Ивакард®

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ІВАКАРД®

(IVAKARD®)

Состав

действующее вещество: ivabradine;

1 таблетка содержит 5 мг или 7,5 мг ивабрадину(в виде ивабрадину гидрохлорида);

вспомогательные вещества: крахмал кукурузный; мальтодекстрин; кремнию диоксид коллоидный безводен; лактоза, моногидрат; магнию стеарат;

оболочка(Опадрай II оранжевый 31F240016) : лактоза, моногидрат; титану диоксид(Е 171); гипромелоза; макрогол 4000; железа оксид желт(Е 172); железа оксид красен(Е 172).

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки 5 мг ‒ овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой светлого оранжево-розового цвета, с черточкой с одной стороны;

таблетки 7,5 мг ‒ круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой светлого оранжево-розового цвета.

Фармакотерапевтична группа.

Кардиологические средства. Другие кардиологические средства.

Код АТХ С01Е В17.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Механизм действия

Івабрадин являет собой средство, которое замедляет частоту сердечных сокращений(ЧСС), влияя на водителя ритма сердца путем селективного и специфического ингибування Іf- потока(ионных f каналов); контролирует спонтанную диастоличну деполяризацию на уровне синусового узла, регулируя ЧСС. Сердечные эффекты являются специфическими для синусового узла, не влияют на время проведения импульсов по внутрипредсердным, предсердно-желудочковым и внутрижелудочковым ведущим путям, а также на сократительную способность миокарда и реполяризацию желудочков.

Івабрадин также может взаимодействовать из Іh- потоком сетчатки глаза, какие похожие за структурой из Іf- потоком синусового узла сердца. Он участвует в возникновении временного изменения системы зрительного восприятия за счет изменения реакции сетчатки на яркие световые стимулы. При провоцирующих обстоятельствах(например, резкое изменение интенсивности освещения) частичное ингибування потока Іh ивабрадином может привести к неожиданному возникновению у пациентов зрительных феноменов. Зрительные феномены(фосфен) описываются как преходящие вспышки света в ограниченном участке поля зрения(см. раздел "Побочные реакции").

Фармакодинамічна действие

Основным фармакодинамичной действием ивабрадину у людей является специфическое снижение ЧСС, которое зависит от дозы. Анализ уменьшения ЧСС в дозах до 20 мг дважды на сутки показал тенденцию к достижению эффекта плато, которое снижает риск развития выраженной брадикардии менее 40 уд/хв(см. раздел "Побочные реакции").

В обычных рекомендованных дозах степень уменьшения скорости ЧСС представляет приблизительно 10 уд/хв в состоянии спокойствия и при физической нагрузке. Это приводит к уменьшению рабочей нагрузки сердца и потребности миокарда в кислороде. Івабрадин не влияет на внутрисердечную проводимость, сократительную способность миокарда(не вызывает негативный инотропный эффект) или реполяризацию желудочков :

в клинических электрофизиологичных исследованиях ивабрадин не влиял на время проведения импульсов по предсердно-желудочковым или внутрижелудочковым ведущим путям, а также на откорректированные интервалы QT;

у пациентов с дисфункцией левого желудочка(фракция выбросов левого желудочка(ФВЛШ) представляет 30‒45 %) ивабрадин не проявлял никакого негативного влияния на показатели ФВЛШ.

Клиническая эффективность и безопасность

Антиангінальні и антиишемические эффекты ивабрадину были изучены в ходе 5 двойных слепых рандомизированных исследований(три ‒ сравнительно с плацебо и по одному ‒ сравнительно с атенололом и амлодипином). В этих исследованиях участвовали 4111 пациента с хронической стабильной стенокардией, 2617 из которых получали ивабрадин.

Доказана эффективность ивабрадину в дозе 5 мг 2 разы на сутки по показателям тестов с физической нагрузкой уже после 3‒4 недель лечения. Эффективность была подтверждена и для дозы 7,5 мг дважды на сутки. Дополнительный эффект дозы свыше 5 мг дважды на сутки был установлен в сравнительном исследовании из атенололом: общее время выполнения физической нагрузки увеличилось приблизительно на 1 минуту через 1 месяц применения ивабрадину в дозе 5 мг дважды на сутки, при этом после дополнительного 3 месячного курса приема ивабрадину в дозе 7,5 мг дважды на сутки внутренне отмечен дальнейший прирост этого показателя на 25 секунды. В этом исследовании антиангинальна и антиишемическая активность ивабрадину подтвердилась для пациентов в возрасте от 65 лет. В перекрестных исследованиях эффективность ивабрадину при применении в дозах 5 мг и 7,5 мг дважды на сутки отмечалась относительно всех показателей погрузочных проб(общая длительность физической нагрузки, время к появлению лимитирующей стенокардии, время к началу развития нападения стенокардии и время к развитию депрессии сегмента ST на 1 мм), а также сопровождалась уменьшением частоты нападений стенокардии приблизительно на 70 %. Применение ивабрадину дважды на сутки обеспечивало постоянную терапевтическую эффективность в течение 24 часов.

В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании с участием 889 пациенты, которые принимали ивабрадин, показана дополнительная эффективность ивабрадину относительно всех показателей погрузочных проб при добавлении к максимальной дозе атенололу(50 мг) на спаде терапевтической активности(через 12 часы после приема внутрь).

В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании с участием 725 пациенты не выявлено улучшение показателей эффективности ивабрадину при добавлении к максимальной дозе амлодипину 10 мг на спаде терапевтической активности(через 12 часы после приема внутрь), в то время как на максимуме активности амлодипину(через 3-4 часы после приема внутрь) дополнительная эффективность ивабрадину была доказана.

В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании с участием 1277 пациентов ивабрадин показал статистически значимую дополнительную эффективность в ответ на лечение(показано как уменьшение по крайней мере на 3 нападения стенокардии на неделю та/або удлинение времени депрессии сегмента ST на 1 мм по по меньшей мере на 60 секунды при нагрузке на беговой дорожке) максимальной дозой амлодипину 5 мг или нифедипину GITS 30 мг на спаде терапевтической активности(через 12 часы после приема ивабрадину внутрь) в течение 6-недельного периода лечения(отношение шансов [Odds Ratio] =3D 1,3; 95 % ДІ(доверительный интервал) [1,0-1,7]; р =3D 0,012). Івабрадин не показал дополнительного влияния на вторичные результаты параметров нагрузки на спад активности, в то время как дополнительная активность была присутствующей на максимуме эффективности(через 3-4 часы после применения ивабрадину внутрь).

В исследованиях клинической эффективности ивабрадину его терапевтическое действие полностью хранилось в течение 3‒4 месяцев терапии. Во время лечения признака развития фармакологической толерантности(потери эффективности) отсутствовали, а после прекращения лечения синдром отмены не отмечался. Антиангінальна и антиишемическая эффективность ивабрадину оказывались в виде дозозависимого снижения ЧСС и значительного снижения двойного произведения(ПД) ЧСС - артериального давления(ЧСС х систолическое артериальное давление [САТ]) в состоянии спокойствия и при физической нагрузке. Влияние ивабрадину на артериальное давление(АО) и резистентность периферических сосудов было минимальным и не имело клинического значения.

Исследование длительностью 1 год с участием 713 пациентов подтвердило стойкий эффект ивабрадину относительно снижения ЧСС и продемонстрировало отсутствие влияния ивабрадину на метаболизм глюкозы и липидов.

У больных сахарным диабетом(n =3D 457) было подтверждено антиишемическую и антиангинальну эффективность и безопасность применения ивабрадину.

В широкомасштабном исследовании BEAUTIFUL из изучения заболеваемости и летальности с участием 10917 пациенты с ишемической болезнью сердца и дисфункцией левого желудочка(ФВЛШ <40 %) ивабрадин назначали на фоне оптимальной базисной терапии(86,9 % пациенты получали блокаторы β-адренорецепторив). Основным критерием эффективности(первичная комбинированная конечная точка) было сочетание сердечно-сосудистого летального следствия, госпитализации по поводу острого инфаркта миокарда(ІМ) или госпитализации по поводу возникновения или ухудшения сердечной недостаточности. Результаты исследования не показали отличия в скорости первичного составленного результата в группе ивабрадину сравнительно с группой плацебо(относительный риск [HR - hazard ratio] ивабрадин/плацебо 1,00; р =3D 0,945), так и при анализе данных подгруппы пациентов из ЧСС ≥70 уд/хв(HR 0,91; p =3D 0,17). Однако в группе больных из ЧСС ≥70 уд/хв, которые применяли ивабрадин, частота госпитализаций в связи с летальным и нелетальным ІМ уменьшилась на 36 % (p =3D 0,001), а реваскуляризации коронарных сосудов ‒ на 30 % (p =3D 0,016).

В ретроспективной подгруппе пациентов с симптоматической стенокардией при рандомизации(n =3D 1507) не было выявлено сигналу безопасности относительно сердечно-сосудистого летального следствия, госпитализации по поводу острого ІМ или сердечной недостаточности(ивабрадин 12,0 % сравнительно с 15,5 % плацебо; р =3D 0,05). Снижение частоты госпитализаций в связи с летальным и нелетальным ІМ было еще существеннее(HR 73 %; p =3D 0,002) в группе пациентов с лимитирующей стенокардией и ЧСС ≥70 уд/мин.

В широкомасштабном исследовании SIGNIFY из изучения заболеваемости и летальности с участием 19102 пациентов с ишемической болезнью сердца без клинических значимых признаков сердечной недостаточности(ФВЛШ > 40 %) ивабрадин назначали на фоне оптимальной базисной терапии. В этом исследовании применяли терапевтическую схему с высшим дозированием, чем рекомендовано(начальная доза 7,5 мг 2 разы на сутки(5 мг 2 разы на сутки для пациентов в возрасте от 75 лет)), какая потом титрувалася до 10 мг 2 разы на сутки и не оказала существенного влияния на комбинированную первичную конечную точку(летальной следствие по сердечно-сосудистым причинам или развитию нелетального ІМ) в группе ивабрадину сравнительно с группой плацебо(относительный риск ивабрадин/плацебо 1,08; р =3D 0,197). Частота развития брадикардии в группе пациентов, которые получали ивабрадин, представляла 17,9 % (2,1 % в группе плацебо). Во время исследования 7,1 % пациенты получали верапамил, дилтиазем или ингибиторы CYP3A4 сильного действия.

У пациентов со стенокардией класса II или выше за классификацией CCS было выявлено небольшое статистически значимое увеличение количества случаев наступления комбинированной конечной точки при применении ивабрадину(n =3D 12049) (годовые темпы 3,4 % сравнительно с 2,9 %, HR ивабрадин/плацебо 1,18; р =3D 0,018), чего не наблюдалось в подгруппе пациентов со стенокардией класса I и выше за классификацией CCS(n =3D 14286) (HR ивабрадин/плацебо 1,11; р =3D 0,110).

Доза, которая превышает рекомендованную, не объяснила в полной мере эти результаты.

Исследование SHIFT было большим многоцентровым международным рандомизированным двойным слепым контролируемым исследованием с участием 6505 взрослые пациенты со стабильной хронической сердечной недостаточностью(в течение 4 недель и дольше) II - IV класса NYHA с уменьшенной фракцией выбросов левого желудочка(ФВЛШ ≤ 35 %) и ЧСС ≥ 70 удары за минуту в состоянии спокойствия. Пациенты получали стандартную терапию, которая включает применение блокаторов β-адренорецепторив(89 %), ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента(АПФ) та/або антагонистов рецепторов ангиотензина II(91 %), диуретиков(83 %) и антагонистов альдостерону(60 %). В группе ивабрадину 67 % пациенты получали препарат в дозе 7,5 мг дважды на сутки. Средняя длительность наблюдения представляла 22,9 месяца. Лечение ивабрадином сопровождалось средним уменьшением ЧСС на 15 удары за минуту сравнительно с начальным значением 80 удары на минуту. Разница в ЧСС между ивабрадином и плацебо представляла 10,8 удара за минуту в течение 28 дней, 9,1 удара на минуту в течение 12 месяцев и 8,3 удара на минуту в течение 24 месяцев.

Исследование показало клинически и статистически значимое уменьшение на 18 % относительного риска в скорости наступления комбинированной первичной конечной точки сердечно-сосудистой летальности и госпитализации по поводу усиления сердечной недостаточности(HR 0,82, 95 % ДІ [0,75‒0,90]; р <0,0001) в течение 3 месяцев после начала лечения. Уменьшение абсолютного риска представляло 4,2 %. Результаты по первичной конечной точке в основном определялись конечными точками сердечной недостаточности(СН), госпитализацией по поводу ухудшения сердечной недостаточности(абсолютный риск снижается на 4,7 %) и летальностью от сердечной недостаточности(абсолютный риск снижается на 1,1 %)

Влияние лечения ивабрадином на комбинированную первичную конечную точку, ее компоненты и вторичные конечные точки

Уменьшение частоты комбинированной первичной конечной точки наблюдалось последовательно, независимо от пола, класса NYHA, ишемической или неишемической этиологии сердечной недостаточности и наличия сопутствующего заболевания(сахарного диабета или артериальной гипертензии) в анамнезе пациента.

В подгруппе пациентов из ЧСС ≥75 удары за минуту(n =3D 4150) наблюдалось большее уменьшение комбинированной первичной конечной точки на 24 % (относительный риск 0,76, 95 % ДІ [0,68; 0,85] - р <0,0001 ) и других вторичных конечных точек, включая летальное следствие от всех причин(относительный риск 0,83, 95 % ДІ [0,72; 0,96] - р =3D 0,0109) и сердечно-сосудистое летальное следствие(относительный риск 0,83, 95 % ДІ [0,71; 0,97] - р =3D 0,0166). В этой подгруппе пациентов профиль беспечности применения ивабрадину отвечает общей популяции.

Значительное влияние на комбинированную первичную конечную точку наблюдалось в общей группе пациентов, которые получали терапию блокаторами(относительный риск 0,85; 95 % ДІ [0,76; 0,94]) беты. В подгруппе пациентов из ЧСС ≥75 удары за минуту и рекомендованной целевой дозой блокаторов β-адренорецепторив не наблюдалось существенного преимущества относительно комбинированной первичной конечной точки(относительный риск 0,97; 95 % ДІ [0,74; 1,28]) и других вторичных конечных точек, включая госпитализацию по поводу сердечной недостаточности(относительный риск 0,79; 95 % ДІ [0,56; 1,10]) или летальное следствие от сердечной недостаточности(относительный риск 0,69; 95 % ДІ [0,31; 1,53]).

В конце наблюдений отмечалось значительное улучшение класса NYHA, в 887(28 %) пациентов, которые получали ивабрадин, было улучшения сравнительно с 776(24 %) пациентами, которые применяли плацебо.

Деть.

Было проведено двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с участием 116 дети(17 из них были возрастом 6‒12 месяцы, 36 ‒ возрастом 1‒3 годы и 63 ‒ возрастом 3‒18 годы) с хронической сердечной недостаточностью и дилатацийной кардиомиопатией(ДКМ) на максимуме оптимального базисного лечения, 74 из них получили ивабрадин(соотношение 2: 1).

Начальная доза представляла 0,02 мг/кг дважды на сутки в возрастной группе 6‒12 месяцы, 0,05 мг/кг дважды на сутки в возрастной группе 1‒3 годы и 3‒18 годы с массой <40 кг, и 2,5 мг/кг дважды на сутки - 3-18 годы ≥ 40 кг. Дозу подбирали в соответствии с терапевтическим ответом на максимальные дозы 0,2 мг/кг дважды на сутки, 0,3 мг/кг дважды на сутки и 15 мг дважды на сутки соответственно. В этом исследовании ивабрадин применяли в виде орального раствора или таблеток дважды на сутки. В открытом рандомизированном двопериодному перекрестном исследовании на 24 здоровых взрослых добровольцах было показано отсутствие фармакокинетичной отличия между обеими врачебными формами.

В 69,9 % пациентов группы ивабрадину было получено 20 % уменьшение ЧСС без брадикардии сравнительно с группой плацебо 12,2 % в период титрации от 2 до 8 недель(отношение шансов Е =3D 17,24; 95 % ДІ [5,91; 50,30]).

Средние дозы ивабрадину, что снижают ЧСС на 20 %, представляли 0,13±0,04 мг/кг дважды на сутки, 0,10±0,04 мг/кг дважды на сутки и 4,1±2,2 мг/кг дважды на сутки в вековых подгруппах 1-3 годы, 3-18 годы и <40 кг и 3-18 годы и ≥40 кг соответственно.

Средняя ФВЛШ росла от 31,8 % до 45,3 % при М012 в группе ивабрадину сравнительно с 35,4 % - 42,3 % в группе плацебо. В 37,7 % пациентов в группе ивабрадину наблюдалось улучшение класса NYHA сравнительно с 25,0 % пациенты в группе плацебо. Эти улучшения не были статистически значимыми.

Профиль безопасности в течение 1 года был похож с таким у взрослых пациентов с хронической сердечной недостаточностью.

Исследование длительного влияния ивабрадину на рост, половое и общее развитие, а также снижения сердечно-сосудистой заболеваемости и летальности в детском возрасте не проводили.

Фармакокинетика.

В физиологичных условиях ивабрадин быстро высвобождается из таблеток и хорошо растворяется в воде(> 10 мг/моль). Івабрадин представляет собой S- энантиомер с отсутствием биоконверсии in vivo. Основным активным метаболитом в организме человека есть N дезметилеване производное ивабрадину.

Абсорбция и биодоступность

Івабрадін быстро и практически полностью всасывается после приема внутренне с максимальной концентрацией в плазме крови примерно за 1 час. Абсолютная биодоступность таблеток, покрытых пленочной оболочкой, представляет около 40 %, что предопределенно эффектом "первого прохождения" через кишечник и печенку.

Еда задерживает всасывание приблизительно на 1 час и увеличивает концентрацию в плазме крови на 20-30 %. Для уменьшения индивидуальной вариабельности концентрации препарат рекомендуется принимать одновременно с приемом еды(см. раздел "Способ применения и дозы").

Распределение

Связывание ивабрадину с белками плазмы крови представляет приблизительно 70 %, объем распределения в равновесном состоянии представляет около 100 л. Максимальная концентрация в плазме крови после длительного приложения в рекомендованных дозах по 5 мг 2 разы на сутки представляет приблизительно 22 нг/мл(коэффициент вариации =3D 29 %). Средняя равновесная концентрация в плазме крови представляет 10 нг/мл(коэффициент вариации =3D 38 %).

Биотрансформация

Івабрадин в значительной степени метаболизуеться в печенке и кишечнике путем окисления цитохромом Р450 3А4(CYP3A4). Основным активным метаболитом есть N- дезметилеване производное(S18982), концентрация которого представляет 40 % от дозы ивабрадину. Метаболизм активного метаболиту ивабрадину также происходит с привлечением CYP3A4. Івабрадин владеет малым родством к CYP3A4, что не индуктирует и не подавляет его. В связи с этим маловероятно, что ивабрадин влияет на метаболизм или концентрацию субстратов изоферменту CYP3A4 в плазме крови. С другой стороны, мощные ингибиторы или индукторы могут значительно влиять на концентрацию ивабрадину в плазме крови(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Выведение

Средний период полувыведения ивабрадину в плазме крови представляет 2 часы(70-75% показателя площади под кривой на графике зависимости концентрации препарата в крови от времени наблюдения [AUC]), эффективный период полувыведения представляет 11 часы. Общий клиренс ивабрадину - 400 мл/хв, почечный клиренс ивабрадину - 70 мл/мин. Выведение метаболитив происходит в одинаковых количествах с фекалиями и мочой. Около 4 % от принятой дозы выводится мочой в неизмененном виде.

Линейность/нелинейность

Кинетика ивабрадину является линейной в диапазоне доз 0,5-24 мг.

Особенные группы пациентов

- Пациенты пожилого возраста : фармакокинетични показатели(AUC и Cmax) существенно не отличаются в группах пациентов пожилого возраста(≥ 65 годы) или пациентов в возрасте от 75 лет и пациентов общей популяции.

- Нарушение функции почек : влияние почечной недостаточности(клиренс креатинина 15-60 мл/хв) на фармакокинетику ивабрадину небольшое, поскольку лишь около 20 % ивабрадину и его основного метаболиту S18982 выводится почками(см. раздел "Способ применения и дозы").

- Нарушение функции печенки : у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности(до 7 баллов за шкалой Чайлда-П'ю) AUC свободного ивабрадину и его основного метаболиту на 20 % больше, чем у пациентов с нормальной функцией печенки. Даны о применении ивабрадину у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью ограничены и не позволяют сделать вывод об особенностях фармакокинетики препарата в этой группе пациентов. Доступные данные о применении ивабрадину у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью отсутствуют(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Противопоказания").

- Деть: фармакокинетичний профиль ивабрадину у пациентов в возрасте от 6 месяцев до 18 лет с хронической сердечной недостаточностью подобный фармакокинетике, описанной у взрослых при применении схемы титрации на основании возраста и массы тела.

Фармакокінетичне/фармакодинамичне(ФК/ФД) отношения

Анализ отношения ФК/ФД показал, что ЧСС уменьшается почти линейно при увеличении концентрации ивабрадину и его основного метаболиту в плазме крови при приеме в дозах до 15-20 мг дважды на сутки. В высших дозах уменьшения ЧСС не имеет пропорциональной зависимости от концентрации ивабрадину в плазме крови и характеризуется тенденцией к достижению плато. Высокие концентрации ивабрадину, которых можно достичь при комбинации с сильными ингибиторами CYP3A4, могут приводить к чрезмерному уменьшению ЧСС, однако этот риск ниже при комбинации с умеренными ингибиторами CYP3A4(см. разделы "Противопоказания", "Особенности применения" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Отношение ФК/ФД ивабрадину у пациентов в возрасте от 6 месяцев до 18 лет с хронической сердечной недостаточностью аналогичное отношению ФК/ФД у взрослых.

Клинические характеристики

Показание

- Симптоматическое лечение хронической стабильной стенокардии.

Івабрадин рекомендовано применять для симптоматического лечения хронической стабильной стенокардии у взрослых пациентов с ишемической болезнью сердца, с нормальным синусовым ритмом и частотой сердечных сокращений ≥70 удары на минуту. Препарат следует назначать:

· при непереносимости или наличии противопоказаний к применению блокаторов β-адренорецепторив у взрослых;

· в комбинации с блокаторами β-адренорецепторив у пациентов, состояние которых является недостаточно контролируемым при применении оптимальной дозы блокаторов β-адренорецепторив.

- Лечение хронической сердечной недостаточности.

Івабрадин рекомендовано применять при хронической сердечной недостаточности(II - IV функциональный класс за классификацией NYHA) с систолической дисфункцией у пациентов с синусовым ритмом и частотой сердечных сокращений ≥75 удары на минуту в комбинации со стандартной терапией, которая включает терапию блокаторами β-адренорецепторив, или при противопоказаниях к применению блокаторов β-адренорецепторив, а также их непереносимости.

Противопоказание

- Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому вспомогательному веществу препарата;

- частота сердечных сокращений в состоянии спокойствия менее 70 ударов на минуту до начала лечения;

- кардиогенный шок;

- острый инфаркт миокарда;

- тяжелая артериальная гипотензия(АО <90/50 мм рт.ст.);

- тяжелая печеночная недостаточность;

- синдром слабости синусового узла;

- синоатриальна блокада;

- нестабильная или острая сердечная недостаточность;

- наличие у пациента искусственного водителя ритма(частота сердечных сокращений контролируется исключительно с помощью искусственного водителя ритма);

- нестабильная стенокардия;

- AV блокада III степени;

- одновременное приложение с мощными ингибиторами цитохрома Р450 3А4, такими как противогрибковые средства группы азола(кетоконазол, итраконазол), антибиотиками группы макролидов(кларитромицин, эритромицин для перорального приложения, джозамицин, телитромицин), ингибиторами ВИЧ-протеазы(нелфинавир, ритонавир) и нефазодон(см. разделы "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий" и "Фармакокинетика");

- одновременное приложение из верапамилом или дилтиаземом, которые являются умеренными ингибиторами CYР3А4 со свойствами снижать частоту сердечных сокращений(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий");

- беременность, период кормления груддю и женщины репродуктивного возраста, которые не пользуются надлежащими методами контрацепции(см. раздел "Применения в период беременности или кормления груддю").

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Фармакодинамічна взаимодействие

Одновременное приложение не рекомендуется

Лекарства, которые продлевают интервал QT

- Сердечно-сосудистые лекарства, которые продлевают интервал QT(например, хинидин, дизопирамид, бепридил, соталол, ибутилид, амиодарон).

- Лекарства, которые не влияют на сердечно-сосудистую систему, что продлевают интервал QT(например, пимозид, зипрасидон, сертиндол, мефлохин, галофантрин, пентамидин, цизаприд, внутривенный эритромицин).

Одновременное применение этих лекарств из ивабрадином не рекомендуется, поскольку удлинение интервала QT может быть усилено уменьшением скорости сердечных сокращений. При необходимости комбинации нужно строгий контроль сердечной деятельности(см. раздел "Особенности применения").

Одновременное приложение с осторожностью

Некалійзберегаючі диуретики(тиазиди и петлевые диуретики) : гипокалиемия может увеличить риск аритмии. Поскольку ивабрадин может вызывать брадикардию, гипокалиемия одновременно с брадикардией является фактором склонности к началу тяжелой аритмии, особенно у пациентов с синдромом удлинения интервала QT как врожденного происхождения, так и вызванного лекарственными средствами.

Фармакокінетична взаимодействие

Цитохром Р450 3А4(CYP3A4)

Івабрадин метаболизуеться только с помощью CYP3A4, и он является очень слабым ингибитором этого цитохрома. Было подтверждено, что ивабрадин не влияет на метаболизм и концентрацию в плазме крови других субстратов CYP3A4(слабые, умеренные и сильные ингибиторы). Ингибиторы и индукторы CYP3A4 способны взаимодействовать из ивабрадином и клинически значимое изменять его метаболизм и фармакокинетику. Исследования, в которых изучали взаимодействия препаратов, подтвердили, что ингибиторы CYP3A4 увеличивают концентрации ивабрадину в плазме крови, в то время как индукторы CYP3A4 снижают их. Повышенная концентрация ивабрадину в плазме крови может быть связана с повышенным риском брадикардии(см. раздел "Особенности применения").

Противопоказанное одновременное приложение

- Противопоказано одновременное применение ивабрадину и таких сильных ингибиторов CYP3A4 как противогрибковые средства, которые относятся к группе азола(кетоконазол, итраконазол), макролидни антибиотики(кларитромицин, эритромицин перорально, джозамицин, телитромицин), ингибиторы ВИЧ-протеазы(нелфинавир, ритонавир) и нефазодон( см. раздел "Противопоказания"). Такие сильные ингибиторы CYP3A4 как кетоконазол(200 мг 1 раз в сутки) и джозамицин(1 г дважды на сутки) повышают среднюю концентрацию ивабрадину в плазме крови в 7-8 разы.

- Ингибиторы CYP3A4 умеренного действия : исследования специфического взаимодействия на здоровых добровольцах и пациентах показали, что комбинация ивабрадину из дилтиаземом или верапамилом приводит к увеличению концентрации ивабрадину(2-3 разы по показателю AUC) и дополнительному уменьшению ЧСС на 5 удары на минуту. Одновременное применение ивабрадину с этими лекарствами противопоказано(см. раздел "Противопоказания").

Одновременное приложение не рекомендуется

Грейпфрутовый сок: при одновременном приложении с грейпфрутовым соком действие ивабрадину увеличивается в 2 разы. Поэтому применение грейпфрутового сока должно быть исключено.

Одновременное приложение с осторожностью

- Другие ингибиторы CYP3A4 умеренного действия(например, флуконазол). Одновременное приложение из ивабрадином возможно с начальной дозой 2,5 мг дважды на сутки, если частота сердечных сокращений в состоянии спокойствия выше 70 удары на минуту и контроли частоты сердечных сокращений.

- Индукторы CYP3A4(например, рифампицин, барбитураты, фенитоин, Hypericum perforatum(трава зверобоя обычного)) могут уменьшить действие и активность ивабрадину. При одновременном применении индукторов CYP3A4 может возникнуть потребность в регулировании дозы ивабрадину. Комбинированное применение ивабрадину в дозе 10 мг дважды на сутки и травы зверобоя обычного показало уменьшение AUC ивабрадину наполовину. Поэтому следует избегать применения зверобоя при лечении ивабрадином.

Одновременное применение других лекарств

Исследование специфического врачебного взаимодействия не выявило клинически значимого влияния на фармакокинетику и фармакодинамику ивабрадину следующих лекарственных препаратов : ингибиторы протонного насоса(омепразол, лансопразол), силденафил, ингибиторы ГМГ-КоА редуктази(симвастатин), дигидропиридину блокаторы кальциевых каналов(амлодипин, лацидипин), дигоксин и варфарин. Кроме того, было отсутствующий клинически значимое влияние ивабрадину на фармакокинетику симвастатину, амлодипину, лацидипину, на фармакокинетику и фармакодинамику дигоксина, варфарину и фармакодинамику аспирина.

В основной III фазе клинических исследований такие лекарственные препараты применяли из ивабрадином без влияния на безопасность: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, антагонисты ангиотензина II, блокаторы β-адренорецепторив, диуретики, антагонисты альдостерону, нитраты короткого и длительного действия, ингибиторы ГМГ-КоА редуктази, фибрати, ингибиторы протонного насоса, пероральные противодиабетические средства, аспирин и другие антитромботические средства.

Деть.

Исследование взаимодействия было проведено только у взрослых.

Особенности применения

Особенные предостережения

Отсутствие позитивного эффекта относительно клинических результатов у пациентов с симптоматической хронической стабильной стенокардией

Івабрадин следует применять только для симптоматической терапии хронической стабильной стенокардии, поскольку лечение ивабрадином не продемонстрировало благоприятного влияния на снижение риска развития сердечно-сосудистых событий(таких как инфаркт миокарда или летальной следствие в результате сердечно-сосудистых событий) (см. раздел "Фармакологические свойства").

Измерение частоты сердечных сокращений(ЧСС)

Учитывая возможность существенного колебания ЧСС при определении ЧСС в состоянии спокойствия перед началом терапии или при принятии решения о титрации дозах у пациентов, которые принимают ивабрадин, следует проводить серийные измерения частоты сердечных сокращений, ЭКГ или круглосуточный амбулаторный мониторинг. Такое определение должно быть также проведено пациентам с медленной ЧСС, особенно если ЧСС замедляется <50 удары на минуту или после уменьшения дозы(см. раздел "Способ применения и дозы").

Сердечные аритмии

Івабрадин не эффективный для лечения или профилактики сердечных аритмий и, возможно, теряет эффективность при развитии тахиаритмии(например, желудочковой или наджелудочковой тахикардии). Івабрадин не рекомендуется пациентам с фибрилляцией передсердь или с другими сердечными аритмиями, связанными с функцией синусового узла.

В пациентов, которые принимают ивабрадин, повышенный риск развития фибрилляции передсердь(см. раздел "Побочные реакции"). Фибрилляция передсердь возникает чаще у пациентов, которые одновременно принимают амиодарон или сильнодействующие антиаритмичные лекарственные средства I класса. Рекомендуется во время терапии ивабрадином проводить регулярное клиническое наблюдение за пациентами на предмет выявления фибрилляции передсердь(постоянной или пароксизмальной), которое должно включать проверку ЭКГ при клинических показаниях(например, ухудшение хода стенокардии, появление ощущения сильного сердцебиения(трепетание), нерегулярность сердечного ритма).

Пациенты должны быть проинформированы о признаках и симптомах фибрилляции передсердь, им следует обратиться к врачу в случае появления таких симптомов.

Если во время терапии возникла фибрилляция передсердь, соотношение ожидаемой пользы к возможному риску при дальнейшем применении ивабрадину должно быть тщательным образом рассмотрено повторно.

Пациенты с хронической сердечной недостаточностью и нарушениями внутрижелудочковой проводимости(блокада левой или правой ножки пучка Гіса) и желудочковой десинхронизацией должны находиться под тщательным надзором.

Применение пациентам из AV блокадой II степени

Івабрадин не рекомендуется применять пациентам из AV блокадой II степени.

Применение пациентам с медленной частотой сердечных сокращений

Івабрадин противопоказанный пациентам, если к началу терапии частота сердечных сокращений в состоянии спокойствия менее 70 ударов на минуту(см. раздел "Противопоказания").

Если на фоне терапии частота сердечных сокращений в покое постоянно <50 удары на минуту или у пациента возникают симптомы, связанные с брадикардией(такие как головокружение, усталость, артериальная гипотензия), необходимо уменьшить дозу или прекратить лечение, если частота сердечных сокращений остается менее 50 ударов на минуту или хранятся симптомы брадикардии(см. раздел "Способ применения и дозы").

Комбинация с блокаторами кальциевых каналов

Одновременное применение ивабрадину с блокаторами кальциевых каналов, которые уменьшают частоту сердечных сокращений, такими как верапамил или дилтиазем, противопоказано(см. разделы "Противопоказания" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). При комбинированном применении ивабрадину с нитратами и блокаторами кальциевых каналов дигидропиридинового ряда, такими как амлодипин, изменения профиля безопасности проведенной терапии не были отмечены. Не установлено, что одновременное приложение с дигидропиридиновими блокаторами кальциевых каналов повышает эффективность ивабрадину(см. раздел "Фармакологические свойства").

Хроническая сердечная недостаточность

Івабрадин следует применять только пациентам со стабильной сердечной недостаточностью. Следует с осторожностью применять ивабрадин пациентам с сердечной недостаточностью IV функционального класса за классификацией NYHA через ограничение данных относительно применения в этой группе пациентов.

Инсульт

Не рекомендуется применять ивабрадин непосредственно после перенесенного инсульта, потому что исследования с участием такой группы пациентов не проводили.

Зрительная функция

Івабрадин влияет на функцию сетчатки глаза(см. раздел "Фармакологические свойства"). До настоящего времени не было выявлено токсичного действия ивабрадину на сетчатку глаза, однако его влияние на сетчатку глаза при длительном приложении(в свыше 1 году) неизвестно. При возникновении нарушений зрительных функций, не описанных в этой инструкции, необходимо рассмотреть вопрос о прекращении применения ивабрадину. Пациентам с пигментным ретинитом ивабрадин следует применять с осторожностью.

Меры предосторожностей при применении

Пациенты с артериальной гипотензией

В связи с недостаточным количеством данных, ивабрадин следует применять с осторожностью пациентам с легкой и умеренной гипотензией. Івабрадин противопоказанный при тяжелой гипотензии(АО <90/50 мм рт.ст.) (см. раздел "Противопоказания").

Фибрилляция передсердь - сердечные аритмии

Не доказано увеличение риска развития выраженной брадикардии на фоне применения ивабрадину при возобновлении синусового ритма во время фармакологической кардиоверсии. Однако из-за отсутствия достаточного количества данных при возможности отсрочить плановую электрическую кардиоверсию применения ивабрадину следует прекратить при 24 часах до ее проведения.

Применение пациентам с врожденным синдромом продленного интервала QT или тем, которые принимают препараты, которые продлевают интервал QT

Івабрадин не следует применять при врожденном синдроме продленного интервала QT, а также в комбинации с препаратами, которые продлевают интервал QT(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). При необходимости такой комбинации нужно проводить строгий контроль сердечной деятельности. Замедление частоты сердечных сокращений, вызванное ивабрадином, может усилить удлинение интервала QT, который может привести к тяжелым аритмиям, особенно Torsade de pointes(полиморфной желудочковой тахикардии типа "пируэт").

Пациенты с артериальной гипертензией, которые требуют изменения лечения снижения артериального давления

В ходе исследования SHIFT при лечении ивабрадином у многих пациентов наблюдалось повышение артериального давления(7,1 %) сравнительно с пациентами, которые применяли плацебо(6,1 %). Эти эпизоды наблюдались чаще всего вскоре после изменения лечения, которое снижает артериальное давление, были временными и не влияли на эффект лечения ивабрадином. При изменении лечения у пациентов с хронической сердечной недостаточностью, которые получали ивабрадин, артериальное давление контролировали в соответствующие интервалы(см. раздел "Побочные реакции").

Вспомогательные вещества

Поскольку таблетки содержат лактозу, пациентам с редкой врожденной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или мальабсорбцией глюкозы-галактозы их не следует применять.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Женщины репродуктивного возраста

Женщинам репродуктивного возраста во время лечения следует использовать соответствующие средства контрацепции.

Беременность

Даны о применении ивабрадину беременным женщинам ограничены или отсутствуют, потенциальный риск для людей неизвестен. Исследования на животных показали токсичное действие ивабрадину на репродуктивность, а также наличие эмбриотоксического и тератогенного действия. Поэтому применение ивабрадину противопоказано в период беременности.

Кормление груддю

Исследования на животных показали, что ивабрадин проникает в грудное молоко. Поэтому применение ивабрадину в период кормления груддю противопоказано. Женщинам, которые нуждаются лечения ивабрадином, следует прекратить кормление груддю и выбрать другой способ кормления ребенка.

Фертильность

В ходе исследований на крысах влияния ивабрадину на фертильность самок и самцов выявлено не было.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

У здоровых добровольцев было проведено специфическое изучение возможного влияния ивабрадину на способность управления транспортными средствами, которое не выявило изменений этой способности. Однако в пострегистрационных наблюдениях были отмеченные случаи ухудшения способности руководить транспортными средствами в результате зрительных симптомов. Івабрадин может вызывать временное возникновение зрительных феноменов, главным образом в виде фосфена, который обычно появляется в результате внезапного изменения интенсивности света. Возможность таких зрительных феноменов следует принимать во внимание при управлении автотранспортом или механизмами в случаях внезапного изменения интенсивности света, особенно при езде ночью.

Способ применения и дозы

Івакард® следует назначать взрослым пациентам.

Таблетки следует применять внутренне дважды на сутки, то есть утром и вечером во время еды.

Симптоматическое лечение хронической стабильной стенокардии

Рекомендуется, чтобы решения о начале или изменении терапии принимали при регулярном контроле частоты сердечных сокращений, ЭКГ или круглосуточного амбулаторного мониторинга.

Начальная доза ивабрадину не должна превышать 5 мг дважды на сутки у пациентов в возрасте до 75 лет.

Если у пациентов, которые принимают ивабрадин по 2,5 мг или 5 мг дважды на сутки, после 3-4 недель лечения длятся симптомы стабильной стенокардии, дозу можно повысить до следующей при условии доброй переносимости начальной дозы и если ЧСС в состоянии спокойствия остается на уровне> 60 уд/хв Підтримуюча доза не должна превышать 7,5 мг дважды на сутки.

Если в течение 3 месяцев после начала лечения симптомы стенокардии не уменьшатся, лечение ивабрадином должно быть прекращено.

Кроме того, лечение должно быть прекращено, если в течение 3 месяцев симптоматическое улучшение незначительно или если не наблюдается клинически значимого уменьшения частоты сердечных сокращений в состоянии спокойствия.

Если при лечении частота сердечных сокращений в состоянии спокойствия уменьшается <50 удары на минуту или пациент чувствует такие симптомы брадикардии как головокружение, повышенная утомляемость или артериальная гипотензия, необходимо уменьшить дозу ивабрадину до 2,5 мг(половина таблетки 5 мг) дважды на сутки. После снижения дозы необходимо контролировать частоту сердечных сокращений(см. раздел "Особенности применения"). Лечение должно быть прекращено, если при снижении дозы ивабрадину частота сердечных сокращений остается менее 50 ударов на минуту или хранятся симптомы брадикардии.

Лечение хронической сердечной недостаточности

Лечение следует проводить только для пациентов со стабильной сердечной недостаточностью. Необходимо, чтобы врач имел опыт лечения хронической сердечной недостаточности.

Обычная рекомендованная начальная доза ивабрадину - 5 мг дважды на сутки. После двухнедельного курса лечения дозу можно повысить до 7,5 мг дважды на сутки, если частота сердечных сокращений в состоянии спокойствия стабильно больше 60 ударов на минуту или уменьшить до 2,5 мг дважды на сутки(половина таблетки 5 мг дважды на сутки), если частота сердечных сокращений в состоянии спокойствия стабильно менее 50 ударов на минуту или в случае сохранения симптомов брадикардии, таких как головокружение, усталость или артериальная гипотензия. Если частота сердечных сокращений представляет 50-60 удары на минуту, дозу ивабрадину 5 мг дважды на сутки следует оставить неизменной.

Если во время лечения частота сердечных сокращений в состоянии спокойствия стабильно менее 50 ударов на минуту или если у пациента отмечаются симптомы брадикардии, доза должна быть снижена к следующей меньшей дозе у пациентов, которые получали 7,5 мг дважды на сутки или 5 мг дважды на сутки. Если у пациентов, которые получали 2,5 мг дважды на сутки или 5 мг дважды на сутки, частота сердечных сокращений в состоянии спокойствия стабильно больше 60 ударов на минуту, доза может быть увеличена к следующей высшей дозе(см. раздел "Особенности применения") .

Лечение должно быть прекращено, если частота сердечных сокращений остается менее 50 ударов на минуту или у пациента хранятся симптомы брадикардии.

Особенные группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

У пациентов в возрасте от 75 лет лечения начинать с меньшей начальной дозы(2,5 мг дважды на сутки, то есть половина таблетки препарата Івакард®, таблетки по 5 мг дважды на сутки). При необходимости дальнейшего уменьшения ЧСС дозу можно постепенно повысить.

Пациенты с почечной недостаточностью

Пациентам с почечной недостаточностью и клиренсом креатинина выше 15 мл/хв коррекция дозы не нужна(см. раздел "Фармакокинетика").

Из-за отсутствия достаточного количества данных больным с клиренсом креатинина <15 мл/хв ивабрадин следует назначать с осторожностью.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Пациентам с легкой степенью печеночной недостаточности коррекция дозы не нужна. Следует соблюдать осторожность при применении ивабрадину пациентам с умеренной печеночной недостаточностью. Івабрадин противопоказанный пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью, поскольку его приложения таким пациентам не изучали, а также через возможность значительного увеличения концентрации препарата в крови(см. разделы "Противопоказания" и "Фармакокинетика").

Деть.

Безопасность и эффективность ивабрадину при лечении хронической сердечной недостаточности у детей в возрасте до 18 лет не установлены.

Доступные данные описаны в разделах "Фармакодинамика" и "Фармакокинетика", но невозможно дать рекомендаций относительно дозирования.

Передозировка

Симптомы

Передозировка может привести к тяжелой и длительной брадикардии(см. раздел "Побочные реакции").

Лечение

Тяжелую брадикардию следует лечить симптоматически в специализированных условиях. При брадикардии со слабой гемодинамической толерантностью следует оценить симптоматическое лечение, включая внутривенное введение таких бета-стимулюючих средств как изопреналин. В крайне тяжелых случаях можно рассмотреть вопрос о временном использовании электрокардиостимулятора.

Побочные реакции

Івабрадин изучали в ходе клинических исследований с участием приблизительно 45000 пациенты. Самые частые побочные реакции ивабрадину - зрительные феномены(фосфен) и брадикардия, имели зависимый от дозы характер и были связаны с фармакологическим действием ивабрадину.

Упомянуты дальше побочные реакции приведены в соответствии с классификацией систем органов MedDRA и частотой возникновения : очень часто:(≥1/10), часто(≥1/100 к <1/10), нечасто(≥1/1000 к <1/100), редко(≥1/10000 к <1/1000), очень редко(<1/10000), неизвестно(нельзя определить по доступным данным).

Со стороны крови и лимфатической системы

Нечасто - эозинофилия.

Со стороны сердца

Часто - брадикардия, AV блокада I cтупеня(удлинение интервала PQ на ЭКГ), желудочковая экстрасистолия, фибрилляция передсердь.

Нечасто - пальпитация, наджелудочковая экстрасистолия.

Очень редко - AV блокады II и III cтупеня, синдром слабости синусового узла.

Со стороны сосудов

Часто - неконтролируемое артериальное давление.

Нечасто* - артериальная гипотензия(возможно, связанная с брадикардией).

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Нечасто - одышка.

Со стороны нервной системы

Часто - головная боль(обычно во время первого месяца лечения), головокружение(возможно, связанное с брадикардией).

Нечасто* -- обморок(возможно, связанный с брадикардией).

Нарушение со стороны метаболизма и питания

Нечасто - повышение уровня мочевой кислоты в плазме крови.

Со стороны органов зрения

Очень часто - зрительные феномены(фосфен).

Часто - размытость зрения.

Нечасто* - диплопия, нарушение зрения.

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата

Нечасто - вертиго.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Нечасто - тошнота, запор, диарея, боль в участке живота*.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Нечасто* - ангионевротический отек, высыпание.

Редко* - эритема, зуд, крапивница.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани

Нечасто - мышечные судороги.

Общие нарушения и реакции в месте введения

Нечасто* - астения(возможно, связанная с брадикардией), усталость(возможно, связанная с брадикардией).

Редко* - недомогание(возможно, связанное с брадикардией).

Исследование

Нечасто - повышенный уровень креатина в плазме крови, удлинения интервала QT на ЭКГ.

* Частота проявлений побочных реакций, выявленных с помощью спонтанных сообщений, рассчитана по данным клинических исследований.

Описание отдельных побочных реакций

Зрительные феномены(фосфен) наблюдались в 14,5 % пациентов в виде временного повышения яркости на ограниченном участке поля зрения. Обычно их возникновение предопределенно внезапным изменением интенсивности света. Фосфен также описывает как ореол, декомпозицию изображения(стробоскопический или калейдоскопический эффекты), цветные яркие вспышки или многократное изображение(стойкость сетчатки глаза). Обычно фосфен появляется в первые два месяца лечения, после чего они могут появиться повторно. Сообщали в основном о легкой или умеренной интенсивности фосфена. Фосфен исчезает под время или после прекращения лечения, большинство из них(77,5 %) проходило во время лечения. Менее 1 % пациента изменило свой распорядок дня или прекратило лечение через возникновение фосфена.

Брадикардия наблюдалась в 3,3 % пациентов, особенно в первые 2-3 месяцы лечения. Тяжелой формой брадикардии из ЧСС ≤ 40 уд/хв имели 0,5 % пациенты.

В исследовании SIGNIFY фибрилляция передсердь наблюдалась в 5,3 % пациентов, которые принимали ивабрадин, сравнительно с 3,8 % у пациентов группы плацебо. Возведенный анализ результатов всех двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследований II и III фаз длительностью не менее 3 месяцев за участием больше 40000 пациентов показал, что частота возникновения фибрилляции передсердь представляла 4,86 % у пациентов, которые принимали ивабрадин, сравнительно с 4,08 % у пациентов группы плацебо, который отвечает соотношению риска 1,26, ДІ 95 %[1,15-1,39].

Отчет о подозреваемых побочных реакциях.

Отчет о подозреваемых побочных реакциях в писляреестрацийному период лекарственного средства является важным. Это позволяет вести непрерывный мониторинг баланса показателя "польза/риск" препарата. Специалисты в отрасли здравоохранения обязаны сообщать через национальную систему отчетность о любых случаях подозреваемых побочных эффектов.

Срок пригодности. 4 годы.

Не применять после окончания срока пригодности, отмеченного на упаковке.

Условия хранения.

Не нуждается специальных условий хранения.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 14 таблетки в блистере; по 4 блистеры в пачке из картона.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

Х. Уріач и Компанья, С.А.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Авда. Каме Рейал, 51-57, Палау-Соліта и Плегаманс, Барселона, 08184, Испания.

Заявитель

АО "Гриндекс".

Местонахождение заявителя та/або представителя заявителя

Ул. Крустпілс, 53, Рига, LV - 1057, Латвия.

Тел./факс: +371 67083205 / +371 67083505

Электронная почта: [email protected]

ИНСТРУКЦИЯ

по медицинскому применению лекарственного средства

ИВАКАРД®

(IVAKARD®)

Состав

действующее вещество: ivabradine;

1 таблетка содержит 5 мг или 7,5 мг ивабрадина(в виде ивабрадина гидрохлорида);

вспомогательные вещества: крахмал кукурузный; мальтодекстрин; кремния диоксид коллоидный безводный; лактоза, моногидрат; магния стеарат;

оболочка(Опадрай II оранжевый 31F240016) : лактоза, моногидрат; титана диоксид(Е 171); гипромеллоза; макрогол 4000; железа оксид желтый(Е 172); железа оксид красный(Е 172).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки 5 мг - овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой светлого оранжево-розового цвета, с риской на одной стороне;

таблетки 7,5 мг - круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой светлого оранжево-розового цвета.

Фармакотерапевтическая группа.

Кардиологические средства. Другие кардиологические средства.

Код АТX С01Е В17.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Механизм действия

Ивабрадин является средством, замедляющим частоту сердечных сокращений(ЧСС), влияя на водителя ритма сердца путем селективного и специфического ингибирования потоков Иf(ионных f каналов); контролирует спонтанную диастолическую деполяризацию на уровне синусового узла, регулируя ЧСС. Сердечные эффекты являются специфическими для синусового узла, не влияют на время проведения импульсов по внутрипредсердным, предсердно- желудочковым и внутрижелудочковым проводящим путям, а также на сократительную способность миокарда и реполяризацию желудочков.

Ивабрадин может взаимодействовать с потоком Иh сетчатки глаза, сходным по структуре с Иf каналами синусового узла сердца. Вон участвует в возникновении временного изменения системы зрительного восприятия за счет изменения реакции сетчатки на яркие световые стимулы. При провоцирующих обстоятельствах(например, резкое изменение интенсивности освещения) частичное ингибирование потока Иh ивабрадином может привести к неожиданному возникновению в пациентов зрительных феноменов. Зрительные феномены(фосфены) описываются как преходящие световые вспышки в ограниченном участке поля зрения(см. раздел "Побочные реакции").

Фармакодинамическое действие

Основным фармакодинамическим действием ивабрадина у людей является специфическое зависимое вот дозы уменьшение ЧСС. Анализ уменьшения ЧСС в дозах до 20 мг дважды в сутки выявил тенденцию к достижению эффекта плато, что снижает риск развития выраженной брадикардии менее 40 уд/мин(см. раздел "Побочные реакции").

В обычных рекомендуемых дозах степень уменьшения скорости ЧСС составляет примерно 10 уд/мин в состоянии покоя и при физической нагрузке. Это приводит к уменьшению рабочей нагрузки сердца и потребности миокарда в кислороде. Ивабрадин не влияет на внутрисердечную проводимость, сократительную способность миокарда(не вызывает отрицательный инотропный эффект) или реполяризацию желудочков:

- в клинических электрофизиологических исследованиях ивабрадин не оказывал влияния на время проведения импульсов по предсердно- желудочковым или внутрижелудочковым проводящим путям, а также на скорректированные интервалы QT;

- в пациентов с дисфункцией левого желудочка(фракция выброса левого желудочка(ФВЛЖ) составляет 30-45 %) ивабрадин не оказывал какого-либо отрицательного влияния на показатели ФВЛЖ.

Клиническая эффективность и безопасность

Антиангинальный и антиишемический эффекты ивабрадина были изучены в 5 двойных слепых рандомизированных исследованиях(три - по сравнению с плацебо, и по одному - в сравнении с атенололом и амлодипином). В этих исследованиях принимали участие 4111 пациентов с хронической стабильной стенокардией, из которых 2617 получали ивабрадин.

Доказана эффективность ивабрадина в дозе 5 мг 2 раза в сутки по показателям тестов с физической нагрузкой уже после 3-4 недель лечения. Эффективность была подтверждена и для дозы 7,5 мг дважды в сутки. Особенно, дополнительный эффект дозы выше 5 мг дважды в сутки был установлен в сравнительном исследовании с атенололом: общее время выполнения физической нагрузки увеличилось примерно на 1 минуту через 1 месяц применения ивабрадина в дозе 5 мг дважды в сутки, при этом после дополнительного 3 месячного курса приема ивабрадина в дозе 7,5 мг дважды в сутки внутрь отмечен дальнейший прирост этого показателя на 25 секунды. В этом исследовании антиангинальная и антиишемическая активность ивабрадина подтвердилась для пациентов в возрасте вот 65 течение. В перекрестных исследованиях эффективность ивабрадина при применении в дозах 5 мг и 7,5 мг дважды в сутки отмечалась в отношении всех показателей нагрузочных проб(общая продолжительность физической нагрузки, время к появления лимитирующей стенокардии, время к началу развития приступа стенокардии и время к развития депрессии сегмента ST на 1 мм), а также сопровождалась уменьшением частоты приступов стенокардии примерно на 70 %. Применение ивабрадина дважды в сутки обеспечивало постоянную терапевтическую эффективность в течение 24 часов.

В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании с участием 889 пациентов, принимавших ивабрадин, показанная дополнительная эффективность ивабрадина в отношении всех показателей нагрузочных проб при добавлении к максимальной дозе атенолола(50 мг) на спадет терапевтической активности(через 12 часов после приема внутрь).

В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании при участии 725 пациентов не выявлено улучшение показателей эффективности ивабрадина при добавлении к максимальной дозе амлодипина 10 мг на спадет терапевтической активности(через 12 часов после приема внутрь), в то время как на максимуме активности амлодипина(через 3-4 часа после приема внутрь) дополнительная эффективность ивабрадина была доказана.

В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании при участии 1277 пациентов ивабрадин показал статистически значимую дополнительную эффективность в ответ на лечение(показано как уменьшение, по крайней мере, на 3 приступа стенокардии в неделю и/или удлинение времени депрессии сегмента ST на 1 мм, по крайней мере, на 60 секунды при нагрузке на беговой дорожке) максимальной дозой амлодипина 5 мг или нифедипина GITS 30 мг на спадет терапевтической активности(через 12 часов после приема ивабрадина внутрь) в течение 6‑недельного периода лечения(отношение шансов [Odds Ratio] =3D1,3; 95 % ДИ(доверительный интервал) [1,0-1,7]; р=3D0,012). Ивабрадин не показал дополнительного влияния на вторичные результаты параметров нагрузки на спадет активности, в то время как дополнительная активность присутствовала на максимуме эффективности(через 3-4 часа после применения ивабрадина внутрь).

В исследованиях клинической эффективности ивабрадина эго терапевтическое действие полностью сохранялось на протяжении 3-4 месяцев терапии. Во время лечения признаки развития фармакологической толерантности(потери эффективности) отсутствовали, а после прекращения лечения синдром отмены не отмечался. Антиангинальная и антиишемическая эффективность ивабрадина проявлялись в виде дозозависимого снижения ЧСС и значительного снижения двойного произведения(ДП) ЧСС - артериального давления(ЧСС х систолическое артериальное давление [САД]) в состоянии покоя и при физической нагрузке. Влияние ивабрадина на артериальное давление(АД) и резистентность периферических сосудов было минимальным и не имело клинического значения.

Исследование продолжительностью 1 год при участии 713 пациентов подтвердило устойчивый эффект ивабрадина по снижению ЧСС и продемонстрировало отсутствие влияния ивабрадина на метаболизм глюкозы и липидов.

В больных сахарным диабетом(n=3D457) была подтверждена антиишемическая и антиангинальная эффективность и безопасность применения ивабрадина.

В широкомасштабном исследовании BEAUTIFUL по изучению заболеваемости и летальности при участии 10917 пациентов с ишемической болезнью сердца и дисфункцией левого желудочка(ФВЛЖ <40 %) ивабрадин назначали на фоне оптимальной базисной терапии(86,9 % пациентов получали блокаторы β-адренорецепторов). Основным критерием эффективности(первичная комбинированная конечная точка) было сочетание сердечно-сосудистого летального исхода, госпитализации по поводу острого инфаркта миокарда(ИМ) или госпитализации по поводу возникновения или ухудшения сердечной недостаточности. Результаты исследования не показали отличие в скорости первичного составного исхода в группе ивабрадина по сравнению с группой плацебо(относительный риск [HR - hazard ratio] ивабрадин/плацебо 1,00; р=3D0,945), так и при анализе данных подгруппы пациентов с ЧСС ≥70 уд/мин(HR 0,91; p=3D0,17). Однако в группе больных с ЧСС ≥70 уд/мин, принимавших ивабрадин, частота госпитализаций в связи с летальным и нелетальным ИМ уменьшилась на 36 % (p=3D0,001), а реваскуляризации коронарных сосудов - на 30 % (p=3D0,016).

В ретроспективной подгруппе пациентов с симптоматической стенокардией при рандомизации(n=3D1507) не было выявлено сигнала безопасности в отношении сердечно-сосудистого летального исхода, госпитализации по поводу острого ИМ или сердечной недостаточности(ивабрадин 12,0 % по сравнению с 15,5 % плацебо; р=3D0,05). Снижение частоты госпитализаций в связи с летальным и нелетальным ИМ было еще более существенным(HR 73 %; p=3D0,002) в группе пациентов с лимитирующей стенокардией и ЧСС ≥70 уд/мин.

В широкомасштабном исследовании SIGNIFY по изучению заболеваемости и летальности при участии 19102 пациентов с ишемической болезнью сердца без клинических значимых признаков сердечной недостаточности(ФВЛЖ >40 %) ивабрадин назначали на фоне оптимальной базисной терапии. В этом исследовании применялась терапевтическая схема с высшей дозировкой, чем рекомендованная(начальная доза 7,5 мг 2 раза в сутки(5 мг 2 раза в сутки для пациентов старше 75 течение)), которая затем титровалась до 10 мг 2 раза в сутки и не оказала существенного влияния на комбинированную первичную конечную точку(летальный исход вследствие сердечно-сосудистой причины или развитие нелетального ИМ) в группе ивабрадина по сравнению с группой плацебо(относительный риск ивабрадин/плацебо 1,08; р=3D0,197). Частота развития брадикардии в группе пациентов, получавших ивабрадин, составила 17,9 % (2,1 % в группе плацебо). Во время исследования 7,1 % пациентов получали верапамил, дилтиазем или ингибиторы CYP3A4 сильного действия.

В пациентов со стенокардией класса II или выше по классификации CCS было выявлено небольшое статистически значимое увеличение количества случаев наступления комбинированной конечной точки при применении ивабрадина(n=3D12049) (годовые темпы 3,4 % по сравнению с 2,9 %, HR ивабрадин/плацебо 1,18; р=3D0,018), чего не наблюдалось в подгруппе пациентов со стенокардией класса I и выше по классификации CCS(n=3D14286) (HR ивабрадин/плацебо 1,11; р=3D0,110).

Доза, превышающая рекомендованную, не объяснила в полной мере эти результаты.

Исследование SHIFT было большим многоцентровым международным рандомизированным двойным слепым контролируемым исследованием при участии 6505 взрослых пациентов со стабильной хронической сердечной недостаточностью(в течение 4 недель и дольше) II - IV класса NYHA с уменьшенной фракцией выброса левого желудочка(ФВЛЖ ≤35 %) и ЧСС ≥70 ударов в минуту в состоянии покоя. Пациенты получали стандартную терапию, включающую применение блокаторов β-адренорецепторов(89 %), ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента(АПФ) и/или антагонистов рецепторов ангиотензина II(91 %), диуретиков(83 %) и антагонистов альдостерона(60 %). В группе ивабрадина 67 % пациентов получали препарат в дозе 7,5 мг дважды в день. Средняя продолжительность наблюдения составляла 22,9 месяца. Лечение ивабрадином сопровождалось средним уменьшением ЧСС на 15 ударов в минуту по сравнению с исходным значением 80 ударов в минуту. Разница в ЧСС между ивабрадином и плацебо составляла 10,8 удара в минуту в течение 28 дней, 9,1 удара в минуту в течение 12 месяцев и 8,3 удара в минуту в течение 24 месяцев.

Исследование показало клинически и статистически значимое уменьшение на 18 % относительного черточка в скорости наступления комбинированной первичной конечной точки сердечно-сосудистой летальности и госпитализации по поводу усиления сердечной недостаточности(HR 0,82, 95 % ДИ [0,75-0,90]; р<0,0001) в течение 3 месяцев после начала лечения. Уменьшение абсолютного черточка составляло 4,2 %. Результаты по первичной конечной точке в основном определялись конечными точками сердечной недостаточности(СН), госпитализацией по поводу ухудшения сердечной недостаточности(абсолютный риск снижается на 4,7 %) и летальным исходом вот сердечной недостаточности(абсолютный риск снижается на 1,1 %)

Влияние лечения ивабрадином на комбинированную первичную конечную точку, ее компоненты и вторичные конечные точки

Уменьшение частоты комбинированной первичной конечной точки наблюдалось последовательно, независимо вот пола, класса NYHA, ишемической или не ишемической этиологии сердечной недостаточности и наличия сопутствующего заболевания(сахарного диабета или артериальной гипертензии) в анамнезе пациента.

В подгруппе пациентов со ЧСС ≥75 ударов в минуту(n=3D4150) наблюдалось большее уменьшение комбинированной первичной конечной точки на 24 % (относительный риск 0,76, 95 % ДИ [0,68;0,85] - р<0,0001) и вторых вторичных конечных точек, включая летальный исход вот всех причин(относительный риск 0,83, 95 % ДИ [0,72;0,96] - р=3D0,0109) и сердечно- сосудистый летальный исход(относительный риск 0,83, 95 % ДИ [0,71; 0,97] - р=3D0,0166). В этой подгруппе пациентов профиль безопасности ивабрадина соответствует общей популяции.

Значительное влияние на комбинированную первичную конечную точку наблюдалось в общей группе пациентов, получавших терапию блокаторами(относительный риск 0,85; 95 % ДИ [0,76; 0,94]) беты. В подгруппе пациентов с ЧСС ≥75 ударов в минуту и рекомендуемой целевой дозой блокаторов β-адренорецепторов не наблюдалось существенного преимущества в отношении комбинированной первичной конечной точки(относительный риск 0,97; 95 % ДИ [0,74; 1,28]) и вторых вторичных конечных точек, включая госпитализацию по поводу сердечной недостаточности(относительный риск 0,79; 95 % ДИ [0,56; 1,10]) или летальный исход вот сердечной недостаточности(относительный риск 0,69; 95 % ДИ [0,31; 1,53]).

В конце наблюдений отмечалось значительное улучшение класса NYHA, в 887(28 %) пациентов, применявших ивабрадин, было улучшение по сравнению с 776(24 %) пациентами, применявшими плацебо.

Дети

Было проведено двойное слепое плацебо-контролируемое исследование при участии 116 детей(17 из них были 6-12 месяцев, 36 - 1-3 года и 63 - 3‑18 течение) с хронической сердечной недостаточностью и дилатационной кардиомиопатией(ДКМ) на максимуме оптимального базисного лечения, 74 из них получили ивабрадин(соотношение 2: 1).

Начальная доза составляла 0,02 мг/кг дважды в сутки в возрастной группе 6‑12 месяцев, 0,05 мг/кг дважды в сутки в возрастной группе 1-3 года и 3-18 течение массой тела <40 кг, и 2,5 мг/кг дважды в сутки - 3-18 течение ≥40 кг. Дозу подбирали в соответствии с терапевтическим ответом на максимальные дозы 0,2 мг/кг дважды в сутки, 0,3 мг/кг дважды в сутки и 15 мг дважды в сутки соответственно. В этом исследовании ивабрадин применяли в виде орального раствора или таблеток дважды в сутки. В открытом рандомизированном двухпериодном перекрестном исследовании на 24 здоровых взрослых добровольцах было показано отсутствие фармакокинетического отличия между обеими лекарственными формами.

В 69,9 % пациентов группы ивабрадина было получено 20 % уменьшение ЧСС без брадикардии по сравнению с группой плацебо 12,2 % в период титрации вот 2 до 8 недель(отношение шансов Е=3D17,24; 95 % ДИ [5,91; 50,30]).

Средние дозы ивабрадина, понижающие ЧСС на 20 %, составляли 0,13±0,04 мг/кг дважды в сутки, 0,10±0,04 мг/кг дважды в сутки и 4,1±2,2 мг/кг дважды в сутки в возрастных подгруппах 1-3 года, 3-18 течение и <40 кг и 3-18 течение и ≥40 кг соответственно.

Средняя ФВЛЖ возрастала вот 31,8 % до 45,3 % при М012 в группе ивабрадина по сравнению с 35,4 %-42,3 % в группе плацебо. В 37,7 % пациентов в группе ивабрадина наблюдалось улучшение класса NYHA по сравнению с 25,0 % пациентов в группе плацебо. Эти улучшения не были статистически значимыми.

Профиль безопасности в течение 1 года был схож с таковым во взрослых пациентов с хронической сердечной недостаточностью.

Исследований длительного влияния ивабрадина на рост, половое и общее развитие, а также снижение сердечно-сосудистой заболеваемости и летальности в детском возрасте не проводили.

Фармакокинетика.

В физиологических условиях ивабрадин быстро высвобождается из таблеток и хороший растворяется в воде(>10 мг/мл). Ивабрадин представляет собой S - энантиомер с отсутствием биоконверсии in vivo. Основным активным метаболитом в организме человека является N‑дезметилированное производное ивабрадина.

Абсорбция и биодоступность

Ивабрадин быстро и практически полностью всасывается после приема внутрь с максимальной концентрацией в плазме крови примерно через 1 время. Абсолютная биодоступность таблеток, покрытых пленочной оболочкой, составляет около 40 %, что обусловлено эффектом "Первого прохождения" через кишечник и пекущих.

Пища задерживает всасывание приблизительно на 1 время и увеличивает концентрацию в плазме крови на 20-30 %. Для уменьшения индивидуальной вариабельности концентрации препарат рекомендуется принимать одновременно с приемом пищи(см. раздел "Способ применения и дозы").

Распределение

Связывание ивабрадина с белками плазмы крови составляет примерно 70 %, объем распределения в равновесном состоянии составляет около 100 л. Максимальная концентрация в плазме крови после длительного применения в рекомендуемой дозе по 5 мг 2 раза в сутки составляет приблизительно 22 нг/мл(коэффициент вариации =3D29 %). Средняя равновесная концентрация в плазме крови составляет 10 нг/мл(коэффициент вариации =3D38 %).

Биотрансформация

Ивабрадин в значительной степени метаболизируется в печени и кишечнике путем окисления цитохромом Р450 3А4(CYP3A4). Основным активным метаболитом является N- дезметилированное производное(S18982), концентрация которого составляет 40 % вот дозы ивабрадина. Метаболизм активного метаболита ивабрадина также происходит с вовлечением CYP3A4. Ивабрадин обладает малым сродством к CYP3A4, не индуцирует и не ингибирует эго. В связи с этим маловероятно, что ивабрадин влияет на метаболизм или концентрацию субстратов изофермента CYP3A4 в плазме крови. С другой стороны, мощные ингибиторы или индукторы могут значительно влиять на концентрацию ивабрадина в плазме крови(см. раздел "Взаимодействие со вторыми лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Выведение

Средний период полувыведения ивабрадина в плазме крови составляет 2 ч(70-75 % показателя площади под кривой на графике зависимости концентрации препарата в крови вот времени наблюдения [AUC]), эффективный период полувыведения составляет 11 часов. Общий клиренс ивабрадина - 400 мл/мин, почечный клиренс ивабрадина - 70 мл/мин. Выведение метаболитов происходит в одинаковых количествах с фекалиями и мочей. Около 4 % вот принятой дозы выводится мочей в неизмененном виде.

Линейность/нелинейность

Кинетика ивабрадина является линейной у диапазоне доз 0,5-24 мг.

Особые группы пациентов

- Пациенты пожилого возраста: фармакокинетические показатели(AUC и Cmax) существенно не различаются в группах пожилых пациентов(≥65 течение) или пациентов старше ≥75 течение и пациентов общей популяции.

- Нарушение функции почек: влияние почечной недостаточности(клиренс креатинина 15-60 мл/мин) на фармакокинетику ивабрадина небольшое, т. к. лишь около 20 % ивабрадина и эго основного метаболита S18982 выводится почками(см. раздел "Способ применения и дозы").

- Нарушение функции печени: в пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности(до 7 баллов по шкале Чайлда-Пью) AUC свободного ивабрадина и эго основного метаболита на 20 % больше, чем в пациентов с нормальной функцией печени. Данные о применении ивабрадина в пациентов с умеренной печеночной недостаточностью ограничены и не позволяют сделать вывод об особенностях фармакокинетики препарата в данной группе пациентов. Доступные данные о применении ивабрадина в пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью отсутствуют(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Противопоказания").

- Дети: фармакокинетический профиль ивабрадина в пациентов с 6 месяцев до 18 течение с хронической сердечной недостаточностью подобен фармакокинетике, описанной во взрослых при применении схемы титрации на основании возраста и массы тела.

Фармакокинетическое/фармакодинамическое(ФК/ФД) отношение

Анализ отношения ФК/ФД показал, что ЧСС уменьшается свиты линейно при увеличении концентрации ивабрадина и эго основного метаболита в плазме крови при приеме в дозах до 15-20 мг дважды в сутки. В более высоких дозах уменьшение ЧСС не имеет пропорциональной зависимости вот концентрации ивабрадина в плазме крови и характеризуется тенденцией к достижению плато. Высокие концентрации ивабрадина, которых можно достичь при комбинации с сильными ингибиторами CYP3A4, могут приводит к чрезмерному уменьшению ЧСС, однако этот риск нижет при комбинации с умеренными ингибиторами CYP3A4(см. разделы "Противопоказания", "Особенности применения" и "Взаимодействие со вторыми лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Отношения ФК/ФД ивабрадина в пациентов с 6 месяцев до 18 течение с хронической сердечной недостаточностью аналогично отношению ФК/ФД во взрослых.

Клинические характеристики

Показания

- Симптоматическое лечение хронической стабильной стенокардии.

Ивабрадин рекомендуется применять для симптоматического лечения хронической стабильной стенокардии во взрослых пациентов с ишемической болезнью сердца, с нормальным синусовым ритмом и частотой сердечных сокращений ≥70 ударов в минуту. Препарат следует назначат:

· при непереносимости или наличии противопоказаний к применению блокаторов β-адренорецепторов во взрослых;

· в комбинации с блокаторами β-адренорецепторов в пациентов, состояние которых является недостаточно контролируемым при применении оптимальной дозы блокаторов β-адренорецепторов.

- Лечение хронической сердечной недостаточности.

Ивабрадин рекомендуется применять при хронической сердечной недостаточности(II‑IV функциональный класс по классификации NYHA) с систолической дисфункцией в пациентов с синусовым ритмом и частотой сердечных сокращений ≥75 ударов в минуту в комбинации со стандартной терапией, включающей терапию блокаторами β-адренорецепторов, или при противопоказаниях к применению блокаторов β-адренорецепторов, а также их непереносимости.

Противопоказания

- Повышенная чувствительность к действующему веществу или к дорогому вспомогательному веществу препарата;

- частота сердечных сокращений в состоянии покоя менее 70 ударов в минуту к началу лечения;

- кардиогенный шок;

- острый инфаркт миокарда;

- тяжелая артериальная гипотензия(АД <90/50 мм рт. ст.);

- тяжелая печеночная недостаточность;

- синдром слабости синусового узла;

- синоатриальная блокада;

- нестабильная или острая сердечная недостаточность;

- наличие в пациента искусственного водителя ритма(частота сердечных сокращений контролируется исключительно с помощью искусственного водителя ритма);

- нестабильная стенокардия;

- AV блокада III степени;

- одновременное применение с мощными ингибиторами цитохрома Р450 3А4, такими как противогрибковые средства группы азоловля(кетоконазол, итраконазол), антибиотиками группы макролидов(кларитромицин, эритромицин для перорального применения, джозамицин, телитромицин), ингибиторами ВИЧ‑протеазы(нелфинавир, ритонавир) и нефазодон(см. разделы "Взаимодействие со вторыми лекарственными средствами и другие виды взаимодействий" и "Фармакокинетика");

- одновременное применение с верапамилом или дилтиаземом, которые являются умеренными ингибиторами CYР3А4 cо свойствами понижать частоту сердечных сокращений(см. раздел "Взаимодействие со вторыми лекарственными средствами и другие виды взаимодействий");

- беременность, период кормления грудью и женщины репродуктивного возраста, которые не пользуются надлежащими методами контрацепции(см. раздел "Применение в период беременности или кормления грудью").

Взаимодействие со вторыми лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Фармакодинамическое взаимодействие

Одновременное применение не рекомендуется

Лекарства, удлиняющие интервал QT

- Сердечно- сосудистые лекарства, удлиняющие интервал QT(например, хинидин, дизопирамид, бепридил, соталол, ибутилид, амиодарон).

- Лекарства, не влияющие на сердечно-сосудистую систему, удлиняющие интервал QT(например, пимозид, зипрасидон, сертиндол, мефлохин, галофантрин, пентамидин, цизаприд, внутривенный эритромицин).

Одновременное применение этих лекарств с ивабрадином не рекомендуется, так как удлинение интервала QT может быть усилено уменьшением скорости сердечных сокращений. При необходимости комбинации требуется строгий контроль сердечной деятельности(см. раздел "Особенности применения").

Одновременное применение с осторожностью

Некалийсберегающие диуретики(тиазиды и петлевые диуретики) : гипокалиемия может увеличить риск аритмии. Так как ивабрадин может вызывать брадикардию, гипокалиемия одновременно с брадикардией является предрасполагающим фактором к началу тяжелой аритмии, особенно в пациентов с синдромом удлинения интервала QT как врожденного происхождения, так и вызванного лекарственными средствами.

Фармакокинетическое взаимодействие

Цитохром Р450 3А4(CYP3A4)

Ивабрадин метаболизируется только с помощью CYP3A4, и вон является очень слабым ингибитором этого цитохрома. Было подтверждено, что ивабрадин не влияет на метаболизм и концентрацию в плазме крови вторых субстратов CYP3A4(слабые, умеренные и сильные ингибиторы). Ингибиторы и индукторы CYP3A4 способны взаимодействовать с ивабрадином и клинически значим изменять эго метаболизм и фармакокинетику. Исследования, в которых изучали взаимодействия препаратов, подтвердили, что ингибиторы CYP3A4 увеличивают концентрации ивабрадина в плазме крови, в то время как индукторы CYP3A4 снижают их. Повышенная концентрация ивабрадина в плазме может быть связана с повышенным риском брадикардии(см. раздел "Особенности применения").

Противопоказанное одновременное применение

- Противопоказано одновременное применение ивабрадина и таких сильных ингибиторов CYP3A4 как противогрибковые средства, относящиеся к группе азоловля(кетоконазол, итраконазол), макролидные антибиотики(кларитромицин, эритромицин перорально, джозамицин, телитромицин), ингибиторы ВИЧ- протеазы(нелфинавир, ритонавир) и нефазодон(см. раздел "Противопоказания"). Такие сильные ингибиторы CYP3A4 как кетоконазол(200 мг 1 раз в сутки) и джозамицин(1 г дважды в сутки) повышают среднюю концентрацию ивабрадина в плазме крови в 7-8 раз.

- Ингибиторы CYP3A4 умеренного действия: исследования специфического взаимодействия на здоровых добровольцах и пациентах показали, что комбинация ивабрадина с дилтиаземом или верапамилом приводит к увеличению концентрации ивабрадина(2-3 раза по показателю AUC) и дополнительному уменьшению ЧСС на 5 ударов в минуту. Одновременное применение ивабрадина с этими лекарствами противопоказано(см. раздел "Противопоказания").

Одновременное применение не рекомендуется

Грейпфрутовый сок : при одновременном применении с грейпфрутовым соком действие ивабрадина увеличивается в 2 раза. Поэтому применение грейпфрутового сока должно быть исключено.

Одновременное применение с осторожностью

- Другие ингибиторы CYP3A4 умеренного действия(например, флуконазол). Одновременное применение с ивабрадином возможно с начальной дозой 2,5 мг дважды в сутки, если частота сердечных сокращений в состоянии покоя выше 70 ударов в минуту и контроле частоты сердечных сокращений.

- Индукторы CYP3A4(например, рифампицин, барбитураты, фенитоин, Hypericum perforatum(трава зверобоя продырявленного)) могут уменьшить действие и активность ивабрадина. При одновременном применении индукторов CYP3A4 может потребоваться коррекция дозы ивабрадина. Комбинированное применение ивабрадина в дозе 10 мг дважды в сутки и травы зверобоя продырявленного показало уменьшение AUC ивабрадина наполовину. Поэтому следует избегать применения зверобоя при лечении ивабрадином.

Одновременное применение вторых лекарств

Исследования специфического лекарственного взаимодействия не выявило клинически значимого влияния на фармакокинетику и фармакодинамику ивабрадина следующих лекарственных препаратов: ингибиторы протонного насоса(омепразол, лансопразол), силденафил, ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы(симвастатин), дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов(амлодипин, лацидипин), дигоксин и варфарин. Кроме того, отсутствовало клинически значимое влияние ивабрадина на фармакокинетику симвастатина, амлодипина, лацидипина, на фармакокинетику и фармакодинамику дигоксина, варфарина и фармакодинамику аспирина.

В основной III фазе клинических исследований следующие медицинские продукты применяли с ивабрадином без влияния на безопасность: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, антагонисты ангиотензина II, блокаторы β-адренорецепторов, диуретики, антагонисты альдостерона, нитраты короткого и длительного действия, ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы, фибраты, ингибиторы протонного насоса, пероральные противодиабетические средства, аспирин и другие антитромботические средства.

Дети

Исследования взаимодействия было проведено только во взрослых.

Особенности применения

Особые предупреждения

Отсутствие положительного эффекта в отношении клинических исходов в пациентов с симптоматической хронической стабильной стенокардией

Ивабрадин следует применять только для симптоматической терапии хронической стабильной стенокардии, так как лечение ивабрадином не продемонстрировало благоприятного влияния на снижение черточка развития сердечно- сосудистых событий(таких как инфаркт миокарда или смерть в результате сердечно- сосудистых событий) (см. раздел "Фармакологические свойства").

Измерение частоты сердечных сокращений(ЧСС)

Учитывая возможность существенного колебания ЧСС при определении ЧСС в состоянии покоя перед началом терапии или при принятии решения о титрации дозы в пациентов, принимающих ивабрадин, следует проводит серийные измерения частоты сердечных сокращений, ЭКГ или круглосуточный амбулаторный мониторинг. Такое определение должно быть также проведено пациентам с медленной ЧСС, особенно если ЧСС замедляется <50 ударов в минуту или после уменьшения дозы(см. раздел "Способ применения и дозы").

Сердечные аритмии

Ивабрадин не эффективен для лечения или профилактики сердечных аритмий и, возможно, теряет эффективность при развитии тахиаритмии(например, желудочковой или наджелудочковой тахикардии). Ивабрадин не рекомендуется пациентам с фибрилляцией предсердий или со вторыми сердечными аритмиями, связанными с функцией синусового узла.

В пациентов, принимающих ивабрадин, повышен риск развития фибрилляции предсердий(см. раздел "Побочные реакции"). Фибрилляция предсердий возникает чаще в пациентов, одновременно принимающих амиодарон или сильнодействующие антиаритмические лекарственные средства I класса. Рекомендуется во время терапии ивабрадином проводит регулярное клиническое наблюдение за пациентами на предмет выявления фибрилляции предсердий(постоянной или пароксизмальной), которое должно также включат контроль ЭКГ при клинических показаниях(например, ухудшение течения стенокардии, появление ощущения сильного сердцебиения(трепетания), нерегулярность сердечного ритма).

Пациенты должны быть проинформированы о признаках и симптомах фибрилляции предсердий, им следует обратиться к врачу в случае появления таких симптомов.

Если во время терапии возникла фибрилляция предсердий, соотношение ожидаемой пользы к возможному риску при дальнейшем применении ивабрадина должно быть тщательным образом рассмотрено повторно.

Пациенты с хронической сердечной недостаточностью и нарушениями внутрижелудочковой проводимости(блокада левой или правой ножки пучка Гиса) и желудочковой десинхронизацией должны находится под тщательным наблюдением.

Применение пациентам с AV блокадой II степени

Ивабрадин не рекомендуется применять пациентам с AV блокадой II степени.

Применение пациентам с медленной частотой сердечных сокращений

Ивабрадин противопоказан пациентам, если к началу терапии частота сердечных сокращений в состоянии покоя меньше 70 ударов в минуту(см. раздел "Противопоказания").

Если на фоне терапии частота сердечных сокращений в покое постоянно <50 ударов в минуту или в пациента возникают симптомы, связанные с брадикардией(такие как головокружение, усталость, артериальная гипотензия), необходимо уменьшить дозу или прекратить лечение, если частота сердечных сокращений остается менее 50 ударов в минуту или сохраняются симптомы брадикардии(см. раздел "Способ применения и дозы").

Комбинация с блокаторами кальциевых каналов

Одновременное применение ивабрадина с блокаторами кальциевых каналов, которые сокращают частоту сердечных сокращений, такими как верапамил или дилтиазем, противопоказано(см. разделы "Противопоказания" и "Взаимодействие со вторыми лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). При комбинированном применении ивабрадина с нитратами и блокаторами кальциевых каналов дигидропиридинового ряда, такими как амлодипин, изменения профиля безопасности проводимой терапии не было отмечено. Не установлено, что одновременное применение с дигидропиридиновыми блокаторами кальциевых каналов повышает эффективность ивабрадина(см. раздел "Фармакологические свойства").

Хроническая сердечная недостаточность

Ивабрадин следует применять только пациентам со стабильной сердечной недостаточностью. Следует с осторожностью применять ивабрадин пациентам с сердечной недостаточностью IV функционального класса по классификации NYHA из-за ограниченных данных по применению в данной группе пациентов.

Инсульт

Не рекомендуется применять ивабрадин непосредственно после перенесенного инсульта, потому что исследования с участием такой группы пациентов не проводили.

Зрительная функция

Ивабрадин влияет на функцию сетчатки глаза(см. раздел "Фармакологические свойства"). К настоящего времени не было выявлено токсического действия ивабрадина на сетчатку глаза, однако эго влияние на сетчатку глаза при длительном применении(более 1 года) неизвестно. При возникновении нарушений зрительных функций, не описанных в настоящей инструкции, необходимо рассмотреть вопрос о прекращении применения ивабрадина. Пациентам с пигментным ретинитом ивабрадин следует применять с осторожностью.

Меры предосторожности при применении

Пациенты с артериальной гипотензией

В связи с недостаточным количеством данных ивабрадин следует применять с осторожностью пациентам с легкой и умеренной гипотензией. Ивабрадин противопоказан при тяжелой артериальной гипотензии(АД <90/50 мм рт. ст.) (см. раздел "Противопоказания").

Фибрилляция предсердий - сердечные аритмии

Не доказано увеличение черточка развития выраженной брадикардии на фоне приема ивабрадина при восстановлении синусового ритма во время фармакологической кардиоверсии. Тем не менее, из-за отсутствия достаточного количества данных при возможности отсрочить плановую электрическую кардиоверсию прием ивабрадина следует прекратить за 24 часа к ее проведения.

Применение пациентам с врожденным синдромом удлиненного интервала QT или принимающим препараты, удлиняющие интервал QT

Ивабрадин не следует применять при врожденном синдроме удлиненного интервала QT, а также в комбинации с препаратами, удлиняющими интервал QT(см. раздел "Взаимодействие со вторыми лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). При необходимости такой комбинации требуется строгий контроль сердечной деятельности. Замедление частоты сердечных сокращений, вызываемое ивабрадином, может усилит удлинение интервала QT, что может привести к тяжелым аритмиям, осебенно Torsade de pointes(полиморфной желудочковой тахикардии типа "пируэт").

Пациенты с артериальной гипертензией, требующие изменения лечения понижения артериального давления

В ходе исследования SHIFT при лечении ивабрадином во многих пациентов наблюдалось повышение артериального давления(7,1 %) по сравнению с пациентами, применявшими плацебо(6,1 %). Эти эпизоды наблюдались наиболее часто вскоре после изменения лечения, понижающего артериальное давление, были временными и не влияли на эффект лечения ивабрадином. При изменении лечения в пациентов с хронической сердечной недостаточностью, применявших ивабрадин, артериальное давление контролировали в соответствующие интервалы(см. раздел "Побочные реакции").

Вспомогательные вещества

Так как таблетки содержат лактозу, пациентам с редкой врожденной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или мальабсорбцией глюкозы - галактозы их не следует применять.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста

Женщины репродуктивного возраста во время лечения должны использовать подходящие меры контрацепции.

Беременность

Данные о применении ивабрадина беременным женщинам ограничены или отсутствуют, потенциальный риск для людей неизвестен. Исследования на животных показали токсическое воздействие ивабрадина на репродуктивность, а также наличие эмбриотоксического и тератогенного действия. Поэтому применение ивабрадина противопоказано в период беременности.

Кормление грудью

Исследования на животных показали, что ивабрадин проникает в грудное молоко. Поэтому применение ивабрадина в период кормления грудью противопоказано. Женщины, которым необходимо лечение ивабрадином, следует прекратить кормление грудью и выбрать другой способ кормления ребенко.

Фертильность

В ходе исследований на крысах влияния ивабрадина на фертильность самок и самцов обнаружено не было.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или вторыми механизмами.

В здоровых добровольцев было проведено специфическое изучение возможного влияния ивабрадина на способность управления транспортными средствами, которое не выявило изменений этой способности. Однако в пострегистрационных наблюдениях были отмечены случаи ухудшения способности управления транспортными средствами вследствие зрительных симптомов. Ивабрадин может вызывать временное возникновение зрительных феноменов, главным образом в виде фосфенов, которые обычно появляются в результате внезапного изменения интенсивности света. Возможность таких зрительных феноменов следует принимать во внимание при управлении транспортными средствами или механизмами в случаях внезапного изменения интенсивности света, особенно при езде ночью.

Способ применения и дозы

Ивакард® следует назначат взрослым пациентам.

Таблетки следует применять внутрь дважды в сутки, т. е. утром и вечером во время еды.

Симптоматическое лечение хронической стабильной стенокардии

Рекомендуется, чтобы решение о начале или изменении терапии принималось при регулярном контроле частоты сердечных сокращений, ЭКГ или круглосуточного амбулаторного мониторинга.

Начальная доза ивабрадина не должна превышать 5 мг дважды в сутки в пациентов до 75 течение.

Если в пациентов, принимающих ивабрадин по 2,5 мг или 5 мг дважды в сутки, после 3-4 недель лечения продолжаются симптомы стабильной стенокардии, дозу можно повысить к следующей при условии хорошей переносимости начальной дозы и если ЧСС в состоянии покоя остается на уровне >60 уд/мин. Поддерживающая доза не должна превышать 7,5 мг дважды в сутки.

Если в течение 3 месяцев после начала лечения симптомы стенокардии не уменьшаются, лечение ивабрадином должно быть прекращено.

Кроме того, лечение должно быть прекращено, если в течение 3 месяцев симптоматическое улучшение незначительное или если не наблюдается клинически значимого уменьшения частоты сердечных сокращений в состоянии покоя.

Если при лечении частота сердечных сокращений в состоянии покоя уменьшается <50 ударов в минуту или пациент ощущает такие симптомы брадикардии как головокружение, повышенная утомляемость или артериальная гипотензия, необходимо уменьшить дозу ивабрадина до 2,5 мг(половина таблетки 5 мг) дважды в сутки. После снижения дозы необходимо контролировать частоту сердечных сокращений(см. раздел "Особенности применения"). Лечение должно быть прекращено, если при снижении дозы ивабрадина частота сердечных сокращений остается менее 50 ударов в минуту или сохраняются симптомы брадикардии.

Лечение хронической сердечной недостаточности

Лечение следует проводит только для пациентов со стабильной сердечной недостаточностью. Необходимо, чтобы лечащий врач имел опыт в лечении хронической сердечной недостаточности.

Обычная рекомендуемая начальная доза ивабрадина составляет 5 мг дважды в сутки. После двухнедельного курса лечения дозу можно повысить до 7,5 мг дважды в сутки, если частота сердечных сокращений в состоянии покоя стабильно более 60 ударов в минуту, или уменьшить до 2,5 мг дважды в сутки(половина таблетки 5 мг дважды в сутки), если частота сердечных сокращений в состоянии покоя стабильно менее 50 ударов в минуту или в случае сохранения симптомов брадикардии, таких как головокружение, усталость или артериальная гипотензия. Если частота сердечных сокращений составляет 50-60 ударов в минуту, дозу ивабрадина 5 мг дважды в сутки следует оставит неизменной.

Если во время лечения частота сердечных сокращений в состоянии покоя стабильно менее 50 ударов в минуту или если в пациента отмечаются симптомы брадикардии, доза должна быть снижена к следующей меньшей дозы в пациентов, получавших 7,5 мг дважды в сутки или 5 мг дважды в сутки. Если в пациентов, получавших 2,5 мг дважды в сутки или 5 мг дважды в сутки, частота сердечных сокращений в состоянии покоя стабильно более 60 ударов в минуту, доза может быть увеличена к следующей более высокой дозы(см. раздел "Особенности применения").

Лечение должно быть прекращено, если частота сердечных сокращений остается менее 50 ударов в минуту или в пациента сохраняются симптомы брадикардии.

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты

В пациентов вот 75 течение лечение начинать с меньшей начальной дозы(2,5 мг дважды в сутки, т. е. половина таблетки препарата Ивакард®, таблетки по 5 мг дважды в сутки). При необходимости дальнейшего уменьшения ЧСС дозу можно постепенно повысить.

Пациенты с почечной недостаточностью

Пациентам с почечной недостаточностью и клиренсом креатинина выше 15 мл/мин коррекция дозы не требуется(см. раздел "Фармакокинетика").

Из-за отсутствия достаточного количества данных больным с клиренсом креатинина <15 мл/мин. ивабрадин следует назначат с осторожностью.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Пациентам с легкой степенью печеночной недостаточности коррекция дозы не требуется. Следует соблюдать осторожность при применении ивабрадина в пациентов с умеренной печеночной недостаточностью. Ивабрадин противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью, поскольку эго применение таким пациентам не изучали, а также из-за возможности значительного увеличения концентрации препарата в крови(см. разделы "Противопоказания" и "Фармакокинетика").

Дети.

Безопасность и эффективность ивабрадина при лечении хронической сердечной недостаточности в детей до 18 течение не установлены.

Доступные данные описаны в разделах "Фармакодинамика" и "Фармакокинетика", но невозможно дать рекомендаций о дозах.

Передозировка

Симптомы

Передозировка может привести к тяжелой и продолжительной брадикардии(см. раздел "Побочные реакции").

Лечение

Тяжелую брадикардию следует лечить симптоматически в специализированных условиях. При брадикардии со слабой гемодинамической толерантностью следует оценить симптоматическое лечение, включая внутривенное введение таких бета-стимулирующих средств как изопреналин. В крайне тяжелых случаях можно рассмотреть вопрос о временном использовании электрокардиостимулятора.

Побочные реакции.

Ивабрадин изучали в ходе клинических исследований с участием примерно 45000 пациентов. Наиболее частые побочные реакции ивабрадина - зрительные феномены(фосфены) и брадикардия, носили зависимый вот дозы характер и были связаны с фармакологическим действием ивабрадина.

Упомянутые далее побочные реакции приведены в соответствие с классификацией систем органов MedDRA и частотой возникновения: очень часто:(≥1/10), часто:(≥1/100 к <1/10), нечасто(≥1/1000 к <1/100), редко(≥1/10000 к <1/1000), очень редко(<1/10000), неизвестно(нельзя определить по доступным данным).

Со стороны крови и лимфатической системы

Нечасто - эозинофилия.

Со стороны сердца

Часто - брадикардия, AV блокада I cтепени(удлинение интервала PQ на ЭКГ), желудочковая экстрасистолия, фибрилляция предсердий.

Нечасто - пальпитация, наджелудочковая экстрасистолия.

Очень редко - AV блокады II и III cтепени, синдром слабости синусового узла.

Со стороны сосудов

Часто - неконтролируемое артериальное давление.

Нечасто* - артериальная гипотензия(возможно, связанная с брадикардией).

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Нечасто - одышка.

Со стороны нервной системы

Часто - головная боль(обычно во время первого месяца лечения), головокружение(возможно, связанное с брадикардией).

Нечасто* - обморок(возможно, связанный с брадикардией).

Нарушения со стороны метаболизма и питания

Нечасто - повышение уровня мочевой кислоты в плазме крови.

Со стороны органов зрения

Очень часто - зрительные феномены(фосфены).

Часто - размытое зрение.

Нечасто* - диплопия, нарушение зрения.

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата

Нечасто - вертиго.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Нечасто - тошнота, запор, диарея, боль в области живота*.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Нечасто* - ангионевротический отек, высыпания.

Редко* - эритема, зуд, крапивница.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани

Нечасто - мышечные судороги.

Общие нарушения и реакции в месте введения

Нечасто* - астения(возможно, связанная с брадикардией), усталость(возможно, связанная с брадикардией).

Редко* - недомогание(возможно, связанное с брадикардией).

Исследования

Нечасто - повышенный уровень креатина в плазме крови, удлинение интервала QТ на ЭКГ.

* Частота проявлен побочных реакций, выявленных с помощью спонтанных сообщений, рассчитанная по данным клинических исследований.

Описание отдельных побочных реакций

Зрительные феномены(фосфены) наблюдались в 14,5 % пациентов в виде временного повышения яркости на ограниченном участке поля зрения. Обычно их возникновение обусловлено внезапным изменением интенсивности света. Фосфены также описывают как ореол, декомпозицию изображения(стробоскопический или калейдоскопический эффекты), цветные яркие вспышки или многократное изображения(устойчивость сетчатки глаза). Обычно фосфены появляются в первые два месяца лечения, после чего они могут появится повторно. Сообщали в основном о легкой или умеренной интенсивности фосфенов. Фосфены исчезают во время или после прекращения лечения, большинство из их(77,5 %) проходило во время лечения. Менее 1 % пациентов изменили свой распорядок дня или прекратили лечение из-за возникновения фосфенов.

Брадикардия наблюдалась в 3,3 % пациентов, особенно в первые 2-3 месяца лечения. Тяжелой формой брадикардии с ЧСС ≤ 40 уд/мин имели 0,5 % пациентов.

В исследовании SIGNIFY фибрилляция предсердий наблюдалась в 5,3 % пациентов, принимавших ивабрадин по сравнению с 3,8 % в пациентов группы плацебо. Сводный анализ результатов всех двойных слепых плацебо- контролируемых клинических исследований II и III фаз продолжительностью не менее 3 месяцев с участием более 40000 пациентов показал, что частота возникновения фибрилляции предсердий составляла 4,86 % в пациентов, принимавших ивабрадин по сравнению с 4,08 % в пациентов группы плацебо, что соответствует соотношению черточка 1,26, ДИ 95 %[1,15-1,39].

Отчет о подозреваемых побочных реакциях.

Отчет о подозреваемых побочных реакциях в пострегистрационный период лекарственного средства является важным. Это позволяет вести непрерывный мониторинг баланса показателя "польза/риск" препарата. Специалисты в области здравоохранения обязаны сообщать через национальную систему отчетности о любых случаях подозреваемых побочных эффектов.

Срок годности. 4 года.

Не применять после окончания срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения.

Не требует специальных условий хранения.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 14 таблетки в блистере; по 4 блистера в пачке из картона.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель

Х. Уриач и Компанья, С.А.

Местонахождение производителя и адресов места осуществления эго деятельности

Авда. Камы Рейал, 51-57, Палау-Солита и Плегаманс, Барселона, 08184, Испания.

Заявитель

АО "Гриндекс".

Местонахождение заявителя и/или представителя заявителя

Ул. Крустпилс, 53, Рига, LV - 1057, Латвия.

Тел./факс: +371 67083205 / +371 67083505.

Эл. почта: [email protected]