при терапии появляются тяжелые негематологические побочные реакции, лечение следует прекратить к выяснения причинам возникновения реакций. Позже лечение можно продолжить с учетом тяжести побочных эффектов, которые наблюдались при предыдущей дозировке.

При уровне билирубина, более чем в 3 раза превышающего верхнюю границу нормы, или повышении уровня печеночных трансаминаз более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы, следует прекратить терапию к снижения уровня билирубина <1,5 раза вот верхней границы нормы и уровня трансаминаз к <2,5 раза вот верхней границы нормы, после чего лечение может быть продолжено к снижения суточных доз. Во взрослых пациентов дозу необходимо уменьшить с 400 мг до 300 мг или с 600 мг до 400 мг, или с 800 мг до 600 мг, в детей - с 340 до 260 мг/м2/сут.

Гематологические побочные реакции.

При развитии выраженной нейтропении и тромбоцитопении рекомендуется снизить дозу препарата или прекратить лечение, как указано в таблице 1.

Таблица 1

Печеночная недостаточность. Иматиниб метаболизируется главным образом в печени. Пациентам с легким, умеренным и тяжелым нарушением функции печени препарат следует назначат в минимальной рекомендуемой дозе 400 мг. Если схема лечения допускает, дозу можно уменьшить.

Таблица 2

Классификация печеночной недостаточности

ВГН - верхняя граница нормы.

АСТ - аспартатаминотрансфераза.

Почечная недостаточность.

Пациентам с нарушением функции почек или тем, кто находится на диализе, препарат следует назначат в минимальной рекомендованной начальной дозе 400 мг один раз в сутки. Однако таким пациентам назначают с осторожностью. Дозу можно уменьшить при непереносимости препарата или повысить при недостаточной эффективности.

Пациенты пожилого возраста.

В пациентов пожилого возраста фармакокинетика не исследовалась. В клинических исследованиях, включавших 20 % пациентов старше 65 течение, различий в фармакокинетике препарата, связанных с возрастом, не наблюдалось. Поэтому специальные рекомендации относительно дозирования препарата для лиц пожилого возраста отсутствуют.

Дети.
Нэт опыта применения препарата детям с ХМЛ младше 2 течение. Опыт лечения детей с Ph+ОЛЛ ограничен, а с MДС/MПЗ, выпирающей дерматофибросаркомой(DESP), ГИСТ и ГЭС/ХЭЛ - очень ограничен.

Безопасность и эффективность применения иматиниба детям(в возрасте до 18 течение) с MДС/MПЗ, DESP, ГИСТ и ГЭС/ХЭЛ в ходе клинических исследований не установлены. Опубликованные в настоящее время данные не позволяют дать рекомендации по дозировке.

Передозировка

Данные о превышении терапевтических доз ограничены. В случае передозировки больного нужно обследовать и лечить симптоматически.

Передозировка во взрослых.

В больных, получивших дозу вот 1200 мг до 1600 мг(длительность применения колебалась вот 1 до 10 дней), имели место: тошнота, рвота, диарея, сыпь, эритема, отек, припухлость, повышенная утомляемость, мышечный спазм, тромбоцитопения, панцитопения, боль в животе, головная боль, снижение аппетита.

В больных, которые применяли дозу вот 1800 мг до 3200 мг(до 3200 мг каждый день в течение 6 дней) : слабость, миалгия, повышение уровня креатинфосфокиназы, повышение уровня билирубина, желудочно-кишечная боль.

В больных, которые применяли дозу 6400 мг(однократно), сообщалось об одном случае, при котором в пациента наблюдалась тошнота, рвота, боль в животе, пирексия, отек лица, уменьшение количества нейтрофилов, повышение уровня трансаминаз.

В больных, которые применяли дозу вот 8 г до 10 г(однократно), сообщалось о рвоте и желудочно-кишечной боли.

Передозировка в детей.

В больного мальчика 3-х течение, который принял дозу 400 мг, имели место тошнота, рвота, диарея и анорексия, во второго мальчика 3-х течение, который принял дозу 980 мг, отмечалось снижение количества лейкоцитов и диарея.

В случае передозировки пациент нуждается в наблюдении и соответствующем симптоматическом лечении.

Побочные реакции

Пациенты с терминальной стадией злокачественного процесса могут находится в таком состоянии, при котором трудно оценить причинную связь побочных эффектов из-за наличия большого количества симптомов основного заболевания, эго прогрессирования и одновременного назначения многих препаратов.

В ходе клинических исследований с участием пациентов с ХМЛ отмена препарата, связанная с нежелательными реакциями на препарат, наблюдалось в 2,4 % впервые диагностированных пациентов, в 4 % пациентов в поздней хронической фазе при неэффективности терапии интерфероном, в 4 % пациентов в фазе акселерации после неэффективной терапии интерфероном и в 5 % пациентов с бластным кризом после неэффективной терапии интерфероном. В случае ГИСТ исследуемый препарат был отменен из-за связанных с лекарственным средством побочных реакций в 4 % пациентов.

Нежелательные реакции были подобными при всех показаниях, за исключением двух. В пациентов с ХМЛ наблюдалось больше случаев миелосупрессии, чем в пациентов с желудочно- кишечными стромальными опухолями, вероятно, в связи с основным заболеванием. В ходе исследования с участием пациентов с неоперабельными и/или метастатическими желудочно- кишечными стромальными опухолями в 7(5%) пациентов развилось желудочно-кишечное кровотечение степеней 3/4 в соответствии с общими токсикологическими критериями(СТС), внутриопухолевые кровоизлияния(3 пациента) или и то, и другое(1 пациент). Место размещения опухоли ЖКТ может быть источником ЖК-кровотечений. ЖКТ и опухолевые кровотечения могут быть серьезными и иногда летальными. При обоих заболеваниях чаще всего(≥ 10 %) сообщалось о таких связанных с исследуемым препаратом нежелательных реакциях, как легкая тошнота, рвота, диарея, боль в животе, утомляемость, мышечные спазмы и высыпания. Поверхностный отек был частым при всех исследованиях и описывался преимущественно как параорбитальный отек или отек нижних конечностей. Однако эти отеки редко были тяжелыми и могли лечиться с помощью диуретиков, вторых поддерживающих мэр или уменьшения дозы иматиниба.

При применении иматиниба в сочетании с высокими дозами химиотерапии в пациентов с Ph+-ОЛЛ наблюдались проявления токсического воздействия на пекут в виде повышения уровня трансаминаз и гипербилирубинемии. Учитывая ограниченные данные по безопасности, побочные реакции в детей, о которых сообщалось ранее, сопоставимы с профилем безопасности во взрослых пациентов с Ph+-ОЛЛ. Профиль безопасности для детей с Ph+-ОЛЛ был очень ограниченным, однако новой информации о безопасности выявлено не было.

Различные нежелательные реакции, такие как плевральный выпот, асцит, отек легких и быстрое увеличение массы тела с поверхностным отеком или без, могут вместе быть описаны как задержание жидкости. Эти реакции можно обычно лечить путем временного приостановления приема иматиниба или с помощью диуретиков и вторых соответствующих поддерживающих мероприятий. Однако порой эти реакции могут быть серьезными или опасными для жизни, а некоторые реакции, развившиеся в пациентов с бластным кризом, имели летальный исход(в клиническом анамнезе пациента были плевральный выпот, застойная сердечная недостаточность и почечная недостаточность). В ходе педиатрических клинических исследований не было особых, связанных с безопасностью препарата случаев.

Побочные реакции, встречавшиеся чаще, чем единичные случаи, классифицированы по классам систем органов и частоте с использованием условных обозначений: очень часто(≥ 1/10); часто(≥ 1/100, <1/10); нечасто(≥ 1/1000, <1/100) редко(≥ 1/10,000, <1/1000); очень редко(<1/10,000), неизвестной частоты(невозможно установит по имеющимся данным).

Нежелательные реакции и их частота приведены в таблице 3.

Таблица 3

* Данные типы реакций были зафиксированы, главным образом, в постмаркетинговый период применения иматиниба. Они включают спонтанные сообщения о случаях, а также серьезные побочные эффекты, которые наблюдались во время длительных исследований, программ с расширенным доступом, исследований клинической фармакологии и испытательных исследованиях применения вне утвержденных показан. Поскольку данные реакции наблюдались в популяциях неопределенного размера, не всегда возможно достоверно определить их частоту или установит причинно-следственную связь с применением иматиниба.

1О пневмонии чаще сообщалось в пациентов с трансформируемой ХМЛ и пациентов с желудочно- кишечными стромальными опухолями.

2О головной боли чаще всего сообщалось в пациентов с желудочно- кишечными стромальными опухолями.

3На основе расчета пациенто-лет, нарушение функции сердца, в том числе застойная сердечная недостаточность, чаще всего наблюдались в пациентов с трансформируемой ХМЛ, чем с хронической ХМЛ.

4Ощущение прилива крови чаще наблюдалось в пациентов с желудочно- кишечными стромальными опухолями, а кровотечения(гематомы, геморрагии) - в пациентов с желудочно- кишечными стромальными опухолями и трансформируемой ХМЛ(ХМЛ-АР и ХМЛ-ВС).

5О плевральном выпоте чаще сообщалось в пациентов с желудочно- кишечными стромальными опухолями и пациентов с трансформируемой ХМЛ(ХМЛ-АР и ХМЛ-ВС), чем в пациентов с хронической ХМЛ.

6 + 7Боль в животе и желудочно- кишечные кровотечения были частыми в пациентов с желудочно- кишечными стромальными опухолями.

8Сообщалось о некоторых летальных случаях печеночной недостаточности и некроза печени.

9Костно-скелетные боли и подобные реакции чаще наблюдались в пациентов с ХМЛ, чем в пациентов с желудочно- кишечными стромальными опухолями.

10Сообщалось о летальных случаях в пациентов с поздними стадиями заболевания, тяжелыми инфекциями, тяжелой нейтропенией и вторыми серьезными сопутствующими расстройствами.

Гепатотоксичность

Гепатотоксичность, иногда с выраженной симптоматикой, наблюдалась в ходе доклинических и клинических исследований. Наблюдалось повышение уровней трансаминаз, редко - повышение уровня билирубина. Симптомы появлялись в течение первых двух месяцев лечения, хотя в некоторых случаях - на 6-12 месяце лечения, и обычно исчезали через 1-4 недели после прекращения лечения.

Отклонение вот нормы в результатах лабораторного обследования

Общий анализ крови

При ХМЛ цитопения, в частности нейтропения и тромбоцитопения, были постоянными во всех исследованиях по свидетельству высокой частоты при применении высоких доз ≥ 750 мг(исследования фазы I). Однако следует отметить, что появление нейтропении также имеет четкую взаимосвязь со стадией заболевания; частота нейтропении степени 3 или 4(АКН <1,0 х 109/л) и тромбоцитопении(количество тромбоцитов <50 х 109/л) была в 4-6 раз выше при бластном кризе и в фазе акселерации(59-64 % и 44 -63 % для нейтропении и тромбоцитопении соответственно) по сравнению с таковыми в пациентов с впервые диагностированной хронической фазой ХМЛ(16,7 % нейтропения и 8,9 % тромбоцитопения). При впервые диагностированной хронической фазе ХМЛ нейтропения степени 4(АКН <0,5 х 109/л) и тромбоцитопения(количество тромбоцитов <10 х 109/л) наблюдались в 3,6 % и <1 % пациентов соответственно. Медиана продолжительности эпизодов нейтропении и тромбоцитопении колебалась вот 2 до 3 недель и вот 3 до 4 недель соответственно. Эти явления обычно можно лечить путем уменьшения дозы или перерыва в приеме иматиниба, но в редких случаях они приводят к окончательному прекращению терапии. В педиатрических пациентов с ХМЛ наиболее частым проявлением токсичности является цитопении степеней 3 или 4, в том числе нейтропения, тромбоцитопения и анемия. Эти явления в большинстве случаев наблюдаются в течение нескольких первых месяцев терапии.

В ходе исследования с участием пациентов с неоперабельными и/или метастатическими желудочно- кишечными стромальными опухолями анемия степени 3 или 4 обнаружена в 5,4 % и 0,7 % пациентов соответственно и, по крайней мере, в некоторых из этих пациентов могла быть связана с желудочно- кишечными или внутриопухолевыми кровотечениями. Нейтропения степени 3 и 4 наблюдалась в 7,5 % и 2,7 % пациентов соответственно, а тромбоцитопения степени 3 - в 0,7 % пациентов. Ни в одного из пациентов не развилась тромбоцитопения степени 4. Уменьшение количества лейкоцитов и нейтрофилов наблюдалось преимущественно в течение первых шести недель терапии; в дальнейшем показатели оставались относительно стабильными.

Биохимический анализ крови

Выраженное повышение уровня трансаминаз(<5 %) или билирубина(<1 %) наблюдалось в пациентов с ХМЛ и в большинстве случаев лечилось путем уменьшения дозы или перерыва в терапии(медиана продолжительности этих эпизодов составляла примерно одну неделю). Лечение было окончательно прекращено из-за отклонения вот нормы лабораторных показателей функции печени меньше чем в 1 % пациентов с ХМЛ. В пациентов с желудочно- кишечными стромальными опухолями наблюдалось в 6,8% случаев повышение уровня АЛТ(аланинаминотрансферазы) степени 3 или 4 и в 4,8 % случаев повышение уровня АСТ(аспартатаминотрансферазы) степени 3 или 4. Повышение уровня билирубина отмечалось меньше чем в 3 % пациентов.

Сообщалось о случаях цитолитического и холестатического гепатита и печеночной недостаточности; некоторые из которых имели фатальный результат, в том числе в одного пациента, который применял высокие дозы парацетамола.

Срок годности. 3 года.

Не применять после окончания срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения.

Не требует специальных условий хранения.

Хранить в нeдocтyпнoм для детей месте.

Упаковка

По 10 таблетки в блистере; по 3 блистера в пачке из картона.

Категория отпускa

По рецепту.

Производитель

Ремедика ООО.

Местонахождение производителя и эго адресов места осуществления деятельности

Ул. Ахарнон, Лимассол Индустриал Эстате, 3056 Лимассол, Кипр(здание 1 - главное, здание 2 - пенициллины, здание 4 - цефалоспорины, здание 5 - противоопухолевые/гормоны, здание 10 - противоопухолевые).

Заявитель

АО "Гриндекс".

Местонахождение заявителя и/или представителя заявителя

Ул. Крустпилс, 53, Рига, LV - 1057, Латвия.

Тел./факс: +371 67083205 / +371 67083505.

Эл.почта: [email protected]