Етопозид-Мили

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ЕТОПОЗИД-МІЛІ

(ETOPOSIDE-MILI)

Состав

действующее вещество: etoposide;

1 мл раствора содержит 20 мг етопозиду;

вспомогательные вещества: спирт бензиловый*, полиетиленгликоль 300, кислота лимонная, безводная; полисорбат 80, этанол 96%**.

* содержимое спирта бензилового в препарате представляет 30 мг.

** содержимое этанола в препарате представляет 30,5 % по объему.

Врачебная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный, бесцветный или немного желтоватый раствор.

Фармакотерапевтична группа. Антинеопластические средства. Производные подофилотоксину.

Код АТХ L01C B01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Етопозид является полусинтетической производной подофилотоксину. Он делает выраженное цитотоксическое действие, которое в значительной степени зависит от доз и схемы лечения. Етопозид влияет на функцию топоизомерази II(фермент, что разрезает ДНК) и ингибуе синтез ДНК в терминальной фазе. В итоге образуются однониточные и двунитевые разрывы в ДНК. Цитотоксическое действие зависит от концентрации и длительности экспозиции етопозиду. Препарат блокирует митоз, вызывая гибель клеток в S- фазе и ранней G2- фазе клеточного цикла. В отличие от других известных подофилотоксинив, он не вызывает накопления клеток в стадии метафазы.

Фармакокинетика.

Наблюдается значительная межсубъектная вариабельнисть фармакокинетичних показателей. Етопозид быстро распределяется в организме. Связывание с белками плазмы крови представляет приблизительно 94 %. Фармакокинетика етопозиду при внутривенном введении отвечает биекспоненцийний двухкамерной модели. Период полураспределения в первой фазе представляет приблизительно 1,5 часы, а период полувыведения в терминальной фазе ― от 4 до 11 часов. Етопозид относительно плохо проникает в цереброспинальную жидкость. Приблизительно 45 % дозы выводится с мочой, две трети от этого количества екскретуеться в течение 72 часов в виде неизмененного исходного соединения. Фенилбутазон, натрию салицилат и салициловая кислота могут вытеснять етопозид, связанный с белками плазмы крови.

Клинические характеристики

Показание

- Мелкоклеточный рак легких.

- Несеміномна карцинома яичка.

- Острый миеломоноцитарний и миелоцитарний лейкоз(ГМЛ, подтипы M4 или M5 за классификацией FAB) в составе комбинированной терапии в случае неэффективности индукционной терапии.

- Паллиативная терапия немелкоклеточного рака легких, реиндукцийна терапия болезни Ходжкіна, индукционная терапия неходжкинской лимфомы и острого миелоцитарного лейкоза, а также индукционная и реиндукцийна терапия хориокарцином.

Противопоказание

· Повышенная чувствительность к етопозиду или к другим компонентам препарата.

· Тяжелые нарушения функции печенки.

· Тяжелые нарушения функции почек(клиренс креатинина < 15 мл/хв).

· Выраженное подавление функции костного мозга.

· Етопозид нельзя вводить внутриартериальный или внутриполостной(в плевральную, брюшную или другие полости).

· Острые инфекции.

· Применение вакцины от желтой лихорадки или других живых вакцин в период лечения препаратом для пациентов с иммуносупрессией.

Особенные меры безопасности

При работе с препаратом необходимо придерживаться общих правил безопасности при обращении с цитотоксическими веществами.

Готовить растворы для инфузий следует в изолированном боксе или вытяжном шкафу для работы с цитостатическими препаратами. При этом необходимо пользоваться защитной одеждой(одноразовыми перчатками, масками, очками, халатами и шапочками или комбинезонами). Необходимо принимать меры для предотвращения попадания растворов етопозиду на кожу и слизистые оболочки. Если препарат все же попал на кожу или слизистые оболочки, пораженный участок немедленно промывать большим количеством воды.

Беременному медицинскому персоналу нельзя работать с препаратом.

Неиспользованные остатки препарата, а также все инструменты и материалы, которые использовались при приготовлении растворов для инфузий и их введении, следует уничтожать согласно утвержденной процедуре утилизации отходов цитотоксических веществ.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Етопозид может потенцировать цитотоксическое и миелосупрессивное действие других препаратов(в частности циклоспорину). При сопутствующей терапии высокими дозами циклоспорина наблюдается повышение экспозиции и снижение клиренса етопозиду.

Сопутствующая лучевая терапия или химиотерапия препаратами с миелосупрессивным действием может усиливать подавление функции костного мозга, вызванное етопозидом.

Етопозид может потенцировать действие пероральных антикоагулянтов.

Фенилбутазон, натрию салицилат и салициловая кислота могут уменьшать связывание етопозиду с белками плазмы крови.

Экспериментально было установлено наличие перекрестной резистентности между антрациклинами и етопозидом.

Информация относительно применения етопозиду в сочетании с препаратами, которые ингибують активность фосфатазы(например левамизолу гидрохлоридом), отсутствующая.

Комбинированная терапия из цисплатином связана с уменьшением общего клиренса етопозиду. Применение вместе с фенитоином, напротив, связано с увеличением общего клиренса етопозиду и уменьшением его эффективности.

Сопутствующая терапия варфарином может вызывать увеличение международного нормализованного соотношения(МЧС). Рекомендуется тщательное отслеживание протромбинового времени.

Вакцинация живыми вакцинами пациентов с ослабленным иммунитетом после химиотерапии может повлечь развитие тяжелых и летальных инфекций.

Потенциально благоприятные взаимодействия

При применении етопозиду в сочетании с другими цитотоксическими препаратами(в частности метотрексатом и цисплатином) наблюдается синергичный терапевтический эффект.

Особенности применения

Концентрат для раствора для инфузий Етопозид-мілі нельзя вводить неразведенным.

Етопозид-мілі можно разводить лишь 5 % раствором глюкозы или 0,9 % раствором натрия хлорида. Концентрация етопозиду в растворе для инфузий не должна превышать 0,4 мг/мл через риск образования осадка.

Можно вводить лишь прозрачные растворы для инфузий, которые практически не содержат механических включений.

Лечения етопозидом осуществляют под надзором врача-онколога.

Если к терапии етопозидом проводилась лучевая та/або химиотерапия, лечение етопозидом нельзя начинать к возобновлению нормальной функции костного мозга.

Во время применения могут возникать реакции в месте инъекции. Когда етопозид применяют внутривенно, следует быть осторожными, во избежание екстравазации. Рекомендуется внимательно наблюдать по месту введения на предмет возможной инфильтрации во время применения препарата. Теперь неизвестно специфическое лечение реакций екстравазации.

Препарат етопозид не рекомендуется применять пациентами с количеством нейтрофилов < 1 500/мм3(1,5 × 109/л) или с количеством тромбоцитов < 100 000/мм3(100 × 109/л), если это снижение не предопределено злокачественным образованием. Следует провести модификацию дозирования после применения начальной дозы, если количество нейтрофилов является меньшим за 500/мм3(0,5 × 109/л) на протяжении 5 и больше дней или снижение связано с лихорадкой или инфекцией, если количество тромбоцитов является меньшим за 25 000/мм3(25 × 109/л), если возникают другие признаки токсичности степеней тяжести 3 или 4, а также если скорость почечного клиренса является меньше 50 мл/мин.

Развитие острой лейкемии, которая может сопровождаться миелодиспластичним синдромом, было зарегистрировано у пациентов, которые проходили химиотерапию с применением етопозидо-вмісних препаратов.

Может возникнуть тяжелая миелосупресия с дальнейшим развитием инфекций или возникновением кровотечений. Были зарегистрированные случаи развития миелосупресии с летальным следствием после введения препарата етопозид. Пациентов, которые проходят терапию препаратом етопозид, необходимо регулярно и тщательным образом проверять на наличие миелосупресии, как под время, так и после терапии.

Необходимо контролировать количество форменных элементов в периферической крови и проводить функциональные печеночные тесты. При снижении количества лейкоцитов до уровня менее 2000/мм3, а тромбоцитов ― менее 50000/мм3 лечения необходимо приостанавливать к нормализации гематологических показателей(количества лейкоцитов > 4000/мм3, тромбоцитов > 100000/мм3). Время, необходимое для возобновления функции костного мозга, зависит от того, применяется етопозид в виде монотерапии или в сочетании с другими химиотерапевтическими средствами. Обычно гематологические показатели нормализуются в течение 21 дня.

Бактериальные инфекции необходимо вылечить к началу терапии етопозидом.

При введении етопозиду возможны анафилактические реакции(приливы, тахикардия, бронхоспазм, артериальная гипотензия).

Тошнота и блюет отмечаются в 30―40 % пациентов. Применение антиеметикив позволяет уменьшить интенсивность этих побочных реакций.

Етопозид следует с осторожностью назначать пациентам с сердечными аритмиями, инфарктом миокарда в анамнезе, нарушениями функции печенки или почек, периферической нейропатией, нарушениями мочеиспускания, эпилепсией или повреждениями головного мозга, воспалением слизистой оболочки ротовой полости, а также больным, которые раньше получали лучевую или химиотерапию.

В одиночных случаях у пациентов, которые лечились етопозидом в сочетании с другими антинеопластическими препаратами, может развиться острый лейкоз(с предлейкозной фазой или без нее). Риск развития вторичного острого нелимфобластного лейкоза растет при кумулятивной дозе етопозиду > 2000 мг/м2 поверхности тела.

Кумулятивный риск или факторы, которые содействуют развитию вторичной лейкемии, теперь неизвестны. Роль обеих схем лечения и накопления препарата етопозид были отмечены, но не описаны четко. В некоторых случаях вторичной лейкемии у пациентов, которые проходили терапию епиподофилотоксинами, наблюдалась аномалия хромосомы 11q23. Эта аномалия также наблюдалась у пациентов со вторичной лейкемией после химиотерапии с применением схем лечения, которые не включали препаратив-епиподофилотоксинив, и с лейкемией, которая развивалась de novo. Другим фактором, связанным со вторичной лейкемией среди пациентов, которые проходили терапию епиподофилотоксинами, был короткий латентный период ― медианное время развития лейкемии было приблизительно 32 мес.

Врачи должны учитывать возможное возникновение анафилактических реакций на препарат етопозид, симптомами которых является озноб, лихорадка, тахикардия, остановка дыхания и снижения давления, которые могут привести к летальному следствию. Лечение является симптоматическим. Необходимо сразу прекратить инфузию препарата, ввести вазопрессорные препараты, кортикостероиды, антигистамини или плазмозаменители, на выбор врача. Введение препарата етопозид должно происходить лишь путем медленных внутривенных инфузий(обычно в течение 30―60 мин.), поскольку гипотензия является возможным побочным эффектом быстрых внутривенных инъекций. Во всех случаях, когда применение препарата етопозид избрано для химиотерапии, врач должен оценить потребность и пользу от препарата в сравнении с риском нежелательных реакций. Большинство таких реакций поддаются коррекции, если их выявить вовремя. Если возникают тяжелые реакции, надо уменьшить дозу препарата или прекратить его прием, а также применить корректирующие мероприятия в соответствии с клинической оценкой врача. Повторное назначение препарата надо проводить осторожно, с надлежащей оценкой дальнейшей потребности в приеме препарата, а также с учетом возможного повторного возникновения токсичности. Пациенты с низким уровнем сывороточного альбумина имеют повышенный риск возникновения токсичности, связанной с приемом препарата етопозид. У пациентов с печеночной и почечной недостаточностью нужно регулярно проводить диагностику функций указанных органов через риск накопления.

В 1 мл препарата Етопозид-мілі содержится 260,6 мг этанола. При дозе 120 мг/м2 пациент с площадью поверхности тела 1,6 м2 получает 2,5 г этанола. Это следует учитывать, назначая препарат пациентам с алкогольной зависимостью в анамнезе или тем, которые принимают дисульфирам. Также этот факт следует принимать во внимание при лечении беременных и женщин, которые кормят груддю, детей, пациентов с особенным риском, таких как пациенты с заболеванием печенки или эпилепсией. Инъекции препарата етопозид содержат полисорбат 80. В группе недоношенных детей применения инъекционного продукта витамина Е, что также содержит полисорбат 80, вызывало такие опасные для жизни явления, как синдром печеночной и почечной недостаточности, нарушения функций легких, тромбоцитопению и асцит.

Поскольку в состав препарата входит бензиловый спирт, его не следует назначать детям в возрасте до 6 месяцев через риск развития метаболического ацидоза. Также бензиловый спирт может повлечь токсичные и аллергические реакции у детей до 3 лет.

Етопозид является мутагенным и канцерогенным. Это следует учитывать при длительной терапии.

Поскольку етопозид может делать генотоксичну действую, мужчинам не рекомендуется начинать детей в процессе лечения и в течение 6 месяцев после окончания терапии етопозидом.

Принимая во внимание возможность развития необоротного бесплодия, пациентам-мужчинам рекомендуется удаться к криоконсервации их спермы к началу терапии етопозидом.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Есть основания считать, что при применении в период беременности етопозид может повлечь серьезные изъяны развития плода, потому препарат не следует назначать в период беременности, кроме как за жизненными показаниями.

Во время лечения препаратом пациенткам репродуктивного возраста необходимо пользоваться эффективными контрацептивными средствами для предупреждения беременности. Если беременность установлена, следует тщательным образом оценить целесообразность продолжения терапии с учетом потенциальной пользы для матери и возможного риска для плода.

Доныне неизвестно, или екскретуеться етопозид в грудное молоко, потому нельзя исключить развитие нежелательных эффектов у детей, которых кормят груддю. Во время лечения етопозидом кормления груддю необходимо прекратить.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследований влияния етопозиду на скорость реакции при управлении автотранспортом и другими механизмами не проводилось.

Поскольку етопозид может вызывать повышенную утомляемость и транзиторную слепоту, пациентам не рекомендуется руководить автотранспортом или другими механизмами после введения препарата.

Способ применения и дозы

Етопозид-мілі следует вводить лишь путем медленной внутривенной инфузии(обычно в течение 30―60 минут), поскольку при быстрых внутривенных инфузиях может возникнуть гипотензия.

Непосредственно перед применением необходимое количество препарата разводят 5 % раствором глюкозы или 0,9 % раствором натрия хлорида к концентрации етопозиду 0,2―0,4 мг/мл(обычно не больше 0,25 мг/мл). Потом разведенный раствор вводят путем внутривенной инфузии длительностью не менее 30 минут.

Необходимо принимать меры для предотвращения екстравазации.

Етопозид-мілі рекомендуется вводить в дозе 60―120 мг/м2 поверхности тела на сутки в течение

5 дни подряд. Поскольку етопозид подавляет функцию костного мозга, курсы лечения повторяют с интервалами не менее 10―20 дней.

При лечении негематологических онкологических заболеваний интервалы между курсами должны быть не менее 21 дня. Начинать следующий курс терапии етопозидом можно лишь после нормализации количества форменных элементов крови.

Дозирование препарата етопозид следует модифицировать в соответствии с миелосупрессивными эффектами других препаратов у комбинации или результатов предыдущей лучевой терапии или химиотерапии, которая может уменьшать резерв костного мозга.

Стоит начинать новый курс терапии препаратом етопозид лишь если количество нейтрофилов не является меньшим за 1500/мм3(1,5 × 109/л), а количество тромбоцитов ― за 100 000/мм3(100 × 109/л), кроме случаев, когда падение показателей вызвано новообразованиями.

Модификацию дозирования после применения начальной дозы следует проводить, если количество нейтрофилов является меньшим за 500/мм3(0,5 × 109/л) на протяжении 5 и больше дней или снижение связано с лихорадкой или инфекцией, если количество тромбоцитов является меньшим за 25 000/мм3(25 × 109/л), если возникают другие признаки токсичности степеней тяжести 3 или 4, а также если скорость почечного клиренса является меньше 50 мл/мин.

Лечение пациентов пожилого возраста

Для пациентов пожилого возраста коррекция доз не нужна.

Лечение пациентов с нарушениями функции почек

Пациентам с нарушениями функции почек, но нормальной функцией печенки следует назначать низшие дозы и тщательным образом контролировать главные гематологические показатели и показатели функции почек. Коррекция доз етопозиду в зависимости от клиренса креатинина осуществляется в соответствии с нижеприведенными рекомендациями.

В дальнейшем дозирование должно базироваться на переносимости пациентом и клиническом эффекте. Теперь нет данных относительно оптимального дозирования в группе пациентов с уровнем клиренса креатинина <15 мл/хв, потому рекомендованное дальнейшее снижение дозы в этой группе.

Деть.

Безопасность и эффективность применения препарата детям достаточно не изучены.

Учитывая ограниченный опыт применения препарата детям, следует тщательным образом оценить целесообразность применения етопозиду с учетом потенциальной пользы и возможного риска.

Передозировка

Внутривенное введение етопозиду в общей дозе 2,4―3,5 г/м2 поверхности тела в течение трех дней повлекло тяжелый мукозит и подавление функции костного мозга. Сообщалось о тяжелых гепатотоксических эффектах и развитии метаболического ацидоза у пациентов, которые получали етопозид в дозах, выше рекомендованных. Специфический антидот етопозиду неизвестен. В случае передозировки назначают симптоматическое и пидтримуюче лечения.

Побочные реакции

Частота и тяжесть нежелательных реакций зависят от дозы етопозиду и интервалов между введениями. Дозолімітуючими нежелательными реакциями являются лейкопения и тромбоцитопения.

При комбинированной химиотерапии частота и тяжесть побочных эффектов растет.

Инфекции и инвазия : лихорадка, сепсис, насморк.

Доброкачественные и злокачественные новообразования(включая кисты и полипы) : вторичный острый лейкоз(с предлейкозной фазой или без нее) у пациентов, которые лечились етопозидом в сочетании с другими антинеопластическими препаратами.

У некоторых пациентов со вторичным лейкозом после терапии епиподофилотоксинами была выявленная аномалия хромосомы 11q23. Длительность латентного периода вторичного лейкоза у пациентов, которые получали епиподофилотоксини, была короткой(в среднем 32 месяцы).

Изменения со стороны системы крови и лимфатической системы : миелосупресия(с летальным следствием), лейкопения и тромбоцитопения, нейтропения, анемия. Количество лейкоцитов обычно снижается к минимуму через 5―15 дни после введения препарата(гранулоцитов ― через 7―14 дни). Лейкопения(в том числе III или IV степени за классификацией ВОЗ) отмечается чаще, чем тромбоцитопения. Нормализация гематологических показателей обычно происходит в течение 24―28 дней после введения последней дозы. Кумулятивная токсичность при монотерапии етопозидом не отмечается. Снижение уровня гемоглобина(приблизительно на 40 %), анемия, инфекции и кровотечения в результате тяжелой миелосупресии.

Нарушение со стороны иммунной системы: анафилактические реакции(с такими проявлениями как недомогание, озноб, лихорадка, приливы крови к лицу, тахикардия, одышка, апноэ, бронхоспазм, артериальная гипотензия), ангионевротический отек(отек Квінке), анафилактический шок. Анафилактические реакции чаще отмечались у детей, которым вводили растворы для инфузий с концентрацией етопозиду, выше рекомендованной. Зависимость анафилактических реакций от концентрации растворов для инфузий или скорости введения препарата не установлена. При развитии анафилактических реакций препарат отменяют и назначают симптоматическое лечение вазопрессорными агентами(например адреналином), кортикостероидами, антигистаминными препаратами и, при необходимости, плазмозаменителями.

В одиночных случаях реакции гиперчувствительности может вызывать бензиловый спирт, который входит в состав препарата.

Метаболические расстройства: гиперурикемия, метаболический ацидоз, синдром лизиса опухоли(часто с летальным следствием).

Неврологические расстройства: периферическая нейропатия, судороги(эпизодически связаны с аллергическими реакциями), симптомы нейротоксичности(в т. ч. сонливость, повышенная утомляемость), спутывание сознания, гиперкинезия, акинезия, головокружение, изменения вкуса, транзиторная корковая слепота, заниминня конечностей, головная боль.

Изменения со стороны органов зрения : неврит зрительного нерва, слезотечение.

Кардиальные расстройства: инфаркт миокарда, сердечные аритмии, боль в области сердца, патологические изменения на электрокардиограмме.

Сосудистые расстройства: неустойчивая систолическая гипотензия, которая сопровождает быстрое внутривенное введение(при снижении скорости инфузии кровяное давление нормализуется); артериальная гипертензия и приливы крови к лицу(артериальное давление обычно нормализуется в течение нескольких часов после окончания введения препарата); флебит.

Нарушение со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения : апноэ со спонтанным возобновлением дыхания после окончания лечения етопозидом; кашель, ларингоспазм, цианоз; интерстициальный пневмонит/легочный фиброз, пневмония, одышка, внезапные летальные реакции, связанные с бронхоспазмом, заложенность носа.

Желудочно-кишечные расстройства: тошнота, блюет, диарея, анорексия; воспаление слизистых оболочек ротовой полости(включая стоматит и эзофагит); боль в области живота, запор, дисфагия, дисгевзия.

Гепатобіліарні расстройства: поскольку в печенке достигаются высокие концентрации етопозиду, он может нарушать функцию печенки в результате кумуляции, повышения уровней печеночных ферментов, повышения уровней аспартатаминотрансферази, аланинаминотрансферази, щелочной фосфатазы, гипербилирубинемия.

Изменения со стороны кожи и подкожных тканей : оборотная аллопеция(иногда полное выпадение волос), отек лица и языка, усиленное потовыделение, кожные высыпания, крапивница, изменения пигментации кожи, зуд, синдром Стівенса ― Джонсона, токсичный эпидермальный некролиз, аллопеция, зуд, дерматит, гиперемия, включая гиперемию лица, возвращения симптомов лучевого дерматита.

Изменения со стороны почек и сечевидильной системы : нарушение функции почек, повышения уровня азота мочевины и креатинина, боль в пояснице.

Репродуктивные расстройства: аменорея, ановуляторные циклы, снижения фертильности, гипоменорея, азооспермия.

Системные расстройства и местные реакции : астения, общее недомогание, екстравазация(с токсичностью прилегающих мягких тканей, отеком, болью, воспалением соединительной ткани и некрозом кожи), флебиты.

Срок пригодности. 2 годы.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 ºС в оригинальной упаковке в недоступном для детей месте.

Несовместимость

Етопозид-мілі не следует разводить буферными растворами из рН > 8, поскольку при этом может образовываться осадок.

Етопозид-мілі нельзя смешивать с другими лекарственными препаратами в одном инфузионном мешке или флаконе.

Сообщалось о растрескивании деталей шприцев и инфузионных систем, изготовленных из акриловых полимеров или акрилнітрил-бутадієн-стиролу(АБС) бутадиена, при контакте с неразведенным концентратом для инфузий Етопозид-мілі 20 мг/мл. С разведенными растворами для инфузий этого эффекта не наблюдается.

Упаковка

Концентрат для раствора для инфузий в стеклянных флаконах по 50 мг/2,5 мл; 100 мг/5 мл; 200мг/10мл в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель. Венус Ремедіс Лімітед.

Адрес:

Хіл Топ Індустріал Естейт, Джармаджарі, ЕРІР Фазе- 1(Екстен.), Батолі Калан, Бадьи, Діст. Солан, Хімачал Прадеш, 173205, Индия.

Заявитель. Моль Хелскере Лімітед.

Местонахождение заявителя.

Фаірфакс Хаус 15, Фалвуд Плейс, Лондон, WC1V 6AY, Великая Британия.