Елоксамеда

Инструкция по применению

ЕЛОКСАМЕДА

(ELOXAMEDA)

Состав

действующее вещество: оксалиплатин;

1 мл концентрата содержит 5 мг оксалиплатину; 1 флакон содержит 50 мг, 100 мг или 200 мг оксалиплатину;

вспомогательное вещество: вода для инъекций.

Врачебная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный, бесцветный раствор.

Фармакотерапевтична группа. Другие антинеопластические средства. Соединения платины.

Код АТХ. L01X A03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика. Оксаліплатин - противоопухолевый препарат, который принадлежит к новому классу соединений платины, в которых атом платины образует комплекс из 1,2-диаминоциклогексаном(DACH) и оксалатом.

Оксаліплатин является единственным энантиомером (цис-[(1R,2R) -1,2-циклогександиамин- N, N'] оксалато(2-)-O, O'] платины.

Оксаліплатин проявляет широкий спектр как цитотоксичности in vitro, так и противоопухолевой активности in vivo на разных моделях опухолей, включая модели колоректального рака человека. Оксаліплатин также демонстрирует активность in vitro и in vivo на разных клеточных линиях, стойких к цисплатину.

В комбинации из 5-фторурацилом(5-ФУ) наблюдалось синергичное цитотоксическое действие in vitro и in vivo.

Исследования механизма действия, хотя он еще недостаточно изучен, свидетельствуют о том, что водород производен, который образуется в результате биотрансформации оксалиплатину, взаимодействует из ДНК путем образования внутришне- и межниточных перекрестных мостиков соединений. Таким образом, нарушается синтез ДНК, которая приводит к цитотоксическому и противоопухолевому эффектам.

Эффективность оксалиплатину(85 мг/м2 каждые 2 недели) в комбинации из
5-фторурацилом/фолиновой кислотой(ФК) у пациентов с метастатическим колоректальным раком продемонстрирована в ходе трех клинических исследований:

− в рамках исследования ЕFС2962 было проведено сравнительное исследование(III фаза) терапии первого выбора, в котором 420 пациенты были рандомизированы на две группы, : те, кто получал только 5-фторурацил/фолинову кислоту(5-ФУ/ФК) (LV5FU2, N=3D210), и те, кто получал комбинацию оксалиплатину из 5-ФУ/ФК(FОLFОХ4, N=3D210);

− в рамках исследования ЕFС4584 было проведено сравнительное исследование(III фаза) при участии 821 пациента, которые раньше получали противоопухолевое лечение комбинацией иринотекану(СРТ- 11) и 5-ФУ/ФК и которые были невосприимчивы к нему. Пациенты были рандомизированы на три группы: только 5-ФУ/ФК(LV5FU2, N=3D275), только оксалиплатин(N=3D275) и комбинация оксалиплатину из 5-ФУ/ФК(FОLFОХ4, N=3D271);

− в рамках исследования ЕFС2964 было проведено исследование(II фаза) без контрольной группы при участии пациентов, которые раньше получали противоопухолевое лечение только
5-ФУ/ФК и были невосприимчивы к нему, в котором они получали терапию комбинацией оксалиплатин и 5-ФУ/ФК(FОLFОХ4, N=3D57).

Два рандомизированных клинических исследования, EFC2962 с участием больных, которые получали терапию первой линии, и EFC4584, в котором участвовали пациенты, которые проходили предыдущее лечение, продемонстрировали значительно высшее процентное соотношение терапевтического ответа и продленное выживание без прогресса заболевания(PFS − progression free survival) /время до прогресса заболевания(TTP − time to progression) сравнительно с монотерапией 5-ФУ/ФК.

В ходе исследования EFC4584, к которому привлекались пациенты, которые проходили предыдущее лечение и были невосприимчивы к нему, разница показателя среднего общего выживания(OS - overall survival) между комбинацией оксалиплатину и 5-ФУ/ФК не достигла статистически достоверного уровня.

Таблица 1

Частота возникновения терапевтического ответа при применении схемы FOLFOX4 сравнительно с схемой LV5FU2

* NA: не применяется

Таблица 2

Медиана выживания без прогресса заболевания(ВБП) /медиана времени к прогрессу(ЧДП) : схема FOLFOX4 сравнительно с схемой LV5FU2

* NA - не применяется

Таблица 3

Медиана общего выживания(ЗВ) : сравнение схемы FOLFOX4 с схемой LV5FU2

* NA - не применяется

Среди пациентов, которые имели симптомы заболевания в начале исследования и которые раньше получали противоопухолевые препараты(ЕFС4584), достоверно позитивная динамика симптомов наблюдалась в большей степени в группе, которая получала оксалиплатин из 5-ФУ/ФК, чем в группе, которая получала лечение только 5-ФУ/ФК(27,7 % сравнительно с 14,6 %, р=3D0,0033).

У пациентов, которые не получали предыдущего лечения(EFC2962), не наблюдалось статистически значимой разницы между двумя группами ни относительно одного измерения качества жизни.

Однако показатели качества жизни, что определяют общее положение здоровья и наличие или отсутствие боли, в целом были лучшими в контрольной группе и худшими в группе пациентов, которые получали оксалиплатин, через тошноту и блюет.

При назначении адъювантной терапии во время сравнительного исследования III фазы MOSAIC(EFC3313) 2246 пациенты были рандомизированы в группы(899 пациенты из II стадией заболевания / Duke's B2 и 1347 пациенты из III стадией заболевания/Duke's C) для выполнения полной резекции первичной опухоли колоректального рака и дальнейшей монотерапии 5-ФУ/ФК (LV5FU2, N=3D1123 (B2/C =3D 448/675) или терапии комбинацией оксалиплатину и 5-ФУ/ФК (FOLFOX4, N=3D1123 (B2/C) =3D 451/672).

Таблица 4

EFC3313: 3-летнее выживание без рецидива заболевания(ІТТ-аналіз) * для всей популяции пациентов

* Медиана дальнейшего наблюдения по завершению лечения представляла 44,2 месяца(за всеми пациентами наблюдали на протяжении по меньшей мере 3 годов по завершению лечения).

Исследование продемонстрировало общее значительное преимущество относительно 3-летнего выживания без рецидива заболевания(disease free survival) комбинированной терапии оксалиплатином и 5-ФУ/ФК(FOLFOX4) сравнительно с терапией 5-ФУ/ФК(LV5FU2).

Таблица 5

EFC3313: 3-летнее выживание без рецидива заболевания(ІТТ-аналіз) * в зависимости от стадии болезни

* Медиана дальнейшего наблюдения по завершению лечения представляла 44,2 месяца(за всеми пациентами наблюдали на протяжении по меньшей мере 3 годов по завершению лечения).

Общее выживание(ITT- анализ). На время проведения анализа 3-летнего выживания без рецидива заболевания, который был первичной конечной точкой исследования MOSAIC, 85,1 % пациенты остались живыми в терапевтической группе FOLFOX4 сравнительно с 83,8 % пациенты в терапевтической группе LV5FU2. Это свидетельствовало об общем уменьшении риску смертности на 10 % в пользу FOLFOX4, что не достигало статистически значимой разницы(соотношение риска =3D 0,90).

Цифровые значения равнялись 92,2 % сравнительно с 92,4 % в подгруппе пациентов с заболеванием II стадии(Duke's B2) (соотношение риска =3D 1,01) и 80,4 % сравнительно с 78,1 % в подгруппе пациентов с заболеванием IIІ стадии(Duke's C) (соотношение риска =3D 0,87) для режимов лечения FOLFOX4 и LV5FU2 соответственно.

Монотерапия оксалиплатином оценивалась у детей во время 2 исследований И фазы(69 пациенты) и 2 исследований ІІ фазы(166 пациенты). Лечение в целом получило 235 детей(в возрасте от 7 месяцев до 22 лет) с солидными опухолями. Эффективность монотерапии оксалиплатином у детей, которые получали лечение, не была установлена. Набор в оба исследования ІІ фазы был прекращен из-за отсутствия терапевтического ответа со стороны опухолей.

Фармакокинетика. Фармакокинетика отдельных активных метаболитив не определена. Фармакокинетика ультрафильтрует платины, то есть смеси всех видов неконъюгированной активной и неактивной платины в плазме крови, после 2-часового вливания оксалиплатину в дозе 130 мг/м2 каждые 3 недели в течение 1-5 курсов и оксалиплатину в дозе 85 мг/м2 каждые 2 недели в течение 1-3 курсов приведена в таблице 6.

Таблица 6

Резюме результатов оценивания фармакокинетичних параметров платины в ультрафильтрати плазмы крови после многократного введения оксалиплатину в дозе 85 мг/м2 каждые 2 недели или в дозе 130 мг/м2 каждые 3 недели

Средние значения AUC0 - 48 и Cmax были определены за 3 курсом(85 мг/м2) или 5 курсом(130 мг/м2).

Средние значения AUC, Vss и клиренсу были определены за 1 курсом.

Значение Cmаx, AUC, AUC0 - 48, Vss и СL определялись путем некомпартментного анализа.

t1/2α, t1/2β, и t1/2Y определялись путем компартментного анализа(комбинированные 1-3 курсы).

В конце 2-часовой инфузии 15% введенной платины находится в системном кровообращении, а остальные 85 % быстро распределяется в тканях или выводится с мочой.

Необоротное связывание с эритроцитами и белками плазмы приводит к тому, что полупериод существования этих матриксов близок к естественному циклу эритроцитов и альбумина сыворотки. Не наблюдалось кумуляции препарата в ультрафильтрати плазмы крови как при применении 85 мг/м2 каждые 2 недели, так и 130 мг/м2 каждые 3 недели, состояние равновесия достигалось в этом матриксе во время первого курса лечения. Показатели у разных больных и у одного и того же больного в целом отличаются несущественно.

Биотрансформация in vitro является результатом деградации неэнзима и не наблюдаются признаки метаболизма диаминоциклогексанового(DACH) кольца за счет цитохрома P450.

Оксаліплатин подлежит значительной биотрансформации и не оказывается в неизмененном виде в ультрафильтрати плазмы крови в конце 2-часовой инфузии. Позже в системном кровотоци оказывались отдельные цитотоксические метаболити, включая монохлоро-, дихлоро- и диаквопохидни DACH- платины, рядом с некоторыми неактивными конъюгатами.

Платина выводится преимущественно с мочой в течение первых 48 часы после введения. До 5-го дня приблизительно 54 % всей дозы оказывается в моче и меньше 3% - в фекалиях.

Почечная недостаточность. У пациентов с почечной недостаточностью наблюдалось статистически значимое уменьшение клиренсу из 17,6 ± 2,18 л/год до 9,95 ± 1,91 л/год вместе со статистически значимым уменьшением объему распределения с 330 ± 40,9 до 241 ± 36,1 л. Влияние тяжелой формы почечной недостаточности на клиренс платины в достаточной мере не оценивалось.

Влияние почечной недостаточности на распределение оксалиплатину изучали у пациентов с разной степенью нарушения почечной функции. Оксаліплатин вводился в дозе 85 мг/м2 пациентам контрольной группы с нормальной функцией почек(CLcr> 80 мл/хв, N =3D 12) и пациентам с легкой(CLcr =3D от 50 до 80 мл/хв, N =3D 13 ) и средней степенью(CLcr =3D от 30 до 49 мл/хв, N =3D 11) почечной недостаточности, а также в дозе 65 мг/м2 пациентам с тяжелой степенью почечной недостаточности(CLcr <30 мл/хв, N =3D 5). Медиана экспозиции препарата представляла 9, 4, 6 и 3 циклы соответственно, а фармакокинетични даны во время цикла 1 были получены в 11, 13, 10 и 4 пациентов соответственно.

Наблюдалось увеличение показателей AUC платины в ультрафильтрати плазмы(УФП), AUC/доза и снижение общего и почечного клиренса(CL) и Vss по мере увеличения степени почечной недостаточности, особенно в малой группе пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени : точечная оценка(90 % ДІ) расчетного среднего соотношения в зависимости от состояния почечной функции сравнительно с нормальной функцией почек для AUC/доза представляла 1,36(1,08; 1,71), 2,34(1,82; 3,01) и 4,81(3,49; 6,64) у пациентов с легкой, средней и тяжелой степенью почечной недостаточности соответственно.

Выведение оксалиплатину в значительной степени коррелирует с клиренсом креатинина. Общий показатель клиренса платины в УФП представлял 0,74(0,59; 0,92), 0,43(0,33; 0,55) и 0,21(0,15; 0,29), а для Vss 0,52(0,41; 0,65), 0,73(0,59; 0,91) и 0,27(0,20; 0,36) для пациентов с легкой, средней и тяжелой степенью почечной недостаточности. Таким образом, общий клиренс из организма платины в УФП уменьшился на 26 % при легком, на 57 % при среднем, на 79 % при тяжелом степенях почечной недостаточности сравнительно с пациентами с нормальной функцией почек.

Почечный клиренс платины в УФП уменьшился у пациентов с нарушениями функции почек на 30 % при легком, на 65 % при среднем и на 84 % при тяжелой степени почечной недостаточности сравнительно с пациентами с нормальной функцией почек.

Наблюдалось увеличение периода беты полувыведения платины в УФП по мере увеличения степени почечной недостаточности, преимущественно в группе пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности. Невзирая на то, что количество пациентов с тяжелой почечной дисфункцией были небольшим, эти данные вызывают обеспокоенность относительно пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени, и их следует непременно принимать во внимание, назначая оксалиплатин пациентам с почечной недостаточностью(см. разделы "Способ применения и дозы", "Противопоказание" и "Особенные меры безопасности").

Клинические характеристики

Показание. В комбинации из 5-фторурацилом и фолиновой кислотой оксалиплатин рекомендуется для:

− адъювантной терапии колоректального рака III стадии(стадия C за классификацией Дьюка) после полного удаления первичной опухоли;

− лечение метастатического колоректального рака.

Противопоказание. Препарат не рекомендуется применять пациентам:

− с повышенной чувствительностью к оксалиплатину или к одному из вспомогательных веществ в анамнезе;

− в период кормления груддю;

− при миелосупресии(количество нейтрофилов < 2x109/л та/або количество тромбоцитов < 100x109/л) к началу первого цикла лечения;

− при периферической сенсорной нейропатии, которая сопровождается функциональными нарушениями к началу первого цикла лечения;

− при тяжелой почечной недостаточности(клиренс креатинина < 30 мл/хв) (см. раздел "Фармакологические свойства. Фармакодинамика").

Особенные меры безопасности.

Нарушение функции почек. За пациентами с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести следует тщательным образом наблюдать с целью выявление побочных реакций и корегувати дозу в зависимости от уровня токсичности(см. раздел "Фармакологические свойства. Фармакодинамика").

Реакции гиперчувствительности. Необходимо обеспечить особенно тщательное наблюдение за пациентами, в анамнезе которых есть проявления аллергии на другие препараты, которые содержат платину. В случае возникновения анафилактических реакций во время инфузии применения препарата следует немедленно прекратить и начать соответствующее симптоматическое лечение. Повторное введение оксалиплатину таким пациентам противопоказанное. Приходили сообщения о случаях перекрестных реакций со всеми соединениями платины, которые иногда завершались летально.

В случае екстравазации препарата инфузию следует немедленно прекратить и назначить обычное местное симптоматическое лечение.

Неврологические симптомы. Следует тщательным образом контролировать проявления неврологической токсичности оксалиплатину, особенно в случае применения в комбинации с лекарственными средствами, которые характеризуются специфической неврологической токсичностью. Перед началом каждого введения, а потом периодически после введения необходимо проводить неврологическое обследование больного.

Больным, в которых во время инфузии или в течение нескольких часов после проведения 2-часовой инфузии развивается острая гортанно-глоточная дизестезия(см. раздел "Побочные реакции"), следующее введение препарата следует проводить не раньше чем через 6 часы. Для предотвращения возникновения такой дизестезии нужно проинформировать пациента относительно необходимости избежания холода и глотания холодной еды и/или напитков в течение нескольких часов после применения препарата.

Периферическая нейропатия. Если возникают неврологические симптомы(парестезия, дизестезия), коррекция дозы оксалиплатину должна базироваться на длительности и степени тяжести этих симптомов :

- если симптомы хранятся больше 7 дней и беспокоят пациента, следующую дозу оксалиплатину следует уменьшить на 25 %;

- если парестезия без функциональных нарушений хранится к следующему циклу лечения, следующую дозу оксалиплатину следует уменьшить на 25 %;

- если парестезия с функциональными нарушениями хранится к следующему циклу, лечение оксалиплатином следует прекратить;

- если эти симптомы исчезают после прекращения лечения оксалиплатином, можно рассмотреть вопрос о возобновлении лечения.

Необходимо проинформировать пациентов, что симптомы сенсорной периферической невропатии могут храниться после прекращения лечения. Умеренная локализованная парестезия или парестезия, которая может мешать функциональной активности, могут наблюдаться в течение больше 3 лет после прекращения адъювантной терапии.

Синдром оборотной задней лейкоенцефалопатии(RPLS). Случаи возникновения синдрома оборотной задней лейкоенцефалопатии(RPLS, также известного как PRES(синдром оборотной задней энцефалопатии)) были зарегистрированы у пациентов, которые получали оксалиплатин в составе комбинированной химиотерапии. RPLS является редким оборотным неврологическим заболеванием, которое быстро развивается и может сопровождаться судорогами, артериальной гипертензией, головной болью, спутыванием сознания, слепотой и другими зрительными и неврологическими расстройствами(см. раздел "Побочные реакции"). Диагноз RPLS подтверждается с помощью методов визуализации головного мозга, желательно МРТ(магнитно-резонансной томографии).

Тошнота, блюет, диарея, дегидратация и гематологические изменения. Желудочно-кишечная токсичность оксалиплатину, которая проявляется в виде тошноты и блюет, нуждается применения противорвотных средств с профилактической та/або лечебной целью(см. "Побочные реакции").

Сильный пронос та/або блюет могут привести к обезвоживанию организма, паралитической кишечной непроходимости, обструкции кишечнику, гипокалиемии, метаболического ацидоза и нарушения функции почек, особенно при комбинированном применении оксалиплатину из 5-фторурацилом.

При применении оксалиплатину сообщалось о случаях ишемии кишечника, в том числе с летальными последствиями. В случае возникновения ишемии кишечника следует отменить оксалиплатин и начать соответствующее лечение(см. раздел "Побочные реакции")

В случае развития гематологической токсичности(количество нейтрофилов <1,5x109/л или количество тромбоцитов <50x109/л) начало следующего курса откладывают к установлению допустимых уровней гематологических показателей. Развернутый анализ крови с определением лейкоцитарной формулы следует проводить к началу терапии оксалиплатином и перед каждым следующим курсом. Миелосупрессивные эффекты препарата могут быть адитивними к соответствующим эффектам химиотерапевтических препаратов, которые применяются одновременно с оксалиплатином. У пациентов с тяжелой и стойкой миелосупресиею отмечен высокий риск инфекционных заболеваний. Наблюдались случаи сепсиса, нейтропенического сепсиса и септического шока, в том числе с летальными последствиями, у пациентов, которые получали терапию оксалиплатином(см. раздел "Побочные реакции"). В случае возникновения любого из этих явлений, оксалиплатин следует отменить.

Пациентов необходимо поинформировать, что в случае развития диареи/блюющего, мукозиту/стоматита и нейтропении после применения оксалиплатину и 5-фторурацилу следует немедленно обратиться к врачу для получения надлежащего лечения этих симптомов.

В случае развития мукозиту/стоматита, который сопровождается или не сопровождается нейтропенией, следующее назначение препарата следует отложить, пока проявления мукозиту/стоматита не уменьшатся и не достигнут I степени тяжести или ниже та/або к установлению количества нейтрофилов >1,5x109/л. Если оксалиплатин комбинируют из 5-фторурацилом(с фолиновой кислотой или без нее), в связи с токсичностью 5-фторурацилу обычно рекомендуется коррекция его дозы.

При диарее 4-й степени(за классификацией ВОЗ), нейтропении 3-4 степени(количество нейтрофилов <1,0x109/л), фебрильной нейтропении(повышение температуры тела неизвестного происхождения без клинически или микробиологически документируемой инфекции при абсолютном числе нейтрофилов <1,0x109/л, температура тела > 38,3˚С или стойкого повышения температуры тела > 38˚С в течение больше чем 1 часы) или тромбоцитопении 3-4 степени(количество тромбоцитов <50x109/л) при снижении дозы 5-фторурацилу также необходимо снизить дозу оксалиплатину с 85 до 65 мг/м2(терапия метастатических форм рака) или до 75 мг/м2 при адъювантной терапии.

Легочные проявления. В случае возникновения респираторных симптомов неясной этиологии, таких как непродуктивный кашель, диспноэ, крепитация или легочный инфильтрат на рентгенограмме, необходимо прекратить лечение оксалиплатином к исключению интерстициальному пневмонику или фиброзу легких путем проведения дополнительных обследований легких(см. раздел "Побочные реакции").

Расстройства со стороны крови. Гемолитический уремический синдром(ГУС) являет собой угрожающее для жизни состояние(частота возникновения - неизвестна). Применение оксалиплатину должно быть немедленно прекращено при первых симптомах микроангеопатичной гемолитической анемии, таких как резкое снижение уровня гемоглобина с одновременной тромбоцитопенией, повышение уровней билирубина, креатинина или лактатдегидрогенази в сыворотке крови. Острая почечная недостаточность после терапии оксалиплатину может быть необоротной, потому есть необходимость применения диализа.

Сообщалось о случаях синдрома дисеминованого внутришнесудинного свертывания крови(ДВЗ), в том числе с летальными последствиями. Случаи ДВЗ связывают с применением оксалиплатину. В случае возникновения ДВЗ, терапию оксалиплатином следует отменить и начать соответствующее лечение(см. раздел "Побочные реакции"). За пациентами, в которых имеющиеся состояния, которые ассоциируются с развитием ДВЗ(инфекции, сепсис и тому подобное), необходимо осуществлять особенно тщательный надзор.

Удлинение интервала QT. Удлинение интервала QT может обусловливать повышенный риск возникновения желудочковых аритмий, в том числе полиморфной желудочковой тахикардии(torsade de pointes), которая может привести к летальным последствиям(см. раздел "Побочные реакции"). Необходимо осуществлять тщательный периодический контроль за интервалом QT, к и после назначения оксалиплатину. Особенный контроль показан пациентам с продленным интервалом QT в анамнезе или со склонностью к продленному интервалу QT, а также пациентам, которые принимают лекарственные средства, которым свойственная способность продлевать интервал QT, и пациентам с нарушениями электролитного равновесия(гипокалиемия, гипокальциемия или гипомагниемия).

Рабдоміоліз. У пациентов, которые получали терапию оксалиплатином, были зарегистрированные случаи рабдомиолизу, в том числе с летальными последствиями. При появлении боли в мышцах и отеке мышц, которые соединены со слабостью, повышением температуры тела или потемнением мочи, оксалиплатин следует отменить. В случае подтверждения рабдомиолизу, необходимо назначить соответствующее лечение. При одновременном применение из оксалиплатином лекарственных средств, которые могут способствовать возникновению рабдомиолизу, следует осуществлять особенно тщательный мониторинг пациента(см. разделы "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий" и "Побочные реакции").

Язвы желудочно-кишечного тракта / кровотечения и перфорации язв желудочно-кишечного тракта. Применение оксалиплатину может приводить к возникновению язв желудочно-кишечного тракта и потенциальных осложнений, таких как кровотечения и перфорации желудочно-кишечного тракта, которые могут приводить к летальным последствиям. В случае установления язвы желудочно-кишечного тракта, оксалиплатин следует отменить и начать соответствующее лечение(см. раздел "Побочные реакции").

Печеночные проявления. В случае нарушения функции печенки по данным анализов или портальной гипертензии, не предопределенных метастазами в печенке, следует считаться с возможностью возникновения одиночных случаев сосудистых нарушений в печенке, вызванных действием препарата.

Беременность. Относительно применения беременным см. раздел "Применения в период беременности или кормления груддю".

Фертильность. Во время доклинических исследований были выявлены генотоксични эффекты оксалиплатину. Мужчинам рекомендуется применять противозачаточные средства в течение всего периода приема оксалиплатину и 6 месяцы после прекращения терапии, а также проконсультироваться о возможности консервирования спермы к началу терапии, поскольку оксалиплатин может повлечь необоротную бесплодность. Женщины должны избегать беременностей во время приема препарата и применять надежное средство контрацепции(см. раздел "Применения в период беременности или кормления груддю").

Другие предостережения. В случае введения оксалиплатину интраперитонеальным путем может развиться перитонеальное кровотечение(интраперитонеальное введение препарата не относится путей введения, предусмотренных инструкцией для медицинского применения лекарственного средства).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

У больных, которые получали разовую дозу оксалиплатину 85 мг/м2 непосредственно к назначению 5-фторурацилу, не наблюдалось изменения фармакологического действия 5-фторурацилу.

В ходе дослидженнь іn vitro не наблюдалось существенного замещения оксалиплатину, связанного с белками плазмы такими лекарственными средствами, как эритромицин, салицилаты, гранисетрон, паклитаксел и вальпроат натрию.

Необходимо с осторожностью одновременно применять оксалиплатин с другими лекарственными средствами, с известной способностью продлевать интервал QT. В случае комбинированной терапии с применением таких лекарственных средств, следует проводить тщательный мониторинг интервала QT(см. раздел "Особенности применения"). В случае одновременного применения оксалиплатину с лекарственными средствами, которые могут ассоциировать с возникновением рабдомиолизу, следует быть особенно осторожным(см. раздел "Особенности применения").

Особенности применения

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность. На данное время нет данных относительно безопасности применения оксалиплатину для лечения беременных женщин. При испытаниях на животных наблюдалась токсичность относительно репродуктивной системы.

Таким образом, оксалиплатин не рекомендуется назначать беременным и женщинам репродуктивного возраста, которые не применяют контрацептивы.

Вопрос о назначении оксалиплатину для лечения беременной может рассматриваться лишь после четкого информирования пациентки о риске для плода и получения ее согласия.

Во время приема препарата пациенты должны применять надлежащие мероприятия контрацепции. Необходимо продолжать их приложение после окончания лечения: женщинам в течение 4 месяцев, мужчинам - в течение 6 месяцев.

Фертильность. Оксаліплатин может иметь негативное влияние на фертильность(см. раздел "Особенные меры безопасности"). В связи с потенциальным генотоксичним эффектом оксалиплатину, пациентам следует применять надлежащие мероприятия контрацепции во время лечения этим препаратом и в течение 4 месяцев(для пациентов женского пола) или 6 месяцы(для пациентов мужского пола) после окончания терапии оксалиплатином.

Кормление груддю. Проникновение оксалиплатину в грудное молоко не изучалось. Во время лечения оксалиплатином кормления груддю противопоказано.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. Действие на способность руководить автомобилем не изучалась. Однако поскольку прием оксалиплатину повышает риск возникновения головокружения, тошноты, блюет и других неврологических симптомов, которые влияют на ходьбу и равновесие, лечение может иметь незначительное или умеренное влияние на способность руководить автомобилем.

На способность пациентов руководить транспортными средствами и работать с другими механизмами могут влиять нарушения зрения, в частности временная потеря зрения(проходит после прекращения терапии). Таким образом, пациентов необходимо предупреждать о возможном влиянии этих проявлений на способность руководить транспортными средствами и работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Препарат предназначен только для лечения взрослых.

Рекомендованная доза оксалиплатину при назначении адъювантной терапии представляет 85 мг/м2 внутривенно, эту же дозу вводят повторно каждые две недели в течение 12 циклов(6 месяцы).

Рекомендованная доза оксалиплатину при лечении метастатического колоректального рака представляет 85 мг/м2 внутривенно, которую вводят повторно каждые две недели к прекращению прогресса заболевания или к появлению признаков непереносимой токсичности.

Дозу нужно корректировать в соответствии с индивидуальной переносимостью пациентом
( см. раздел "Особенные меры безопасности").

Оксаліплатин следует всегда вводить раньше, чем фторопиримидини, например перед введением 5-фторурацилу.

Оксаліплатин вводят в виде 2-6 часовой внутривенной инфузии разведенным в 250-500 мл 5 % раствора глюкозы(50 мг/мл) для получения концентрации от 0,2 мг/мл до 0,7 мг/мл; 0,7 мг/мл отвечает наивысшей концентрации, которая применяется в клинической практике при дозе оксалиплатину 85 мг/м2.

Оксаліплатин преимущественно вводят в комбинации с непрерывной инфузией 5-фторурацилу.

Для схемы лечения, что повторяется каждые две недели, рекомендуется режим дозирования в виде болюсного введения 5-фторурацилу и непрерывной инфузии 5-фторурацилу.

Особенные категории пациентов. Больные с нарушенной функцией почек. Оксаліплатин запрещается применять пациентам с тяжелой почечной недостаточностью(см. разделы "Противопоказания" и "Фармакологические свойства. Фармакодинамика").

Для пациентов с легкой и средней степенью почечной недостаточности рекомендованная доза оксалиплатину представляет 85 мг/м2(см. разделы "Особенные меры безопасности" и "Фармакологические свойства. Фармакодинамика").

Печеночная недостаточность. Во время исследования И фазы при участии пациентов с печеночной недостаточностью разной степени частота и тяжесть гепатобилиарних расстройств была связана с прогрессом заболевания и наличием отклонений в функции печенки.

В ходе клинических исследований не проводили специальной коррекции доз для больных с нарушением функции печенки.

Пациенты пожилого возраста. Не наблюдалось увеличения токсичности оксалиплатину при его приложении как монотерапии или в комбинированной терапии из 5-фторурацилом у больных возрастом свыше 65 лет. Таким образом, нет необходимости в специальной коррекции доз для пациентов пожилого возраста.

Деть. Соответствующих показаний для применения оксалиплатину детям не существует. Эффективность применения оксалиплатину как монотерапии детям с солидными опухолями не была установлена(см. раздел "Фармакодинамічні свойства").

Способ применения.

Перед введением оксалиплатин следует разводить. Для разведения концентрата для приготовления раствора для инфузии следует применять лишь рекомендованный растворитель - раствор глюкозы 5 %.

Оксаліплатин применяют в виде внутривенной инфузии. Применение препарата не нуждается гипергидратации.

Оксаліплатин, разведенный в 250-500 мл 5 % раствора глюкозы(50 мг/мл) для получения концентрации не менее 0,2 мг/мл, вводят в центральную или периферическую вену в течение 2-6 часов.

Инфузия оксалиплатину должна всегда проводиться раньше, чем инфузия 5-фторурацилу.

В случае образования гематомы в месте инъекции введения препарата нужно немедленно прекратить.

Инструкции относительно применения и утилизации. При приготовлении растворов оксалиплатину необходимо придерживаться мер пресечений, как и при работе с другими потенциально токсичными веществами.

Обращение с этим цитотоксическим веществом требует от медицинского персонала соблюдения всех мер пресечений для гарантии защиты работника и ее окружения.

Приготовление растворов для инъекций цитотоксических веществ должен осуществлять опытный специалист, осведомленный с правилами применения этих лекарственных средств с соблюдением условий, которые гарантируют защиту окружающей среды и, в первую очередь, персоналу, который работает с этими лекарственными средствами. Необходимое наличие специально назначенного участка для осуществления подготовительных операций. В отведенной для этого участку запрещено жечь, употреблять еду или напитки.

Персонал должен быть обеспечен соответствующими материалами для работы с лекарственным средством, медицинскими халатами со значительно более длинными рукавами, защитными масками, головными уборами, защитными очками, стерильными одноразовыми перчатками, защитными покрытиями для рабочего места, контейнерами и пакетами для сбора отходов.

Особенная осторожность необходима при контакте с экскрементами и рвотными массами больного.

Следует предупредить беременных о необходимости избежания работы с цитотоксическими веществами.

С любой поврежденной упаковкой необходимо вести себя с соблюдением этих мер пресечений и считать ее загрязненными отходами. Загрязненные отходы необходимо сжигать в твердых зафиксированных контейнерах с соответствующей маркировкой(см. "Утилизация").

При попадании концентрата оксалиплатину, возобновленного раствора или раствора для инфузий на кожу следует немедленно и тщательным образом промыть водой пораженный участок.

При попадании концентрата оксалиплатину, возобновленного раствора или раствора для инфузий на слизистые оболочки следует немедленно и тщательным образом промыть водой пораженный участок.

Специальные меры пресечений относительно введения.

− Никогда не применяйте препарат в неразведенном виде.

− Использовать лишь рекомендованные растворители.

Инструкция относительно применения с фолиновой кислотой(динатрию фолинатом или кальцию фолинатом).

Внутривенная инфузия оксалиплатину 85 мг/м2 в 250-500 мл 5 % раствора глюкозы проводится в то же время, что и внутривенная инфузия фолиновой кислоты в 5 % растворе глюкозы. Она длится от 2 до 6 часов и проводится с помощью Y- подобной инфузионной системы с развилкой непосредственно перед местом инфузии.

Эти два лекарственных средства нельзя смешивать в одном инъекционном мешке. Фолінова кислота не должна содержать трометамол как вспомогательное вещество. Ее нужно разводить только 5 % раствором глюкозы и никогда не применять для этого щелочные растворы или натрию хлорид или растворы, которые содержат хлориды.

Инструкция относительно применения из 5-фторурацилом.

Оксаліплатин следует всегда вводить раньше, чем фторопиримидини, например перед введением 5-фторурацилу

После введения оксалиплатину инфузионную систему нужно промыть, и только после этого вводить 5-фторурацил.

Для получения дополнительной информации относительно препаратов, которые можно комбинировать из оксалиплатином, обращайтесь к общей характеристике лекарственного средства соответствующего производителя.

Концентрат для раствора для инфузий. Перед применением проводят визуальный контроль. Можно применять лишь прозрачный раствор, без частей.

Препарат предназначен лишь для одноразового приложения. Любой неиспользованный раствор подлежит уничтожению.

Разведение перед инфузией. Отбирают из флакона необходимое количество концентрата для приготовления раствора и разводят 5 % раствором глюкозы 250-500 мл для получения концентрации оксалиплатину от 0,2 мг/мл до 0,7 мг/мл. Физическая и химическая стабильность оксалиплатину продемонстрирована при концентрации от 0,2 мг/мл до 2 мг/мл.

Вводят в виде внутривенной инфузии.

После разведения 5 % раствором глюкозы физико-химическая стабильность раствора хранится 48 часы при температуре от 2 до 8 °C или 24 часы при температуре 25 °C.

Однако, с микробиологической точки зрения, готовый раствор следует использовать сразу.

Если раствор не был введен сразу же после приготовления, ответственность за соблюдение условий и срока хранения несет исключительно специалист, который применяет раствор. Срок хранения не должен превышать 24 часы при температуре от 2 до 8 °C, если разведение проводилось с соблюдением правил асептики, в контролируемых и стандартизированных условиях.

Инфузионный раствор следует использовать немедленно.

Препарат предназначен для одноразового приложения. Неиспользованный раствор нужно уничтожить.

Перед применением раствора проводят его визуальный контроль. Можно применять лишь прозрачный раствор без частей.

Никогда не использовать растворы, которые содержат хлориды, или раствор хлорида натрия для разведения.

Совместимость раствора оксалиплатину для инфузий тестировалась со стандартными ПВХ-системами для введения.

Инфузия. Применение оксалиплатину не нуждается прегидратации. Оксаліплатин, разведенный в 250-500 мл 5 % раствора глюкозы для получения концентрации не менее 0,2 мг/мл, следует вводить в периферическую или центральную вену в течение 2-6 часов. При применении оксалиплатину в комбинации из 5-фторурацилом инфузия оксалиплатину должна предшествовать введению 5-фторурацилу.

Утилизация. Любые остатки препарата и все предметы, которые использовали для растворения и введения оксалиплатину, необходимо уничтожить в соответствии со стандартной процедурой утилизации цитотоксических отходов, принимая во внимание действующие нормативные акты относительно уничтожения токсичных отходов.

Деть. Препарат предназначен для применения только взрослыми.

Передозировка

Антидот оксалиплатину неизвестен. В случае передозировки можно ожидать усиления выраженности побочных эффектов. Необходимо осуществлять гематологический контроль одновременно с симптоматическим лечением других проявлений интоксикации.

Побочные реакции

При комбинированной терапии оксалиплатином и 5-фторурацилом/фолиновой кислотой(5-ФУ/ФК) чаще всего наблюдались гастроинтестинальни побочные эффекты(диарея, тошнота, блюет и мукозит), гематологические расстройства(нейтропения, тромбоцитопения) и неврологические синдромы(острая и дозозависимая сенсорная периферическая нейропатия). Эти побочные эффекты в целом чаще наблюдались и характеризовались более тяжелым ходом при комбинации оксалиплатину из 5-ФУ/ФК, чем при терапии только 5-ФУ/ФК.

Побочные эффекты, отмеченные в таблице 7, наблюдались в ходе клинических исследований и получены в результате постмаркетингового опыта.

Частота побочных эффектов, отмеченных в таблице 7, определялась с помощью таких критериев: очень часто(>1/10), часто(>1/100, <1/10), нечасто(>1/1 000, <1/100), редко(>1/10 000, <1/1 000), очень редко(>1/10 000), неизвестно(нельзя определить на основе доступных данных).

Таблица 7

* См. подробную информацию в разделе, нижеприведенном.

** См. раздел "Особенные меры безопасности".

+ Часто наблюдается нейтропенический сепсис, в том числе с летальными последствиями.

++ Очень часты аллергии/аллергические реакции, которые возникали преимущественно во время проведения инфузии и иногда завершались летально. К частым аллергическим реакциям принадлежат кожная сыпь(в частности крапивница), конъюнктивит и ринит. Анафилактические реакции, включая бронхоспазм, ангионевротический отек, артериальная гипотензия, ощущение боли в грудной клетке и анафилактический шок или анафилактоидни реакции. Сообщалось об отсроченных реакциях гиперчувствительности, которые возникали через несколько часов, а иногда через несколько дней после инфузии.

+++ Очень часто наблюдается повышение температуры тела, озноб(дрожь) как инфекционного происхождения(с появлением фебрильной нейтропении или без), так и, возможно, иммунологического происхождения.

++++ Наблюдались реакции в месте инъекции, в том числе локализованная боль, покраснение, отек и тромбоз. Екстравазація также может повлечь местную боль и воспаления, которые могут быть тяжелыми и привести к осложнениям, в том числе и некрозу, особенно при инфузионном введении оксалиплатину в периферическую вену(см. раздел "Особенные меры безопасности").

Расстройства со стороны крови и лимфатической системы.

Таблица 8

Частота у пациентов(%), за степенями

Редко(>1/10000, <1/1000)

Синдром дисеминованого внутрисосудистого свертывания крови(ДВЗ), включая летальные случаи(см. раздел "Особенные меры безопасности").

Опыт постмаркетингового приложения с неизвестной частотой возникновения : гемолитический уремический синдром. Аутоімунна панцитопения.

Инфекции и паразитарные заболевания.

Таблица 9

Частота у пациентов(%), за степенями

Опыт постмаркетингового приложения с неизвестной частотой возникновения : септический шок, включая летальные последствия.

Расстройства со стороны иммунной системы.

Таблица 10

Расстройства со стороны нервной системы. Неврологическая токсичность оксалиплатину зависит от дозы. Она главным образом проявляется в виде сенсорных периферических нейропатий, для которых характерная дизестезия та/або парестезия конечностей, которые сопровождаются или не сопровождаются судорогами, которые часто вызваны холодом. Эти симптомы наблюдаются приблизительно в 95 % больных, которые получают лечение. Длительность этих симптомов, регрессия которых обычно наступает между курсами лечения, растет при увеличении количества курсов лечения.

В зависимости от длительности симптомов, таких как боль та/або функциональные нарушения(см. раздел "Особенности применения"), необходимая коррекция дозы или даже отмена лечения. Такое функциональное нарушение, как сложность выполнения точных движений, является возможным последствием нарушения сенсорных функций. Риск возникновения стойких симптомов для кумулятивной дозы около 850 мг/м2(то есть 10 курсы) представляет приблизительно 10 %, для кумулятивной дозы 1020 мг/м2(то есть 12 курсы) - приблизительно 20 %.

В большинстве случаев наблюдается позитивная динамика неврологической симптоматики или полное исчезновение симптомов на момент прекращения лечения.

Через шесть месяцев после прекращения адъювантной терапии колоректального рака в 87 % пациентов симптомы не наблюдались или проявлялись в легкой форме. Через 3 годы и больше в около 3 % пациентов была выявленная или стойкая локализованная парестезия умеренной степени тяжести(2,3 %), или парестезия, которая может мешать функциональной активности(0,5 %).

Сообщалось об острых нейросенсорных нарушениях. Эти симптомы начинаются в течение нескольких часов после введения препарата и часто возникают в результате действия холода. Они характеризуются преходящей парестезией, дизестезиею и гипостезиею. Этот острый синдром фаринголарингеальной дизестезии, частота проявления которого по оценочным данным равняется от 1 до 2 %, характеризуется субъективным ощущением дисфагии или диспноэ/ощущения удушья ни без каких объективных признаков респираторного дистрес-синдрому(не сопровождается цианозом или гипоксией); или ларингоспазму, или бронхоспазму(без стридору, или свистящего дыхания).

Хотя в таких случаях назначались антигистаминные препараты и бронходилататори, эти симптомы быстро проходят, даже при отсутствии лечения. Продолжение времени инфузии в течение следующих курсов способствует уменьшению частоты проявлений данного синдрома(см. раздел "Особенности применения").

Наблюдались и другие симптомы: спазмы челюстей, мышечный спазм, непроизвольные сокращения мышц, миоклонус, расстройства координации движений, нарушения поступи, атаксия, нарушение равновесия, сжатия глотки или грудной клетки, подавленность, дискомфорт и боль. Более того, одновременно или отдельно может возникать повреждение краниальних нервов в виде птоза ввек, диплопии, афонии, дисфонии, хрипоты, что иногда называют параличом голосовых связок, дизестезии языка или дизартрии, которую иногда называют афазией, невралгии тройчатого нерва, боли в лице или глазах, снижение остроты зрения, расстройств поля зрения.

Другие неврологические симптомы, такие как дизартрия, потеря глубоких сухожильных рефлексов и симптом Лермітта, наблюдались во время лечения оксалиплатином. Также были одиночные случаи неврита зрительного нерва.

Опыт постмаркетингового приложения с неизвестной частотой возникновения : судороги, ларингоспазм.

Расстройства со стороны сердца. Опыт постмаркетингового приложения с неизвестной частотой возникновения : удлинение интервала QT, которое может приводить к возникновению желудочковых аритмий, в том числе полиморфной желудочковой тахикардии(torsade de pointes), которая может привести к летальным последствиям(см. раздел "Особенные меры безопасности").

Расстройства со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения. Опыт постмаркетингового приложения с неизвестной частотой возникновения : ларингоспазм.

Гастроінтестинальні расстройства.

Таблица 11

Частота у пациентов(%), за степенями

Показанное лечение или профилактический прием мощных противорвотных средств.

Тяжелый пронос/блюющего могут привести к обезвоживанию, паралитической непроходимости кишечнику, закупорки кишечнику, гипокалиемии, метаболического ацидоза и почечной недостаточности, особенно при комбинированном применении оксалиплатину из 5-фторурацилом.

Опыт постмаркетингового приложения с неизвестной частотой возникновения : ишемия кишечника, в том числе с летальными последствиями. Язвы и перфорации желудочно-кишечного тракта, в том числе с летальными последствиями(см. раздел "Особенные меры безопасности").

Гепатобіліарні расстройства. Очень редко(≤ 1/10 000) : синдром обструкции синусоидив печенки, известный также как венооклюзийний печеночный синдром, или патологические отклонения, связанные с ним, которые включают пелиоз печенки, узловую регенеративную гиперплазию и перисинусоидальний фиброз. Клиническими проявлениями могут быть портальная гипертензия та/або повышение уровня трансаминаз.

Расстройства со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани. Опыт постмаркетингового приложения с неизвестной частотой возникновения : рабдомиолиз, в том числе с летальными последствиями(см. раздел "Особенные меры безопасности").

Расстройства со стороны почек и сечевидильной системы. Очень редко(≤ 1/10 000) : острый тубулярний некроз, острый интерстициальный нефрит и острая почечная недостаточность.

Расстройства со стороны кожи и подкожной клетчатки. Опыт постмаркетингового приложения с неизвестной частотой возникновения : лейкоцитокластичний васкулит.

Срок пригодности. 4 годы.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке. Не замораживать.

Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость

Никогда не смешивайте разведенный препарат с другими лекарственными средствами в одном флаконе или системе для инфузий, не указанными в инструкции для медицинского приложения.

Не применять одновременно с щелочными лекарственными средствами или средами(особенно из 5-фторурацилом, щелочными растворами, трометамолом и лекарственными средствами, которые содержат фолинову кислоту и трометамол как вспомогательные вещества).

Щелочные растворы и препараты негативно влияют на стабильность оксалиплатину.

Не разводить солевыми растворами, которые содержат хлориды(включая хлориды Са, К и Na).

Не смешивать с другими лекарственными средствами в одном и том же флаконе для инфузии или системе для внутривенного вливания.

Не использовать инъекционные средства, которые содержат алюминий.

Упаковка

По 10 мл, 20 мл, 40 мл препарата в cкляному флаконе, закрытому хлорбутиловими резиновими пробками с алюминиевыми колпачками.

По 1 cкляному флакону в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Только для применения в стационаре специалистами по онкологии.

Производитель.

АкВіда ГмбХ.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Кайзер Вильгельм штрасе 89, 20355, Гамбург, Германия.

Заявитель

Альмеда Фармасьютікалс АГ.

Местонахождение заявителя

Даммштрассе, 19, CH - 6300, Цуг, Швейцария