Доцетаксел Амакса

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

Доцетаксел Амакса

Docetaxel Amaxa

Состав:

действующее вещество: доцетаксел;

1 мл концентрата содержит 20 мг доцетакселу;

вспомогательные вещества: полисорбат 80, этанол безводный, кислота лимонная безводна(Е 330).

Врачебная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачная маслянистая жидкость от желтого к желто-коричневому цвету.

Фармакотерапевтична группа. Антинеопластические средства. Код АТХ L01C D02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Доцетаксел Амакса является антинеопластическим препаратом, механизм действия которого базируется на том, что препарат способствует накоплению тубулина в микротрубочках клеток и препятствует их распаду, который ведет к значительному снижению уровня свободного тубулина. Связывание доцетакселу с микротрубочками не изменяет количество протофиламентив.

Исследование in vitro продемонстрировали, что доцетаксел нарушает микротубулярну сеть, которая играет важную роль для реализации жизненно важных функций клетки как во время митозу, так и в интерфазе.

Клоногенный анализ in vitro показал цитотоксичнисть доцетакселу относительно разных мышиных и человеческих линий опухолевых клеток, а также к клеткам только что удаленных опухолей человека. Доцетаксел Амакса достигает значительных концентраций в межклеточной жидкости и обеспечивает высокую продолжительность жизни клеток. Кроме того, доцетаксел обнаруживает активность относительно некоторых(хотя и не ко всем) клеточных линий, в которых происходит экспрессия р-глікопротеїну, что кодируется геном медикаментозной полирезистентности. В ходе исследований in vivo оказалось, что действие доцетакселу не зависит от режима применения и проявляется широким спектром противоопухолевой активности относительно распространенных опухолей: как экспериментальных опухолей мышей, так и привитых человеческих опухолей.

Фармакокинетика.

Абсорбция

Фармакокинетика доцетакселу изучалась в исследованиях I фазы у пациентов, больных раком, после назначения 20-115 мг/м2 препарата. Фармакокінетичний профиль доцетакселу не зависит от дозы и отвечает трехкамерной фармакокинетичний модели с периодами полувыведения для α-, β- и γ-фаз 4 хв, 36 хв и 11,1 часы соответственно. Такая длительность этого показателя для последней фазы частично предопределена относительно медленным оттоком из периферийной камеры.

Распределение

После применения дозы 100 мг/м2, что вводилась инфузионный в течение 1 часа, средняя пиковая концентрация препарата в плазме - 3,7 мкг/мл - была получена с соответствующей AUC 4,6 мкг/мл/год. Средние показатели общего клиренса и равновесного объема распределения препарата представляли соответственно 21 л/м2/год и 113 л. Межиндивидуальные отличия общего клиренса достигали приблизительно 50 %. Доцетаксел связывается с белками плазмы больше чем на 95 %.

Выведение

При участии трех больные раком были проведены исследование с применением радиоизотопу 14С-доцетакселу. После окислительного метаболизма трет-бутилової эфирной группы под действием цитохрома Р450 доцетаксел выводился как с мочой, так и с калом в течение 7 дней; экскреция с мочой представляла 6 %, с калом - 75 % количества введенного радиоизотопу. Около 80 % изотопа, которые содержались в калении, выводилось в течение первых 48 часы в виде одного основного неактивного метаболиту, трех второстепенных метаболитив и очень малого количества препарата в неизмененном виде.

Особенные группы пациентов

Возраст и пол

Популяционный анализ фармакокинетики доцетакселу проводился при участии 577 пациентов. Фармакокінетичні показатели, которые оценивались с помощью этой модели, были очень подобны тем, которые были получены во время исследований I фазы. На фармакокинетику препарата не влияли ни возраст, ни пол пациентов.

Нарушение функции печенки

У небольшого количества пациентов(n=3D23), в которых по данным биохимического анализа крови были легкие и умеренные нарушения функции печенки(уровни АЛТ, АСТ в ≥1,5 раза более высокие за ВМН вместе с ростом уровня щелочной фосфатазы ≥2,5 раза выше за ВМН), общий клиренс препарата снижался в среднем на 27 % (см. раздел "Способ применения и дозы").

Задержка жидкости в организме

Клиренс доцетакселу не изменялся у больных с легкой или умеренной задержкой жидкости в организме; данных о клиренсе доцетакселу у больных с тяжелой задержкой жидкости в организме нет.

Комбинированная терапия

При применении в комбинации с другими препаратами доцетаксел не влиял на клиренс доксорубицину и уровень доксорубицину(но его метаболитив) в плазме крови. Сопутствующее назначение доцетакселу, доксорубицину и циклофосфамиду не влияло на фармакокинетику данных лекарственных средств.

Клиническое исследование I фазы, в котором оценивалось влияние капецитабину на фармакокинетику доцетакселу и наоборот, не выявило ни влияния капецитабину на фармакокинетику доцетакселу(Cmax и AUC), ни влияния доцетакселу на фармакокинетику соответствующего метаболиту капецитабину - 5 '- DFUR(5 '- дезокси-5-фторуридину).

Клиренс доцетакселу, что применялся в комбинации из цисплатином, был подобен тому, который наблюдался при монотерапии доцетакселом. Фармакокінетичний профиль цисплатину, введенного сразу после инфузии доцетакселу, является подобным тому, который наблюдался при монотерапии цисплатином.

Комбинированное применение доцетакселу, цисплатину и 5-фторурацилу в 12 пациентов с солидными опухолями не изменяло фармакокинетику ни одного из данных лекарственных препаратов.

Влияние преднизону на фармакокинетику доцетакселу после стандартной премедикации дексаметазоном изучался у 42 пациентов. Не наблюдалось никакого влияния преднизону на фармакокинетику доцетакселу.

Клинические характеристики

Показание

Рак молочной железы

Доцетаксел Амакса в комбинации из доксорубицином и циклофосфамидом предназначен для адъювантной терапии больных из:

- операбельным раком молочной железы с поражением лимфоузлов;

- операбельным раком молочной железы без поражения лимфоузлов.

Больным с операбельным раком молочной железы без поражения лимфоузлов адъювантную терапию нужно проводить, если пациенты подлежат химиотерапии в соответствии с принятыми международными критериями для первичной терапии ранних стадий рака молочной железы.

Доцетаксел Амакса в комбинации из доксорубицином предназначен для лечения больных из мисцевопрогресуючим или метастатическим раком молочной железы, которые раньше не получали цитостатическую терапию данного заболевания.

Доцетаксел Амакса как монотерапия предназначен для лечения пациентов из мисцевопрогресуючим или метастатическим раком молочной железы после неэффективной цитотоксической терапии, которая включала антрациклин или алкилувальни средства.

Доцетаксел Амакса в комбинации из трастузумабом предназначен для лечения пациентов с метастатическим раком молочной железы с повышенной экспрессией HER - 2 опухолевыми клетками, которые раньше не получали химиотерпию по поводу метастазов.

Доцетаксел Амакса в комбинации из капецитабином предназначен для лечения пациентов из мисцевопрогресуючим или метастатическим раком молочной железы после неэффективной цитотоксической химиотерапии, которая включала антрациклин.

Немелкоклеточный рак легких

Доцетаксел Амакса предназначен для лечения пациентов из мисцевопрогресуючим или метастатическим немелкоклеточным раком легких после неэффективной химиотерапии.

Доцетаксел Амакса в комбинации из цисплатином предназначен для лечения пациентов с неоперабельным, мисцевопрогресуючим или метастатическим немелкоклеточным раком легких, если предыдущая химиотерапия по поводу этого состояния не проводилась.

Рак предстательной железы

Доцетаксел Амакса в комбинации из преднизоном или преднизолоном показан для лечения пациентов из гормонорефрактерним метастатическим раком предстательной железы.

Аденокарцинома желудка

Доцетаксел Амакса в комбинации из цисплатином и 5-фторурацилом предназначен для лечения пациентов с метастатической аденокарциномой желудка, включая аденокарциному гастроэзофагального отдела, которые предварительно не получали химиотерапию по поводу метастазов.

Рак председателя и шеи

Доцетаксел Амакса в комбинации из цисплатином и 5-фторурацилом предназначен для индукционной терапии больных на мисцевопрогресуючу сквамозноклитинну карциному председателя и шеи.

Противопоказание

Гиперчувствительность к действующему веществу или к вспомогательным веществам. Исходный уровень нейтрофилов <1500 клетки/мм3. Тяжелые нарушения функции печенки.

Следует учитывать также противопоказание для применения других лекарственных средств, которые назначаются в комбинации из доцетакселом(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Особенности применения").

Особенные меры безопасности

Доцетаксел Амакса является антинеопластическим веществом; как и с другими потенциально токсичными соединениями, следует проявлять осторожность при обращении с препаратом и приготовлении раствора доцетакселу. Рекомендуется использовать перчатки.

При попадании концентрата доцетакселу, возобновленного раствора или раствора для инфузий на кожу следует немедленно и тщательным образом промыть пораженный участок водой с мылом. При попадании концентрата доцетакселу, возобновленного раствора или раствора для инфузий на слизистые оболочки следует немедленно и тщательным образом промыть пораженный участок водой.

Подготовка к внутривенному введению

Приготовление раствора для инфузий

НЕ ИСПОЛЬЗУЙТЕ другие лекарственные средства, которые содержат доцетаксел и состоят из 2 флаконов(концентрат и растворитель), с данным лекарственным средством.

Доцетаксел Амакса, концентрат для раствора для инфузий, НЕ НУЖДАЕТСЯ разведения растворителем и сразу готов для добавления к инфузионному раствору.

Каждый флакон предназначен для одноразового использования и должен быть использован немедленно.

Если флаконы хранятся в холодильнике, перед использованием дайте коробкам из доцетакселом, концентратом для раствора для инфузий, постоять в течение 5 минут при температуре 20-25 °С.

Для получения дозы, необходимой для одного пациента, может быть использовано больше одного флакона препарата Доцетаксел Амакса. Необходимое количество доцетакселу асептически изымают с помощью откалиброванного шприца с иглой 21 калибра.

Необходимый объем доцетакселу должен быть введен с помощью одной инъекции(одно нажатие) в инфузионный мешок или бутылку 250 мл, что содержит 5 % раствор глюкозы или 9 мг/мл(0,9 %) раствор хлорида натрия для инфузий.

Если нужная доза превышает 190 мг доцетакселу, следует использовать больший объем жидкости для инфузии, чтобы концентрация доцетакселу не превышала 0,74 мг/мл.

Колебательными движениями перемешивают содержимое инфузионного пакета или флакона.

Инфузионный пакет с раствором должен быть использован в течение 8 часов при температуре ниже 25 °С, включая один час длительности инфузии.

Хотя время контакта является очень коротким, в порядке меры пресечения рекомендуется исключительно ПВХ-трубки и средства введения.

Как и все парентеральные продукты, Доцетаксел Амакса нужно визуально осмотреть перед использованием. Раствор, который содержит загрязнение, следует утилизировать.

Любой неиспользованный препарат или отходы должны проходить утилизацию в соответствии с требованиями местного законодательства.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Исследование in vitro продемонстрировали, что метаболизм доцетакселу может изменяться при одновременном введении препаратов, которые индуктируют, подавляют или метаболизуються под действием цитохрома Р450-3A(могут подавлять фермент конкурентным способом), таких как циклоспорин, терфенадин, кетоконазол, эритромицин и тролеандомицин. Поэтому необходимо с осторожностью назначать одновременное лечение этими препаратами, поскольку существует потенциальная возможность значимого взаимодействия.

При применении в комбинации с ингибиторами CYP3A4 частота побочных реакций на доцетаксел может повыситься в результате замедления метаболизма. При невозможности избежания применения в комбинации с мощными ингибиторами CYP3A4(такими как кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, индинавир, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин и вориконазол) нужно гарантировать тщательное клиническое наблюдение. Во время применения мощных ингибиторов CYP3A4 целесообразно корректировать дозу доцетакселу. В фармакокинетичному исследовании при участии 7 пациентов одновременное введение доцетакселу и мощного ингибитора CYP3A4 кетоконазолу привело к значительному снижению клиренса доцетакселу на 49 %.

Фармакокінетичні свойства доцетакселу в присутствии преднизону исследовались при участии пациентов с метастатическим раком предстательной железы. Доцетаксел метаболизуеться CYP3A4, а преднизон, как известно, индуктирует CYP3A4. Не наблюдалось ни одного значимого влияния преднизону на фармакокинетични показатели доцетакселу.

Доцетаксел Амакса демонстрирует высокий уровень связывания с белками плазмы(>95 %). Хотя потенциальное взаимодействие доцетакселу in vivo с одновременно назначенными лекарственными средствами формально не исследовалась, взаимодействие in vitro с препаратами, которые демонстрируют высокую степень связывания с белками, такими как эритромицин, дифенгидрамин, пропранолол, пропафенон, фенитоин, салицилаты, сульфаметоксазол и натрию вальпроат, не влияла негативно на связывание доцетакселу с белками. Кроме того, дексаметазон не влиял на связывание доцетакселу с белками. Доцетаксел не влиял на связывание с белками дигитоксина.

Сопутствующее назначение доцетакселу, доксорубицину и циклофосфамиду не влияло на фармакокинетику этих лекарственных средств. Ограниченные даны, полученные в неконтролируемом исследовании, давали возможность допустить взаимодействие между доцетакселом и карбоплатином. При комбинации из доцетакселом клиренс карбоплатину был приблизительно на 50 % больше величин, о которых раньше сообщали при применении монотерапии карбоплатином.

Особенности применения

Пациентам с раком молочной железы, немелкоклеточным раком легких при отсутствии противопоказаний можно применять премедикацию, которая заключается в пероральном приеме кортикостероиду, такого как дексаметазон, в дозе 16 мг на сутки(например 8 мг 2 разы на сутки) в течение 3 дней, начиная за 1 день до введения доцетакселу, что может уменьшить частоту развития и выраженность реакций гиперчувствительности. У пациентов с раком простаты премедикацию проводят пероральным препаратом дексаметазон в дозе 8 мг за 12 часы, 3 часы и 1 час к инфузии доцетакселу(см. раздел "Способ применения и дозы").

Гематологические изменения при применении препарата

Нейтропения - наиболее распространена побочная реакция при лечении доцетакселом. Самый низкий уровень нейтрофилов наблюдается в среднем на 7-й день лечения, у пациентов с интенсивным предыдущим лечением такой уровень может достигаться раньше. Всем больным, которые получают доцетаксел, необходимо часто проводить общий анализ крови. Пациентам можно возобновлять лечение доцетакселом в составе нового цикла химиотерапии лишь после того, как количество нейтрофилов по завершению предыдущего цикла возобновится до ≥1500 клеток/мм3(см. раздел "Способ применения и дозы").

Если на фоне лечения доцетакселом развивается тяжелая нейтропения(<500 клетки/мм3 в течение 7 дней и больше), рекомендуется уменьшить дозу препарата в следующем цикле химиотерапии или применить соответствующее симптоматическое лечение(см. раздел "Способ применения и дозы").

У пациентов, которые получали комбинированную терапию доцетакселом, цисплатином и 5-фторурацилом(TCF), фебрильна нейтропения и нейтропенические инфекции развивались реже, если применялся Г-КСФ. Пациенты, которые лечатся TCF, для снижения риска усложненных нейтропений(фебрильной нейтропении, длительной нейтропении или нейтропенических инфекций) должны получать профилактически Г-КСФ. Пациенты, которые лечатся TCF, должны находиться под пристальным надзором(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Побочные реакции").

У пациентов, которые получали лечение доцетакселом в комбинации из доксорубицином и циклофосфамидом(ТАС), фебрильна нейтропения та/або нейтропеническая инфекция возникали реже, если больные проходили первичную профилактику с помощью Г-КСФ. У пациентов, которые получают адъювантную терапию ТАС по поводу рака молочной железы, целесообразно рассмотреть возможность первичной профилактики Г-КСФ для снижения риска усложненной нейтропении(фебрильной нейтропении, пролонгированной нейтропении или нейтропенической инфекции). По состоянию пациентов, которые получают ТАС, необходимо тщательным образом наблюдать(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Побочные реакции").

Реакции гиперчувствительности

Необходимое тщательное наблюдение по состоянию пациентов относительно развития реакций гиперчувствительности, особенно во время первой и второй инфузий. Реакции гиперчувствительности могут возникнуть в первые минуты инфузии доцетакселу, потому должны быть доступные средства, необходимые для лечения артериальной гипотензии и бронхоспазма. Если развились такие легкие проявления реакции гиперчувствительности, как покраснение или местные кожные реакции, нет необходимости в отмене лечения. Однако тяжелые реакции, например выражена артериальная гипотензия, бронхоспазм или генерализуемые высыпания/эритема, требуют немедленного прекращения введения доцетакселу и назначение соответствующей терапии. Не позволяется повторно применять доцетаксел пациентам, в которых наблюдалась тяжелая реакция гиперчувствительности на этот препарат.

Реакции со стороны кожи

Были случаи развития локализованной эритемы кожи конечностей(на ладонях и подошвах стоп), которая сопровождалась отеком и дальнейшей десквамацией эпителия. Сообщалось также о случаях тяжелых симптомов, например распространенных кожных высыпаний с дальнейшей десквамацией эпителия, которые обусловливали необходимость прерывания лечения доцетакселом или полной отмены препарата(см. раздел "Способ применения и дозы").

Задержка жидкости в организме

Необходимо тщательным образом контролировать состояние пациентов с тяжелой задержкой жидкости в организме, например в виде плеврального, перикардиального потовыделения, потовыделения и асцита.

Респираторные расстройства

Сообщалось о случаях острого респираторного дистрес-синдрому, интерстицийной пневмонии/пневмонита, интерстицийного заболевания легких, фиброза легких и дыхательной недостаточности, которые могут быть летальными. У пациентов, которые получали сопутствующую лучевую терапию, наблюдались случаи лучевого пневмонита.

При возникновении новых легочных симптомов или усилении уже существующих необходимо обеспечить пристальный надзор за пациентом, неотложное обследование и надлежащее лечение. До установления диагноза терапию доцетакселом рекомендуется прекратить. Раннее применение средств поддерживающей терапии может помочь улучшить состояние пациента. Следует тщательным образом оценить пользу от возобновления терапии доцетакселом.

Пациенты с нарушением функции печенки

Пациенты, в которых на фоне монотерапии доцетакселом 100 мг/м2 определяются повышенные уровни трансаминаз(АЛТ и/или АСТ) больше чем в 1,5 раза сравнительно с ВМН и щелочной фосфатазы больше чем в 2,5 раза сравнительно с ВМН, имеют высший риск развития тяжелых побочных реакций, таких как летальные последствия в результате токсичного действия препарата, в том числе в результате сепсиса и желудочно-кишечного кровотечения, а также фебрильна нейтропения, инфекции, тромбоцитопения, стоматит и астения. В связи с этим рекомендованная доза доцетакселу для пациентов с повышенными уровнями печеночных ферментов представляет 75 мг/м2; уровень печеночных ферментов необходимо определять перед началом лечения и перед каждым новым циклом химиотерапии(см. раздел "Способ применения и дозы").

Для пациентов, в которых наблюдается повышение сывороточного уровня билирубина(>ВМН) и/или АЛТ и АСТ больше чем в 3,5 раза сравнительно с ВМН, что сопровождается повышением уровня щелочной фосфатазы больше чем в 6 разы сравнительно с ВМН, уменьшение дозы не рекомендуется, но доцетаксел вообще не следует применять, если нет неотложной потребности.

В опорном клиническом исследовании доцетакселу в комбинации из цисплатином и 5-фторурацилом у больных с аденокарциномой желудка одним из критериев исключения пациентов были повышены уровни АЛТ и/или АСТ больше чем в 1,5 раза сравнительно с ВМН, щелочной фосфатазы - больше чем в 2,5 раза сравнительно с ВМН, билирубину - больше ВМН; соответственно, для таких пациентов уменьшения дозы доцетакселу не может быть рекомендованное, и препарат вообще не следует применять этой категории больных, если нет неотложной потребности. Данных о применении доцетакселу в комбинированной терапии при других показаниях больным с нарушением функции печенки нет.

Пациенты с нарушением функции почек

Нет данных относительно лечения доцетакселом пациентов с тяжелым нарушением функции почек.

Нервная система

Развитие тяжелой периферической нейротоксичности нуждается снижения дозы(см. раздел "Способ применения и дозы").

Кардіотоксична действие

Сердечная недостаточность наблюдалась у пациентов, которые получали доцетаксел в комбинации из трастузумабом, особенно после химиотерапии, которая содержала препараты группы антрациклинив(доксорубицин или епирубицин). Сердечная недостаточность может быть умеренной или тяжелой и ассоциироваться с высоким риском смерти(см. раздел "Побочные реакции").

Если есть необходимость применять доцетаксел в комбинации из трастузумабом, пациентам необходимо пройти обследование сердечной деятельности к началу терапии. В дальнейшем необходимо проводить мониторинг функции сердца(например каждые 3 месяцы) для выявления пациентов, в которых может развиться сердечная дисфункция. Более детальная информация содержится в "Общей характеристике лекарственного средства" трастузумабу.

Расстройства со стороны органов зрения

У пациентов, которые получали доцетаксел, наблюдались случаи кистоподибного отека макулы(КНМ). Пациентам с нарушениями зрения необходимо сделать неотложное и полное офтальмологическое обследование. В случае диагностирования КНМ необходимо отменить доцетаксел и начать соответствующее лечение(см. раздел "Побочные реакции").

Другие предостережения

Контрацептивные средства необходимо применять как мужчинам, так и женщинам в течение всего периода лечения и после прекращения терапии еще в течение по меньшей мере 6 месяцы(см. раздел "Применения в период беременности или кормления груддю").

Следует избегать одновременного применения доцетакселу с сильными ингибиторами CYP3A4(такими как кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, индинавир, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин и вориконазол) (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Дополнительные предостережения при применении в адъювантной терапии рака молочной железы

Усложненная нейтропения

Для пациентов, в которых развивается усложненная нейтропения(длительная нейтропения, фебрильна нейтропения или инфекции), следует рассмотреть целесообразность применения Г-КСФ и уменьшение дозы доцетакселу(см. раздел "Способ применения и дозы").

Реакции со стороны желудочно-кишечного тракта

Такие симптомы, как боль в животе, чувствительность и болезненность живота при пальпации, лихорадка, диарея(на фоне нейтропении или без нее), могут быть проявлениями серьезной гастроинтестинальной токсичности и требуют немедленного обследования и лечения.

Застойная сердечная недостаточность

Следует наблюдать по состоянию пациентов для выявления возможных симптомов застойной сердечной недостаточности(ЗСН) во время лечения и в ходе дальнейшего наблюдения. Было показано, что у пациентов, которые получают терапию по схеме TAC по поводу рака молочной железы с метастазами в лимфатические узлы, в течение первого года после лечения повышается риск развития ЗСН(см. разделы "Побочные реакции" и "Фармакологические свойства").

Лейкоз

Риск отсроченной манифестации миелодисплазии или развития острого миелолейкоза у пациентов, которые лечились комбинацией доцетакселу, доксорубицину и циклофосфамиду(TAC), обусловливает необходимость контроля основных гематологических показателей в ходе дальнейшего наблюдения.

Пациенты с метастазами в ≥ 4 лимфатические узлы

Поскольку преимущества, которые наблюдались в пациентов с метастазами в 4 и больше лимфоузлы, не были статистически значимыми для безрецидивной выживаемости(БРВ) и общей выживаемости(ЗВ), в окончательном анализе не было в полной мере продемонстрировано позитивное соотношение польза/риск схемы терапии TAC у таких пациентов(см. раздел "Фармакологические свойства").

Пациенты пожилого возраста

Даны о применении доцетакселу в комбинации из доксорубицином и циклофосфамидом лицам в возрасте от 70 лет отсутствуют.

Из 333 пациентов, которые получали доцетаксел каждые три недели в исследовании из изучения рака предстательной железы, 209 пациенты были в возрасте от 65 лет, а 68 пациенты были возрастом свыше 75 лет. Среди пациентов, которые получали доцетаксел каждые три недели, связанных с лечением изменения в ногтях у пациентов в возрасте от 65 лет регистрировали на ≥10 % чаще, чем у младших пациентов. Предопределенные лечением случаи повышения температуры тела, диареи, отсутствия аппетита и периферических отеков возникали у пациентов в возрасте от 75 лет на ≥10 % чаще, чем у пациентов в возрасте до 65 лет.

Среди 300 пациентов(221 пациент в части исследования в рамках ІІІ фазы и 79 пациенты в части исследования в рамках ІІ фазы клинического изучения препарата), которые получали доцетаксел в комбинации из цисплатином и 5-фторурацилом в исследовании из изучения рака желудка, 74 пациенты были в возрасте от 65 лет, а 4 пациенты - в возрасте от 75 лет. Частота возникновения серьезных побочных эффектов у пациентов старшего возраста была выше, чем в младших. У пациентов в возрасте от 65 лет на ≥10 % чаще, чем у младших пациентов, возникали такие побочные эффекты(всех степеней выраженности) : вялость, стоматит, нейтропеническая инфекция. При применении комбинации TCF следует обеспечить тщательный надзор за пациентами пожилого возраста.

Предостережение относительно вспомогательных веществ

Препарат содержит спирт. Это обусловливает вредность препарата для пациентов, которые страдают на алкоголизм, а также пациентов, которые принадлежат к группам высокого риска, например лиц с заболеванием печенки или с эпилепсией.

Количество алкоголя, который содержится в данном лекарственном средстве, может влиять на эффективность других лекарственных средств и на способность руководить автотранспортом и работать с другими механизмами.

Применение в период беременности и кормлению груддю.

Данных о применении доцетакселу беременным женщинам нет. Доцетаксел может причинить вред плода при назначении беременным женщинам. Поэтому доцетаксел не следует назначать женщинам в период беременности, за исключением случаев, когда существует неотложная потребность. Женщинам репродуктивного возраста, которые получают доцетаксел, рекомендовано предотвращать беременности, а в случае ее возникновения следует немедленно сообщить врачу.

Эффективные методы контрацепции необходимо использовать в течение всего периода лечения.

Мужчинам, которые получают доцетаксел, рекомендуется применять надлежащие средства контрацепции в течение периода лечения и на протяжении 6 месяцев по завершению лечения и рассмотреть возможность консервирования спермы перед началом лечения.

Доцетаксел является субстанцией липофила, однако неизвестно, или он проникает в грудное молоко. Через возможное развитие побочных реакций у младенцев необходимо прекратить кормление груддю во время терапии доцетакселом.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследование относительно влияния на способность руководить транспортными средствами и использовать другие механизмы не проводились. Спирт, который содержится в доцетаксели, может нарушать способность пациентов руководить автотранспортом и работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Применение доцетакселу должно ограничиваться отделениями, которые специализируются на цитотоксической химиотерапии, и проводиться исключительно под надзором врача, который имеет опыт применения противораковой химиотерапии(см. раздел "Особенные меры безопасности").

Рекомендованные дозы

При лечении рака молочной железы, немелкоклеточного рака легких, рака желудка, рака председателя и шеи можно применять премедикацию кортикостероидами для перорального приложения, такими как дексаметазон 16 мг на сутки(например 8 мг дважды на день) в течение 3 дней; первая доза вводится за 1 день до первого введения доцетакселу при отсутствии противопоказаний(см. раздел "Особенности применения"). Для уменьшения риску гематологических проявлений токсичности доцетакселу можно профилактически принимать гранулоцитарный колониестимулюючий фактор(Г-КСФ).

Для лечения рака простаты, учитывая одновременное применение преднизону или преднизолону, рекомендованный режим премедикации заключается в пероральном применении дексаметазона 8 мг за 12 часы, 3 часы и 1 час к началу первой инфузии доцетакселу.

Доцетаксел Амакса вводится инфузионный в течение 1 часа каждые 3 недели(см. раздел "Особенности применения").

Рак молочной железы

При адъювантной терапии операбельного рака молочной железы с поражением лимфатических узлов и без него рекомендованная доза доцетакселу представляет 75 мг/м2, что вводится через 1 час после применения доксорубицину(50 мг/мг2) и циклофосфамиду(500 мг/м2) каждые 3 недели в течение 6 циклов(схема ТАС) (см. подразделение "Коррекция дозы во время лечения").

Для лечения пациентов из мисцевопрогресуючим или метастатическим раком молочной железы рекомендованная доза доцетакселу для монотерапии представляет 100 мг/м2. Как терапию первой линии доцетаксел 75 мг/м2 применяют в комбинации из доксорубицином(50 мг/м2).

Доцетаксел применяют в рекомендованной дозе 100 мг/м2 путем внутривенной инфузии в комбинации из трастузумабом, который назначают каждые 3 недели. В опорном клиническом исследовании доцетакселу первая инфузия начиналась на следующий день после введения первой дозы трастузумабу. В случае, если пациент хорошо перенес предыдущую дозу трастузумабу, следующие дозы доцетакселу вводились немедленно по завершению инфузий трастузумабу. Для получения информации о дозировании и введении трастузумабу смотрите общую характеристику лекарственного средства трастузумабу.

В комбинации из капецитабином доцетаксел применяют в рекомендованной дозе 75 мг/м2 каждые 3 недели, в дозе 1250 мг/м2 дважды на сутки(не позже чем через 30 хв после еды) в течение 2 недель с дальнейшим однонедельным перерывом. Для определения дозы капецитабину в соответствии с площадью поверхности тела нужно обратиться к общей характеристике лекарственного средства капецитабину.

Немелкоклеточный рак легких

При лечении пациентов с немелкоклеточным раком легких, которые раньше не получали химиотерапию, рекомендованная доза доцетакселу представляет 75 мг/м2, сразу после чего вводится цисплатин(75 мг/м2) в течение 30-60 мин. Для лечения пациентов, в которых раньше химиотерапия препаратами на основе платины оказалась неуспишной, рекомендованная монотерапия доцетакселом в дозе 75 мг/м2.

Рак простаты

Рекомендованная доза доцетакселу представляет 75 мг/м2. При этом непрерывным курсом назначают также преднизон или преднизолон 5 мг дважды на день перорально(см. раздел "Фармакодинамика").

Аденокарцинома желудка

Рекомендованная доза доцетакселу представляет 75 мг/м2, что вводится инфузионный в течение 1 часа, после этого вводят цисплатин в дозе 75 мг/м2 инфузионный в течение 1-3 часов(оба препарата назначают только в первый день), немедленно после окончания введения цисплатину начинают инфузию 5-фторурацилу(750 мг/м2/сутки), которую продолжают непрерывно 5 сутки. Лечения повторяют каждые 3 недели. Пациентам необходимо проводить премедикацию антиеметичними(противорвотными) средствами и соответствующую гидратацию(получать достаточно жидкость) на фоне введения цисплатину. Профилактически необходимо назначать Г-КСФ(гранулоцитарный колониестимулюючий фактор) для снижения риска развития гематологических проявлений токсичности(см. подразделение "Коррекция дозы во время лечения").

Рак председателя и шеи

Пациентам необходимо проводить премедикацию антиеметичними(противорвотными) препаратами и соответствующую гидратацию(к и после введения цисплатину). Для уменьшения риску гематологических проявлений токсичности химиотерапии можно профилактически принимать Г-КСФ. Всем пациентам, которые получали лечение доцетакселом, в ходе исследований в составе групп TAX 323 и TAX 324 профилактически вводили антибиотики.

- Индукционная химиотерапия с дальнейшей лучевой терапией(TAX 323).

Для индукционного лечения неоперабельной мисцевопрогресуючеи сквамозноклитинной карциномы председателя и шеи(СККГШ) рекомендованная доза доцетакселу представляет 75 мг/м2, что вводится инфузионный в течение 1 часа с дальнейшим введением в первый день цисплатину в дозе 75 мг/м2 в течение 1 часа, сразу после чего вводят 5-фторурацил в дозе 750 мг/м2/сутки путем непрерывной инфузии в течение 5 дней. Эту схему лечения повторяют каждые 3 недели в течение 4 циклов. После химиотерапии пациентам необходимо назначить лучевую терапию.

- Индукционная химиотерапия с дальнейшей химиопроменевой терапией(TAX 324).

Для индукционной химиотерапии мисцевопрогресуючеи СККГШ(технически нерезектабельной, с низкой вероятностью проведения хирургического лечения или необходимостью применения органосберегающего подхода) рекомендованная доза доцетакселу представляет 75 мг/м2, что вводится инфузионный в течение 1 часа; сразу после инфузии доцетакселу в 1-й день вводят цисплатин в дозе 100 мг/м2 инфузионный в течение от 30 минут до 3 часов со следующей непрерывной инфузией из 1-го по 4-й день 5-фторурацилу в дозе 1000 мг/м2/сутки. Данную схему лечения повторяют каждые 3 недели в течение 3 циклов. После химиотерапии пациентам необходимо назначить химиорадиотерапию.

Для коррекции доз цисплатину и 5-фторурацилу см. соответствующие инструкции.

Коррекция дозы во время лечения

Общие принципы

Доцетаксел Амакса необходимо назначать только при уровне нейтрофилов ≥1500 клетки/мм3. Пациентам, в которых больше 1 недели длится фебрильна нейтропения, количество нейтрофилов представляет <500 клетки/мм3, или возникают острые тяжелые или постепенно нарастают кумулятивные реакции со стороны кожи, или значительно выражена периферийная нейропатия, дозу доцетакселу следует уменьшить с 100 до 75 мг/м2 и/или с 75 до 60 мг/м2. Если подобные реакции наблюдаются и на фоне приема дозы 60 мг/м2, лечение необходимо прекратить.

Адъювантная терапия рака молочной железы

Для пациентов, которые получают адъювантную терапию доцетакселом, доксорубицином и циклофосфамидом(схема TAC), следует взвесить целесообразность первичной профилактики с помощью Г-КСФ. Пациентам, которые имеют фебрильну нейтропению та/або нейтропеническую инфекцию, необходимо снизить дозу доцетакселу до 60 мг/м2 во всех следующих циклах(см. разделы "Особенности применения" и "Побочные реакции"). Для пациентов, которые имеют стоматиты 3 или 4 степени тяжести, дозу нужно снизить до 60 мг/м2.

В комбинации из цисплатином

Пациентам, которые получали начальную дозу доцетакселу 75 мг/м2 в комбинации из цисплатином и в которых самый низкий уровень количества тромбоцитов в течение предыдущих курсов терапии представлял <25000 клетки/мм3, а также пациентам, которые имеют фебрильну нейтропению, пациентам с тяжелыми проявлениями негематологической токсичности дозу доцетакселу во время дальнейших курсов химиотерапии нужно уменьшить до 65 мг/м2. Для коррекции доз цисплатину см. общую характеристику лекарственного средства цисплатину.

В комбинации из капецитабином

Для коррекции доз капецитабину см. общую характеристику лекарственного средства.

- Пациентам, в которых впервые развилась токсичность ІІ степени, которая хранится к следующему циклу лечения доцетакселом/капецитабином, необходимо отложить лечение к уменьшению токсичности к 0-И степени, а потом обновить с применением 100 % начальной дозы препаратов.

- Пациентам с проявлениями токсичности ІІ степени во второй раз или с первым выявлением токсичности ІІІ степени в любое время в течение цикла лечения необходимо отложить лечение к уменьшению токсичности к 0-И степени, потом возобновить лечение доцетакселом в дозе 55 мг/м2.

- При любых дальнейших проявлениях токсичности или при токсичности IV степени необходимо прекратить введение доцетакселу.

Для коррекции дозы трастузумабу см. общую характеристику лекарственного средства трастузумабу.

В комбинации из цисплатином и 5-фторурацилом

Если невзирая на назначение Г-КСФ наблюдается фебрильна нейтропения, пролонгированная нейтропения или связанная с нейтропенией инфекция, дозу доцетакселу необходимо уменьшить из 75 мг/м2 до 60 мг/м2. При дальнейшем появлении случаев усложненной нейтропении дозу доцетакселу необходимо уменьшить из 60 мг/м2 до 45 мг/м2. В случае тромбоцитопении IV степени тяжести дозу доцетакселу необходимо уменьшить из 75 мг/м2 до 60 мг/м2. Пациентам не следует назначать дальнейшие циклы терапии доцетакселом до тех пор, пока уровень нейтрофилов не возобновится к >1500 клетки/мм3, а количество тромбоцитов достигнет уровня >100 000 клетки/мм3. Если симптомы токсичности хранятся, лечение необходимо прекратить(см. раздел "Особенности применения").

Таблица 1

Коррекция рекомендованных доз в случае проявлений токсичности у пациентов, которые получают доцетаксел в комбинации из цисплатином и 5-фторурацилом(5-ФУ)

Для коррекции доз цисплатину и 5-фторурацилу см. соответствующие общие характеристики лекарственных средств.

В опорном клиническом исследовании доцетакселу пациентам, в которых на фоне терапии СККГШ развивалась усложненная нейтропения(в том числе длительная нейтропения, фебрильна нейтропения или инфекционные заболевания), было рекомендовано применять профилактически Г-КСФ(например из 6-и по 15-ое время цикла) во всех следующих циклах химиотерапии.

Особенные группы пациентов

Пациенты с нарушением функции печенки

Согласно данным изучения фармакокинетики доцетакселу в условиях монотерапии этим препаратом в дозе 100 мг/м2, для пациентов с повышенными уровнями трансаминаз(АЛТ и/или АСТ) больше чем в 1,5 раза сравнительно с верхним пределом нормы(ВМН), а также щелочной фосфатазы - больше чем в 2,5 раза сравнительно с ВМН рекомендованная доза доцетакселу представляет 75 мг/м2(см. разделы "Особенности применения" и "Фармакокинетика"). Для пациентов, в которых наблюдается повышение сывороточного уровня билирубина(>ВМН) и/или АЛТ и АСТ больше чем в 3,5 раза сравнительно с ВМН, что сопровождается повышением уровня щелочной фосфатазы больше чем в 6 разы сравнительно с ВМН, уменьшение дозы не рекомендуется, но доцетаксел вообще не следует применять, если нет неотложной потребности.

В опорном клиническом исследовании доцетакселу в комбинации из цисплатином и 5-фторурацилом у больных с аденокарциномой желудка одним из критериев исключения пациентов были повышены уровни АЛТ и/или АСТ больше чем в 1,5 раза сравнительно с ВМН, щелочной фосфатазы - больше чем в 2,5 раза сравнительно с ВМН, билирубину - больше ВМН; соответственно, для таких пациентов уменьшения дозы доцетакселу не может быть рекомендованное, и препарат вообще не следует применять этой категории больных, если нет неотложной потребности.

Данных о применении доцетакселу в комбинированной терапии при других показаниях в больным с нарушением функции печенки нет.

Пациенты пожилого возраста

Учитывая данные фармакокинетичних исследований можно утверждать, что для пациентов пожилого возраста нет специальных указаний для применения препарата. В комбинации из капецитабином для лечения пациентов в возрасте от 60 лет рекомендовано уменьшить начальную дозу капецитабину до 75 % (см. "Общую характеристику лекарственного средства" капецитабину).

Деть.

Безопасность и эффективность доцетакселу для лечения карциномы носоглотки у детей в возрасте от 1 месяца до 18 лет до сих пор не устанавливались.

Соответствующее применение доцетакселу для терапии рака молочных желез, немелкоклеточного рака легких, рака простаты, рака желудка, рака председателя и шеи, не включая менее дифференцированную карциному носоглотки ІІ и ІІІ типов, у пациентов детского возраста отсутствует.

Передозировка

Существует несколько сообщений о случаях передозировки препарата. Антидот, который можно было бы применить при передозировке доцетакселу, неизвестен. В paзі передозировку пациента необходимо перевести в специализированное отделение i тщательным образом контролировать показатели жизнедеятельности. В случае передозировки можно ожидать усиления побочных реакций. В первую очередь, предусматривается развитие таких расстройств, как супрессия функции костного мозга, периферические нейротоксичные нарушения и воспаления слизистых оболочек. После установления факта передозировки нужно как можно быстрее ввести пациенту терапевтические дозы Г-КСФ.

Если есть необходимость, принимают другие необходимые симптоматические меры.

Побочные реакции

Короткая информация о профиле безопасности для всех показаний

Побочные реакции, связь которых из доцетакселом является возможной или достоверной, наблюдались в:

· 1312 и 121 пациент, которые получали 100 мг/м2 и 75 мг/м2 доцетакселу как отдельного препарата соответственно;

· 258 пациенты, которые получали доцетаксел в комбинации из доксорубицином;

· 406 пациенты, которые получали доцетаксел в комбинации из цисплатином;

· 92 пациентов, которые получали доцетаксел в комбинации из трастузумабом;

· 255 пациенты, которые получали доцетаксел в комбинации из капецитабином;

· 332 пациентов, которые получали доцетаксел в комбинации из преднизоном или преднизолоном(приведены клинически значимые побочные реакции, связанные с лечением);

· 1276 пациенты(744 и 532 пациенты в исследованиях ТАХ 316 и GEICAM 9805 соответственно), которые получали доцетаксел в комбинации из доксорубицином и циклофосфамидом(приведены клинически значимые побочные реакции, связанные с лечением);

· 300 пациенты с аденокарциномой желудка(221 пациент из части исследования в рамках ІІІ фазы исследования и 79 пациенты из части исследования в рамках ІІ фазы), что получали доцетаксел в комбинации из цисплатином и 5-фторурацилом(приведены клинически значимые побочные реакции, связанные с лечением);

· 174 и 251 пациент с раком председателя и шеи, которые получали доцетаксел в комбинации из цисплатином и 5-фторурацилом(приведены клинически значимые побочные реакции, связанные с лечением).

Данные реакции были описаны с использованием общих критериев токсичности NCI(National Cancer Institute) (степень выраженности 3 - G3; степень выраженности 3-4 - G3/4; степень выраженности 4 - G4), символов кодировки для словаря сроков побочных реакций COSTART и сроков Медицинского словаря нормативно-правовой деятельности MedDRA. Частота возникновения побочных реакций определяется таким образом: очень часто(≥ 1/10), часто(≥ 1/100 к < 1/10); нечасто(≥ 1/1000 к < 1/100); редко(≥ 1/10000 к < 1/1000); очень редко (< 1/10000; частота неизвестная (невозможно оценить на базе доступных данных). В пределах каждой частотной группы побочные реакции были представлены в порядке уменьшения тяжести.

Самые частые побочные реакции, которые возникали на фоне монотерапии доцетакселом, : нейтропения(имеет оборотный и некумулятивный характер; в среднем пек снижение количества нейтрофилов в крови наблюдается на 7-ые сутки; средняя длительность тяжелой нейтропении(<500 клетки/мм3) представляет 7 дни), анемия, аллопеция, тошнота, блюет, стоматит, диарея, астения. Выраженность побочных явлений, обусловленных применением доцетакселу, может расти при комбинировании препарата с другими средствами для химиотерапии.

При применении комбинации доцетакселу из трастузумабом побочные реакции(любой степени) наблюдались в ≥10 % пациентов. Сравнительно с монотерапией доцетакселом, такая комбинация увеличивала частоту серьезных побочных эффектов(40 против 31 %) и частоту побочных эффектов IV степени(34 против 23 %).

Наиболее частые(≥5 %) побочные эффекты комбинации доцетакселу из капецитабином, что наблюдались в клиническом исследовании III фазы у пациенток с раком молочной железы, в которых предыдущая терапия антрациклинами оказалась неэффективной, представленные в "Общей характеристике лекарственного средства" капецитабину.

При применении доцетакселу чаще всего наблюдались нижеозначенные побочные явления.

Поражение иммунной системы

Реакции гиперчувствительности, как правило, развивались в течение нескольких минут после начала инфузии доцетакселу и за степенью тяжести колебались от легких к умеренным. Чаще всего сообщалось о таких симптомах, как покраснение кожи, высыпания(с зудом кожи или без него), ощущения сжатия в груди, боль в спине, одышка, лихорадка или озноб. Тяжелые побочные реакции проявлялись в виде артериальной гипотензии и/или бронхоспазма или генерализуемого высыпания/эритемы(см. раздел "Особенности применения").

Поражение нервной системы

Развитие тяжелых периферийных нейротоксичных реакций требует уменьшения дозы препарату(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Побочные реакции"). Проявления нейросенсорных реакций легкой и умеренной степеней включали парестезию, дизестезию или болевые ощущения, в том числе ощущение печиння. Нейромоторные реакции проявлялись общей слабостью.

Поражение кожи и подкожной клетчатки

Наблюдались оборотные реакции со стороны кожи, которые за тяжестью, как правило, были легкими или умеренными. Эти реакции проявлялись высыпанием, в том числе локализованным на стопах и кистях рук(включая тяжелый долонно-подошовний синдром, или пальмарно-плантарную еритродизестезию), а также на руках, лице или грудной клетке, которое часто сопровождалось зудом. Самое частое высыпание появлялось в течение недели после инфузии доцетакселу. Реже встречались тяжелые проявления, например высыпание с дальнейшей десквамацией эпителия, что иногда обусловливало необходимость прерывания лечения или полной отмены доцетакселу(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Особенности применения"). Серьезные поражения ногтей проявлялись гипо- или гиперпигментацией, а в некоторых случаях - болью и онихолизисом.

Нарушение общего характера и местные реакции

Реакции в месте введения препарата были преимущественно легкими и проявлялись гиперпигментацией, воспалением, покраснением или сухостью кожи, флебитом или кровоизлияниями и отеком вены, через которую проводилась инфузия препарата.

Случаи задержки жидкости в организме включали такие явления, как периферические отеки, реже - плевральное или перикардиальное потовыделение, асцит и увеличение массы тела. Периферические отеки чаще всего начинались с нижних конечностей и могли становиться генерализуемыми, обусловливая рост общей массы тела на 3 кг и больше. Задержка жидкости имеет кумулятивный характер и относительно частоты развития этого побочного явления, и относительно степени его выраженности(см. раздел "Особенности применения").

Таблица 2

Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов при монотерапии рака молочных желез лекарственным средством Доцетаксел Амакса в дозе 100 мг/м2

Поражение крови и лимфатической системы

Редко: кровотечения или кровоизлияния на фоне тромбоцитопении ІІІ/ІV степени.

Поражение нервной системы

Известны данные относительно оборотности поражения нервной системы в 35,3 % пациентов, в которых оно развилось после монотерапии доцетакселом в дозе 100 мг/м2. Эти расстройства спонтанно исчезли в течение 3 месяцев.

Поражение кожи и подкожной клетчатки

Очень редко: один случай развития необоротного облысения в конце исследования. 73 % реакций со стороны кожи были оборотными и исчезали в течение 21 суток.

Общие нарушения и местные реакции

Средняя кумулятивная доза к прекращению терапии представляла больше чем 1000 мг/м2, а среднее время до оборотного развития задержки жидкости представляло 16,4 недели(в диапазоне от 0 до 42 недель). Осложнение, связанное с задержкой жидкости, наступает позже(средняя кумулятивная доза - 818,9 мг/м2) у пациентов, которые проходили премедикацию, в сравнении с пациентами, которые не проходили премедикацию(средняя кумулятивная доза - 489,7 мг/м2); однако сообщалось о случаях задержки жидкости у некоторых пациентов на ранних этапах терапии.

Таблица 3

Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов при монотерапии рака молочных желез лекарственным средством Доцетаксел Амакса в дозе 75 мг/м2

Таблица 4

Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов при терапии рака молочных желез лекарственным средством Доцетаксел Амакса в дозе 75 мг/м2 в комбинации из доксорубицином

Таблица 5

Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов при терапии рака молочных желез лекарственным средством Доцетаксел Амакса в дозе 75 мг/м2 в комбинации из цисплатином

Таблица 6

Побочные реакции зарегистрированы у пациентов при терапии рака молочных желез лекарственным средством Доцетаксел Амакса в дозе 100 мг/м2 в комбинации из трастузумабом

Поражение крови и лимфатической системы

Очень частые. Гематологическая токсичность комбинированной терапии трастузумабом и доцетакселом росла сравнительно с монотерапией доцетакселом(32 % случаев развития нейтропении ІІІ/ІV степени против 22 %, если использовать критерии NCI - CTC [National Cancer Institute - Common Toxicity Criteria; Общепринятые критерии токсичности Национального института рака США]). Следует обратить внимание, что частота развития этого побочного явления у данной категории пациентов может быть недооцененной, поскольку даже при монотерапии доцетакселом в дозе 100 мг/м2 нейтропения, согласно существующим данным, возникает в 97 % пациентов, при этом в 76 % - ІV степени(в соответствии с пиковым снижением уровня нейтрофилов в крови). Частота развития фебрильной нейтропении или нейтропенического сепсиса также растет у пациентов, которые принимают комбинацию герцептину и доцетакселу(23 % против 17 % сравнительно с пациентами, которые находятся на монотерапии доцетакселом).

Поражение сердца

Симптомна сердечная недостаточность была выявлена в 2,2 % пациентов, которые принимали комбинацию трастузумабу и доцетакселу, сравнительно с 0 % случаи этого побочного явления у пациентов, которые находились на монотерапии. В группе исследования, в которой назначалась комбинация доцетакселу и трастузумабу, 64 % пациентов в предыдущих курсах лечения получали антрациклини как адъювантную терапию, тогда как в группе, в которой назначалась монотерапия доцетакселом, антрациклини получали 55 % пациентов.

Таблица 7

Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов при терапии рака молочных желез лекарственным средством Доцетаксел Амакса в дозе 75 мг/м2 в комбинации из капецитабином

Таблица 8

Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов при терапии рака молочных желез лекарственным средством Доцетаксел Амакса в дозе 75 мг/м2 в комбинации из преднизоном или преднизолоном

Таблица 9

Побочные реакции, зарегистрированные при терапии рака лекарственным средством Доцетаксел Амакса в дозе 75 мг/м2 в комбинации из доксорубицином и циклофосфамидом рака молочных желез из метастазы в лимфатические узлы(ТАХ 316) и без них(GEICAM 9805), - объединенные даны

Поражение нервной системы

Периферическая сенсорная нейропатия наблюдалась после лечения в 10 пациентов с 84, которые имели периферическую сенсорную нейропатию состоянием на завершение химиотерапии в ходе исследования рака с метастазами в лимфатические узлы(исследование ТАХ 316).

Поражение сердца

В исследовании TAX 316 в 26 пациентов(3,5 %) в группе применения схемы TAC и в 17 пациентов(2,3 %) в группе применения схемы FAC развилась застойная сердечная недостаточность(ЗСН). У всех пациентов, за исключением одного пациента в каждой из групп, ЗСН была диагностирована через больше чем 30 дни после начала лечения. 2 пациенты в группе применения схемы TAC и 4 пациенты в группе применения схемы FAC умерли через сердечную недостаточность.

Расстройства со стороны кожи и подкожной клетчатки

В исследовании ТАХ 316 аллопеция, которая длилась по завершению химиотерапии, была зарегистрирована в 687 из 744 пациентов в группе применения схемы ТАС и в 645 из 736 пациентов в группе применения схемы FAC.

В конце исследования после терапии(фактическая средняя длительность исследования после терапии представляет 96 месяцы) аллопеция наблюдалась в 29 пациентов в группе применения схемы ТАС(3,9 %) и 16 пациенты в группе применения схемы FAC(2,2 %).

В исследовании GEICAM 9805 аллопеция, которая длилась по завершению химиотерапии, была зарегистрирована в 49 из 532 пациентов в группе применения схемы TAC и в 35 из 519 пациентов в группе применения схемы FAC.

В конце исследования после терапии(фактическая медианная длительность исследования после терапии представляла 77 месяцы) аллопеция наблюдалась у 3 пациентов в группе применения схемы ТАС(0,6 %) и 1 пациент в группе применения схемы FAC(0,2 %).

Расстройства со стороны репродуктивной системы и молочных желез

В исследовании TAX 316 из 202 пациенток, в которых на момент окончания химиотерапии наблюдалась аменорея, у 121 пациентки аменорея хранилась и на протяжении периода дальнейшего наблюдения.

Нарушение общего характера и реакции в месте введения препарата

В исследовании TAX 316 среди 119 пациентов с периферическими отеками, которые наблюдались на момент окончания химиотерапии в группе применения схемы TAC, в 19 пациентов периферические отеки хранились и на протяжении периода дальнейшего наблюдения; среди 23 пациентов с периферическими отеками, которые наблюдались на момент окончания химиотерапии в группе применения схемы FAC, у 4 пациентов периферические отеки хранились и на протяжении периода дальнейшего наблюдения.

В исследовании GEICAM 9805 среди 5 пациентов с лимфатическим отеком, который наблюдался на момент окончания химиотерапии, у 4 пациентов лимфатический отек хранился и на протяжении периода дальнейшего наблюдения.

Острый лейкоз/миелодиспластичний синдром

В течение 10 лет дальнейшего наблюдения в рамках исследования TAX 316 острый лейкоз был выявлен в 4 из 744 пациентов в группе применения схемы TAC и в 1 из 736 пациентов в группе применения схемы FAC. Мієлодиспластичний синдром был диагностирован в 2 из 744 пациентов в группе применения схемы TAC и в 1 из 736 пациентов в группе применения схемы FAC.

За медианы длительности дальнейшего наблюдения 77 месяцы в одного из 532(0,2 %) пациентов, которые принимали доцетаксел, доксорубицин и циклофосфамид в ходе исследования GEICAM 9805, возник острый лейкоз. Нет сообщений о случаях острого лейкоза у пациентов, которые принимали фторурацил, доксорубицин и циклофосфамид. Ни у одного пациента из всех групп лечения не диагностировано миелодиспластичного синдрому.

В таблице 10 показано, что частота возникновения нейтропении IV степени, фебрильной нейтропении и нейтропенической инфекции, у пациентов, которые проходили первичную профилактику Г-КСФ, снизилась после того, как такая профилактика стала обязательной в группе TAC(исследование GEICAM).

Таблица 10

Нейтропенические осложнения у пациентов, которые получали ТАС из или без обязательной профилактики Г-КСФ(GEICAM 9805)

Таблица 11

Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов при лечении аденокарциномы желудка лекарственным средством Доцетаксел Амакса в дозе 75 мг/м2 в комбинации из цисплатином и 5-фторурацилом

Поражение крови и лимфатической системы

Фебрильна нейтропения и нейтропенические инфекции развивались в 17,2 % и 13,5 % пациенты соответственно, если не учитывать, или применялся Г-КСФ. Г-КСФ назначался с целью вторичной профилактики в 19,3 % пациентов(10,7 % всех проведенных циклов химиотерапии). Фебрильна нейтропения и нейтропенические инфекции развились соответственно в 12,1 % и 3,4 % пациенты, которые получали Г-КСФ, и в 15,6 % и 12,9 % пациенты, которым профилактика с помощью Г-КСФ не проводилась(см. раздел "Способ применения и дозы").

Таблица 12

Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов при лечении рака председателя и шеи лекарственным средством Доцетаксел Амакса в дозе 75 мг/м2 в комбинации из цисплатином и 5-фторурацилом

· Индукционная химиотерапия с дальнейшей лучевой терапией(TAX 323)

Таблица 13

Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов при лечении рака председателя и шеи лекарственным средством Доцетаксел Амакса в дозе 75 мг/м2 в комбинации из цисплатином и 5-фторурацилом

· Индукционная химиотерапия с дальнейшей химиопроменевой терапией(TAX 324)

Постмаркетинговый опыт

Опухоли: доброкачественные, злокачественные и неопределенные(включая кисты и полипы)

Прием доцетакселу в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами и/или лучевой терапией ассоциировался с очень редкими случаями развития острого миелолейкоза и манифестации миелодиспластичного синдрома.

Поражение крови и лимфатической системы

Сообщалось о подавлении функции костного мозга и других гематологических побочных эффектах. Были также сообщения о развитии синдрома дисеминованого внутрисосудистого свертывания крови, часто в ассоциации с сепсисом или полиорганной недостаточностью.

Поражение иммунной системы

Зарегистрированные сообщения о нескольких случаях анафилактического шока, иногда летального.

Поражение нервной системы

Отдельные случаи судорог или временной потери сознания наблюдались при введении доцетакселу. Эти реакции иногда появляются во время инфузии лекарственного средства.

Поражение органов зрения

Сообщалось об очень редких случаях преходящих нарушений зрения(вспышки, мигания света перед глазами, скотомы), что, как правило, развивались во время инфузии препарата и сопровождались реакциями гиперчувствительности. Эти расстройства самостоятельно проходили после прекращения инфузии. Были сообщения о редких случаях лакримации с сопутствующим конъюнктивитом или без него, что развивались как следствие обструкции слезного пролива и обусловливали усиленное слезотечение.

У пациентов, которые получали доцетаксел, наблюдались случаи кистоподобного отека макулы(КНМ).

Поражение органов слуха и равновесия

Зарегистрированы отдельные случаи ототоксичности, ухудшения та/або потери слуха.

Поражение сердца

Наблюдались одиночные случаи инфаркта миокарда.

Поражении сосудов

Сообщалось о редких случаях развития венозных тромбоэмболических нарушений.

Поражение респираторной системы, грудной клетки и средостения

Сообщалось о редких случаях острого респираторного дистрес-синдрому, интерстицийной пневмонии/пневмонита, интерстицийного заболевания легких, фиброза легких и дыхательной недостаточности, которые иногда были летальными. У пациентов, которые получали сопутствующую лучевую терапию, наблюдались редкие случаи лучевого пневмонита.

Поражение пищеварительной системы

Зарегистрированы одиночные случаи обезвоживания в результате желудочно-кишечных расстройств, перфораций пищеварительного тракта, ишемического колита, колита другой этиологии и нейтропенического энтероколита. Были сообщения о редких случаях развития кишечной непроходимости и обструкции кишечнику.

Гепатобіліарні поражения

Очень редко наблюдались случаи гепатита, иногда летального, прежде всего у пациентов с нарушениями функции печенки.

Поражение кожи и подкожной ткани

Очень редко случаях во время лечения доцетакселом были зарегистрированы кожная красная волчанка и буллезные высыпания, такие как мультиформна эритема, синдром Стівенса-Джонсона, токсичный эпидермальный некролиз. Иногда развитие этих побочных явлений могли обусловливать сопутствующие факторы. Сообщалось также о развитии на фоне приема доцетакселу склеродермоподибних поражений, которым предшествовала периферическая лимфоедема. Сообщалось о случаях стойкой аллопеции.

Поражение почек и мочевыводящих путей

Сообщалось о развитии почечной недостаточности и поражении почек. Приблизительно в 20 % этих случаев не было выявлено никаких факторов риска развития острой почечной недостаточности, таких как сопутствующее применение нефротоксических лекарственных средств или желудочно-кишечные расстройства.

Общие нарушения и местные реакции

Сообщалось о редких случаях появления феномена возвращения лучевой реакции.

Задержка жидкости в организме не сопровождалась острыми эпизодами олигурии или артериальной гипотензии.

Сообщалось о редких случаях развития обезвоживания и отека легких.

Метаболические и нутритивни расстройства

Случаи гипонатриемии были зарегистрированы, в основном, в связи с обезвоживанием, блюет и пневмонией.

Отчетность о подозреваемых побочных реакциях

Отчетность о подозреваемых побочных реакциях после лицензирования лекарственного средства является важной. Оно дает возможность продолжать мониторинг соотношения польза/риск лекарственного средства. Медицинские работники должны отчитываться о любых подозреваемых побочных реакциях.

Срок пригодности

Запечатанный флакон хранится 2 годы.

После открытия флакона

Флакон предназначен для одноразового использования. С микробиологической точки зрения продукт должен быть использован немедленно. Если продукт не использован немедленно, за его хранение отвечает пользователь. Срок хранения обычно представляет не больше 24 часов при температуре от 2 до 8 °С.

Химическая и физическая стабильность хранилась в течение 4 недель при температуре от 2 до 8 °С.

После добавления препарату в раствор для инфузий

С микробиологической точки зрения препарат следует использовать немедленно. Если препарат не был использован немедленно, за его хранение отвечает пользователь. Срок хранения обычно представляет не больше 24 часов при температуре от 2 до 8 °С, если разведение не осуществлялось в контролируемых проверено асептических условиях.

Химическая и физическая стабильность хранилась при использовании полиолефиновых пакетов в течение 72 часов при температуре от 2 до 8 °С и в течение 8 часов при температуре 25 °С.

Раствор для инфузий является высоконасыщенным, потому со временем может кристаллизоваться. В случае кристаллизации раствор нельзя использовать; его нужно утилизировать.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте. Не замораживать.

Упаковка

По 1 мл, 4 мл, 7 мл или 8 мл в флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

АкВіда ГмбХ / AqVida GmbH.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Кайзер-Вільгельм-Штр. 89, 20355 Гамбург, Германия / Kaiser - Wilhelm - Str. 89, 20355 Hamburg, Germany.

Заявитель

Амакса Фарма ЛТД / Amaxa Pharma LTD.

Местонахождение заявителя

72 Хаммерсміт Роад, Лондон, W14 8TH, Великая Британия / 72 Hammersmith Road, London, W14 8TH, United Kingdom.