Епирубицин Амакса

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

Епірубіцин Амакса

(Epirubicin Amaxa)

Состав

действующее вещество: епирубицину гидрохлорид;

1 мл раствора содержит 2 мг епирубицину гидрохлорида;

вспомогательные вещества: натрию хлорид, натрию(S) -лактату раствор(50 %), кислота хлористоводородная(1 М раствор), вода для инъекций.

Врачебная форма. Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачный раствор темно-красного цвета, свободный от видимых подозрительных частей.

Фармакотерапевтична группа. Антрацикліни и родственные соединения.

Код ATХ L01D B03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Епірубіцин являет собой 4 '- эпимер антрациклинового антибиотика доксорубицину. Его фармакологические свойства отвечают свойствам других антрациклинив. Епірубіцин активный во всех фазах клеточного цикла и демонстрирует максимальные цитотоксические эффекты в фазе S и G2 клеточного цикла. Точный механизм противоопухолевого действия полностью не известен, но, скорее всего, связанный с его способностью связываться из ДНК путем интеркаляции между парами основ ДНК. Это приводит к стерическому притеснению синтеза ДНК и РНК.

Интеркаляция епирубицину также создает препятствие топоизомерази ДНК "комплекса, который быстро расщепляется". Дальнейшими механизмами действия являются образование свободных радикалов, непосредственное влияние на мембрану, а также образование хелатных соединений с ионами металлов.

Епірубіцин является активным к широкому спектру экспериментальных опухолей, включая лейкемии L1210 и P388, саркомы SA180(твердая и асцетична формы), меланомы В16, карциному молочной железы, карциному легких Льюїса и карциному ободовой кишки 38. Также была продемонстрированная эффективность на человеческих опухолях, трансплантированных безтимусним "голым" мышам(меланома, рак молочной железы, легких, карцинома простаты и яичников).

Фармакокинетика.

Вскоре после внутривенного введения концентрации епирубицину проявляются в большинстве тканей. Невзирая на большой объем распределения епирубицину, экспериментальные испытания на животных показывают, что епирубицин проникает сквозь гематоэнцефалический барьер в очень ограниченном количестве.

Снижение уровней епирубицину в плазме имеет три експоненцийни фазы: очень быстрая первая фаза распределения(t1/2α 3,0-4,8 минуты), средняя фаза выведения(t1/2β 1,1-2,6 часы) и медленная последняя фаза выведения(t1/2γ 18-45 часы).

Объем распределения(Vd) епирубицину представляет 32-46 л/кг.

Плазменный клиренс изменяется в пределах 30-100 л/часами

В основном епирубицин выводится через печенку. Основные идентифицированы метаболити: 1 активный метаболит(епирубицинол) и 6 неактивных метаболитив(глюкуронид епирубицинолу, а также 4 агликони). Епірубіцинол демонстрирует в десять раз меньшую цитотоксическую активность in vitro, чем епирубицин. Заметная активность или токсичность других метаболитив не оказывалась.

Приблизительно 6-7 % введенной дозы выводится в неизмененном виде почками, меньше чем 5 % выводится в виде глюкуронидив и еще меньшее количество - в виде епирубицинолу. После выведения печенкой около 35 % введенной дозы выводятся с желчью. Клиренс печенки и почек представляет 8-33 и 4-15 л/год соответственно.

Клинические характеристики

Показание

Внутривенное введение:

- карцинома молочной железы;

- прогрессирующий рак яичников;

- прогрессирующий рак желудка;

- прогрессирующий мелкоклеточный рак легких;

- прогрессирующая саркома мягких тканей.

Кроме того, внутрипузырное введение епирубицину гидрохлорида показано для:

- профилактика рецидивов(адъювантная терапия) поверхностной карциномы мочевого пузыря(Ta, T1) после трансуретральной резекции.

Противопоказание

- Гиперчувствительность к епирубицину гидрохлориду, других антрациклинив/антрацендионив или любых вспомогательных веществ препарата.

- Период кормления груддю(см. раздел "Применения в период беременности или кормления груддю").

Внутривенное введение епирубицину гидрохлорида противопоказано при:

- персистуючий миелосупресии;

- тяжелом поражении печенки;

- тяжелой сердечной недостаточности, миокардиопатии, недавно перенесенном инфаркте миокарда;

- тяжелых аритмиях;

- предыдущем лечении максимальными кумулятивными дозами епирубицину та/або другими антрациклинами и антрацендионами(см. раздел "Особенности применения");

- острых системных инфекциях;

- нестабильной стенокардии.

Внутрипузырное введение епирубицину гидрохлорида противопоказано при:

- инфекциях мочевыводящих путей;

- воспалении мочевого пузыря;

- большом объеме остаточной мочи;

- сморщенном мочевом пузыре;

- гематурии;

- инвазивных опухолях, которые прорастают в стенку мочевого пузыря;

- трудностях катетеризации.

Необходимый постоянный контроль функции почек, если наблюдается обратный поток мочи из мочевого пузыря в почечную миску(міхурово-сечовідний рефлюкс).

Особенные меры безопасности

Готовый к использованию раствор имеет рН 2,5-3,5. Раствор перед введением должен быть комнатной температуры. Препарат не содержит консервантов, потому не предназначенный для многократного использования.

Перед применением раствор для инъекций должен быть свободным от подозрительных частей. Растворы для инъекций, которые содержат подозрительные части, не должны использоваться и должны быть утилизируемыми в соответствии с действующими наставлениями относительно утилизации цитостатических агентов.

При обращении с лекарственным средством необходимо придерживаться соответствующих мер предосторожностей, как и с другими цитостатическими веществами(следует избегать контакта кожи и слизистых оболочек с препаратом). Персонал, который работает с препаратом, должен использовать защитную одежду. В случае попадания препарата на кожу или слизистые оболочки рекомендуется осторожно промыть их водой с мылом. При контакте с кожей или глазами следует немедленно промыть их большим количеством воды или воды с мылом или раствором натрия бикарбоната и обратиться за медицинской помощью.

Информация относительно утилизации неиспользованного раствора

Неиспользованное лекарственное средство и все материалы, которые контактировали с ним, должны быть должным образом утилизируемыми в соответствии с действующими наставлениями относительно утилизации цитостатических веществ.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Епірубіцин главным образом применяют в комбинации с другими цитотоксическими препаратами. Может возникнуть адитивна токсичность, особенно связанная с влиянием на костный мозг/ другие органы кроветворения и пищеварительный тракт(см. раздел "Особенности применения").

Кардиотоксичность епирубицину усиливается у пациентов, которым одновременно применяли епирубицин и другие кардиотоксични препараты(например 5-фторурацил, циклофосфамид, цисплатин, таксани) или сопутствующую(предыдущую ли) лучевую терапию средостения.

Применение епирубицину в комбинированной химиотерапии с другими потенциально кардиотоксичними лекарственными средствами, а также совместимое приложение с другими кардиоактивними веществами(например блокаторами кальциевых каналов) нуждается контроля функции сердца в течение всего курса лечения.

Епірубіцин экстенсивно метаболизуеться печенкой. Изменения функций печенки в результате сопутствующих терапий могут влиять на метаболизм, фармакокинетику, терапевтическую эффективность та/або токсичность епирубицину(см. раздел "Особенности применения").

Не следует применять антрациклини, включая епирубицин, в комбинации с другими кардиотоксичними лекарственными средствами, если не проводится тщательный контроль сердечной функции пациента. Пациенты, которые принимают антрациклини после прекращения лечения другими кардиотоксичними лекарственными средствами, особенно такими, которые имеют длительный период полувыведения, например трастузумабом, могут также принадлежать к группе повышенного риска развития кардиотоксичности. Период полувыведения трастузумабу представляет приблизительно 28,5 дня, и препарат может оставаться в кровообращении до 24 недель. Таким образом, врачам следует избегать назначения терапии на основе антрациклинив в течение 24 недель после прекращения приема трастузумабу, если это возможно. Если антрациклини применяют ранее отмеченного срока, рекомендуется тщательный мониторинг сердечной функции.

Следует избегать вакцинации с использованием живой вакцины пациентами, которые принимают епирубицин. Убитые или инактивированные вакцины можно применять, однако ответ на такие вакцины может быть ослабленным.

Циметидин увеличивает АUС епирубицину на 50 %, потому применение циметидину следует прекратить при лечении епирубицином.

Применение паклитакселу к началу лечения епирубицином может увеличивать концентрации неизмененного епирубицину и его метаболитив в плазме, причем последние не являются токсичными или активными. Одновременное применение паклитакселу или доцетакселу не влияет на фармакокинетику епирубицину, если епирубицин применяли к приему таксану.

Эту комбинацию можно применять при условии смещенного графика приема двух лекарственных средств. Следует проводить инфузию епирубицином и паклитакселом по меньшей мере с 24-часовым интервалом между двумя препаратами.

В одном из исследований было выявлено, что доцетаксел может повышать плазменные концентрации метаболитив епирубицину в случае непосредственного приема потом епирубицину.

Дексверапаміл может изменять фармакокинетику епирубицину и, возможно, усиливает пригничувальну действую на костный мозг.

Хинин может убыстрять начальное распределение епирубицину из крови в ткани и влиять на распределение епирубицину в эритроцитах.

Одновременное применение α2b-інтерферону может уменьшать как конечный период полувыведение, так и общий клиренс епирубицину.

Возможное выраженное нарушение кроветворения при предыдущем лечении препаратами, которые влияют на костный мозг(такими как цитостатические средства, сульфонамид, хлорамфеникол, дифенилгидантоин, производные амидопирина, антиретровирусные средства).

У пациентов, которые получают комбинированную терапию антрациклином и дексразоксаном существует повышенный риск возникновения миелосупресии.

Особенности применения

Епірубіцин нужно применять лишь под надзором квалифицированных врачей, которые имеют опыт проведения цитотоксической терапии.

У пациентов должны исчезнуть проявления острой токсичности(а именно стоматит, нейтропения, тромбоцитопения и генерализуемые инфекции), которые возникли в результате предыдущего цитотоксического лечения, к началу терапии епирубицином.

Лечение высокими дозами епирубицину(например ≥ 90 мг/м2 каждые 3-4 недели) вызывает побочные реакции, в целом подобные тем, которые возникают при применении стандартных доз(< 90 мг/м2 каждые 3-4 недели), тяжесть нейтропении и стоматита/мукозиту может быть больше. В связи с возможностью клинических осложнений в результате глубокой миелосупресии лечения высокими дозами епирубицину требует особенного внимания.

Сердечная функция

Кардиотоксичность является риском при лечении антрациклинами, который может проявиться в виде ранних(острых) или поздних(то есть отсроченных) проявлений.

Ранние(острые) проявления

Ранние проявления кардиотоксичности епирубицину проявляются главным образом синусовой тахикардией та/або изменениями на электрокардиограмме(ЭКГ), такими как неспецифические изменения ST - T волны. Также поставлено в известность о тахиаритмию, в том числе с преждевременным сокращением желудочков, вертрикулярну тахикардию и брадикардию, а также атриоветрикулярну блокаду и блокаду ножек пучка Гіса. Эти проявления обычно не являются предпосылкой для дальнейшего развития отсроченной кардиотоксичности, редко имеют клиническое значение и не требуют прекращения лечения епирубицином.

Поздние(отсроченные) нарушения

Отсроченная кардиотоксичность обычно развивается в конце терапии епирубицином или через 2-3 месяцы по завершению лечения, однако также сообщалось о ее поздних проявлениях(от нескольких месяцев до несколько лет по завершению лечения). Отсроченная кардиомиопатия оказывается уменьшением фракции выбросов левого желудочка(ФВЛШ) та/або симптомами застойной сердечной недостаточности(ЗСН), такими как диспноэ, отек легких, ортостатический отек, кардиомегалия и гепатомегалия, олигоурия, асцит, плевральное потовыделение и ритм галопа. Опасная для жизни застойная сердечная недостаточность является самой тяжелой формой индуктируемой антрациклином кардиомиопатии, которая является проявлением кумулятивной дозообмежуючеи токсичности лекарственного средства.

Риск развития ЗСН или кардиомиопатии быстро растет с ростом общих кумулятивных доз епирубицину при превышении уровня 900 мг/м2; кумулятивную дозу нужно превышать с особенной осторожностью.

Функцию сердца пациентов следует оценивать к началу лечения епирубицином и контролировать ее в течение терапии с целью минимизации риска возникновения тяжелых поражений сердца. Риск может уменьшиться при регулярном мониторинге фракции выбросов левого желудочка(ФВЛШ) при проведении курса лечения с быстрым прекращением применения епирубицину при первых признаках ухудшения функции сердца. Надлежащий количественный метод повторной оценки функции сердца(величины ФВЛШ) включает многоканальную радиоизотопную ангиографию сердца(MUGA) или эхокардиографию(Эхокг). Рекомендуется оценить функцию сердца с помощью электрокардиографии и MUGA или Эхокг, особенно для пациентов, которые имеют факторы риска повышения кардиотоксичности. Следует проводить повторное определение ФВЛШ с помощью MUGA или Эхокг при применении высших кумулятивных доз антрациклинив. Методику, которая была выбрана для оценки, следует применять и для дальнейшего наблюдения.

Факторы риска кардиотоксичности включают сердечно-сосудистое заболевание в активной фазе или в период ремиссии, раньше проведенную сопутствующую или лучевую терапию средостения/перикардиальной зоны, раньше проведенную терапию другими антрациклинами или антрацендионами, одновременное применение других лекарственных средств, которые имеют способность подавлять сократительную функцию сердца, или кардиотоксичних лекарственных средств(например трастузумабу) (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий") с повышенным риском у пациентов пожилого возраста.

Сердечная недостаточность(II - IV класс за классификацией Нью-йоркской ассоциации сердца [NYHA]) наблюдалась у пациентов, которые получают монотерапию трастузумабом или его комбинацию из антрациклинами, такими как епирубицин. Сердечная недостаточность могла быть от среднего к тяжелой степени и иметь летальное следствие.

Трастузумаб и антрациклини, в частности епирубицин, не следует применять в комбинации, за исключением контролируемых клинических испытаний, целью которых является мониторинг функции сердца. У пациентов, которые раньше получали антрациклини, также есть риск кардиотоксичности при лечении трастузумабом, хотя риск ниже, чем при одновременном применении трастузумабу и антрациклинив.

Поскольку период полураспада трастузумабу представляет приблизительно 4-5 недели, он может циркулировать в крови до 20-25 недель после прекращения лечения этим препаратом. Пациенты, которые получают антрациклини, например епирубицин, после прекращения применения трастузумабу имеют повышенный риск кардиотоксичности. За возможности, врачам следует избегать проведения терапии антрациклинами в течение 25 недель после прекращения лечения трастузумабом. Если применяются антрациклини, такие как епирубицин, необходимо тщательным образом контролировать функцию сердца пациента.

Если развивается симптоматическая сердечная недостаточность в течение применения трастузумабу после лечения епирубицином, необходимо применять стандартные терапии.

Мониторинг функции сердца должен быть особенно тщательным у пациентов, которые получают высокие кумулятивные дозы и имеют факторы риска. Однако кардиотоксичность, связанная с епирубицином, может развиваться и при применении меньших кумулятивных доз из или без наличия факторов риска сердечно-сосудистых осложнений.

Существует вероятность того, что токсичность епирубицину и других антрациклинив или антрацендионив может усиливаться.

Гематологическая токсичность

Как и другие цитотоксические препараты, епирубицин может вызывать миелосупресию. Гематологические профили, включая дифференциальный подсчет лейкоцитов(ДПЛ), следует оценивать перед и в течение каждого цикла терапии епирубицином. Дозозависимая оборотная лейкопения та/або гранулоцитопения(нейтропения) является подавляющим проявлением гематологической токсичности епирубицину и самой частой острой дозообмежуючею токсичностью данного лекарственного средства. Лейкопения и нейтропения является особенно тяжелой при применении высоких доз, достигая большего выражения на 10-14-й день после введения лекарственного средства; эти явления обычно имеют транзиторный характер, в большинстве случаев лейкоцитарная формула возобновляется к 21-доби. Также возможны тромбоцитопения и анемия. Клиническими проявлениями тяжелой миелосупресии является лихорадка, инфекция, сепсис/септицемия, септический шок, геморагия, тканевая гипоксия или летальное следствие.

Вторичный лейкоз

Вторичный лейкоз из или без прелейкозной фазы был зарегистрирован у некоторых пациентов, которые получали антрациклини, включая епирубицин. Вторичный лейкоз возникал чаще тогда, когда эти лекарственные средства применяли в комбинации из ДНК-пошкоджуючими антинеопластическими средствами, в комбинации с лучевой терапией, при предыдущем лечении высокими дозами цитотоксических лекарственных средств или при применении повышенных доз антрациклинив. Подобным видам лейкозив может предшествовать латентный период длительностью от 1 до 3 лет.

Желудочно-кишечные проявления

Епірубіцин делает еметогенну действую. Уже в начале применения лекарственного средства развивается мукозит/стоматит, которые в некоторых случаях за несколько дней могут прогрессировать к образованию язв на слизистой оболочке. В большинстве пациентов данный побочный эффект исчезает на третьей неделе лечения.

Функция печенки

Гепатобіліарна система является основным путем выведения епирубицину из организма. К началу и во время лечения епирубицином следует оценивать общий билирубин и уровни аспартатаминотрансферази(ААТ) в сыворотке крови. У пациентов с повышенным уровнем билирубина или ААТ возможное замедление клиренса епирубицину с ростом общей токсичности. Таким пациентам рекомендуется уменьшение дозы(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Фармакологические свойства. Фармакокинетика"). Пациентам с тяжелым поражением печенки противопоказано принимать епирубицин(см. раздел "Противопоказания").

Функция почек

Необходимо контролировать уровень сывороточного креатинина к началу и во время терапии. Для пациентов с уровнем сывороточного креатинина > 5 мг/дл необходимая коррекция дозы(см. раздел "Способ применения и дозы").

Реакции в месте введения

Флебосклероз может возникнуть в результате инъекции в сосуд мелкого калибра или при повторных инъекциях в одну и ту же вену. Соблюдение рекомендаций относительно процедур введения способствует минимизации риска флебита/тромбофлебита в месте введения(см. раздел "Способ применения и дозы").

Екстравазація

Екстравазація епирубицину во время внутривенного введения может повлечь локальную боль, тяжелые поражения тканей(образование пузырей, тяжелый целлюлит) и некроз. При появлении екстравазации во время внутривенного введения епирубицину следует немедленно прекратить инфузию данного лекарственного средства. Боль пациента можно облегчить путем охлаждения участка, которое продолжают в течение 24 часов. Необходимый тщательный мониторинг состояния пациента в течение определенного времени, поскольку некроз может развиваться через несколько недель. При появлении некроза в результате екстравазации следует проконсультироваться с пластическим хирургом относительно возможного рассечения пораженного участка.

Другое

Как и при применении других цитотоксических препаратов, при применении епирубицину зарегистрированы отдельные случаи тромбофлебита и тромбоэмболии, в том числе эмболия легочных артерий(в некоторых случаях - летальные).

Синдром лизиса опухоли

Епірубіцин может повлечь гиперурикемию как результат экстенсивного катаболизма пуринов, который сопровождает быстрый лекарственно индуктируемый лизис неопластических клеток(синдром лизиса опухоли). После начала лечения следует контролировать уровни мочевой кислоты, калия, фосфата кальция и креатинина в крови. Гидратация, алкализация мочи и профилактика гиперурикемии аллопуринолом могут уменьшить вероятность осложнений синдрома лизиса опухоли.

Иммунодепрессивное влияние/повышенная чувствительность к инфекциям

Введение живых или атенуйованих живых вакцин пациентам, иммунитет которых ослаблен химиотерапевтическими средствами, включая епирубицин, может привести к серьезным, в т.о. летальных инфекций(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Репродуктивная система

Епірубіцин может вызывать генотоксични эффекты. Мужчинам и женщинам, которые лечатся епирубицином, следует применять соответствующие средства контрацепции. Пациентам, которые хотят иметь детей, по завершению терапии рекомендуется получить генетическую консультацию, если это необходимо и возможно.

Внутрипузырное введение

Введение епирубицину может повлечь появление симптомов химического цистита(таких как дизурия, полиурия, никтурия, затруднение мочеиспускания, гематурия, дискомфорт в участке мочевого пузыря, некроз стенки мочевого пузыря) и сморщивания мочевого пузыря. Особенное внимание следует обратить на проблемы катетеризации(например, обструкция уретры при массивных интравезикальних опухолях).

Применение в период беременности или кормления груддю.

Фертильность

Епірубіцин может повлечь повреждение хромосом сперматозоидов человека. Мужчины, которые проходят лечение епирубицином, должны применять эффективные средства контрацепции и, если это уместно и возможно, обратиться за советом относительно консервирования спермы через возможность необоротного бесплодия, вызванного терапией. Мужчины, которые лечатся епирубицином, во время лечения и в течение 6 месяцев после прекращения лечения должны использовать эффективные методы контрацепции.

Епірубіцин может повлечь аменорею или преждевременное наступление менопаузы у женщин.

Беременность

Женщинам репродуктивного возраста следует избегать беременностей во время лечения и в течение 6 месяцев после прекращения лечения и использовать эффективные методы контрацепции.

Экспериментальные данные, полученные на животных, дают основание допускать, что при применении беременным возможное поражение плода. В случае применения епирубицину в период беременности или если пациентка беременеет во время применения этого препарата, ее следует проинформировать о потенциальной опасности для плода.

Нет никаких исследований с участием беременных женщин. Епірубіцин следует применять в период беременности, только если потенциальная польза для женщины преобладает потенциальный риск для плода.

Период кормления груддю

Теперь неизвестно, или проникает епирубицин в грудное молоко. Поскольку много лекарственных средств, включая другие антрациклини, проникают в грудное молоко, а также в связи с возможностью серьезных побочных реакций, вызванных епирубицином, у младенцев, которые находятся на грудном выкармливании, женщинам следует прекратить кормление груддю к началу применения данного лекарственного средства.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Влияние епирубицину на способность руководить автотранспортом или другими механизмами не оценивался систематически. Епірубіцин может вызывать нападения тошноты и блюет, которые могут приводить к нарушению способности руководить автотранспортом или другими механизмами.

Способ применения и дозы

Лечение следует проводить лишь под надзором компетентных врачей, которые имеют опыт проведения цитотоксической терапии в условиях стационара. Лечение высокими дозами, в частности, требует особенного внимания к пациенту через возможные клинические осложнения, связанные с выраженной миелосупресиею. Введение необходимо проводить строго в соответствии с показаниями.

Перед началом терапии епирубицином необходимо провести тщательную проверку лабораторных показателей и сердечной функции; в течение каждого цикла лечения следует проводить детальный и частый контроль состояния пациента.

Длительность применения определяется планом лечения. Нет ограничения относительно срока применения препарата.

Максимальная кумулятивная доза(900 мг/м2 площади поверхности тела) может быть превышена лишь после тщательной оценки пользы и рисков.

Монотерапия

Стандартный дозовый режим

Терапия одноразовой дозой 75-90 мг/м2 площади поверхности тела каждую третью неделю.

Усиленный дозовый режим лечения прогрессирующего мелкоклеточного рака легких

Терапия одноразовой дозой 120 мг/м2 площади поверхности тела каждую третью неделю.

Примечание: снижение дозы до 105 мг/м2 площади поверхности тела рекомендуют пациентам, в которых нарушенная функция костного мозга в результате предыдущей химиотерапии или лучевой терапии, или неопластической инфильтрации костного мозга.

Усиленный дозовый режим лечения карциномы молочной железы(не рассматривается как стандартная терапия) для

- лечение прогрессирующей карциномы молочной железы :

135 мг/м2 площади поверхности тела при монотерапии или 120 мг/м2 площади поверхности тела при комбинированной терапии каждые 3-4 недели;

- адъювантной терапии начальной стадии карциномы молочной железы с поражением региональных лимфатических узлов :

100-120 мг/м2 площади поверхности тела каждые 3-4 недели.

Гематологические и кардиологические параметры, а также важные функции органов пациента следует контролировать в большей степени во время адъювантной терапии и терапии карциномы молочной железы с метастазами.

Необходим тщательный гематологический мониторинг во время лечения с интенсификацией доз, поскольку часто наблюдается депрессия костного мозга. Тяжелая нейтропения(уровень нейтрофилов ниже 500/мкл в течение не больше 7 дней) наблюдается, как правило, лишь в течение 10-14 дней от начала лечения и является временной. В целом, костный мозг возобновляется на 21 день. За такой короткий период, как правило, лишь несколько пациентов нуждаются госпитализации или специальных мероприятий для лечения тяжелых инфекций.

Тромбоцитопения(уровень тромбоцитов ниже 100000/мкл) наблюдается лишь у нескольких пациентов и редко имеет тяжелую форму.

Полихимиотерапия

Если епирубицин применяют в комбинации с другими цитостатическими агентами, дозу следует соответственно уменьшить через токсичность других цитотоксических лекарственных средств.

Снижение дозы(60-75 мг/м2 или 105-120 мг/м2 в случае лечения высокими дозами) или увеличение интервалов между циклами лечения может быть необходимым пациентам пожилого возраста, пациентам с неопластической инфильтрацией костного мозга, а также пациентам, в которых функция костного мозга ослаблена в результате предыдущей химиотерапии или лучевой терапии.

При паллиативном лечении для снижения риска возникновения побочных реакций или в случае невозможности вводить епирубицину гидрохлорид в отмеченном выше дозировании по медицинским причинам рекомендуется применять:

- 20-30 мг/м2 площади поверхности тела на неделю.

Профилактика рецидива(адъювантная терапия) поверхностной карциномы мочевого пузыря

Инстилляционную терапию следует начинать через 7-10 дни после трансуретральной резекции(TUR).

Доза - 50 мг епирубицину гидрохлорида(что отвечает 25 мл раствора препарата). После введения катетер промывают 5 мл физраствора. При необходимости дополнительного разбавления концентрация епирубицину в среде введения должна быть не ниже 1,0 мг/мл.

Нижеозначенная схема введения является наиболее эффективной:

12 введения с такими интервалами:

- 3 введения с интервалом одна неделя;

- 6 введения с интервалом две недели;

- 3 введения с интервалом четыре недели.

Общая длительность терапии представляет 28 недели.

Печеночная недостаточность

Выведение епирубицину осуществляется, в основном, с желчью и через печенку. При печеночной недостаточности или нарушениях выделения желчи время выведения лекарственного средства может быть продлено с дальнейшим повышением общей токсичности. Необходимо оценивать функцию печенки(уровень билирубина, аспартатаминотрансферази, аланинаминотрансферази, щелочной фосфатазы) перед лечением епирубицином и уменьшать дозу для пациентов с печеночной недостаточностью.

При печеночной недостаточности дозу следует уменьшать в зависимости от уровня билирубина в плазме:

Почечная недостаточность

Из-за отсутствия данных клинических исследований нельзя предоставить рекомендации относительно дозирования для пациентов с почечной недостаточностью.

В случае тяжелой почечной недостаточности(скорость клубочковой фильтрации < 10 мл/хв или уровень креатинина в сыворотке > 5 мг/дл) может быть нужное снижение дозы до 75 % в отдельных случаях.

Внутривенное введение

Епірубіцин предназначен для внутривенного введения. Случайное внутриартериальное или паравенозне введение препарата исключается во время системного введения. Лекарственное средство нельзя вводить перорально, подкожно, внутримышечно или интратекально!

Паравазальна инъекция епирубицину может привести к серьезному поражению тканей и даже некроза, потому рекомендуется вводить лекарственное средство через катетер путем струйной внутривенной инфузии с 0,9 % раствором натрия хлорида или 5 % раствором глюкозы. Для того, чтобы убедиться, что инфузионная игла введена правильно, загодя вводят несколько миллилитров инфузионного раствора(например, 0,9 % раствору хлорида натрия или 5 % раствора глюкозы).

Внутривенное введение препарата должно длиться в течение 10-15 минут. Инъекции в сосуды мелкого калибра или несколько инъекций в одну и ту же вену могут вызывать склероз вены. После введения вены промывают инфузионным раствором, который остался.

Внутрипузырное введение

Раствор должен оставаться в мочевом пузыре 1-2 часы, но не меньше чем 30 минуты. Для предотвращения чрезмерного разбавления с мочой пациента необходимо проинформировать об употреблении как можно меньшего количества жидкости за несколько часов до введения препарата.

Деть.

Безопасность и эффективность применения епирубицину детям не установлены.

Передозировка

Острая передозировка епирубицином может повлечь тяжелую миелосупресию(чаще всего - лейкопению и тромбоцитопению) в течение 10-14 дней, токсичные проявления со стороны желудочно-кишечного тракта(чаще всего мукозит) и острые нарушения сердечной деятельности(в течение 24 часов). Наблюдается латентная сердечная недостаточность, связанная с применением антрациклинив, через несколько месяцев или лет по завершению лечения(см. раздел "Особенности применения"). Необходимый тщательный мониторинг состояния пациентов. Если появляются признаки сердечной недостаточности, лечения необходимо проводить согласно стандартным рекомендациям.

Лечение передозировки

Симптоматическое. Епірубіцин нельзя удалить с помощью диализа.

Побочные реакции

В ходе лечения епирубицином сообщалось о таких побочных реакциях со значениями частоты : очень часто(≥1/10); часто(от ≥1/100 к <1/10); нечасто(от ≥1/1000 к <1/100); редко(от ≥1/10000 к <1/1000); очень редко(<1/10000); неизвестно(невозможно оценить по имеющимся данным).

В больше чем 10 % пациенты, которые лечились епирубицином, возникали побочные реакции. Чаще всего возникают такие побочные реакции, как миелосупресия, расстройства пищеварительного тракта, анорексия, аллопеция, инфекции.

Доброкачественные, злокачественные и неопределенные новообразования(включая кисты и полипы)

Вторичный острый миелоидний лейкоз из или без прелейкозной фазы наблюдается у пациентов, которые лечились епирубицином в комбинации из ДНК-пошкоджуючими антинеопластическими средствами.

Такие лейкози имеют короткий период латентности(1-3 годы).

Со стороны кроветворной и лимфатической системы

Высокие дозы епирубицину безопасно вводили большому количеству пациентов, которые не принимали лекарственные средства и имели разные за плотностью опухоли; введение вызывало возникновения побочных реакций, которые не отличались от побочных реакций при применении традиционных доз, за исключением оборотной тяжелой нейтропении(< 500 нейтрофилы/мм3 в течение < 7 дни), которая наблюдалась в большинстве пациентов. Только несколько пациентов нуждались госпитализации и поддерживающей терапии в результате тяжелых инфекций при применении высоких доз.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Аллопеция, обычно оборотная, проявляется в 60-90 % пациентов, которые лечились; она сопровождается отсутствием роста бороды у мужчин.

Общие нарушения и местные реакции

Через 5-10 дни после начала лечения может развиться мукозит, который обычно сопровождается стоматитом с участками болезненных эрозий, язв и кровотечений, в основном вдоль языка и сублингвальной слизистой оболочки.

Возможны локальная боль и некроз(после случайной паравенозной инъекции).

Побочные реакции после внутрипузырного введения

Поскольку после внутрипузырного введения реабсорбуеться лишь небольшое количество активного ингредиента, тяжелые системные побочные реакции возможны очень редко. Системные побочные эффекты могут возникать в единичных случаях при начальном введении(в течение 24 часов потом TUR), больших инвазивных опухолях мочевого пузыря или воспалительных процессах в мочевом пузыре. Местных побочных реакций можно избежать путем снижения концентрации при введении(до 1 мг/мл) в отмеченных дозах или как альтернатива путем увеличения интервала между введениями.

Местные побочные реакции после внутрипузырного введения

Часто: Химический цистит(прибл. 20 %) вместе с дизурией, болью и нечасто гематурией. Бактериальный цистит(прибл. 17 %) может возникать из-за применения, например, нестерильных катетеров.

Редко: аллергические реакции.

Отчеты о побочных реакциях

Отчеты о нежелательных врачебных реакциях после регистрации лекарственного средства являются очень важными. Они дают возможность продолжать контроль за соотношением польза/риск лекарственного средства. В случае возникновения любых врачебных реакций следует сообщить работникам здравоохранения.

Срок пригодности

3 годы.

Условия хранения

Хранить в холодильнике(2-8 °C) в оригинальной упаковке для защиты от света в недоступном для детей месте.

После растворения препарат следует вводить сразу.

Несовместимость

Епірубіцину гидрохлорид не следует смешивать с гепарином через их химическую несовместимость. Если препарат применяется в комбинации с другими цитостатическими лекарственными средствами, их нельзя смешивать. Следует избегать контакта лекарственного средства с щелочными растворами(поскольку в этом случае возможный гидролиз).

Упаковка

По 5 мл, 10 мл, 25 мл или 100 мл в флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

Cтадафарм ГмбХ/Stadapharm GmbH.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Феодор-Лінен-Штрассе 35, 30625 Ганновер, Германия/Feodor - Lynen - Strasse 35, 30625 Hannover, Germany.

Заявитель

Амакса Фарма ЛТД/Amaxa Pharma LTD.

Местонахождение заявителя

72 Хаммерсміт Роад, Лондон, W14 8TH, Великая Британия/72 Hammersmith Road, London, W14 8TH, United Kingdom.