Доксорубицин Амакса

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

Доксорубицин Амакса

(Doxorubicin Amaxa)

Состав

действующее вещество: доксорубицину гидрохлорид;

1 мл раствора содержит 2 мг доксорубицину гидрохлорида;

вспомогательные вещества: натрию хлорид, кислота хлористоводородная концентрированная, вода для инъекций.

Врачебная форма. Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачный раствор от красного к темно-красному цвету, практически свободный от частей.

Фармакотерапевтична группа. Антинеопластические и иммуномодулирующие средства. Цитотоксические антибиотики и родственные соединения.

Код ATХ L01D B01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Доксорубицин является продуктом ферментации грибов Streptomyces peucetius и принадлежит к группе антрациклинових антибиотиков, которые обнаруживают противоопухолевые свойства. Он действует быстро и не требует метаболической активации для продуцирования цитостатической активности. Инактивируется отщеплением гликозидного связи. Его точный механизм действия окончательно не выяснен. Допускаются такие механизмы:

- способность связываться из ДНК в результате интеркаляции между парами нуклеотидов, что приводит к стерическим препятствиям синтезу ДНК и РНК;

- образование свободных радикалов;

- прямое влияние на мембрану;

- притеснение активности топоизомерази ІІ.

Фармакокинетика.

Распределение

Объем распределения доксорубицину является значительно больше, чем объем общей жидкости в организме, и со значительной межиндивидуальной вариабельнистю находится в диапазоне 500-2900 л/м2 площади поверхности тела. После внутривенного введения доксорубицин очень быстро распределяется в организме. Наивысшие концентрации у человека были выявлены в печенке, селезенке, почках, легких и сердце. Период полураспределения после внутривенного введения представляет приблизительно 12 минуты. Он сопровождается двухфазным выведением с периодами полураспределения приблизительно 3 часы и 30-50 часы.

Доксорубицин быстро распространяется в асците, где он достигает высших концентраций, чем в плазме("третье пространство", которое приводит к увеличению токсичности). Переход в спинномозговую жидкость незначителен, но увеличивается при наличии метастазов головного мозга или лейкозной церебральной дисеминации.

Выделение в грудное молоко

Доксорубицин выделяется в грудное молоко.

Метаболизм/выведения

Доксорубицин в основном метаболизуеться в печенке. Основным метаболитом есть доксорубицинол, который владеет цитотоксической активностью. Также были выявлены дополнительные неактивные метаболити. Около 40-50 % введенной дозы выводится через печенку и с желчью с фекалиями в течение 7 дней. Лишь 5-15 % введенной дозы выводятся почками. Печеночная недостаточность или задержка желчи приводят к удлинению времени выведения, которое вызывает повышение токсичности и требует изменения дозы.

Степень связывания доксорубицину с белками плазмы представляет приблизительно 75 %. На сегодня не выяснено, от чего зависят терапевтические и токсичные эффекты доксорубицину : от пиковой концентрации в плазме или площади под кривой концентрация-время(AUC). Тому, следует иметь в виду, что AUC и пиковая концентрация в плазме имеют решающее влияние на определение способа введения доксорубицину(болюсна инъекция или непрерывная инфузия).

Клинические характеристики

Показание

- Мелкоклеточный рак легких(ДКРЛ);

- рак молочной железы;

- рецидивирующая карцинома яичников;

- внутрипузырная профилактика рецидива поверхностной карциномы мочевого пузыря после трансуретральной резекции у пациентов с высоким риском рецидива;

- системное лечение мисцевопоширеной или метастазирующей карциномы мочевого пузыря;

- неоадъювантная и адъювантная терапия при остеосаркоме;

- распространенные саркомы мягких тканей у взрослых;

- саркома Юінга;

- ранняя стадия лимфомы Ходжкіна(стадия I или II) с неблагоприятным прогнозом;

- распространенная(стадия III или IV) лимфома Ходжкіна;

- неходжкинска лимфома высокой злокачественности;

- индукция ремиссии при остром лимфобластном лейкозе;

- индукция ремиссии при остром миелобластному лейкозе;

- распространена множественная миелома;

- распространенная или рецидивирующая карцинома эндометрия;

- опухоль Вильямса(стадия II высокой злокачественности, все распространенные стадии [III - IV]);

- распространен папиллярный/фолликулярный рак щитовидной железы;

- анапластический рак щитовидной железы;

- распространенная нейробластома;

- распространенная карцинома желудка.

Противопоказание

Повышенная чувствительность к доксорубицину или любых других антрациклинив, других составляющих лекарственного средства.

При внутривенном введении:

- глубокое притеснение деятельности костного мозга или тяжелый стоматит(вызваны предыдущим цитотоксическим лечением та/або облучением);

- сердечная недостаточность IV степени, острый инфаркт миокарда или инфаркт миокарда в анамнезе, острые зажигательные заболевания сердца, аритмии с негативным влиянием на гемодинамику;

- предыдущее лечение максимальными кумулятивными дозами антрациклинив та/або антрацендионив;

- повышенная склонность к кровотечениям;

- генерализуемые инфекции;

- тяжелые нарушения функции печенки;

- период кормления груддю.

При внутрипузырном введении:

- инвазивные опухоли, которые прорастают в мочевой пузырь(>Т1);

- воспаление мочевого пузыря;

- инфекции сечевидильних путей;

- проблемы при катетеризации, например стеноз уретры;

- гематурия;

- период кормления груддю.

Особенные меры безопасности

Приготовление раствора должно происходить в абсолютно асептических условиях. Рекомендуется использование вертикального потока ламинарии воздуха(LAF). Необходимо пользоваться защитной одеждой во время работы из доксорубицином.

Следует избегать контакта доксорубицину с кожей и слизистыми оболочками(обязательно носить защитные перчатки!). В случае контакта разведенного доксорубицину с кожей, слизистыми оболочками или глазами следует немедленно и тщательным образом промыть их водой. Можно использовать мыло для очистки кожи.

Раствор для инъекций имеет рН приблизительно 3,0. Раствор перед введением должен быть комнатной температуры. Раствор для инъекций не содержит консервантов, и потому флакон с препаратом не предназначен для многократного использования.

Растворы нужно визуально проверить на наличие частиц перед применением.

Неиспользованный препарат и все материалы, которые вступают с ним в контакт, должны быть должным образом утилизируемыми в соответствии с действующими нормами и правилами для цитостатических средств.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Доксорубицин является сильнодействующим радиосенсибилизирующим средством(радиосенсибилизатором), и анамнестический радиационный феномен, вызванный им, может угрожать для жизни. Любые процедуры, связанные с радиотерапией, одновременные или дальнейшие, могут увеличивать кардиотоксичний или гепатотоксический эффект доксорубицину. Это относится также к сопутствующему лечению кардиотоксичними или гепатотоксическими лекарственными средствами.

Терапия доксорубицином после лечения циклофосфамидом может заострить геморрагический цистит и увеличить кардиотоксичность.

Поскольку доксорубицин быстро метаболизуеться и выводится преимущественно с желчью, при сопутствующем применении известных химиотерапевтических средств(например меркаптопурину, метотрексату, стрептозоцину) токсичность доксорубицину может потенциально увеличиваться в результате снижения печеночного клиренса лекарственного средства. Дозу доксорубицину следует корегувати, если сопутствующая терапия гепатотоксическими средствами обязательная.

Лечение(предыдущее) лекарственными средствами, которые влияют на функцию костного мозга(например цитостатическими средствами, сульфонамидом, хлорамфениколом, фенитоином, производными амидопирина, антиретровирусными лекарственными средствами), может повлечь нарушение функции кроветворения. Дозу доксорубицину в таком случае необходимо изменить. При комбинированной терапии с другими цитостатиками(например цитарабином, цисплатином, циклофосфамидом) токсичные эффекты доксорубицину могут усиливаться.

Клозапин может увеличивать риск и серьезность гемотоксичности доксорубицину.

Следует избегать комбинаций доксорубицину из амфотерицином B через возникновение ярко выраженной нефротоксичности.

При применении доксорубицину из ритонавиром сообщалось о повышении уровней доксорубицину в сыворотке крови.

Доксорубицин испытывает метаболизм благодаря системе цитохрома P450(CYP450) и является субстратом для транспортера Pgp. Сопутствующее применение ингибиторов CYP450 и/или Pgp может приводить к увеличению концентрации доксорубицину в плазме и, таким образом, усиливать его токсичность. С другой стороны, сопутствующее применение индукторов CYP450, таких как рифампицин и барбитураты, может снижать концентрацию доксорубицину в плазме крови и уменьшать его эффективность.

Циклоспорин, ингибитор CYP3A4 и Pgp, увеличивает AUC доксорубицину и доксорубицинолу на 55 % и 350 % соответственно. Такая комбинация может нуждаться коррекции дозы. Циметидин уменьшает плазменный клиренс и увеличивает AUC доксорубицину.

Доксорубицин может уменьшать пероральную биодоступность дигоксина. Поэтому уровни дигоксина в плазме нужно регулярно контролировать во время лечения доксорубицином.

Доксорубицин связывается с гепарином. Таким образом, возможное выпадение осадка или снижение эффективности обоих лекарственных средств.

Применение кардиотоксичних препаратов(например трастузумабу) в комбинации из антрациклинами(такими как доксорубицин) связано с высоким риском кардиотоксичности. Кардіотоксичні лекарственные средства(например трастузумаб) и антрациклини не следует применять одновременно, за исключением хорошо контролируемых клинических исследований с мониторингом состояния сердца.

Если антрациклини применяются по завершению лечения кардиотоксичними препаратами(особенно теми, которые имеют длительный период полураспада, такими как трастузумаб), может повышаться риск кардиотоксичности. Период полураспада трастузумабу представляет около 28,5 дня, и препарат может продолжать циркулировать в организме до 24 недель. За возможности, между завершением терапии трастузумабом и началом терапии антрациклинами должен быть достаточно длинный интервал(до 24 недель). Обязательный тщательный контроль функции сердца.

Если к началу введения доксорубицину применяли паклитаксел, это может привести к увеличению концентраций доксорубицину та/або его метаболитив в плазме. Имеющиеся данные указывают на меньший рост концентраций, если антрациклин применять перед паклитакселом.

Повышение(21-47 %) или отсутствие изменения показателя AUC доксорубицину наблюдалось при совместимом приложении из сорафенибом в дозе 400 мг 2 разы на сутки. Клиническая значимость этих данных неизвестна.

Особенности применения

Особенную осторожность следует соблюдать пациентам, которым проводилась радиотерапия раньше, проводится на данное время или планируется проводиться в дальнейшем. Под воздействием доксорубицину эти пациенты имеют особенный риск развития местных реакций в участке облучения(анамнестический радиационный феномен). В связи с этим, сообщалось о тяжелых, иногда летальных случаях гепатотоксичности. Предыдущее облучение медиастинального участка увеличивает кардиотоксичность доксорубицину. В таком случае максимальная кумулятивная доза не должна превышать 400 мг/м2 площади поверхности тела.

Живые или живые ослабленные вакцины не следует применять при терапии доксорубицином. Такие вакцины могут привести к серьезным, иногда летальным инфекциям у пациентов с ослабленным иммунитетом в результате химиотерапии. Нейтрализованная или инактивированная вакцина может быть назначена, но ответ на такую вакцинацию может быть слабая. Пациенты должны избегать контакта с лицами, которые недавно проходили вакцинацию против полиомиелита.

К началу или во время лечения доксорубицином рекомендуется проводить такие мониторинговые исследования(частота этих исследований зависит от общего положения пациента, дозы и сопутствующих лекарственных средств) :

- рентгенограмма грудной клетки;

- ежедневный обзор ротовой полости и гортани относительно изменений слизистой оболочки;

- анализы крови : гематокрит, тромбоциты, дифференциальный подсчет лейкоцитов, аланинаминотрансфераза(АЛТ), аспартатаминотрансфераза(АСТ), лактатдегидрогеназа(ЛДГ), билирубин, мочевая кислота.

Кардиотоксичность

Доксорубицин - кардиотоксичний препарат. Риск развития кардиотоксичних побочных эффектов увеличивается в течение и после облучения медиастинального участка, после предыдущего лечения потенциально кардиотоксичними лекарственными средствами(например антрациклинами, циклофосфамидом), у пациентов пожилого возраста(свыше 60 лет) и пациентов с выраженной артериальной гипертензией. Особенную осторожность следует проявлять относительно детей в возрасте до 2 лет, пациентов с сердечными заболеваниями в анамнезе(ишемической болезнью сердца, сердечной недостаточностью) и пациентов, которые лечатся от гипертермии.

Поскольку установлена максимальная кумулятивная доза(для взрослых - 550 мг/м2 площади поверхности тела; при предыдущем облучении грудной клетки или сопутствующем лечении алкилувальними агентами - 400 мг/м2 площади поверхности тела; для детей - 400 мг/м2 площади поверхности тела), достоверность развития кардиомиопатии, вызванной применением антрациклинив, быстро растет даже при отсутствии факторов риска. Однако поставлено в известность об отдельных случаях возникновения кардиотоксичности при существенно низшей общей дозе. Например, по получении максимальной кумулятивной дозы 550 мг/м2 площади поверхности тела, пациенты имеют приблизительно 5 % риск развития тяжелой сердечной недостаточности.

Избежание высоких концентраций, например таких, которые достигаются после внутривенного введения болюсной инъекции, уменьшает кардиотоксичность. Тому, рекомендуется применять доксорубицин в виде инфузии.

Нет доступных данных для пациентов женского пола с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе, например инфарктом миокарда в анамнезе в период последних 6 месяцы к началу лечения. Тому, особенную осторожность следует проявлять пациентам женского пола с нарушением функции сердца. Пациентам, которые проходят сопутствующее лечение доксорубицином и трастузумабом, нужно пройти мониторинг сердечной функции, как описано ниже. Суммарная доза доксорубицину должна включать также все предыдущие или сопутствующие лечения другими кардиотоксичними препаратами, в том числе антрациклинами и антрахинонами.

К началу лечения доксорубицином рекомендуется проводить регулярный мониторинг фракции выбросов левого желудочка(ФВЛШ) или путем многопроекционной радионуклидной ангиографии(MUGA) или эхокардиографии. Эти процедуры следует проводить регулярно во время лечения доксорубицином. Оценку фракции выбросов левого желудочка нужно обязательно проводить перед каждым следующим введением дозы доксорубицину при условии, что у пациента не превышена кумулятивная доза антрациклину в течение жизни - 550 мг/м2 - или при подозрении на развитие кардиомиопатии. Если величина ФВЛШ значительно снизилась сравнительно с начальным уровнем, например на 20 % абсолютной величины до уровня > 50 %, или на 10 % абсолютной величины до уровня < 50 %, пользу от продолжения терапии необходимо тщательным образом взвесить с риском необоротного повреждения сердца. Однако следует рассмотреть вопрос о проведении более диагностически убедительного теста для антрациклін-індукованого повреждения миокарда, то есть ендомиокардиальной биопсии.

В течение курса лечения доксорубицином всем пациентам нужно проводить регулярный мониторинг сердечной функции путем ЭКГ. Транзиторные изменения ЭКГ, такие как изменения зубцов Т, депрессии сегмента ST и доброкачественные аритмии, не являются ранними проявлениями кардиотоксичности и не требуют прекращения терапии. Однако выравнивание QRS- комплекса может указывать на кардиотоксичность.

Хроническая сердечная недостаточность, вызванная кардиомиопатией, может развиться внезапно или после прекращения терапии.

Проявления кардиотоксичности в результате применения доксорубицину могут быть двух типов:

Ранние(острые) проявления кардиотоксичности

Ранние проявления побочных эффектов обычно наблюдаются в течение первых 24-48 часы после проведения терапии, не зависят от введенной дозы и характеризуются такими симптомами: переходная аритмия(часто), а именно синусовая тахикардия(часто) и наджелудочковые и желудочковые экстрасистолы. Проявления кардиотоксичности(очень редко) проявляются неспецифическими изменениями на электрокардиограмме(ЭКГ) (депрессия сегмента ST, низкое напряжение и длительный интервал QT). Обычно эти изменения являются оборотными и их появление не является противопоказанием для повторного применения доксорубицину. Однако возможны угрожающие для жизни проявления аритмии под время или через несколько часов после введения доксорубицину; сообщалось об отдельных случаях острой сердечной недостаточности, перикардита или летальных случаях синдрома перикардита-миокардита.

Поздние(отсроченные) проявления кардиотоксичности

Поздние проявления побочных эффектов являют собой кумулятивный дозообмежувальний токсичное влияние на органы, которое, как правило, является необоротным и часто опасным для жизни, часто проявляется отдаленной(дилатацийной) кардиомиопатией с признаками сердечной недостаточности через несколько месяцев по завершению терапии. Однако кардиотоксичность может впервые проявиться через несколько лет после прекращения терапии, а ее частота увеличивается с максимальной кумулятивной дозой. Это следует особенно учитывать во время применения детям, которым нужны низшие общие дозы препарата в течение жизни, а через дополнительные облучения, молодой возраст в начале терапии и интенсивные сопутствующие лечения дети находятся в группе особенного риска развития поздней, опасной для жизни кардиотоксичности на органы, что проявляется вентрикулярной дисфункцией, сердечной недостаточностью та/або аритмиями. Кроме того, девушки сравнительно с ребятами более склонны к поздним проявлениям кардиотоксичности в результате терапии доксорубицином.

Редко сообщалось о развитии вторичного лейкоза(иногда с прелейкозной фазой) у пациентов, которые лечились доксорубицином в сочетании с ДНК-ушкоджуючими цитостатическими средствами(например алкилуючими агентами, производными платины). Латентный период в таких случаях может быть коротким(1-3 годы).

Нельзя исключить развитие опухолевых метастазов из поздних проявлений побочных эффектов.

Реакции в месте введения

Доксорубицин следует рассматривать как раздражитель и придерживаться мер предосторожностей для избежания признаков екстравазации. В случае подозреваемой екстравазации инфузию следует немедленно прекратить. К месту инъекции необходимо приложить пакет с льдом на 30 минуты. После этого инфузию доксорубицину следует продолжить в другую вену. Доксорубицин можно вводить в центральную или периферическую вену.

Гематологическая токсичность

Мієлосупресія является одним из побочных эффектов, что ограничивает дозу и может повлечь серьезные последствия. Признаки проявляются, прежде всего, уменьшением количеству лейкоцитов в крови. Лейкопения наблюдается приблизительно в 75 % пациентов с депрессией костного мозга, которые получали 60 мг/м2 площади поверхности тела каждый 21 день. Менее часто сообщалось о возникновении тромбоцитопении, нейтропении и анемии. Вместе с проявлением подавления функции костного мозга сообщалось о случаях суперинфекций(очень часто) и геморагий. Мієлосупресія достигает наибольшего выражения на 10-14 день после применения доксорубицину и возвращается к норме на 21-28 день. Тромбоцитопения и анемия, наблюдаются в течение того же периода времени, но, как правило, в менее тяжелой форме. В случае развития тяжелой миелосупресии необходимо прекратить применение, снизить дозу или отсрочить введение доксорубицину.

Необходимо убедиться в том, что тяжелую инфекцию и/или эпизодическое кровотечение можно вылечить быстро и эффективно. Имеющиеся инфекции следует вылечить к началу терапии доксорубицином.

При условии нормального возобновления после терапии лекарственным средством(особенно при притеснении деятельности костного мозга и стоматите) циклы лечения могут повторяться каждые 3-4 недели. Еженедельное лечение дозами 10-20 мг/м² доксорубицину также оказалось эффективным(см. раздел "Способ применения и дозы").

Если препарат применяется в комбинации с другими противоопухолевыми средствами, которые могут потенцировать токсичное влияние, рекомендованной дозой на цикл являются 30-60 мг/м2 площади поверхности тела.

Вторичный лейкоз

Вторичный лейкоз из или без прелейкозной фазы(нечасто) отмечался у пациентов, которые лечились антрациклинами(в том числе доксорубицином). Вторичный лейкоз чаще развивается в случае применения лекарственных средств в комбинации из ДНК-ушкоджуючими антинеопластическими средствами(например алкилуючими агентами, производными платины) или лучевой терапией, в случае осложнений при предыдущем лечении цитотоксическими препаратами или при повышении доз антрациклинив. При таких лейкозах латентный период может длиться от 1 до 3 лет.

Расстройства со стороны системы дыхания, органов грудной клетки и средостения

После внутрипузырного введения доксорубицину сообщалось об отдельных случаях тяжелых системных реакций, которые включают отек слизистой оболочки носа, тахипноэа и одышку. При системной комбинированной химиотерапии доксорубицином, метотрексатом и циклофосфамидом были случаи пневмонита с летальным следствием. При появлении одышки необходимо сразу проверить относительно инфаркта миокарда, вызванного введением антрациклинив.

Функция печенки

У пациентов с печеночной недостаточностью или непроходимостью желчи задерживается выведение доксорубицину с дальнейшим увеличением токсичности, которая требует уменьшения дозы препарату.

Уменьшение дозы рекомендовано пациентам при таких уровнях билирубина в крови:

- 1,2-3 мг/дл - половина рекомендованной начальной дозы;

- > 3 мг/дл - одна четвертая рекомендованной начальной дозы.

Доксорубицин не следует применять пациентам с тяжелыми поражениями функции печенки(см. раздел "Противопоказания").

Расстройства со стороны почек и сечевидильной системы

После внутрипузырного применения доксорубицину часто сообщалось о появлении симптомов цистита, таких как дизурия, полакиурия, гематурия, полиурия, никтурия, затруднение мочеиспускания или некроз стенки мочевого пузыря и спазмы мочевого пузыря. Отдельные случаи острой почечной недостаточности и необоротного формирования зрелой половой клетки являются возможными. Доксорубицин делает мутагенное и тератогенное действие. В первые 24 часы после введения доксорубицину часто наблюдается незначительная расцветка мочи в красный цвет у пациентов, что связано с цветом антрациклинив. Возможны гиперурикемия и мочекислая нефропатия в результате быстрого лизиса массивных опухолевых клеток.

Со стороны пищеварительного тракта

Доксорубицин имеет высокий еметогенний потенциал; уже в начале терапии и после его приема в 80 % пациентов развивается сильная тошнота и блюет. Рекомендуется проведение антиеметичной профилактики. Возможны потеря аппетита(часто) и образование язв на слизистой оболочке полости рта, гортани, пищевода и кишечного тракта. При тяжелых проявлениях они могут вызывать появление инфекций. Диарея(очень часто) может развиваться в результате ингибування пролиферации в эпителии кишечнику. Комбинация из цитарабином иногда может приводить к развитию некроза толстой кишки с массивными кровотечениями и тяжелыми инфекциями(нечасто). После облучения применения доксорубицину может(нечасто) продуцировать эзофагит, который может приводить к изменению структуры пищевода.

Примечание: доксорубицин не следует назначать при наличии воспаления, язв или диареи.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Обычно развивается полная или субтотальная аллопеция, однако она проходит после прекращения терапии. При введении инъекции в малые вены также наблюдается(в единичных случаях) : гиперпигментация конечностей и ногтей(очень редко), фотосенсибилизация, онихолизис, вздутие, покраснение(очень часто), аллергические сыпи(очень редко), ладонно-подошвенная еритродизестезия и флебиты.

Паравенозні инъекции обычно продуцируют очень серьезный некроз тканей. Степень повреждения тканей зависит от количества екстравазаций. Екстравазація приводит до боли и образование язв, которые плохо заживляются. Таким образом, рекомендовано лишь внутривенное введение.

Хирургические и медицинские процедуры

Радиационные поражения(кожи, легких, пищевода, слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта, сердца), которые уже заживились, могут опять проявляться в результате применения доксорубицину.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Фертильность

Доксорубицин имеет мутагенный и тератогенный эффект(то есть приводит к повреждению генофонда и влияет на развитие ребенка). Мужчины и женщины должны пользоваться эффективными контрацептивными средствами в период лечения и по меньшей мере в течение 6 месяцев после лечения. Если беременность наступает во время лечения обоих партнеров, необходимо пройти генетическую консультацию. Перед началом терапии мужчинам, которые планируют иметь детей, рекомендуется обратиться за консультацией относительно криоконсервации спермы через возможное бесплодие.

У женщин доксорубицин может повлечь бесплодие в течение периода применения препарата.

Доксорубицин может повлечь аменорею. Овуляция и менструальный цикл возвращаются к норме по завершению терапии, хотя возможно преждевременное наступление менопаузы.

Беременность

Имеющиеся ограниченные даны относительно применения доксорубицину беременным женщинам. В исследованиях на животных доксорубицин продемонстрировал эмбриотоксический, фетотоксичний и тератогенный эффект. Учитывая результаты исследований на животных и фармакологические эффекты, доксорубицин не следует применять в период беременности, особенно в первом триместре. В целом, цитостатические средства следует применять лишь при условии неотложной потребности, оценив пользу для женщины и потенциальный риск для плода.

Период кормления груддю

Доксорубицин секретируется в грудное молоко. Риск для младенца не может быть исключен. Женщинам не следует кормить груддю во время применения доксорубицину.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

В связи с частым возникновением тошноты и блюет во время лечения препаратом не рекомендуется руководить автотранспортом или другими механизмами.

Способ применения и дозы

Доксорубицин следует применять лишь под надзором квалифицированных врачей, которые имеют опыт проведения цитотоксической терапии в условиях лечебно-диагностических заведений или сотрудничества с ними.

Через риск летальной кардиомиопатии перед каждым приложением необходимо взвешивать риск и пользу терапии доксорубицином.

Доксорубицин применяют как монотерапию(саркомы мягких тканей, эндометриальной карциномы и папиллярной/фолликулярной карциномы щитовидной железы), а также в комбинированной химиотерапии за общепринятым лечением.

Поскольку способ применения и рекомендации относительно дозирования существенно отличаются для доксорубицину, только общие указания могут быть предоставлены.

Примечание:

Дозы S- липосомального доксорубицину и доксорубицину(обычного) отличаются. Эти два препарата нельзя использовать в качестве взаимозаменяемые.

Внутривенное введение

Монотерапия

В случае применения доксорубицину как монотерапии рекомендованная доза, как правило, представляет 60-75 мг/м2 площади поверхности тела внутривенно каждые 3 недели.

Комбинированная терапия

Если доксорубицин применяют в комбинации с другими противоопухолевыми средствами, рекомендованная доза представляет 40-75 мг/м2 площади поверхности тела внутривенно каждые 3-4 недели.

Для точного дозирования, пожалуйста, применяйте общепринятое лечение, которое оказалось эффективным при лечении конкретного заболевания.

Внутрипузырное введение

Внутрипузырное введение применяют с целью лечения поверхностной карциномы мочевого пузыря после трансуретральной резекции у пациентов с высоким риском рецидива.

Рекомендованная доза одной внутрипузырной инстилляции представляет 50 мг доксорубицину, растворенного в 25-50 мл раствора хлорида натрия 9 мг/мл(0,9 %). Раствор должен оставаться в мочевом пузыре в течение 1-2 часов.

Корректировка дозы при внутривенном введении

Пациентам с почечной недостаточностью(скорость клубочковой фильтрации(ШКФ) < 10 мл/хв) применяют лишь 75 % рекомендованной дозы.

При нарушении функции печенки дозу препарата снижают. Пациенты, в которых уровень билирубина в сыворотке крови повышается до 1,2-3 мг/100 мл, следует вводить 50 % рекомендованной дозы препарата; при повышении уровня билирубина до 3,1-5 мг/100 мл - 25 % рекомендованной дозы. Пациентам, в которых концентрация билирубина в крови выше 5 мг/100 мл, не следует применять доксорубицин(см. раздел "Особенности применения").

Пациентам из миелосупресиею и пациентам пожилого возраста с подавлением функции костного мозга также необходимо корегувати дозу(см. раздел "Особенности применения").

Препарат следует применять строго в соответствии с указаниями. Длительность лечения зависит от схемы лечения, а максимальная кумулятивная доза может быть повышена лишь после тщательной оценки риска и пользы.

Доксорубицин можно применять внутривенно в виде болюсной ин᾿екции в течение нескольких минут, короткой инфузии на протяжении часа или непрерывной инфузии в период до 96 часов.

Максимальная кумулятивная доза

Максимальная кумулятивная доза доксорубицину представляет 450 мг/м2 и не должна превышать 550 мг/м2 площади поверхности тела. Для пациентов, которые предварительно получили облучение медиастинального участка та/або сердца, предварительно лечились алкилуючими препаратами, и для других пациентов с высокой степенью риска(наличие артериальной гипертензии больше 5 лет, ишемическая болезнь сердца, изъян сердца, инфаркт миокарда в анамнезе, возраст свыше 70 лет) максимальная кумулятивная доза не должна превышать 400 мг/м2 площади поверхности тела. Максимальная кумулятивная доза доксорубицину для детей представляет 400 мг/м2 площади поверхности тела.

После введения максимальной кумулятивной дозы доксорубицину дальнейшее приложение противопоказанное.

Доксорубицин предназначен для внутривенного или внутрипузырного введения и его нельзя применять перорально, подкожно, внутримышечно или интратекально. Особенную осторожность необходимо соблюдать при внутривенном применении доксорубицину. Паравенозне применения противопоказанное при любых обстоятельствах, поскольку обычно продуцирует самый тяжелый некроз тканей. Доксорубицин вводят через постоянную инфузионную систему или постоянную инъекционную иглу. Перед введением доксорубицину нужно проверить правильность положения иглы или венозного катетера с использованием 5 мл раствора хлорида натрия 9 мг/мл(0,9 %). Кроме того, по завершению введения инъекционную иглу или венозный катетер следует промыть раствором хлорида натрия 9 мг/мл(0,9 %) или раствором глюкозы 50 мг/мл(5 %). Повторного введения в ту же вену, слишком малые вены или вены на тыльной стороне кисти руки следует избегать через риск воспаления или некроза тканей.

Деть.

Дозу доксорубицину для детей нужно уменьшить, поскольку дети имеют повышенный риск кардиотоксичности. Особенная осторожность нужна при применении детям в возрасте до 2 лет; кроме того, девушки сравнительно с ребятами более склонны к поздним проявлениям кардиотоксичности. Максимальная кумулятивная доза для детей представляет 400 мг/м2 площади поверхности тела.

Передозировка

Нет известного специфического антидота для доксорубицину. Острая интоксикация может проявляться в течение 24 часов, например, сердечной недостаточностью, включая стенокардию, болезнь Руньона-Гебердена и инфаркт миокарда. При появлении данных симптомов необходимо проконсультироваться с врачом-кардиологом. Другими признаками передозировки являются тяжелая миелосупресия, которая проявляется через 10-14 дни после начала терапии, а также сильное воспаление слизистых оболочек. Лечение миелосупресии нужно проводить лишь в условиях стационара. Лечения в таких случаях может нуждаться переливание крови и антибиотикотерапии. Пациента необходимо переместить в стерильную комнату. При появлении симптомов интоксикации применения доксорубицину следует немедленно прекратить. Хроническая интоксикация проявляется, в первую очередь, вышеупомянутыми признаками кардиотоксичности. В случае наличия признаков сердечной недостаточности необходимо проконсультироваться с врачом-кардиологом.

Возможное лечение с применением процедуры гемодиализа, если нет интоксикации, вызванной доксорубицином, поскольку доксорубицин имеет очень большой объем распределения и только 5 % введенной дозы выводится почками.

Екстравазація

Паравенозна инъекция вызывает местный некроз и тромбофлебит. Если у пациента чувствуется печиння в участке введения инфузионной иглы, это свидетельствует о паравенозне введении.

Лечение екстравазации

При появлении екстравазации инфузию или инъекцию следует немедленно прекратить; иглу сначала нужно оставить в месте введения, а потом удалить после короткой аспирации. Рекомендуется наносить 99 % диметилсульфоксид(ДМСО) на участок, что в два раза превышает по размеру пораженную(4 капли на 10 см² площади поверхности тела), и повторять это три раза на день в течение по крайней мере 14 дни. При необходимости, следует проводить очистку раны. Охлаждение пораженного участка кожи, например, для уменьшения боли следует проводить сразу после применения ДМСО(вазоконстрикция по сравнению с вазодилатацией) через антагонистичный механизм действия.

Побочные реакции

Частоту побочных реакций оценивают таким образом:

Очень часто(≥1/10)

Часто(≥1/100 к <1/10)

Нечасто(≥1/1000 к <1/100)

Редко(≥1/10 000 к <1/1000)

Очень редко(<1/10 000)

Частота неизвестна(нельзя оценить из имеющихся данных)

Инфекции и инвазия

Очень часто: инфекции.

Нечасто: сепсис/септицемия.

Доброкачественные, злокачественные новообразования и неопределенные новообразования(включая кисты и полипы)

Нечасто: острый лимфобластный лейкоз, острый миелобластний лейкоз, вторичный острый миелобластний лейкоз.

Редко: синдром лизиса опухоли.

Со стороны системы крови и лимфатической системы

Очень часто: миелосупресия, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, анемия.

Нечасто: вторичный лейкоз.

Со стороны иммунной системы

Редко: ангионевротический отек ввек и языка и нарушения функции дыхания.

Очень редко: анафилактические реакции.

Со стороны обмена веществ и питания

Часто: анорексия.

Нечасто: обезвоживание.

Очень редко: гиперурикемия.

Со стороны органов зрения

Частота неизвестна: конъюнктивит/кератит, повышенное слезотечение.

Со стороны сердца

Часто: кардиотоксичность, а именно кардиомиопатия; асимптоматичное уменьшение фракции выбросов левого желудочка, брадикардия, застойная сердечная недостаточность, синусовая тахикардия, тахиаритмия.

Очень редко: изменения ЭКГ, атриовентрикулярная блокада и блокада ножек пучка Гіса.

Со стороны сосудистой системы

Очень часто: тромбофлебит.

Часто: флебит, кровотечения.

Нечасто: флебосклероз.

Очень редко: тромбоэмболия, шок.

Со стороны системы дыхания, органов грудной клетки и средостения

Редко: респираторные нарушения, отек слизистой оболочки носа, тахипноэа и диспноэ, лучевой пневмонит.

Частота неизвестна: бронхоспазм.

Со стороны пищеварительного тракта

Очень часто: мукозит, стоматит, диарея, тошнота/блюющего.

Часто: потеря аппетита, эзофагит.

Нечасто: желудочно-кишечные кровотечения, колит, боль в животе.

Очень редко: эрозии/язвы желудка, гиперпигментация слизистой оболочки рта.

Со стороны гепатобилиарной системы

Частота неизвестна: гепатотоксичность, транзиторное повышение уровней печеночных ферментов.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Очень часто: локальная токсичность, фотосенсибилизация, онихолиз, сыпь, эритема.

Часто: аллопеция, зуд, местные реакции гиперчувствительности в участке облучения(анамнестический радиационный феномен), гиперпигментация кожи и ногтей.

Очень редко: акральна эритема, гиперпигментация конечностей и ногтей, крапивница.

Частота неизвестна: ладонно-подошвенная еритродизестезия.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани

Очень редко: общая слабость мышц.

Частота неизвестна: артралгия.

Со стороны почек и сечевидильной системы

Часто: геморрагический цистит.

Частота неизвестна: поражение почек, острая почечная недостаточность, гиперурикемия(см. раздел "Особенности применения"), красный цвет мочи в течение 1-2 дней после применения.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Очень редко: аменорея, приливы, олигоспермия, азооспермия.

Общие нарушения и реакции в месте введения

Очень часто: лихорадка.

Очень редко: общее недомогание/ощущения усталости.

Частота неизвестна: ощущение поколювання/жгучей в месте введения.

Обследование

Очень часто: асимптоматичное уменьшение фракции выбросов левого желудочка.

Частота неизвестна: повышение массы тела.

Хирургические и медицинские процедуры

Частота неизвестна: екстравазация может привести к тяжелому воспалению подкожной клетчатки, образования пузырей и местного некроза тканей, который может нуждаться хирургического вмешательства(включая кожные трансплантаты).

Сообщение о нежелательных реакциях

Сообщения о нежелательных реакциях после регистрации лекарственного средства очень важны. Они способствуют дальнейшему контролю за соотношением польза/риск лекарственного средства. Работники здравоохранения просят сообщать о любых нежелательных побочных реакциях через национальную систему отчетов о побочных реакциях.

Срок пригодности

3 годы.

Препарат следует использовать сразу после открытия флакона.

Раствор для инфузий

Химическая и физическая стабильность во время применения была продемонстрирована для растворов, разведенных для использования в растворе натрия хлорида 9 мг/мл(0,9 %) или растворе глюкозы 50 мг/мл(5 %), в течение 7 дней в флаконах, защищенных от света, при хранении в холодильнике или при комнатной температуре и в течение 1 дня при комнатной температуре и в не защищенных от света флаконах.

С микробиологической точки зрения готовый к применению раствор для инфузий следует применять немедленно. Если раствор не использовали немедленно, ответственность за длительность и условия хранения готового к применению раствора несет пользователь.

Хранение раствора для инъекций в холодильнике может привести к образованию геля, но это не ставит под угрозу качество препарата. Раствор возобновляет свою нормальную вязкость после выдержки в течение 2, максимум 4 часов при комнатной температуре(15-25 °С).

Условия хранения

Хранить при температуре 2-8 °C в оригинальной упаковке для защиты от света в недоступном для детей месте.

Несовместимость

Доксорубицин не следует смешивать с гепарином и другими цитостатическими средствами, поскольку может образовываться осадок. Смешивания в щелочном растворе также следует избегать.

Поставлено в известность о несовместимости с такими веществами: аллопуринол, алюминий, цефалотин, дексаметазон, диазепам, 5-фторурацил, фуросемид, нитрат галлия, гепарин, гидрокортизон, метотрексат, растворы для парентерального приложения, пиперацилин, теофиллин, винкристин.

Упаковка

По 5 мл, 25 мл или 75 мл в флаконе; по 1, 2 или 5 флаконы в картонной коробке.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

Cтадафарм ГмбХ/ Stadapharm GmbH.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Феодор-Лінен-Штрассе 35, 30625 Ганновер, Германия/Feodor - Lynen - Strasse 35, 30625 Hannover, Germany.

Заявитель

Амакса Фарма ЛТД/Amaxa Pharma LTD.

Местонахождение заявителя

72 Хаммерсміт Роад, Лондон, W14 8TH, Великая Британия/72 Hammersmith Road, London, W14 8TH, United Kingdom.