Золта

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ЗОЛТА

ZOLTA

Состав

действующее вещество: золедронова кислота(zoledronic acid);

5 мл концентрата содержат 4 мг золедроновой кислоты безводной, что отвечает 4,26 мг золедроновой кислоты моногидрату;

вспомогательные вещества: маннит(E 421), натрию цитрат(E 331), вода для инъекций.

Врачебная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный бесцветный раствор.

Фармакотерапевтична группа. Средства, которые влияют на структуру и минерализацию костей. Бісфосфонати. Код АТХ М05В А08.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Золедронова кислота принадлежит к классу бисфосфонатив, что специфическим образом действуют на костную ткань. Это ингибитор остеокластической костной резорбции.

Селективное действие бисфосфонатив на кости базируется на их высоком родстве с минерализованной костной тканью, однако молекулярный механизм, который приводит к ингибиции остеокластической активности, на сегодня не выяснен. Исследования на животных показали, что золедронова кислота ингибуе костную резорбцию без негативного влияния на формирование, минерализацию и механические свойства костей.

Кроме ингибиции остеокластической костной резорбции, золедронова кислота делает прямое противоопухолевое действие, которое может способствовать повышению общей эффективности при лечении метастатического заболевания костей. В доклинических исследованиях были продемонстрированы такие свойства:

in vivo - ингибиция остеокластической костной резорбции, которая действует на структуру микрокристаллического матрикса кости, которая уменьшает рост опухоли, антиангиогенное действие(действие на сосуды, что приводит к уменьшению кровоснабжения опухоли), противоболевое действие;

in vitro - ингибиция остеобластной пролиферации, прямое цитостатическое действие, проапоптостатична действие на опухолевые клетки, синергичный цитостатический эффект с другими противоопухолевыми препаратами, антиадгезивное и антиинвазивное действие.

Фармакокинетика.

Даны из фармакокинетики при метастазах в костях получены после одноразовой и повторных 5 - и 15-минутных инфузий 2, 4, 8 и 16 мг золедроновой кислоты 64 пациентам. Фармакокінетичні параметры не зависят от дозы препарата.

После начала инфузии золедроновой кислоты плазменные концентрации препарата быстро увеличиваются, достигая пика в конце инфузии, дальше происходит быстрое уменьшение концентрации к < 10 % от пикового значения после 4 часов и к < 1 % от пикового значения после 24 часов с последовательно пролонгированным периодом низких концентраций, которые не превышают 0,1 % от пика, к введению второй инфузии на 28-й день.

Золедронова кислота, введенная внутривенно, выводится почками в 3 этапы: быстрое двухфазное выведение препарата из системной циркуляции с периодом полувыведения t½α =3D 0,24 часы и t½β =3D 1,87 часы, потом длительная фаза элиминации с конечным периодом полувыведения t½γ =3D 146 часы. Не отмечены кумуляции золедроновой кислоты в плазме при повторных введениях каждые 28 дни. Золедронова кислота не поддается метаболизму и выводится почками в неизмененном виде. В течение первых 24 часов в моче оказывается 39 ± 16 % введенной дозы. Остальной препарат в основном связывается с костной тканью. Потом медленно происходит обратное высвобождение золедроновой кислоты из костной ткани в системный кровоток и ее выведение почками. Общий клиренс препарата в организме представляет 5,04 ± 2,5 л/год и не зависит от дозы препарата, пола, возраста, расовой принадлежности и массы тела пациента. Увеличение длительности инфузии от 5 до 15 хв приводит к уменьшению концентрации золедроновой кислоты на 30 % в конце инфузии, но не влияет на кривую зависимости концентрации от времени в плазме крови(AUC).

Варіабельність фармакокинетичних параметров золедроновой кислоты у разных пациентов была высокой, как и в случае применения других бисфосфонатив.

Даны из фармакокинетики золедроновой кислоты для пациентов из гиперкальциемиею и печеночной недостаточностью отсутствуют. По данным, полученным в исследованиях in vitro, золедронова кислота не ингибуе фермент Р450 человека и не поддается биотрансформации. Согласно экспериментальным исследованиям, проведенным на животных, с калом выводится менее 3 % введенных дозы, которые дают возможность допускать, что состояние функции печенки не влияет на фармакокинетику золедроновой кислоты.

Почечный клиренс золедроновой кислоты коррелирует с клиренсом креатинина, почечный клиренс представляет 75 ± 33 % клиренсу креатинина, который достигал в среднем 84 ± 29 мл/хв(диапазон 22 - 143 мл/хв) у 64 онкологических пациентов, которые участвовали в исследовании. Анализ показал, что у пациентов с клиренсом креатинина 20 мл/хв(острая почечная недостаточность) и 50 мл/хв(средняя почечная недостаточность) относительный клиренс золедроновой кислоты - 37 % и 72 % соответственно. Однако даны из фармакокинетики у больных с острой почечной недостаточностью(клиренс креатинина < 30 мл/хв) ограничены.

Выявленное низкое родство золедроновой кислоты с клеточными компонентами крови. Связывание с белками плазмы крови низкое(около 56 %) и не зависит от концентрации золедроновой кислоты.

Деть

Ограничены фармакокинетични даны относительно детей с тяжелой формой нарушения остеогенеза дают возможность допустить, что фармакокинетика золедроновой кислоты у детей в возрасте от 3 до 17 лет аналогичная такой у взрослых при применении в эквивалентных дозах(мг/кг). Возраст, масса тела, пол пациента и клиренс креатинина, как оказалось, не влияют на системную экспозицию золедроновой кислоты.

Клинические характеристики

Показание

- Профилактика симптомов, связанных с поражением костной ткани(патологические переломы, компрессия позвоночного столба, осложнения после хирургических вмешательств и лучевой терапии или гиперкальциемия, обусловленная злокачественной опухолью), у пациентов с злокачественными опухолями на поздних стадиях.

- Лечение гиперкальциемии, обусловленной злокачественной опухолью.

Противопоказание

Гиперчувствительность к действующему веществу(золедроновой кислоты), других бисфосфонатив или любых вспомогательных веществ, которые входят в состав лекарственного средства.

Беременность или период кормления груддю.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Во время клинических исследований золедронова кислота часто назначалась вместе с другими лекарственными средствами, в частности противоопухолевыми препаратами, антибиотиками, аналгетиками. Любых клинически значимых взаимодействий не отмечалось.

По данным, полученным в ходе исследований in vitro, золедронова кислота существенно не связывается с белками плазмы крови и не ингибуе ферменты цитохрома Р450. Однако специальные клинические исследования относительно изучения врачебного взаимодействия не проводились.

Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном введении бисфосфонатив и аминогликозиды, поскольку они могут обнаруживать адитивний влияние, в результате чего уровень кальция в сыворотке крови может оставаться сниженным дольше, чем нужно.

Следует быть осторожными при назначении золедроновой кислоты и других потенциально нефротоксических препаратов. Следует также иметь в виду возможность развития гипомагниемии в течение лечения.

У пациентов с множественной миеломой при внутривенном введении золедроновой кислоты в комбинации из талидомидом клинически значимых взаимодействий не отмечено.

Сообщалось об остеонекрозе челюсти у пациентов, которые получают одновременное лечение золедроновой кислотой и антиангиогенными(уменьшают кровоснабжение опухоли) лекарственными средствами.

Особенности применения

Общие

Перед введением данного лекарственного средства следует убедиться в достаточной гидратации всех пациентов, включая пациентов с легким и умеренным нарушением функции почек.

Следует избегать гипергидратаций пациентам с риском развития сердечной недостаточности.

Стандартные метаболические показатели, связанные с гиперкальциемиею, такие как уровни кальция, фосфатов и магния, нужно тщательным образом проверить после начала терапии золедроновой кислотой. Если возникает гипокальциемия, гипофосфатемия или гипомагниемия, может быть необходима кратковременная корректирующая терапия.

Пациенты с нелеченой гиперкальциемиею обычно имеют некоторые нарушения функции почек, потому необходим тщательный мониторинг показателей функции почек.

Пациенты, которые получают терапию золедроновой кислотой, не должны одновременно принимать другие препараты, которые содержат золедронову кислоту или другие бисфосфонатовмисни препараты.

Нарушение функции почек

При решении вопроса о применении данного лекарственного средства больным из гиперкальциемиею, обусловленной злокачественной опухолью, на фоне нарушения функции почек следует оценить состояние больного и сделать вывод о том, или преобладает потенциальная польза от лечения над возможным риском.

При принятии решения о лечении пациентов с метастазами в кости с целью предотвращения симптомов, связанных с заболеваниями хребта, следует учитывать, что эффект от применения препарата начинает проявляться через 2-3 месяцы.

Были сообщения относительно почечных дисфункций, связанных с применением золедроновой кислоты. Факторы, которые увеличивают возможность нарушения функции почек, включают дегидратацию, раньше существующее нарушение функции почек, многократные циклы применения золедроновой кислоты или других бисфосфонатив, а также применение нефротоксических средств или проведение инфузии в более короткий срок, чем было рекомендовано. Хотя при введении золедроновой кислоты в дозе 4 мг в течение не менее 15 хв риск уменьшается, ухудшение функции почек остается возможным.

Повышение уровня креатинина в сыворотке крови наблюдается также у некоторых пациентов, которые постоянно принимают препарат в рекомендованных дозах для предотвращения возникновения симптомов, связанных с заболеваниями хребта, хотя это происходит достаточно редко.

Перед приемом каждой дозы препарата пациентов необходимо обследовать относительно уровня креатинина в сыворотке крови. В начале лечения для пациентов с костными метастазами и почечной недостаточностью легкой или средней степени рекомендуются низшие дозы золедроновой кислоты. Пациентам, в которых наблюдается ухудшение почечной функции во время лечения, прием препарата можно возобновлять лишь тогда, когда уровень креатинина вернется к начальному значению в пределах 10 % от начальной величины. Лечение золедроновой кислотой возобновляют в той же дозе, которая вводилась к прерыванию лечения.

Через возможное влияние золедроновой кислоты на функцию почек в связи с отсутствием развернутых данных из клинической безопасности относительно пациентов с тяжелой почечной недостаточностью(креатинин в сыворотке крови ≥ 400 мкмоль/л, или ≥ 4,5 мг/дл, для пациентов из гиперкальциемиею и креатинином в сыворотке крови ≥ 265 мкмоль/л, или ≥ 3 мг/дл, для пациентов с раком и метастазами в кости соответственно) в начале лечения и только ограниченными фармакокинетичними данными относительно пациентов с тяжелой почечной недостаточностью в начале лечения(клиренс креатинина < 30 мл/хв) применения золедроновой кислоты пациентами с тяжелой почечной недостаточностью не рекомендуется.

Пациенты, особенно пожилого возраста и те, которые проходили терапию диуретиками, должны быть должным образом гидратированы перед приемом золедроновой кислоты.

Нарушение функции печенки

Рекомендации для пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью отсутствуют, поскольку доступные лишь ограничены клинические данные.

Остеонекроз челюсти

Об остеонекрозе челюсти сообщалось преимущественно у пациентов с онкологическими заболеваниями, которые получают лекарственные средства, что ингибують резорбцию кости, включая золедронову кислоту. Большое количество этих пациентов получали также химиотерапию и кортикостероиды. Большинство зафиксированных случаев были связаны со стоматологическими процедурами, такими как удаление зуба. Многие из пациентов имели признаки местной инфекции, включая остеомиелит.

Необходимо учитывать такие факторы риска для оценки индивидуальных рисков развития остеонекроза челюсти :

- активность бисфосфонатив(больший риск для более активных составляющих), способ введения(больший риск для парентерального введения) и кумулятивную дозу;

- рак, химиотерапия, радиотерапия, терапия кортикостероидами, курение;

- дентальные заболевания в анамнезе, недостаточная гигиена ротовой полости, периодонтични заболевания, инвазивные дентальные процедуры и неподогнанный зубной протез.

К началу лечения бисфосфонатами нужно проводить обзор ротовой полости с соответствующей стоматологической профилактикой.

Во время терапии этим пациентам по возможности следует избегать инвазивных стоматологических процедур. Пациентам, в которых развивается остеонекроз челюсти в течение терапии бисфосфонатами, стоматологическая операция может ухудшить состояние. Отсутствующие даны относительно пациентов, которые нуждаются стоматологических процедур, для определения, или снижает риск развития остеонекроза челюсти прекращения лечения бисфосфонатами. Врач, давая клиническую оценку, должен руководствоваться планом ведения каждого пациента, который основывается на индивидуальной оценке пользы/риска.

Костно-мышечная боль

Во время постмаркетинговых исследований сообщалось о сильном, иногда инвалидизуючий боль в костях, суставах та/або мышцах у пациентов, которые применяют бисфосфонати. Однако такие сообщения были одиночными. Эта категория препаратов включает золедронову кислоту. Время до начала появления симптомов варьировалось от одного дня до несколько месяцев от начала лечения. В большинстве пациентов после прекращения лечения уменьшалась выраженность симптомов. У данной категории пациентов отмечали рецидив симптомов, если лечение возобновляли золедроновой кислотой или другим бисфосфонатом.

Атипичный перелом бедренной кости

Атипичные подвертлюгу и диафизарные переломы бедренной кости были зарегистрированы во время терапии бисфосфонатами, в первую очередь, у пациентов, которые получают длительное лечение остеопороза. Эти поперечные или короткие косе переломы возможны в любом месте вдоль бедра от немного ниже малого вертлюга к немного выше надмыщелкам. Данные переломы возникают после минимальной травмы или без нее, и некоторые пациенты чувствуют боль в бедре или паху, который часто ассоциируется с рентгенологическими признаками перелома стресса, за несколько недель или месяцев до возникновения полного перелома бедра. Переломы часто двусторонние; поэтому пациентам, которые получают бисфосфонатну терапию и перенесли перелом бедренной кости, необходимо обследовать вторую бедренную кость. Также сообщалось о длительном заживлении таких переломов. На основании индивидуальной оценки риска и пользы следует решить вопрос о прекращении бисфосфонатной терапии пациентов с подозрением на атипичные переломы бедра.

Во время лечения бисфосфонатами пациентам необходимо сообщать врачу о любой боли у таза, бедре или паху, а каждого пациента с такими симптомами следует обследовать на наличие неполного перелома бедренной кости.

Гіпокальціємія

Сообщалось о гипокальциемию у пациентов, которые применяли золедронову кислоту. Приходила информация о сердечных аритмиях и неврологических реакциях(включая эпилептические нападения, оцепенения и тетанию), вторичных к тяжелой гипокальциемии. Сообщалось о случаях тяжелой гипокальциемии, что нуждается госпитализации. Иногда гипокальциемия может угрожать жизни.

Применение в период беременности или кормления груддю

Препарат противопоказан в период беременности и кормления груддю.

Период беременности

Нет достаточных данных о применении золедроновой кислоты беременным женщинам. Исследования репродуктивной функции у животных показали репродуктивную токсичность. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Кормление груддю

Неизвестно или попадает золедронова кислота в грудное молоко.

Влияние на репродуктивную способность

Влияние золедроновой кислоты оценивали у животных для потенциальных неблагоприятных эффектов на репродуктивную функцию и F1 генерацию. Это привело к увеличению рассмотренных фармакологических эффектов, связанных с торможением мобилизации кальция из костей, результатом чего были перинатальная смертность через гипокальциемию, специфическое влияние бисфосфонатив, патологические роды и досрочное прекращение исследования. Таким образом, эти результаты исключают определение окончательного влияния золедроновой кислоты на репродуктивную способность человека.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Побочные реакции препарата, такие как головокружение и сонливость, могут влиять на способность руководить автотранспортом или работать с другими механизмами, потому необходимая осторожность во время управления автотранспортом или работы со сложными механизмами в период применения золедроновой кислоты.

Способ применения и дозы

Препарат ЗОЛТА вводят только врачи, которые имеют опыт внутривенного введения бисфосфонатив.

Перед введением 4 мг концентрата разводят в 100 мл 0,9 % раствора натрия хлорида или 5 % раствора глюкозы. Готовый раствор для инфузий вводят в виде одноразовой внутривенной инфузии в течение по меньшей мере 15 мин.

Концентрат данного лекарственного средства нельзя смешивать с растворами для инфузий, которые содержат кальций или другие двухвалентные катионы, такими как лактатный раствор Рінгера, и необходимо вводить в виде одноразовой внутривенной инфузии с использованием отдельной инфузионной системы.

Следует использовать лишь прозрачный бесцветный раствор, свободный от частей. Любой неиспользованный препарат или его отходы должны быть утилизируемыми в соответствии с требованиями местного законодательства.

Профилактика симптомов, связанных с поражением костной ткани, у пациентов зии злокачественными новообразованиями на поздних стадиях

Взрослые, в том числе пациенты пожилого возраста

Рекомендованная доза препарата ЗОЛТА для профилактики симптомов, связанных с поражением костной ткани, у пациентов с злокачественными новообразованиями представляет 4 мг золедроновой кислоты каждые 3 - 4 недели. Пациентам также необходимо ежедневное назначение препаратов кальция перорально в дозе 500 мг и 400 МО витамина D на сутки.

Решение о лечении пациентов с метастатическим поражением костей для профилактики симптомов, связанных с поражением костной ткани, должен учитывать, что начало эффекта от лечения наступает через 2 - 3 месяцы.

Лечение гиперкальциемии, обусловленной злокачественной опухолью

Взрослые, в том числе пациенты пожилого возраста

Рекомендованная доза препарата при гиперкальциемии(альбумин корректируется относительно кальция в сыворотке крови ≥ 12,0 мг/дл или 3,0 ммоль/л) представляет 4 мг в виде одноразовой инфузии. Перед введением и во время введения препарата необходимо обеспечить достаточную гидратацию пациента.

Нарушение функции почек

Гіперкальціємія, обусловленная злокачественной опухолью

Лечение гиперкальциемии, обусловленной злокачественной опухолью, у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек возможно только после оценки рисков и преимуществ такого лечения. Клинические исследования для пациентов с уровнем креатинина в сыворотке крови > 400 мкмоль/л, или > 4,5 мг/дл, отсутствующие. Пациентам из гиперкальциемиею, обусловленной злокачественной опухолью, с уровнем креатинина в сыворотке крови < 400 мкмоль/л, или < 4,5 мг/дл, коррекция дозы не нужна.

Профилактика симптомов, связанных с поражением костной ткани, у пациентов с злокачественными новообразованиями на поздних стадиях

Начиная лечение препаратом пациентов с множественной миеломы или метастатического поражения костей в результате твердых опухолей, следует определить уровень креатинина в сыворотке крови и клиренс креатинина. Клиренс креатинина рассчитывается за уровнем креатинина в сыворотке крови за формулой Кокрофта-Голта. Препарат ЗОЛТА не рекомендуется принимать пациентам с имеющейся тяжелой почечной недостаточностью(клиренс креатинина < 30 мл/хв). Клинические исследования относительно применения золедроновой кислоты пациентам с уровнем креатинина в сыворотке крови > 265 мкмоль/л, или > 3 мг/дл, не проводились.

Рекомендованные дозы препарата для пациентов с метастатическим поражением костей при нарушении функции почек легкой или умеренной степени тяжести(клиренс креатинина 30-60 мл/хв) :

* Дозы рассчитаны с допущением заданной AUC=3D0,66 мг·год/л(клиренс креатинина 75 мл/хв). Для пациентов с нарушением функции почек предусматривается уменьшение дозы до такого уровня, при котором достигается такая AUC, как и у пациентов с клиренсом креатинина 75 мл/мин.

После начала терапии уровень креатинина в сыворотке крови следует измерять перед введением каждой дозы препарата ЗОЛТА, в случае ухудшения функции почек лечения следует отменить. В ходе исследований ухудшения степени почечной недостаточности было определено таким образом:

- для пациентов с нормальным начальным уровнем креатинина в сыворотке крови(< 1,4 мг/дл, или < 124 мкмоль/л) - повышение на 0,5 мг/дл, или 44 мкмоль/л;

- для пациентов с измененным начальным уровнем креатинина в сыворотке крови(> 1,4 мг/дл, или > 124 мкмоль/л) - повышение на 1 мг/дл, или 88 мкмоль/л.

Во время исследований терапию золедроновой кислотой возобновляли после возвращения уровня креатинина до начального уровня в пределах 10 % от начальной величины(см. раздел "Особенности применения"). Терапию препаратом ЗОЛТА следует возобновлять в той дозе, которую назначали к прерыванию лечения.

Инструкции относительно приготовления доз лекарственного средства

Дозы концентрата для раствора для инфузий в миллилитрах(мл), которые отвечают дозам препарата ЗОЛТА, :

- 4,4 мл отвечает 3,5 мг;

- 4,1 мл отвечает 3,3 мг;

- 3,8 мл отвечает 3,0 мг.

Необходимое количество жидкого концентрата следует развести в 100 мл стерильного 0,9 % раствора натрия хлорида или 5 % раствора глюкозы для внутривенной инфузии. Доза вводится как одноразовая внутривенная инфузия в течение не менее 15 минут.

Деть

Для детей в возрасте от 1 года до 17 лет безопасность и эффективность применения золедроновой кислоты не установлена.

Передозировка

Клинический опыт терапии острой передозировки золедроновой кислотой ограничен. Сообщалось об ошибочном применении золедроновой кислоты в дозе до 48 мг. Пациенты, которым применили дозу препарата, который превышает рекомендованную, должны находиться под постоянным медицинским надзором, поскольку возможное нарушение функции почек(в т.ч. почечная недостаточность), изменение электролитного состава сыворотки(в т.ч. концентраций кальция, фосфатов и магния). При возникновении гипокальциемии показано проведение инфузии кальция глюконату по клиническим показателям. Лечение симптоматическое.

Побочные реакции

В течение трех дней после применения препарата обычно сообщалось о гострофазни реакциях, симптомы которых включали боль в костях, лихорадку, слабость, артралгии, миальгию, озноб и артриты с отеками суставов. Эти симптомы обычно исчезают в течение нескольких дней.

В случае применения золедроновой кислоты выявлены такие важные побочные реакции:

нарушение почечной функции, некроз челюсти, гострофазни реакции, гипокальциемия, нарушение зрения, фибрилляция передсердь, анафилаксия.

Информация о частоте нежелательных реакций при применении золедроновой кислоты в дозе 4 мг основывается, главным образом, на данных, полученных при проведении длительной терапии. Нежелательные реакции, связанные с применением препарата, подобны тем, о которых сообщалось при применении других бисфосфонатив, и могут развиваться приблизительно у одной трети всех пациентов.

Побочные реакции классифицированы за частотой их возникновения : очень часто(≥ 1/10), часто(≥ 1/100, < 1/10), иногда(≥ 1/1000, < 1/100), редко(≥ 1/10000, < 1/1000), очень редко(< 1/10000), неизвестно(нельзя оценить исходя из имеющихся данных).

Со стороны системы крови и лимфатической системы : часто - анемия; иногда - тромбоцитопения, лейкопения; редко - панцитопения.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; иногда - парестезии, головокружения, вкусовые расстройства, гипостезия, гиперстезия, тремор, сонливость; очень редко - эпилептические нападения, оцепенения и тетания(вторичные к гипокальциемии).

Со стороны психики: иногда - озабоченность, расстройства сна; редко - спутывание сознания.

Со стороны органов зрения : часто - конъюнктивиты; иногда - помутнение зрения, склерит и воспаление глазницы; очень редко - увеит, эписклерит.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, блюет, анорексия; иногда - диарея, запор, абдоминальная боль, диспепсия, стоматиты, сухость в рту.

Со стороны дыхательной системы: иногда - диспноэ, кашель, бронхоконстрикция, редко - интерстициальная болезнь легких.

Со стороны кожи и подкожных тканей : иногда - зуд, высыпание(включая эритематозные и макулярные высыпания), повышенная потливость.

Со стороны скелетно-мышечной системы, соединительной ткани: часто - боль в костях, миалгия, артралгия, генерализуемая боль; иногда - мышечные судороги, остеонекроз щелепи*.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: иногда - артериальная гипертензия, артериальная гипотензия, фибрилляция передсердь; артериальная гипотензия, которая вызывает синкопе и циркуляторный коллапс; редко - брадикардия, очень редко - сердечная аритмия(вторичная к гипокальциемии).

Со стороны почек и мочеполовой системы : часто - почечные нарушения; иногда - острая почечная недостаточность, гематурия, протеинурия.

Со стороны иммунной системы: иногда - реакции гиперчувствительности; редко - ангионевротический отек.

Общие нарушения и реакции в месте введения препарата : часто - лихорадка, гриппоподобное состояние(включая уставшую, озноб, недомогание и приливы); иногда - реакции в месте инъекции(включая боль, раздражение, припухлость, затвердение), астения, периферический отек, боль в груди, увеличение массы тела, анафилактические реакции/шок, крапивница, редко - артриты и отеки суставов как симптомы гострофазной реакции.

Отклонение лабораторных показателей : очень часто - гипофосфатемия; часто - повышение уровня креатинина и мочевины в крови, гипокальциемия; иногда - гипомагниемия, гипокалиемия; редко - гиперкалиемия, гипернатриемия.

* На основании клинических испытаний с экспертизой возможных случаев остеонекроза челюсти.

Нарушение функции почек

Существуют данные, что при применении золедроновой кислоты возможное ухудшение функции почек. Факторы, которые могут повышать потенциальный риск нарушения функции почек, включают дегидратацию, предыдущее нарушение функции почек, многократные курсы лечения золедроновой кислотой или другими бисфосфонатами, а также одновременное применение других нефротоксических лекарственных средств или сокращение рекомендованного времени инфузии. Зарегистрированные случаи ухудшения функции почек, прогресса почечной недостаточности и возникновения необходимости проведения гемодиализа у пациентов после первого или одноразового применения золедроновой кислоты в дозе 4 мг.

Остеонекроз челюсти

О случаях остеонекроза(в основном челюсти) сообщалось преимущественно у пациентов с онкологическими заболеваниями, которые получали лекарственные средства, что ингибують разрушение костей, такие как золедронова кислота. Многие из этих пациентов имели проявления местной инфекции, включая остеомиелит, и большинство случаев были связаны со стоматологическими процедурами, например с удалением зуба. Остеонекроз челюсти имеет много установленные факторы риска, в частности диагностированного рака, сопутствующую терапию(например химиотерапия, лучевая терапия, кортикостероиды) и сопутствующие заболевания(например анемия, коагулопатии, инфекции, имеющиеся заболевания ротовой полости). Хотя причинно-следственной связи не было установлено, рекомендовано избегать инвазивных стоматологических процедур.

Фибрилляция передсердь

В случае применения золедроновой кислоты в дозе 5 мг один раз на год для лечения постменопаузного остеопороза(ПМО) общая частота возникновения фибрилляции передсердь у пациентов, которые получали 5 мг золедроновой кислоты и плацебо, представляла 2,5 % (96 с 3862) и 1,9 % (75 с 3852) соответственно. Частота возникновения фибрилляции передсердь как серьезного нежелательного явления у пациентов, которые получали 5 мг золедроновой кислоты и плацебо, представляла 1,3 % (51 с 3862) и 0,6 % (22 с 3852) соответственно. Такая разница в частоте, которая наблюдалась в этом исследовании, не была отмечена в других исследованиях применения золедроновой кислоты, включая исследование применения золедроновой кислоты в дозе 4 мг каждые 3-4 недели пациентам с злокачественными новообразованиями. Механизм, который лежит в основе повышенной частоты возникновения фибрилляции передсердь в этом отдельном клиническом исследовании, не известен.

Гострофазні реакции

Эти нежелательные реакции включают такие симптомы: лихорадку, миалгию, головную боль, боль в конечностях, тошноту, блюет, диарею и артралгию, которые могут начинаться в первые 3 дни после инфузии золедроновой кислоты.

Атипичные переломы бедренной кости

В течение периода пострегистрационного маркетингового приложения редко сообщалось о таких реакциях: острые подвертлюгу и диафизарные переломы бедренной кости(побочные реакции на бисфосфонати).

Гіпокальціємія

Сообщалось о гипокальциемию у пациентов, которые применяли данный препарат. Приходила информация о сердечных аритмиях и неврологических реакциях(включая эпилептические нападения, оцепенения и тетанию), вторичных к тяжелой гипокальциемии. Сообщалось о случаях тяжелой гипокальциемии, что нуждается госпитализации. Иногда гипокальциемия может угрожать жизни.

Срок пригодности

Закупоренный флакон хранится 3 годы.

С микробиологической точки зрения разведенный раствор для инфузий должен быть использован немедленно. Если раствор не был использован немедленно, пользователь несет ответственность за длительность и условия хранения во время использования, которые обычно не должны превышать 24 часы при температуре 2-8 °C. Охлажденный раствор необходимо довести до комнатной температуры перед введением.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °C в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 5 мл в флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

Лабораторіос Нормон С.А. / Laboratorios Normon, S.A.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Ронда де Вальдекаррісо, 6, Трес Кантос, 28760 Мадрид, Испания / Ronda de Valdecarrizo, 6, Tres Cantos, 28760 Madrid, Spain.

Заявитель

Амакса Фарма ЛТД / Amaxa Pharma LTD.

Местонахождение заявителя

72 Хаммерсміт Роад, Лондон, W14 8TH, Великая Британия / 72 Hammersmith Road, London, W14 8TH, United Kingdom.