Капецитабин Амакса

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

Капецитабін Амакса

Capecitabine Amaxa

Состав

действующее вещество: капецитабин;

1 таблетка содержит 150 мг или 500 мг капецитабину;

вспомогательные вещества: лактоза безводна, натрию кроскармелоза, гипромелоза, целлюлоза микрокристаллическая, магнию стеарат;

пленочная оболочка:

для таблеток по 150 мг - Opadry II розовый 85F240015: спирт поливиниловий(Е 1203), титану диоксид(Е 171), макрогол(Е 1521), тальк(Е 553b), железа оксид красен(Е 172), железа оксид желт(Е 172);

для таблеток по 500 мг - Opadry II розовый 85F240045: спирт поливиниловий(Е 1203), титану диоксид(Е 171), макрогол(Е 1521), тальк(Е 553b), железа оксид красен(Е 172), железа оксид желт(Е 172), железа оксид черный(Е 172).

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 150 мг: светлоперсикового цвета, двояковыпуклые, вытянутой формы;

таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 500 мг: персикового цвета, двояковыпуклые, вытянутой формы.

Фармакотерапевтична группа. Антинеопластические средства. Антиметаболиты. Структурные аналоги пиримидина. Код АТХ L01B С06.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Капецитабін - нецитотоксическая производная фторпиримидину карбамату, пероральный предшественник цитотоксического соединения - 5-фторурацилу(5-ФУ). Капецитабін активируют с помощью нескольких ферментных этапов. Финальное превращение к 5-ФУ происходит под действием тимидинфосфорилази в ткани опухоли, а также в здоровых тканях организма, однако, как правило, на низком уровне. На моделях раковых ксенотрансплантатов человека капецитабин продемонстрировал синергичный эффект в комбинации из доцетакселом, которая может быть связано с повышением активности тимидинфосфорилази доцетакселом.

Доказательства свидетельствуют, что метаболизм 5-ФУ анаболическим путем блокирует реакцию метилювання дезоксиуридиловой кислоты к тимидиловой кислоте, таким образом препятствуя синтезу дезоксирибонуклеиновой кислоты(ДНК). Встраивание 5-ФУ также подавляет синтез рибонуклеиновой кислоты(РНК) и протеинов. Поскольку ДНК и РНК необходимы для разделения и роста клеток, 5-ФУ может вызывать дефицит тимидина, который способствует несбалансированному росту и гибели клеток. Влияния на ДНК и РНК более выражены в клетках с более интенсивной пролиферацией и с высшим уровнем метаболизма 5-ФУ.

Фармакокинетика.

Фармакокинетика капецитабину была определена в диапазоне доз 502-3514 мг/м2/сутки. Параметры капецитабину, 5 '- дезокси-5-фторцитидину(5 '- ДФЦТ) и 5 '- дезокси-5-фторуридину(5 '- ДФУР) на 1-й и 14-й день были подобными. На 14-й день показатель AUC 5-ФУ был на 30-35 % более высоким. Снижение дозы капецитабину приводило к снижению экспозиции 5-ФУ больше, чем пропорционально дозе, в результате нелинейной фармакокинетики активного метаболиту.

Всасывание

После перорального приема капецитабин быстро и полностью всасывается, после чего проходит его биотрансформация в метаболити 5 '- ДФЦТ и 5 '- ДФУР. Прием еды уменьшает скорость всасывания капецитабину, однако не имеет значительного влияния на величину площади под кривой "концентрация-время"(AUC) 5 '- ДФУР и следующего метаболиту 5-ФУ. При назначении препарата после приема еды в дозе 1250 мг/м2 на 14-й день максимальные концентрации Сmах капецитабину, 5 '- ДФЦР, 5 '- ДФУР, 5-ФУ и α-фтор-β-аланину(ФБАЛ) представляли соответственно 4,67, 3,05, 12,1, 0,95 и 5,46 мкг/мл. Время достижения максимальной концентрации Тmах в плазме равняется 1,50, 2,00, 2,00, 2,00 и 3,34 год, a AUC - 7,75, 7,24, 24,6, 2,03 и 36,3 мкг × год/мл соответственно.

Распределение

Исследование плазмы человека in vitro продемонстрировали, что в капецитабину, 5 '- ДФЦТ, 5 '- ДФУР и 5-ФУ связь с белками(главным образом с альбумином) представляет соответственно 54 %, 10 %, 62 % и 10 %.

Метаболизм

Капецитабін метаболизуеться в печенке под действием карбоксилестерази к метаболиту 5 '- ДФЦТ, который потом трансформируется в 5 '- ДФУР под действием цитидиндезаминази, что находится, в основном, в печенке и опухолевых тканях. Дальнейшая каталитическая активация 5 '- ДФУР происходит за счет тимидинфосфорилази. Ферменты, привлеченные в каталитическую активацию, находятся как в опухолевых тканях, так и в нормальных тканях, но обычно на низшем уровне. Дальнейшая ферментная биотрансформация капецитабину к 5-ФУ приводит к высшим концентрациям в опухолевых тканях. В случае колоректальных опухолей значительная часть 5-ФУ локализуется в стромальних клетках опухоли. После перорального приложения капецитабину пациентами с колоректальным раком отношения концентрации 5-ФУ в колоректальных опухолях к концентрации в прилегающих тканях представляла 3,2(диапазон от 0,9 до 8,0). Отношение концентрации 5-ФУ в опухоли к концентрации в плазме крови представляло 21,4(диапазон от 3,9 до 59,9, N =3D 8), в то время как отношение концентрации в здоровых тканях к концентрации в плазме крови представляло 8,9(диапазон от 3,0 до 25,8, N =3D 8). При измерении активность тимидинфосфорилази была в 4 разы более высокая в первичной колоректальной опухоли сравнительно с прилегающими нормальными тканями. По данным имуногистохимичних исследований большая часть тимидинфосфорилази локализуется в стромальних клетках опухоли.

Потом 5-ФУ катаболизируется дигидропиримидиндегидрогеназой(ДПД) с образованием менее токсичного дигидро-5-фторурацилу(ФУН2). Дигідропіримідиназа расщепляет пиримидинове кольцо с образованием 5-фторуреидопропионовой кислоты(ФУПК). Конечной реакцией является расщепление β-уреидопропионазой ФУПК к α-фтор-β-аланину(ФБАЛ), что оказывается в моче. Активность дигидропиримидиндегидрогенази ограничивает скорость реакции. Дефицит ДПД может привести к росту токсичности капецитабину.

Выведение

Период полувыведения(Т1/2) капецитабину, 5 '- ДФЦР, 5 '- ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ представляет соответственно 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 и 3,23 часы. Капецитабін и метаболити капецитабину в основном выводятся с мочой. Экскреция с мочой - 95,5 %, с калом - 2,6 %. Основным метаболитом у мочи есть ФБАЛ, который представляет 57 % от принятой дозы. Приблизительно 3 % принятой дозы выводится с мочой в неизмененном состоянии.

Комбинированная терапия

В исследованиях фазы И не было выявлено влиянию капецитабину на фармакокинетику доцетакселу и паклитакселу(Cmax и AUC) и влиянию доцетакселу и паклитакселу на фармакокинетику капецитабину и 5 '- ДФУР.

Фармакокинетика в особенных клинических группах

Популяционный фармакокинетичний анализ был проведен после лечения капецитабином в дозе 1250 мг/м2 дважды на сутки 505 пациенты с колоректальным раком. Пол, наличие или отсутствие метастазов в печенке к началу лечения, индекс общего положения пациента за Карновськи, концентрация общего билирубина, сывороточного альбумина, активность аланинаминотрансферази(АЛТ) и аспартатаминотрансферази(ACT) не имели достоверного влияния на фармакокинетику 5 '- ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ.

Больные с метастатическим поражением печенки.

Согласно данным фармакокинетичних исследований у больных с легкой и умеренной степенью нарушения функции печенки, обусловленной метастазами, биодоступность капецитабину и экспозиция 5-ФУ могут повышаться сравнительно с пациентами без нарушений функции печенки. Даны из фармакокинетики у больных с тяжелым нарушением функции печенки отсутствуют.

Больные с нарушением функции почек.

При разной степени(от легкого к тяжелому) почечной недостаточности у онкобольных фармакокинетика неизмененного препарата и 5-ФУ не зависит от клиренса креатинина(КК). КК влияет на величину AUC 5 '- ДФУР(увеличение AUC на 35 % - при снижении КК на 50 %) и ФБАЛ(увеличение AUC на 114 % при снижении КК на 50 %). ФБАЛ - метаболит, что не имеет антипролиферативной активности.

Больные преклонных лет.

Согласно данным популяционного фармакокинетичного анализа, который включал пациентов широкого векового диапазона(27-86 годы), из которых 234 пациенты(46 %) были возрастом свыше 65 лет, возраст не влияет на фармакокинетику 5 '- ДФУР и 5-ФУ. AUC ФБАЛ увеличивается с возрастом(увеличение возраста на 20 % сопровождалось увеличением AUC ФБАЛ на 15 %), что, вероятно, предопределенно изменением функции почек.

Этнические факторы.

После перорального приложения 825 мг/м2 капецитабину дважды на сутки в течение 14 дней у пациентов японской национальности(N =3D 18) Cmax капецитабину была ниже на 36 %, а AUC - на 24 % сравнительно с пациентами европеоидной расы(N =3D 22). Пациенты японской национальности также имели на 25 % низшую Cmax и на 34 % низшую AUC ФБАЛ сравнительно с пациентами европеоидной расы. Клиническая значимость этой разницы неизвестна. Не наблюдается существенной разницы в экспозиции других метаболитив(5 '- ДФЦТ, 5 '- ДФУР и 5-ФУ).

Клинические характеристики

Показание

Рак молочной железы :

- местный распространен или метастатический рак молочной железы в сочетании с доцетакселом после неэффективной химиотерапии, которая включала препараты антрациклинового ряда;

- местный распространен или метастатический рак молочной железы как монотерапия после неэффективной химиотерапии, которая включала таксани и препараты антрациклинового ряда, или при наличии противопоказания к терапии антрациклинами.

Рак ободовой кишки, колоректальный рак :

- рак ободовой кишки, в адъювантной терапии после хирургического лечения раку ІІІ стадии(стадия С за Дьюком);

- метастатический колоректальный рак.

Рак желудка :

- препарат для первой линии лечения распространенного рака желудка в комбинации с препаратами на основе платины.

Противопоказание

Гиперчувствительность к капецитабину, к любому компоненту препарата или фторурацилу.

Тяжелые, в том числе неожиданные реакции на лечение фторпиримидином в анамнезе.

Дефицит дигидропиримидиндегидрогенази(ДПД).

Беременность и период кормления груддю.

Тяжелая лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения.

Тяжелые нарушения функции печенки.

Тяжелая почечная недостаточность(клиренс креатинина < 30 мл/хв).

Одновременный прием соривудину или его структурных аналогов типа бривудину.

Противопоказание для применения любого лекарственного средства, что применяют в комбинации.

Особенные меры безопасности

Неиспользованный препарат или расходные материалы должны проходить утилизацию в соответствии с требованиями местного законодательства. Поступление лекарственного средства во внешнюю среду необходимо возвести к минимуму.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Исследования взаимодействия были проведены лишь у взрослых пациентов.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Субстраты цитохрома Р450 2С9. Исследование относительно взаимодействия капецитабину и других препаратов, что метаболизуються изоферментом 2С9 системы цитохрома Р450, за исключением варфарину, не проводились. Необходимо с осторожностью назначать капецитабин с этими препаратами(например, фенитоином).

Антикоагулянты кумаринового ряда. Капецитабін усиливает эффекты непрямых антикоагулянтов(варфарин и фенпрокумон), что может привести к нарушению показателей свертывания и возникновения кровотечений через несколько дней или месяцев от начала терапии капецитабином, а в отдельных случаях - в течение одного месяца после окончания лечения капецитабином. В клиническом фармакокинетичному исследовании взаимодействия после одноразового введения S- варфарину в дозе 20 мг лечения капецитабином приводило к увеличению AUC варфарину на 57 % и международному нормализованному соотношению(MHС) на 91 %. Поскольку метаболизм R- варфарину не нарушался, указанное свидетельствует, что капецитабин подавляет изофермент 2С9 и не влияет на изоферменты 1А2 и 3А4. У больных, которые одновременно принимают капецитабин и пероральные антикоагулянты - производные кумарина, необходимо проводить детальный мониторинг показателей свертывания крови(МЧС или протромбиновий время) и подбирать дозу антикоагулянту.

Фенитоин. При одновременном применении капецитабину и фенитоину сообщалось об отдельных случаях повышения концентрации фенитоину в плазме крови, что сопровождались возникновением симптомов интоксикации фенитоином. У больных, которые принимают капецитабин одновременно с фенитоином, рекомендуется регулярно контролировать концентрацию фенитоину в плазме.

Фолінова кислота. Комбинированные исследования капецитабину и фолиновой кислоты показали, что фолинова кислота существенно не влияет на фармакокинетику капецитабину и его метаболитив. Однако фолинова кислота влияет на фармакодинамику капецитабину, что может привести к увеличению токсичности капецитабину : максимальная переносимая доза капецитабину в режиме монотерапии при прерывистой схеме дозирования представляет 3000 мг/м2 на сутки, а при комбинированном приложении с фолиновой кислотой(30 мг перорально дважды на день) - лишь 2000 мг/м2 на сутки. Повышенная токсичность может иметь место при переходе с 5 - FU/LV на схему лечения капецитабином. Это также может наблюдаться при применении фоллиевой кислоты с целью устранения дефицита фолатов через сходство между фолиновой и фоллиевой кислотами.

Соривудин и его аналоги. В научной литературе описано клинически значимое взаимодействие между соривудином и 5-ФУ в результате притеснения дигидропиримидиндегидрогенази соривудином. Такое взаимодействие потенциально может привести к летальному усилению токсичности фторпиримидинив. Поэтому капецитабин нельзя одновременно применять из соривудином или его структурными аналогами наподобие бривудину(см. раздел "Противопоказания"). Период между началом лечения капецитабином и окончанием лечения соривудином или его структурными аналогами должен представлять по меньшей мере 4 недели.

Антациды. Изучалось влияние антацидов, которые содержат алюминию и магнию гидроксид, на фармакокинетику капецитабину. Антациды, которые содержат алюминию и магнию гидроксид, незначительно повышают концентрации капецитабину и одного метаболиту(5 '- ДФЦР) в плазме; на три основных метаболити(5 '- ДФУР, 5-ФУ и ФБА) они не влияют.

Аллопуринол. Наблюдалось взаимодействие между аллопуринолом и 5-фторурацилом с возможным снижением эффективности 5-фторурацилу. В связи с этим следует избегать одновременного применения капецитабину и аллопуринолу.

Интерферон альфа. Максимальная переносимая доза капецитабину представляет 2000 мг/м2 на сутки при комбинированном приложении с интерфероном альфа-2а(3 млн МО/м2 на сутки) сравнительно с 3000 мг/м2 на сутки при применении этого препарата в режиме монотерапии.

Лучевая терапия. Максимальная переносимая доза капецитабину в режиме монотерапии при прерывистой схеме дозирования представляет 3000 мг/м2 на сутки, при комбинированном приложении с лучевой терапией рака прямой кишки - 2000 мг/м2 на сутки при непрерывном курсе лучевой терапии или ежедневном 6-недельном курсе лучевой терапии в период с понедельника по пятницу.

Оксаліплатин. При комбинированном применении капецитабину и оксалиплатину из бевацизумабом или без не отмечено клинически значимой разницы в экспозиции капецитабину или его метаболитив, свободной платины и суммарной платины.

Бевацизумаб. Не отмечено клинически значимого действия бевацизумабу на фармакокинетични параметры капецитабину или его метаболитив при наличии оксалиплатину.

Взаимодействие лекарственное средство - еда

Во всех клинических исследованиях пациенты были проинструктированы о приеме препарата Капецитабін Амакса в течение 30 хв после употребления еды. Поскольку имеются даны относительно безопасности и эффективности базируются на применении капецитабину с едой, рекомендуется принимать лекарственное средство с едой. Прием капецитабину с едой замедляет скорость всасывания капецитабину.

Особенности применения

Токсичное действие, которое зависит от дозы, : диарея, боль в животе, тошнота, стоматит, ладонно-подошвенный синдром(ладонно-подошвенные кожные реакции, ладонно-подошвенная еритродизестезия). Большинство нежелательных эффектов оборотно и не нуждаются полной отмены препарата, хотя может возникнуть необходимость в коррекции дозы или временной отмене препарата.

Диарея: за больными с тяжелой диареей следует тщательным образом наблюдать, проводя регидратацию и возобновление потери электролитов при дегидратации. Могут быть назначены стандартные противодиарейные препараты(например, лоперамид). Диарея ІІ степени по критериям Национального онкологического института Канады(NCIC СТС, версия 2) определяется как увеличение количества дефекаций до 4-6 раз на сутки или дефекации ночью; диарея ІІІ степени - как увеличение количества дефекаций до 7-9 раз на сутки или недержание кала и мальабсорбция. Диарея ІV степени определяется как увеличение количества дефекаций ≥ 10/сутки или массивная диарея с примесями крови, или необходимость назначения парентеральных вливаний. При необходимости дозу препарата следует уменьшить(см. раздел "Способ применения и дозы").

Дегидратация: необходимо предупреждать развитие дегидратации и осуществлять коррекцию дегидратации в случае ее возникновения. Дегидратация может быстро развиваться у больных с анорексией, астенией, тошнотой, блюет или диареей. Обезвоживание может привести к острой почечной недостаточности, особенно у пациентов с уже имеющимися нарушениями функции почек или при применении капецитабину одновременно с нефротоксическими препаратами. Острая почечная недостаточность, дополнительно к дегидратации, является потенциально летальной. При появлении дегидратации ІІ степени(или выше) лечения препаратом Капецитабін Амакса необходимо немедленно прекратить и провести коррекцию дегидратации. Возобновление лечения возможно при адекватной коррекции дегидратации и коррекции/контроли причин преципитации(см. раздел "Способ применения и дозы"). Коррекция дозы в случае возникновения преципитувальних побочных явлений проводится в случае необходимости.

Ладонно-подошвенный синдром(синонимы: ладонно-подошвенные кожные реакции, ладонно-подошвенная еритродизестезия, периферическая эритема, вызванная химиотерапией). Ладонно-подошвенный синдром И степень не нарушает ежедневной активности больного и проявляется онемением, парестезиями, дизестезиями, поколюванням, безболезненным отеком или покраснением ладоней и/или подошв и/или дискомфортом.

Ладонно-подошвенный синдром ІІ степени проявляется болезненным покраснением и отеками кистей рук и/или подошв; вызванный этими проявлениями дискомфорт нарушает ежедневную активность больного.

Ладонно-подошвенный синдром ІІІ степени определяется как влажная десквамация, образование язв, появление пузырей и острая боль ладоней и/или подошв и/или тяжелый дискомфорт, который не дает возможности пациентам работать или заниматься повседневной деятельностью.

В случаях появления ладонно-подошвенного синдрома ІІ или ІІІ степени прием капецитабину следует прекратить к исчезновению симптомов или их уменьшению к И степени; при следующем появлении синдрома ІІІ степени дозу капецитабину нужно уменьшить. Больным, которые одновременно получают Капецитабін и цисплатин, применение витамина B6(пиридоксин) не рекомендуется с целью симптоматического или вторичного профилактического лечения ладонно-подошвенного синдрома, поскольку опубликованные данные свидетельствуют, что это может привести к снижению эффективности цисплатину. Существует ряд доказательств, что декспантенол эффективный для профилактики ладонно-подошвенного синдрома у пациентов, которые получали препарат капецитабин.

Кардиотоксичность: спектр кардиотоксичности при лечении капецитабином аналогичен такому при применении других фторпиримидинив и включает инфаркт миокарда, стенокардию, аритмии, кардиогенный шок, внезапную смерть и изменения ЭКГ(включая очень редкие случаи удлинения интервала QT). Эти побочные эффекты чаще характерны для пациентов с ишемической болезнью сердца. При применении капецитабину сообщается о случаях сердечных аритмий(включая фибрилляцию желудочков, пируетну желудочковую тахикардию, брадикардию), стенокардии, инфаркта миокарда, сердечной недостаточности, кардиомиопатии. При назначении капецитабину пациентам с клинически значимым заболеванием сердца, аритмиями и стенокардией необходимо обнаруживать осторожность.

Гипо- или гиперкальциемия: во время лечения капецитабином сообщалось о гипо- или гиперкальциемию. При назначении капецитабину пациентам из гипо- или гиперкальциемиею необходимо обнаруживать осторожность.

Заболевание центральной или периферической нервной системы : при назначении капецитабину пациентам с заболеванием центральной или периферической нервной системы, например метастазами в головной мозг или невропатией, необходимо обнаруживать осторожность.

Сахарный диабет или нарушение уровня электролитов : при назначении капецитабину пациентам с сахарным диабетом или нарушением уровня электролитов необходимо обнаруживать осторожность, поскольку применение капецитабину может приводить к ухудшению их хода.

Антикоагулянты - производные кумарина : в исследовании взаимодействия с одноразовым применением варфарину наблюдалось существенное увеличение средней величины площади под кривой "концентрация-время"(AUC) S- варфарину(на 57 %), что свидетельствует о наличии взаимодействия, достоверно, в результате притеснения капецитабином цитохрома Р450 2С9 изоферменту. У больных, которые одновременно принимают капецитабин и пероральные антикоагулянты - производные кумарина, необходимо проводить детальный мониторинг показателей свертывания крови(МЧС или протромбиновий время) и подбирать дозу антикоагулянту.

Нарушение функции печенки : в связи с отсутствием данных из безопасности и эффективности для больных с нарушением функции печенки во время применения капецитабину необходимо тщательным образом мониторити состояние пациентов с нарушением функции печенки легкой и средней степени тяжести, независимо от наличия или отсутствия метастазов в печенке. Если в результате лечения капецитабином наблюдается гипербилирубинемия, которая превышает верхний предел нормы больше чем в 3 разы, или повышается активность печеночных аминотрансфераз(АЛТ, ACT) больше чем в 2,5 раза сравнительно с верхним пределом нормы, применения капецитабину следует приостановить. Применение капецитабину как монотерапии можно возобновить при снижении уровня билирубина и активности печеночных трансаминаз ниже указанных пределов.

Нарушение функции почек : частота возникновения побочных реакций ІІІ и ІV степени у больных с нарушением функции почек умеренной степени тяжести(клиренс креатинина - 30-50 мл/хв) повышена сравнительно с такой в общей группе пациентов.

Дефицит дигидропиримидиндегидрогенази(ДПД) : иногда в результате дефицита активности ДПД наблюдалась неожиданная тяжелая токсичность(например стоматит, диарея, воспаление слизистых оболочек, нейтропения и нейротоксичность), связанная с 5-фторурацилом(5-ФУ). Нельзя исключить связь между снижением уровней ДПД и усилением потенциально летальных токсичных эффектов 5-ФУ.

У пациентов с низкой активностью ДПД или отсутствием активности ДПД фермента, который участвует в расщеплении фторурацилу, существует повышенный риск возникновения тяжелых, опасных для жизни или летальных побочных реакций, вызванных фторурацилом. Хотя дефицит ДПД невозможно установить точно, известно, что у пациентов с определенными гомозиготными или некоторыми комбинированными гетерозиготными мутациями в генетическом локуси DPYD, которые могут повлечь полное или практически полное отсутствие ферментной активности ДПД(по определению лабораторных анализов), наблюдается наивысший риск опасной для жизни или летальной токсичности, и таких пациентов не следует лечить капецитабином(см. раздел "Противопоказания"). Для пациентов с полным отсутствием активности ДПД нет дозы с доказанной безопасностью.

Пациентов с частичным дефицитом ДПД(в частности гетерозиготные мутации гена DPYD) (если считается, что польза применения капецитабину преобладает риски, учитывая целесообразность назначения альтернативных режимов химиотерапии не на основе фторпиримидину) следует лечить с чрезвычайной осторожностью и проводить частый мониторинг с коррекцией дозы в зависимости от токсичности. Недостаточно данных, чтобы рекомендовать определенную дозу пациентам с частичной активностью ДПД по результатам проведения специфического теста.

У пациентов с нераспознанным дефицитом ДПД, которых лечили капецитабином, могут наблюдаться проявления угрожающей для жизни токсичности, подобные острой передозировке(см. раздел "Передозировки"). В случае острой токсичности ІІ- IV степени лечения следует немедленно отменить к решению ситуации, которая возникла. Следует рассмотреть вопрос об окончательной отмене лечения, базируясь на клинической оценке возникновения, длительности и тяжести наблюдаемой токсичности.

Офтальмологические осложнения: состояние пациентов следует тщательным образом контролировать относительно офтальмологических осложнений, таких как кератит или нарушение со стороны роговой оболочки, особенно при наличии нарушений со стороны органов зрения в анамнезе. При клинической необходимости следует начать лечение нарушений зрения.

Тяжелые кожные реакции: лечение капецитабином может повлечь тяжелые кожные реакции, такие как синдром Стівенса-Джонсона и токсичный эпидермальный некролиз. Следует окончательно прекратить применение капецитабину пациентам, в которых развились тяжелые кожные реакции в течение применения препарата.

Вспомогательные вещества: поскольку препарат как вспомогательное вещество содержит безводную лактозу, пациентам с врожденной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа, нарушением всасывания глюкозы-галактозы не следует применять капецитабин.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Женщинам репродуктивного возраста следует посоветовать предотвращать беременности в течение лечения капецитабином. При наступлении беременности в течение лечения следует разъяснить пациентке потенциальное негативное влияние на плод. Следует применять эффективные методы контрацепции в течение лечения.

Беременность

Применение капецитабину беременным не изучалось, однако можно допустить, что применение капецитабину может быть вредным для плода при применении беременным. В исследованиях репродуктивной токсичности у животных капецитабин вызывал ембриолетальнисть и тератогенность, которые являются ожидаемыми эффектами производных фторпиримидину. В период беременности не следует применять капецитабин.

Кормление груддю

Неизвестно, или проникает капецитабин в грудное молоко человека. В грудном молоке лактуючих мышей были выявлены значительные количества капецитабину и его метаболитив. Поэтому при лечении препаратом Капецитабін Амакса не рекомендуется кормить груддю младенцев.

Фертильность

Отсутствующие даны о влиянии капецитабину на фертильность. В базовые исследования применения капецитабину были включены только те женщины репродуктивного возраста и мужчины, которые соглашались применять приемлемые методы контроля рождаемости для предупреждения беременности в течение исследования и соответствующий срок потому. В исследованиях на животных наблюдалось влияние на фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Препарат имеет незначительное или умеренное влияние на способность руководить автотранспортом или работе с другими механизмами. Капецитабін может повлечь головокружение, слабость и тошноту.

Способ применения и дозы

Препарат Капецитабін Амакса может назначать лишь квалифицированный врач, который имеет опыт применения антинеопластических лекарственных средств. Для всех пациентов рекомендованный тщательный мониторинг в течение первого цикла лечения.

Лечение следует отменить при прогрессе заболевания или развития неприемлемой токсичности. Стандартную и сниженную дозу рассчитывают на площадь поверхности тела.

Препарат принимают перорально, не позже чем через 30 минуты после употребления еды, запивая водой.

Монотерапия

Рак ободовой кишки, колоректальный рак и рак молочной железы : рекомендованная начальная доза при применении капецитабину как адъювантной терапии рака ободовой кишки, метастатического колоректального рака, местно распространенного или метастатического рака молочной железы представляет 1250 мг/м2 поверхности тела, которую принимают дважды на день(утром и вечером, суточная доза представляет 2500 мг/м2 поверхности тела), ежедневно в течение 14 дней, после чего делают 7-дневной перерыв. Рекомендованная общая длительность адъювантной терапии для пациентов с раком ободовой кишки ІІІ стадии представляет 6 месяцы.

Комбинированная терапия

Рак молочной железы : рекомендованная начальная доза для лечения метастатического рака молочной железы представляет 1250 мг/м2 2 разы на сутки в течение 2 недель с дальнейшим недельным перерывом, в сочетании с доцетакселом 75 мг/м2 раз в 3 недели в виде 1-часовой внутривенной инфузии. Премедикация пероральными кортикостероидами, такими как дексаметазон, проводится перед введением доцетакселу в соответствии с инструкцией для применения доцетакселу пациентам, которые получают комбинацию капецитабин плюс доцетаксел.

Рак ободовой кишки, колоректальный рак и рак желудка : в режиме комбинированного лечения начальную дозу капецитабину необходимо уменьшить до 800-1000 мг/м2 2 разы на сутки в течение 2 недель со следующим недельным перерывом или до 625 мг/м2 2 разы на сутки при непрерывном приложении. При комбинации из иринотеканом(200 мг/м2 в 1-й день) рекомендованная начальная доза представляет 800 мг/м2 2 разы на сутки в течение 2 недель с дальнейшим недельным перерывом. Включение бевацизумабу в схему комбинированного приложения не влияет на начальную дозу капецитабину.

Противорвотные средства и премедикацию для обеспечения адекватной гидратации назначают пациентам, которые получают капецитабин в комбинации из цисплатином или оксалиплатином перед введением цисплатину в соответствии с инструкцией для применения цисплатину и оксалиплатину. Общая рекомендованная длительность адъювантной терапии для пациентов с раком ободовой кишки ІІІ стадии представляет 6 месяцы.

Дозу капецитабину рассчитывают на площадь поверхности тела. В таблицах 1, 2 приведенные расчеты стандартной и сниженной дозы(см. "Коррекция дозы в процессе лечения" ниже) для начальной дозы препарата Капецитабін Амакса 1250 мг/м2 или 1000 мг/м2.

Таблица 1

Расчеты стандартной и сниженной начальной дозы препарата Капецитабін Амакса 1250 мг/м2 в зависимости от площади поверхности тела

Таблица 2

Расчеты стандартной и сниженной начальной дозы препарата Капецитабін Амакса 1000 мг/м2 в зависимости от площади поверхности тела

Коррекция дозы в процессе лечения

Явления токсичности при лечении капецитабином можно устранить симптоматической терапией и/или изменением дозы капецитабину(прервав лечение или уменьшив дозу препарату). Если дозу пришлось уменьшить, в дальнейшем ее не увеличивают.

При явлениях токсичности, которые, по мнению врача, маловероятно станут серьезными или будут угрожать жизни, например аллопеция, изменение вкусовых ощущений, изменения ногтей, применения препарата можно продолжать в той же дозе.

Пациентов, которые получают лечение капецитабином, необходимо предупредить, что лечение нужно прекратить в случае развития умеренных или тяжелых токсичных реакций. Если через токсичные явления было пропущено несколько приемов капецитабину, то пропущенные дозы не нужно применять дополнительно.

Гематологическая токсичность

Больным с исходным уровнем нейтрофилов < 1,5×109/л и/или тромбоциты < 100×109/л нельзя назначать терапию капецитабином. Терапию следует приостановить, если во время незапланированного лабораторного исследования выявлено снижение уровня нейтрофилов < 1,0×109/л или тромбоциты < 75×109/л.

Ниже приводятся рекомендации для изменения дозы в случае токсичных явлений в соответствии с критериями признаков токсичности, что часто встречаются в клинике. Критерии разработаны Национальным институтом рака Канады(NCIC СТС, версия 1).

Таблица 3

Схема снижения дозы препарата Капецитабін Амакса

( 3-недельный цикл или непрерывное лечение)

* В соответствии с общими критериями токсичности(версия 1) группы специалистов из клинических исследований Национального института рака Канады(NCIC CTG) или общих критериев оценки степени тяжести побочных реакций(CTCAE) программы оценки терапии рака Национального института рака США, версия 4,0. Информацию относительно ладонно-подошвенного синдрома и гипербилирубинемии см. в разделе "Особенности применения".

Изменение дозы в случае возникновения явлений токсичности при применении капецитабину в течение 3-недельного цикла в комбинации с другими лекарственными средствами

Изменение дозы в случае возникновения явлений токсичности при применении капецитабину в течение 3-недельного цикла в комбинации с другими лекарственными средствами необходимо проводить в соответствии с таблицей 3 для капецитабину и в соответствии с инструкциями для медицинского применения других лекарственных средств.

В начале курса лечения при необходимости отсрочки терапии капецитабином или другим лекарственным средством следует отсрочить также назначение других препаратов, пока не будет возможности назначить все компоненты схемы.

При возникновении токсичных явлений во время лечения, которые, по мнению врача, не связаны с применением капецитабину, терапию препаратом необходимо продолжать и провести коррекцию дозы других врачебных средств-компонентов схемы в соответствии с инструкциями для медицинского приложения.

В случае необходимости отмены других врачебных средств-компонентов схемы лечения капецитабином можно продолжить при достижении необходимых условий для повторного назначения капецитабину.

Указанные рекомендации касаются всех показаний для применения и всех групп пациентов.

Изменение дозы при возникновении явлений токсичности при непрерывном режиме применения капецитабину в комбинации с другими лекарственными средствами

Изменение дозы при возникновении явлений токсичности при непрерывном режиме применения капецитабину в комбинации с другими лекарственными средствами необходимо проводить в соответствии с таблицей 3 для капецитабину и в соответствии с инструкциями для медицинского применения других лекарственных средств.

Коррекция дозы в особенных случаях

Больные с нарушениями функции печенки

Данных из безопасности и эффективности для пациентов с нарушением функции печенки недостаточно для предоставления рекомендаций из коррекции дозы. Нет информации о нарушении функции печенки в результате цирроза или гепатита.

Больные с нарушениями функции почек

Капецитабін противопоказанный больным с нарушением функции почек тяжелой степени(клиренс креатинина ниже 30 мл/хв за Кокрофтом-Голтом на начальном уровне). Частота возникновения побочных реакций ІІІ или ІV степени у пациентов с умеренным нарушением функции почек(клиренс креатинина 30-50 мл/хв на начальном уровне) повышается сравнительно с таким в общей популяции. Для больных с исходной умеренной почечной недостаточностью рекомендовано уменьшить начальную дозу до 75 % от стандартной(1250 мг/м2). Для больных с исходной умеренной почечной недостаточностью снижения начальной дозы 1000 мг/м2 не нужно. Пациентам с почечной недостаточностью легкой степени тяжести(клиренс креатинина 51-80 мл/хв) коррекция начальной дозы не нужна.

Рекомендуется тщательный мониторинг состояния пациента и немедленное прерывание лечения при возникновении побочных явлений ІІ, ІІІ или ІV степеней, а также дальнейшая коррекция дозы в соответствии с таблицей 3. При снижении уровня креатинина менее 30 мл/хв лечения капецитабином необходимо прекратить. Рекомендации относительно коррекции дозы при умеренной почечной недостаточности одинаковые как при монотерапии капецитабином, так и при комбинированной терапии.

Больные преклонных лет

Корректировка начальной дозы при монотерапии капецитабином не нужна. Однако у больных возрастом свыше 60 лет явления ІІІ и ІV степеней токсичности развивались чаще, чем у младших пациентов.

Рекомендуется тщательный мониторинг состояния больных возрастом свыше 60 лет. При применении капецитабину в комбинации с другими лекарственными средствами у больных преклонных лет(свыше 65 лет) отмечалась большая частота нежелательных эффектов ІІІ и ІV степеней токсичности, которые привели к отмене лечения, сравнительно с больными младшего возраста.

- Капецитабін в комбинации из доцетакселом: у больных возрастом свыше 60 лет отмечалось увеличение частоты нежелательных эффектов ІІІ и ІV степеней токсичности. Пациентам возрастом свыше 60 лет при комбинированном лечении рекомендуется уменьшить начальную дозу капецитабину до 75 % (950 мг/м2 дважды на сутки). При отсутствии явлений токсичности при лечении пациентов возрастом свыше 60 лет сниженной начальной дозой капецитабину в комбинации из доцетакселом дозу капецитабину можно постепенно увеличить до 1250 мг/м2 дважды на сутки.

- Капецитабін в комбинации из иринотеканом: для больных возрастом свыше 60 лет рекомендуется уменьшить начальную дозу капецитабину до 800 мг/м2 дважды на сутки.

Деть.

Безопасность и эффективность для детей не изучались.

Передозировка

Симптомы острой передозировки : тошнота, блюет, диарея, мукозит, раздражение желудочно-кишечного тракта и кровотечения, а также притеснение костного мозга. Лечение должно включать стандартные терапевтические и поддерживающие мероприятия по цели коррекции клинических проявлений и предотвращения возможных осложнений.

Побочные реакции

Общий профиль безопасности капецитабину базируется на основе данных больше 3000 пациентов, которые получали лечение капецитабином в режиме монотерапии или в комбинации с разными схемами химиотерапии за разными показаниями для применения. Профиль безопасности монотерапии капецитабину при метастатическом раку молочной железы, метастатическому колоректальному раку и раку ободовой кишки в адъювантной терапии является сравнимым.

Наиболее частыми и/или клинически значимыми побочными реакциями, связанными с лечением, были реакции со стороны желудочно-кишечного тракта(диарея, тошнота, блюет, боль в животе, стоматит), ладонно-подошвенный синдром(ладонно-подошвенная еритродизестезия), слабость, астения, анорексия, кардиотоксичность, прогресс нарушения почечной функции у пациентов с почечной недостаточностью, тромбоз/эмболия.

Побочные реакции, которые, по мнению исследователя, рассматривались как возможно или отдаленно связаны с применением капецитабину, наблюдались в исследованиях монотерапии капецитабином и в исследованиях применения капецитабину в комбинации с разными схемами химиотерапии за разными показаниями для применения.

Для описания частоты побочных реакций используются такие категории: очень частые(≥1/10), частые(от ≥1/100 к <1/10), нечастые(от ≥1/1000 к <1/100), жидкие(от ≥1/10000 к <1/1000), очень жидкие(<1/10000) и частота неизвестна(частота не может быть оценена из доступных данных). В каждой группе побочные реакции представлены в порядке уменьшения тяжести.

Монотерапия

Ниже приведены побочные реакции, связанные с монотерапией капецитабином, на основе объединенного анализа данных безопасности, полученных из трех основных исследований при участии 1900 пациентов(М66001, SO14695 и SO14796). Побочные реакции внесены в соответствующую группу за частотой согласно общей частоте в объединенном анализе.

Инфекции и инвазия : частые - герпес(вирусная инфекция), назофарингит, инфекции нижних дыхательных путей; нечастые - сепсис, инфекции мочевых путей, целлюлит(воспаление пышной клетчатки), тонзиллит, фарингит, кандидоз ротовой полости, грипп, гастроэнтерит, грибковая инфекция, инфекция, абсцесс зубов.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования: нечастые - липома.

Со стороны системы крови и лимфатической системы : частые - анемия, нейтропения; нечастые - фебрильна нейтропения, панцитопения, гранулоцитопения, тромбоцитопения, лейкопения, гемолитическая анемия, увеличение международного нормализованного соотношения(МЧС) /удлинения протромбинового времени.

Со стороны иммунной системы: нечастые - реакции повышенной чувствительности.

Со стороны обмена веществ, метаболизма : очень частые - анорексия; частые - дегидратация, уменьшение массы тела; нечастые - сахарный диабет, гипокалиемия, расстройства аппетита, недостаточное питание, гипертриглицеридемия.

Психические расстройства: частые - бессонница, депрессия; нечастые - спутывание сознания, острое тревожное состояние с реакцией паники, депрессивное настроение, снижение либидо.

Неврологические расстройства: частые - головная боль, заторможенность, головокружение, парестезии, искажения вкуса; нечастые - афазия, нарушение памяти, атаксия, синкопе, расстройства баланса, расстройства чувствительности, периферическая нейропатия.

Со стороны органов зрения : частые - слезоточивость, конъюнктивит, раздражение органов зрения; нечастые - снижение остроты зрения, диплопия.

Со стороны органов слуха и лабиринта уха : нечастые - головокружение, боль в ушах.

Кардиальные нарушения: нечастые - нестабильная стенокардия, стенокардия, ишемия миокарда, фибрилляция передсердь, аритмия, тахикардия, синусовая тахикардия, ощущение сердцебиения.

Сосудистые расстройства: частые - тромбофлебит; нечастые - тромбоз глубоких вен, артериальная гипертензия, петехии, артериальная гипотензия, приливы, периферическое ощущение холода.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения : частые - одышка, носовые кровотечения, кашель, ринорея; нечастые - легочная эмболия, пневмоторакс, кровохарканье, астма, одышка при физической нагрузке.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень частые - диарея, блюет, тошнота, стоматит, боль в животе; частые - желудочно-кишечные кровотечения, запоры, боль в верхних отделах живота, диспепсия, метеоризм, сухость в рту; нечастые - кишечная непроходимость, асцит, энтерит, гастрит, дисфагия, боль в нижних отделах живота, эзофагит, абдоминальный дискомфорт, гастроезофагеальна рефлюксна болезнь, колит, кровь в фекалиях.

Со стороны гепатобилиарной системы: частые - гипербилирубинемия, отклонение уровня функциональных печеночных тестов; нечастые - желтуха.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки : очень частые - ладонно-подошвенный синдром; частые - высыпание, аллопеция, эритема, сухость кожи, зуд, гиперпигментация кожи, макулярное высыпание, злущення кожи, дерматит, нарушение пигментации, нарушения со стороны ногтей; нечастые - образование пузырей и язв на коже, высыпание, крапивница, реакции фоточувствительности, эритема ладоней, отек лица, пурпура, обратный лучевой синдром.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани : частые - боль в конечностях, боль в спине, артралгия; нечастые - отек суставов, боль в костях, боль лица, ригидность опорно-двигательной системы, слабость в мышцах.

Со стороны почек и сечевидильной системы : нечастые - гидронефроз, недержание мочи, гематурия, никтурия, повышение уровня креатинина крови.

Расстройства репродуктивной системы и молочных желез : нечастые - влагалищные кровотечения.

Общие расстройства: очень частые - слабость, астения; частые - повышение температуры, периферические отеки, недомогания, боль в грудной клетке; нечастые - отек, лихорадка, гриппоподобные симптомы, озноб, повышение температуры.

Комбинированная терапия

Ниже приведены побочные реакции, зарегистрированные при применении капецитабину в комбинации с разными схемами химиотерапии при разных показаниях на основе данных из безопасности относительно больше чем 3000 пациенты, дополнительно к уже зарегистрированным при монотерапии и которые наблюдались с высшей частотой в любом из основных клинических исследований. Нечастые побочные реакции, о которых было проинформировано при комбинированной терапии капецитабином, отвечают побочным реакциям, о которых было проинформировано при монотерапии капецитабином с комбинированным агентом(литературные данные или короткая характеристика лекарственного средства).

Некоторые побочные реакции часто наблюдаются при комбинированной терапии(например, периферическая чувствительная невропатия при применении доцетакселу или оксалиплатину, реакции повышенной чувствительности при применении бевацизумабу). Однако нельзя исключить усиление указанных побочных явлений при применении капецитабину.

Инфекции и инвазия : частые - опоясывающий лишай, инфекции мочевыводящих путей, кандидоз ротовой полости, инфекции верхних дыхательных путей, ринит, грипп, инфекции*, герпес ротовой полости.

Со стороны системы крови и лимфатической системы : очень частые - нейтропения*, лейкопения*, нейтропеническая лихорадка*, тромбоцитопения*, анемия*; частые - притеснение костного мозга, фебрильна нейтропенія*.

Со стороны иммунной системы: частые - реакции повышенной чувствительности.

Со стороны обмена веществ, метаболизма : очень частые - снижение аппетита; частые - гипокалиемия, гипонатриемия, гипомагниемия, гипокальциемия, гипергликемия.

Психические расстройства: частые - расстройства сна, беспокойство.

Неврологические расстройства: очень частые - парестезии и дизестезии, периферическая нейропатия, периферическая чувствительная нейропатия, искажение вкуса, головная боль; частые - нейротоксичность, тремор, невралгия, реакции повышенной чувствительности, гипестезия.

Со стороны органов зрения : очень частые - слезоточивость; частые - нарушение зрения, сухость в глазах, боль в глазах, нарушение зрения, расплывчатое зрение.

Со стороны органов слуха и лабиринта уха : частые - звон в ушах, снижение слуха.

Кардиальные нарушения: частые - фибрилляция передсердь, ишемия/инфаркт миокарда.

Сосудистые расстройства: очень частые - отеки нижних конечностей, артериальная гипертензия, тромбоз/эмболия*; частые - приливы, артериальная гипотензия, гипертензивный криз, гиперемия, флебит.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения : очень частые - ангина, дизестезия глотки; частые - икота, фаринголарингеальний боль, дисфония.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень частые - запор, диспепсия; частые - кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, язвы слизистой оболочки ротовой полости, гастрит, вздутие живота, гастроезофагеальна рефлюксна болезнь, боль в рту, дисфагия, ректальное кровотечение, боль в нижних отделах живота, дизестезии ротовой полости, парестезии ротовой полости, гипестезия ротовой полости, дискомфорт в животе.

Со стороны гепатобилиарной системы: частые - отклонение уровня функциональных печеночных тестов.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки : очень частые - аллопеция, нарушение со стороны ногтей; частые - гипергидроз, эритематозные высыпания, крапивница, ночная повышенная потливость.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани : очень частые - артралгии, миалгии, боль в конечностях; частые - боль в челюстях, мышечные спазмы, тризм, слабость в мышцах.

Со стороны почек и сечевидильной системы : частые - гематурия, протеинурия, снижение клиренса креатинина почками, дизурия.

Общие расстройства: очень частые - повышение температуры тела, слабость, заторможенность*, чувствительность к повышенной температуре, астения; частые - воспаление слизистых оболочек, боль в конечностях, болевые ощущения, озноб, боль в грудной клетке, гриппоподобные симптомы, лихорадка*, инфузионные реакции, реакции в месте введения, боль в месте инфузии, боль в месте инъекции.

Повреждение(травмы, раны), отравление : частые - повреждение от удара.

* Частота включает все степени тяжести, за исключением побочных реакций, отмеченных знаком "*", что включали лишь побочные реакции ІІІ- ІV степеней.

Опыт постмаркетингового приложения

В период постмаркетингового применения препарата были зафиксированы такие серьезные побочные реакции:

Со стороны органов зрения : редко - стеноз слезного пролива, расстройства роговицы, кератит, точечный кератит.

Кардиальные нарушения: редко - фибрилляция желудочков, удлинения интервала QT, пируетна желудочковая тахикардия, брадикардия, вазоспазм.

Со стороны гепатобилиарной системы: редко - печеночная недостаточность и холестатический гепатит.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки : редко - кожная красная волчанка; очень редко - тяжелые кожные реакции, такие как синдром Стівенса-Джонсона и токсичный эпидермальный некролиз.

Со стороны почек и сечевидильной системы : редко - острая почечная недостаточность в результате обезвоживания.

Отдельные побочные реакции

Ладонно-подошвенный синдром

При применении капецитабину в дозе 1250 мг/м2 дважды на сутки в течение 2 недель с дальнейшим недельным перерывом ладонно-подошвенный синдром всех степеней тяжести в исследованиях монотерапии(адъювантной терапии рака ободовой кишки, лечения метастазирующего колоректального рака, лечения рака молочной железы) регистрировался в 53-60 % пациентов и в 63 % больных с метастазирующим раком молочной железы в группе лечения капецитабином/доцетакселом. При применении капецитабину в дозе 1000 мг/м2 дважды на сутки в течение 2 недель с дальнейшим недельным перерывом ладонно-подошвенный синдром всех степеней тяжести наблюдался в 22-30 % больных, которые получали комбинированное лечение из капецитабином.

Ладонно-подошвенный синдром всех степеней тяжести при применении капецитабину в режиме монотерапии или комбинированного лечения с разными схемами химиотерапии при разных показаниях для применения(рак ободовой кишки, колоректальный рак, рак желудка, рак молочной железы) возникал в 43 % больных в среднем через 239 дни после начала лечения капецитабином(95 % ДІ 201-288). С повышенным риском развития ладонно-подошвенного синдрома при всех исследованных комбинациях статистически достоверно были связаны такие коварианти: увеличение начальной дозы капецитабину(в граммах), уменьшения кумулятивной дозы капецитабину(0,1*кг), увеличения относительной интенсивности дозы в первые 6 недели лечения, увеличения длительности лечения(недели), увеличения возраста пациента(прирост на 10 годы), женский пол, добрый начальный общий статус пациента(0 против ≥ 1).

Диарея

Возникновения диареи во время лечения капецитабином наблюдали в почти 50 % больных. По результатам исследований, с повышенным риском развития диареи при всех исследованных комбинациях статистически достоверно были связаны такие коварианти: увеличение начальной дозы капецитабину(в граммах), увеличение длительности лечения(недели), увеличения возраста пациента(прирост на 10 годы), женский пол. Со снижением риска развития диареи статистически достоверно были связаны такие коварианти: рост кумулятивной дозы капецитабину(0,1*кг) и относительной интенсивности дозы в первые 6 недели лечения.

Кардиотоксичность

Кроме указанных кардиальных побочных реакций, были зарегистрированы такие побочные реакции с частотой менее 0,1 % при монотерапии капецитабином : кардиомиопатия, сердечная недостаточность, желудочковые экстрасистолы, внезапная смерть.

Энцефалопатия

Кроме указанных побочных реакций, монотерапия капецитабином, по данным исследований, ассоциировалась с возникновением энцефалопатии с частотой менее 0,1 %.

Побочные реакции в особенных группах пациентов

Больные преклонных лет

У пациентов возрастом свыше 60 лет, которые получали монотерапию капецитабином и комбинированное лечение капецитабином и доцетакселом, наблюдался повышенный риск частоты возникновения побочных реакций ІІІ и ІV степени и серьезных побочных реакций, связанных с лечением, сравнительно с пациентами возрастом менее 60 лет. У большего количества пациентов возрастом свыше 60 лет, которые получали комбинированное лечение Капецитабіном Амакса и доцетакселом, наблюдалось более раннее прекращение лечения в результате побочных реакций сравнительно с пациентами возрастом менее 60 лет.

В исследованиях всех комбинаций с возрастом(увеличение возраста на 10 годы) наблюдали статистически достоверное увеличение риска развития ладонно-подошвенного синдрома и диареи, а также снижение риска развития нейтропении.

Пол

Анализ данных всех исследований продемонстрировал, что женский пол статистически достоверно связан с повышенным риском развития ладонно-подошвенного синдрома и диареи, а также снижением риска развития нейтропении.

Больные с нарушением функции почек

У больных с нарушением функции почек к началу лечения, которые получали монотерапию капецитабином(по поводу колоректального рака), наблюдалось повышение частоты побочных реакций ІІІ и ІV степени, связанных с лечением, сравнительно с больными с нормальной функцией почек(36 % - у больных без нарушения функции почек(N =3D 268), 41 % - у больных с почечной недостаточностью легкой степени(N =3D 257) и 54 % - у больных с умеренной почечной недостаточностью(N =3D 59)). У больных с умеренной почечной недостаточностью чаще возникала необходимость в снижении дозы(44 %), сравнительно с 33 % и 32 % больных без почечной недостаточности и почечной недостаточностью легкой степени соответственно, и чаще наблюдалась преждевременная отмена лечения(в 21 % больных во время первых двух курсов) сравнительно с 5 % и 8 % у больных с отсутствием нарушения функции почек и почечной недостаточностью легкой степени.

Срок пригодности

30 месяцы.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 30 °С в недоступном для детей месте.

Упаковка

Для 150 мг: по 10 таблетки в блистере, по 6 блистеры в картонной коробке.

Для 500 мг: по 10 таблетки в блистере, по 12 блистеры в картонной коробке.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

Лабораторіос Нормон С.А. / Laboratorios Normon, S.A.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Ронда де Вальдекаррісо, 6, Трес Кантос, 28760 Мадрид, Испания / Ronda de Valdecarrizo, 6, Tres Cantos, 28760 Madrid, Spain.

Заявитель

Амакса Фарма ЛТД / Amaxa Pharma LTD.

Местонахождение заявителя

72 Хаммерсміт Роад, Лондон, W14 8TH, Великая Британия / 72 Hammersmith Road, London, W14 8TH, United Kingdom.