Гемцимеда

Инструкция по применению

ГЕМЦИМЕДА

(GEMCIMEDA)

Состав

действующее вещество: гемцитабин;

1 мл концентрата для раствора для инфузий содержит 40 мг гемцитабину(в форме гемцитабину гидрохлорида);

вспомогательные вещества: кислота хлористоводородная, вода для инъекций.

Врачебная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный раствор от бесцветного к слегка желтоватому цвету.

Фармакотерапевтична группа. Антинеопластические средства. Антиметаболиты. Структурные аналоги пиримидина.

Код АТХ L01В С05.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика. Гемцитабін обеспечивает достоверное цитотоксическое влияние на разные клеточные культуры опухолей мыши и человека. Действие гемцитабину зависит от фазы клеточного цикла. Препарат, в первую очередь, уничтожает клетки, в которых происходит синтез ДНК(S- фаза), и в определенных условиях блокирует переход из G1‑фазы в S- фазу клеточного цикла. Цитотоксический эффект гемцитабину in vitro зависит от его концентрации и длительности влияния.

Гемцитабін(dFdC), который является антиметаболитом пиримидина, поддается метаболическому превращению на внутриклеточном уровне с участием нуклеозидкинази с образованием активного нуклеозиддифосфату(dFdCDP) и нуклеозидтрифосфату(dFdCTP). Цитотоксическое влияние гемцитабину предопределено ингибуванням синтезу ДНК в результате двойного механизма действия метаболитив dFdCDP и dFdCTP. Во-первых, dFdCDP подавляет рибонуклеотидредуктазу, которая является единственным ферментом - катализатором реакции образования дезоксинуклеозидтрифосфатив(dCTP), необходимых для синтеза ДНК. В результате ингибування этого фермента метаболитом dFdCDP снижается концентрация дезоксинуклеозидив в целом и dCTP в частности. Во-вторых, dFdCTP конкурирует из dCTP за включение в цепь ДНК(самопотенциювання).

Так же в небольших количествах гемцитабин также может встраиваться в цепь РНК. Таким образом, снижение внутриклеточной концентрации dCTP способствует более активному включению dFdCTP в ДНК. ДНК-полімераза епсилон не способна к выведению встроенного гемцитабину и репарации растущей цепи ДНК. После встраивания ДНК гемцитабину в растущую цепь ДНК включается еще один нуклеотид. После этого дальнейший синтез ДНК полностью блокируется(маскируемый обрыв цепи). После включения в ДНК гемцитабин индуктирует процессы программируемой клеточной смерти, известные как апоптоз.

Фармакокинетика. Фармакокінетичні характеристики гемцитабину определялись по данным
353 пациентов, включенных до 7 исследований, а именно 121 женщины и 232 мужчин в возрасте от 29 до 79 лет. Приблизительно 45 % из этих пациентов получали терапию в связи с немелкоклеточным раком легких и 35 % - в связи с раком поджелудочной железы. При введении гемцитабину дозами от 500 до 2592 мг/м2 поверхности тела путем внутривенных инфузий длительностью от 0,4 до 1,2 часа были определены такие фармакокинетични характеристики.

Максимальная концентрация гемцитабину в плазме крови(достигалась в течение 5 минут после окончания инфузии) представляла от 3,2 до 45,5 мкг/мл. При введении дозой 1000 мг/м2 поверхности тела путем 30-минутных внутривенных инфузий концентрация начального соединения в плазме крови превышала 5 мкг/мл в течение приблизительно 30 минут после окончания инфузии и свыше 0,4 мкг/мл еще на протяжении часа.

Распределение.

Объем распределения гемцитабину в центральном отделе представлял 12,4 л/м2 для женщин и
17,5 л/м2 для мужчин(индивидуальное колебание показателей представляет 91,9 %). Объем распределения гемцитабину в периферическом отделе представлял 47,4 л/м2 и не зависел от пола.

Связывание гемцитабину с белками плазмы крови является незначительным.

Длительность периода полувыведения колеблется от 42 до 94 минут, в зависимости от возраста и пола пациента. При соблюдении рекомендованного режима дозирования полное полувыведение гемцитабину происходит в течение 5-11 часов после начала инфузии. При введении 1 раз в неделю гемцитабин не накапливается в организме.

Метаболическое превращение.

Гемцитабін поддается быстрому метаболическому превращению с участием цитидиндезаминази в печенке, почках, крови и других тканях. В результате внутриклеточного метаболического превращения гемцитабину образуется гемцитабину моно-, ди- и трифосфат(dFdCMP, dFdCDP и dFdCTP), из которых активными метаболитами считаются dFdCDP и dFdCTP. Эти внутриклеточные метаболити гемцитабину не были выявлены в плазме крови или мочи. Главный метаболит гемцитабину, 2 '- дезокси- 2',2 '- дифторуридин(dFdU), не является активным и оказывается в плазме крови и мочи.

Выведение.

Показатели системного выведения гемцитабину колеблются от 29,2 до 92,2 л/год/м2 в зависимости от пола и возраста пациента(индивидуальное колебание показателей представляет 52,2 %). Показатели выведения препарата из организма женщин есть приблизительно на 25 % ниже, чем из организма мужчин. Показатель выведения гемцитабину снижается с возрастом как у женщин, так и у мужчин, хотя выведение остается скорым. При введении гемцитабину рекомендованной дозой 1000 мг/м2 поверхности тела путем 30-минутных внутривенных инфузий сниженные показатели выведения препарата как у женщин, так и мужчин нет основанием для снижения дозы гемцитабину.

Выведение с мочой: менее 10 % введенного препарата выводится с мочой в неизмененном виде.

Показатели почечного клиренса колеблются от 2 до 7 л/год/м2.

В течение недели после введения гемцитабину из организма выводится от 92 до 98 % введенной дозы, 99 % - с мочой, преимущественно в форме dFdU, и 1 % введенной дозы выводится с калом.

Кинетика dFdCТP.

Этот метаболит оказывается в мононуклеарных клетках периферической крови, следовательно, нижеприведенная информация касается именно этих клеток. При введении гемцитабину дозами от 35 до 350 мг/м2 поверхности тела путем 30-минутных внутривенных инфузий равновесная внутриклеточная концентрация dFdCТP пропорционально растет с 0,4 до 5 мкг/мл. При концентрации гемцитабину в плазме крови свыше 5 мкг/мл концентрация dFdCTP в мононуклеарных клетках не увеличивается, что свидетельствует о насыщаемости этих клеток.

Терминальный период полувыведения dFdCTP представляет 0,7-12 часы.

Кинетика dFdU.

Максимальная концентрация dFdU в плазме крови(достигается через 3-15 минуты после окончания 30-минутной инфузии дозой 1000 мг/м2 поверхности тела) представляет 28-52 мкг/мл.

Минимальная концентрация dFdU в плазме крови при введении гемцитабину 1 раз в неделю представляет 0,07-1,12 мкг/мл без очевидного накопления.

Процесс снижения концентрации dFdU в плазме крови имеет трехфазный характер, средняя длительность периода полувыведения в терминальной фазе представляет 65 часы(диапазон − 33-84 часы).

Образование dFdU из начального соединения - 91-98 %.

Средний объем распределения dFdU в центральном отделе - 18 л/м2(диапазон − 11-22 л/м2).

Средний объем распределения dFdU при динамическом равновесии(VSS) - 150 л/м2 (диапазон −
96-228 л/м2).

Тканевое распределение экстенсивное.

Средний клиренс dFdU - 2,5 л/год/м2(диапазон 1-4 л/год/м2).

Выведение с мочой полно.

Комбинированная терапия гемцитабином и паклитакселом.

При комбинированном применении гемцитабину и паклитакселу фармакокинетични характеристики обоих препаратов не изменяются.

Комбинированная терапия гемцитабином и карбоплатином.

При комбинированном применении гемцитабину и карбоплатину фармакокинетични характеристики обоих препаратов не изменяются.

Нарушение функции почек.

Почечная недостаточность легкой или умеренной степени(уровень гломерулярной фильтрации − от 30 до 80 мл/хв) не наносит стойкого влияния на фармакокинетични характеристики гемцитабину.

Клинические характеристики

Показание

Рак желчных проливов. Гемцитабін показан для лечения больных раком желчных проливов.

Рак мочевого пузыря. Гемцитабін в комбинации из цисплатином показан для лечения больных локально рецидивирующим или метастатическим раком мочевого пузыря.

Рак молочной железы. Гемцитабін в комбинации из паклитакселом показан для лечения больных неоперабельным, локально рецидивирующим или метастатическим раком молочной железы после предыдущей адъювантной/неоадъювантной химиотерапии. Перед химиотерапией назначается антрациклин, если нет противопоказаний.

Рак легeнiв немелкоклеточный. Гемцитабін в комбинации из цисплатином показан как препарат первой линии для лечения пациентов с локально прогрессирующим или метастатическим немелкоклеточным раком легких. Гемцитабін как монотерапия показан для лечения пациентов пожилого возраста и пациентов со вторым функциональным статусом.

Рак яичников. Гемцитабін в комбинации из карбоплатином показан для лечения пациентов с локально прогрессирующей или метастатической эпителиальной карциномой яичников. Гемцитабін показан для лечения пациентов с рецидивом эпителиальной карциномы яичников после периода ремиссии, который представлял не менее 6 месяцев, после предыдущей терапии первой линии препаратами платины.

Рак поджелудочной железы. Гемцитабін показан для лечения пациентов с локально прогрессирующими или метастатическими аденокарциномами поджелудочной железы.

Противопоказание

· Гиперчувствительность к гемцитабину или других компонентов препарата.

· Период беременности или кормления груддю.

· Детский возраст.

Особенные меры безопасности

При приготовлении или утилизации раствора для инфузий необходимо придерживаться общих правил безопасности при работе с веществами цитотоксического действия. Готовить раствор для инфузий следует в изолированном боксе или вытяжном шкафу для работы с препаратами цитостатического действия. При этом необходимо пользоваться защитной одеждой(халатом, перчатками, маской, защитными очками).

При попадании раствора препарата в глаза возможно их серьезное раздражение. В таком случае глаза необходимо немедленно тщательным образом промыть водой. Если раздражение не проходит, следует обратиться за медицинской помощью. При попадании раствора препарата на кожу его следует тщательным образом смыть водой.

Неиспользованные остатки препарата, а также все инструменты и материалы, использованные при приготовлении растворов для инфузий и для введения гемцитабину, следует уничтожать с соблюдением требований утвержденной процедуры утилизации отходов цитотоксических веществ, а также требований местного законодательства относительно утилизации опасных отходов.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Специфические исследования взаимодействия гемцитабину не проводились.

Сопутствующая лучевая терапия(интервал между введением гемцитабину и лучевой терапией менее 7 дней). Токсичность такого комбинированного лечения зависит от многих факторов, в частности от дозы гемцитабину и частоты его введения, дозы облучения, режима лучевой терапии, вида облучаемой ткани и ее объема. В доклинических и клинических исследованиях было показано, что гемцитабин проявляет радиосенсибилизирующую активность. В одном исследовании, где больные на НДКРЛ получали гемцитабин в дозе 1000 мг/м2 поверхности тела на протяжении 6 недель подряд в сочетании с терапевтическим облучением участка грудной клетки, была отмечена существенная токсичность лечения, которое проявляется в виде тяжелых мукозитив(особенно эзофагитов) и пневмонитов, которые потенциально угрожали жизни, преимущественно у пациентов, которые получали большую дозу облучения(медиана объема облученной ткани 4795 см3). В дальнейших исследованиях было показано, что комбинирование низших доз гемцитабину и лучевой терапии лучше переносится пациентами и характеризуется предсказуемым профилем токсичности. Оптимальный режим безопасного комбинирования гемцитабину и лучевой терапии еще не определен для всех типов опухолей.

Последовательная лучевая терапия(интервал между введением гемцитабину и лучевой терапией больше 7 дней). Анализ имеющихся данных свидетельствует о том, что введение гемцитабину больше чем за 7 дни до начала или по завершению лучевой терапии не сопровождается повышением токсичности лечения, за исключением возвращения симптомов радиационного поражения кожи. Лечение гемцитабином можно начинать после исчезновения острых эффектов лучевой терапии, но не раньше чем через 7 дни после ее окончания.

Как при сопутствующем, так и при последовательном применении гемцитабину и лучевой терапии возможно радиационное повреждение облученных тканей(в частности развитие эзофагита, колита и пневмонита).

Другие виды взаимодействия. Не рекомендуется применять вакцины от желтой лихорадки и другие живые ослабленные вакцины во время лечения гемцитабином через риск развития системного, потенциально летального заболевания, особенно у пациентов с ослабленным иммунитетом.

Особенности применения

Лечение гемцитабином должно осуществляться под надзором врача-онколога.

При увеличении длительности инфузий и частоты введения гемцитабину токсичное действие препарата усиливается.

Гемцимеда, концентрат для раствора для инфузий, необходимо разводить перед использованием. Рекомендуется вводить раствор в большие вены, во избежание повреждения кровеносных сосудов и предотвратить подкожные кровоизлияния.

Гематологическая токсичность. Гемцитабін может подавлять функцию костного мозга, который проявляется лейкопенией, тромбоцитопенией и анемией. Перед каждым введением препарата необходимо контролировать количество тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов в периферической крови. При развитии медикаментозной миелосупресии следует приостанавливать лечение или снижать дозы. Обычно миелосупресия при лечении гемцитабином непродолжительная и редко требует отмены препарата. Нарастание цитопении может продолжаться и потом отмены гемцитабину.

Препарат следует с осторожностью назначать пациентам с нарушениями функции костного мозга. Необходимо учитывать риск кумулятивной миелосупресии при комбинированной химиотерапии гемцитабином и другими цитотоксическими препаратами.

Гепатотоксичность. Применение гемцитабину в терапии пациентов с метастазами в печенку или при наличии гепатита в анамнезе, с алкогольной зависимостью или циррозом печенки может стать причиной повышения степени тяжести имеющейся печеночной недостаточности.

У пациентов с повышением уровня АСТ на фоне терапии с применением гемцитабину усиления токсичного влияния не происходит, но для пациентов с повышенным уровнем билирубина(> 1,6 мг/дл) риск гепатотоксичности при введении гемцитабину, достоверно, повышается. При наличии нарушения функций печенки настоятельнее рекомендуется введение гемцитабину сниженными дозами.

У пациентов с нарушениями почечных функций при введении гемцитабину наблюдались необычные побочные явления, особенно со стороны кожи, такие как диффузная эритема и лущение кожи.

Рекомендованное регулярное проведение лабораторных анализов для определения функций почек и печенки(включая проведение вирусологических анализов).

Гемцитабін следует применять с осторожностью в терапии пациентов с печеночной недостаточностью или нарушением функций почек, поскольку информация, полученная по данным клинических исследований, недостаточна для определения четких рекомендаций относительно режима дозирования препарата для указанной группы пациентов.

Сопутствующая радиотерапия. Сопутствующая радиотерапия(при одновременном проведении или с интервалом ≤ 7 дни). Есть сообщение о явлениях токсичного влияния.

Вакцинация. Вакцинация против желтой лихорадки, введение других живых ослабленных вакцин пациентам, которые получают гемцитабин, не рекомендованное.

Сердечно-сосудистая токсичность. Через риск развития сердечных и сосудистых нарушений следует с осторожностью назначать препарат пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе.

Синдром обратной задней энцефалопатии.

Сообщалось о случаях развития синдрома обратной задней энцефалопатии(PRES) с потенциально тяжелыми последствиями у пациентов, которые получали гемцитабин как монотерапию или в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами. В большинстве пациентов, которые получали гемцитабин и в которых сообщалось о синдроме обратной задней энцефалопатии(PRES), наблюдались острая гипертензия и эпилептические нападения, также у пациентов могли быть и другие симптомы, такие как головная боль, летаргия, спутывание сознания и потеря зрения.

Вышеуказанное состояние(синдром) диагностируют с помощью магнитно-резонансной томографии(МРТ). Синдром обратной задней энцефалопатии(PRES) является оборотным состоянием при условии принятия надлежащих мер пидтримуючеи терапии. Если синдром обратной задней энцефалопатии(PRES) развивается в ходе применения гемцитабину, следует прекратить терапию и провести пидтримуючи мероприятия, в частности контроль артериального давления, противосудорожную терапию.

Синдром повышенной проницаемости капилляров. Сообщалось о развитии синдрома повышенной проницаемости капилляров во время применения гемцитабину и как монотерапии, и в составе комбинированной химиотерапии. Это состояние обычно проходит, если оказывается на начальных стадиях и лечится должным образом, но также сообщалось и о летальных последствиях. Это состояние включает систематическую капиллярную гиперпроницаемость, в результате которой жидкость и белки из внутрисосудистого пространства проникают в интерстициальную ткань. Клинические особенности включают общий отек, увеличение массы тела, гипоальбуминемию, тяжелую форму гипотензии, острое нарушение функций почек и отек легких. В случае развития синдрома повышенной проницаемости капилляров во время лечения гемцитабином следует прервать лечение и назначить пидтримуючу терапию. Синдром повышенной проницаемости капилляров может возникать на более поздних циклах химиотерапии, в публикациях он ассоциировался с острым респираторным дистрес-синдромом взрослых.

Легочная токсичность. Сообщалось о развитии побочных эффектов со стороны дыхательной системы, иногда тяжелых(отек легких, интерстициальный пневмонит и респираторный дистрес-синдром взрослых), во время лечения гемцитабином. Этиология этих эффектов не установлена. При развитии подобных явлений следует рассмотреть целесообразность прекращения лечения гемцитабином. Раннее начало пидтримуючеи терапии дает возможность улучшить состояние пациента.

Нефротоксичность. При лечении гемцитабином следует периодически контролировать функцию почек.

Препарат необходимо с осторожностью назначать пациентам с нарушениями функций почек.

Сообщалось об отдельных случаях развития гемолитического уремического синдрома при лечении гемцитабином. При появлении первых признаков микроангиопатичной гемолитической анемии(быстрое снижение уровня гемоглобина с сопутствующей тромбоцитопенией, повышением уровней билирубина, креатинина, азота мочевины или ЛДГ в сыворотке крови) препарат нужно отменить. Нарушение функций почек может быть необоротным потом отмены гемцитабину и пациент может нуждаться гемодиализа.

Влияние на фертильность. Исследования фертильности показали, что гемцитабин вызывает гипосперматогенез у самцов мыши. Мужчин рекомендуется предотвращать зачатию на протяжении 6 месяцев после терапии, а также прибегнуть к криоконсервации сперме к началу лечения, учитывая риск развития бесплодия вследствие терапии препаратом.

Канцерогенез. Долговременные исследования на животных не выявили карциногенетичного потенциала гемцитабину.

Мутагенез. В биологическом испытании in vivo гемцитабин наносил цитогенетические изменения. При изучении влияния на лимфому мыши(L51778Y) in vitro гемцитабин вызывал прямую мутацию.

Стабильность после открытия флакона. С микробиологической точки зрения препарат следует вводить немедленно. Если препарат не использован немедленно, ответственность за длительность и условия хранения полагается на пользователя; как правило, длительность хранения не должна превышать 24 часов при температуре 2-8 °C, если приготовление раствора не было проведено в контролируемых и аттестованных стерильных условиях.

Применение в период беременности или кормления груддю

Применение в период беременности

Беременным следует избегать применения препарата через потенциальную угрозу для плода, поскольку экспериментальные исследования на животных показали его эмбриотоксическое действие, например развитие урожденных дефектов или другое влияние на развитие эмбриона или плода, перебежал гестации или пери- и постнатальное развитие.

Адекватные данные относительно применения гемцитабину беременным женщинам отсутствуют. Пациенткам следует советовать использовать надежные средства контрацепции в период применения гемцитабину и немедленно информировать врача в случаях беременности.

Применение в период кормления груддю

Неизвестно, или екскретуеться гемцитабин в грудное молоко, потому нельзя исключить развития нежелательных эффектов у детей, которых кормят груддю. Во время лечения гемцитабином кормления груддю необходимо прекратить.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Исследование влияния на способность руководить автотранспортом или работать с другими механизмами не проводились. Однако есть сообщение о том, что гемцитабин вызывает сонливость, от легкой к средней, особенно в комбинации с алкоголем. Пациентов следует предупреждать о необходимости воздерживаться от управления автотранспортом или работы с другими механизмами, пока не будет определено, или вызывает препарат у них сонливость.

Способ применения и дозы

Терапию с применением гемцитабину назначает исключительно врач-онколог, который имеет достаточную квалификацию для проведения противоопухолевой химиотерапии.

Рекомендованный режим дозирования

Рак желчных проливов.

Монотерапия. Взрослые. Рекомендованная доза Гемцимеди - 1000 мг/м2, вводить внутривенно в течение 30 мин. Инфузию проводить 1 раз в неделю 3 недели подряд, потом 1 неделю перерыв. Этот четырехнедельный цикл повторяется. Уменьшение дозы с каждым циклом или в течение какого-то одного цикла возможно в зависимости от величины токсичности, которой испытывает пациент.

Комбинированное приложение. Взрослые. Гемцимеда в комбинации из цисплатином: рекомендуется применять цисплатин 70 мг/м2 в 1-й день цикла путем внутривенной инфузии, дальше вводить гемцитабин в дозе 1250 мг/м2. Гемцимеду вводить в 1-й и на 8-й дни каждого
21-дневного цикла путем 30-минутной внутривенной инфузии. Этот
3-недельный цикл повторяется. Уменьшение дозы с каждым циклом или в течение какого-то одного цикла возможно в зависимости от степени тoксичності, которой испытывает пациент.

Рак мочевого пузыря.

Комбинированное приложение. Взрослые. Рекомендуется доза Гемцимеди 1000 мг/м2, которую следует вводить путем внутривенной 30-минутной инфузии в первый, на восьмой и пятнадцатый дни каждого 28-дневного цикла в комбинации из цисплатином. Цисплатин дается рекомендованной дозой 70 мг/м2 в первый день после применения гемцитабину или на второй день каждого 28 - денногo циклу. Потом этот 4-недельный цикл повторяется. Уменьшение дозы с каждым циклом или в течение какого-то одного цикла возможно в зависимости от степени тoксичності, которой испытывает пациент.

Рак молочной железы.

Комбинированное приложение. Взрослые. Гемцимеду в комбинации из паклитакселом рекомендовано вводить в таком режиме: паклитаксел(175 мг/м) вводить в первый день в течение 3-часовой внутривенной инфузии, после него вводить гемцитабин(1250 мг/м2) в течение 30-минутной внутривенной инфузии в первый и на восьмой дни каждого 21-дневного цикла. Дозу препарата можно уменьшать с каждым циклом или в течение какого-то одного цикла в зависимости от степени токсичности, которой испытывает больной. Перед первым введением комбинации гемцитабину и паклитакселу у пациентов должно быть абсолютное количество гранулоцитов по меньшей мере 1,500(х10/л).

Рак легких немелкоклеточный.

Монотерапия. Пациенты пожилого возраста. Рекомендованная доза гемцитабину представляет 1000 мг/м2, которую вводят путем 30-минутной внутривенной инфузии 1 раз в неделю в течение трех недель, после чего необходим однонедельный перерыв. Четырехнедельный цикл повторяется. Уменьшение дозы с каждым циклом или в течение якогoсь одногo цикла возможно в зависимости от степени токсичности, которой испытывает пациент.

Комбинированное приложение. Взрослые. Рекомендованная доза представляет 1250 мг/м2 поверхности тела, которую вводят путем внутривенной инфузии в течение 30 хв в первый и на восьмой дни каждого 21-дневного цикла. Дозу препарата можно уменьшать с каждым циклом или в течение какого-то одного цикла в зависимости от степени токсичности, которой испытывает больной. Цисплатин вводят рекомендованной дозой 75-100 мг/ м2 1 раз на 3 недели цикла.

Рак яичников.

Комбинированное приложение. Взрослые. Гемцимеду в комбинации из карбоплатином рекомендовано вводить в дозах: гемцитабин 1000 мг/м путем 30-минутного внутривенного вливания в первый и на восьмой дни 21-дневного цикла; карбоплатин в дозе, которая обеспечивает AUC 4 мг/мл*хв, в первый день цикла после применения гемцитабину. Дозу препарата можно уменьшать с каждым циклом или в течение какого-то одного цикла в зависимости от степени токсичности, которой испытывает больной.

Рак поджелудочной железы.

Рекомендованная доза Гемцимеди представляет 1000 мг/м2, которую вводят путем внyтpішньовенної инфузии в течение 30 хв 1 раз в неделю в течение 7 недель, после чего нужен недельный перерыв. Следующие циклы состоят из щотижневиx инфузий в течение 3 недель подряд с перерывом каждой четвертой недели. 3меншення дозы с каждым циклом или в течение какого-то одного цикла возможно в зависимости от степени токсичности, которой испытывает пациент.

Контроль токсичности, индивидуальный подбор дозu, методы прекращения лечения.

Модификация дозы, связанная с негематологической токсичностью.

Для выявления негематологической токсичности необходимо осуществлять периодическое объективное обследование и проверку функций почек и печенки. Уменьшение дозы с каждым циклом или в течение какого-то одного циклy возможно в зависимости от степени токсичности, которой испытывает пациент.

В целом при выявлении негематологической токсичности значительной степени(степень ІІІ или IV), кроме тошноты или блюет, дозу Гемцимеди следует уменьшить или отложить введение дозы, в зависимости от состояния пациента. Пока токсичность не будет откорректирована, от лечения следует воздержаться.

Модификация дозы, связанная с гематологической токсичностью

В начале цикла лечения

У пациентов, которые применяют Гемцимеду, перед каждым введением следует проверять количество тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов. Абсолютное количество гранулоцитов перед началом цикла должно представлять не менее 1500(х106/л), а тромбоцитов - 100000(х106/л).

В течение цикла лечения

В случае необходимости дозу Гемцимеди можно уменьшать или можно отложить введение дозы при наличии гематологической токсичности в соответствии с градацией, представленной в
таблицах 1 - 3.

Таблица 1

* От введения дозы в течение цикла следует воздержаться, пока абсолютное количество гранулоцитов не достигнет значения не менее 500(х106/л), а тромбоцитов - 50000(х106/л).

Таблица 2

* Введение дозы не будет возобновлено в течение цикла. Лечение будет начато с первого дня следующего цикла, как только абсолютное количество гранулоцитов достигнет значения не менее 1500(х106/л), а тромбоцитов - 100000(х106/л).

Таблица 3

* Введение дозы не будет возобновлено в течение цикла. Лечение будет начато с первого дня следующего цикла, как только абсолютное количество гранулоцитов достигнет значения не менее 1500(х106/л), а тромбоцитов - 100000(х106/л).

Модификация дозы, связанная с гематологической токсичностью в течение следующих циклов, для всех показаний.

Дозу гемцитабину необходимо уменьшить до 75 % от полной дозы, которая вводилась в начале лечения, в случае таких проявлений гематологической токсичности :

· Абсолютное количество гранулоцитов < 500 х 106/л в течение свыше 5 суток.

· Абсолютное количество гранулоцитов < 100 х 106/л в течение свыше 3 суток.

· Фебрильна нейтропения.

· Количество тромбоцитов < 25 000 х 106/л.

· Отложение цикла в связи с проявлениями токсичности больше чем на 1 неделю.

Метод применения.

Гемцитабін хорошо переносится в течение инфузии, и его можно вводить при амбулаторном лечении. В случае возникновения гематомы необходимо немедленно остановить введение и продолжить инфузию в другой сосуд. Необходимо тщательным образом контролировать состояние пациента после проведения инфузии.

Пациенты пожилого возраста. Препарат назначать без изменения дозы, учитывая рекомендации для всех пациентов.

Пациенты с печеночной и почечной недостаточностью. Препарат с осторожностью назначат пациентам с печеночной и почечной недостаточностью, поскольку в ходе клинических исследований получены недостаточно данные, чтобы рекомендовать точные дозы для таких пациентов.

Умеренная или почечная недостаточность средней степени(скорость клубочковой фильтрации от 30 мл/хв до 80 мл/хв) не влияет заметно на фармакокинетику гемцитабину.

Способ применения

Гемцитабін хорошо переносится пациентами во время инфузии, следовательно, для его введения не нужная госпитализация. В случае екстравазации инфузию следует немедленно прервать и завершить введение препарата в другой сосуд. После введения препарата пациенты нуждаются тщательного мониторинга.

Препарат следует разводить перед применением. Для введения препарата рекомендовано избирать большие сосуды для предотвращения повреждения сосудов и екстравазации.

Необходимое количество раствора следует поместить в инфузионный мешок или бутылку, придерживаясь требований стерильности. Препарат применять в полученной концентрации или после дальнейшего разведения 0,9 % раствором натрия хлорида или 5 % раствором глюкозы. Раствор тщательным образом перемешивать, аккуратно покачивая мешок или бутылку.

Деть

Гемцитабін не рекомендуется назначать детям через недостаточную информацию относительно безопасности и эффективности лечения препаратом этой группы пациентов.

Передозировка

Специфический антидот гемцитабину неизвестен. При введении гемцитабину каждые 2 недели в дозах до 5700 мг/м2 поверхности тела путем 30-минутных внутривенных инфузий уровень токсичности лечения оставался клинически допустимым. При подозрении на передозировку гемцитабину необходимо контролировать количество форменных элементов крови и в случае необходимости назначать пидтримуючу терапию.

Побочные реакции

Самыми распространенными нежелательными реакциями, связанными с лечением гемцитабином, являются тошнота и блюет, повышение активности печеночных трансаминаз(АСТ/АЛТ) и щелочной фосфатазы(приблизительно в 60 % пациентов); протеинурия и гематурия(приблизительно в 50 % пациентов); удушье(в 10-40 % пациентов, чаще всего у больных раком легких); аллергические кожные реакции(приблизительно в 25 % пациентов, с зудом - в 10 % пациентов).

Частота и тяжесть нежелательных реакций зависят от дозы гемцитабину, скорости инфузии и интервалов между введениями. Дозолімітуючими нежелательными реакциями являются снижения количества тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов.

При комбинированной химиотерапии частота и тяжесть побочных эффектов растет.

За частотой побочные реакции распределены на такие категории: очень распространены(≥ 1/10), распространенные
( ≥ 1/100 - < 1/10), нераспространены(≥ 1/1000 - < 1/100), редко распространенные(≥ 1/10000 - < 1/1000), одиночные(< 1/10000).

Со стороны системы крови и лимфатической системы

Очень распространены: лейкопения(нейтропения ІІІ степени в 19,3 % больных; ІV степени - в 6 % больных). Обычно подавление функции костного мозга имеет степень от легкого к умеренному и преимущественно влияет на количество гранулоцитов. Тромбоцитопения, анемия.

Распространены: фебрильна нейтропения.

Одиночные: тромбоцитоз.

Со стороны иммунной системы

Одиночные: анафилактоидни реакции.

Со стороны метаболизма

Распространены: анорексия.

Со стороны нервной системы

Распространены: головная боль, бессонница, сонливость.

Нераспространены: нарушение мозгового кровообращения.

Редко распространены: синдром обратной задней энцефалопатии.

Со стороны сердечной системы

Нераспространены: аритмии(преимущественно суправентрикулярни аритмии), сердечная недостаточность.

Редко распространены: инфаркт миокарда.

Со стороны сосудистой системы

Редко распространены: артериальная гипотензия, отеки, клинические признаки периферических васкулитов и гангрены.

Одиночные: синдром повышенной проницаемости капилляров.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Очень распространены: удушье(в большинстве случаев легкая, что быстро проходит без лечения).

Распространены: кашель, ринит.

Нераспространены: интерстициальный пневмонит, бронхоспазм(обычно транзиторный и легкой степени, однако в отдельных случаях может быть необходима парентеральная терапия).

Одиночные: отек легких, острый респираторный дистрес-синдром у взрослых.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень распространены: блюет, тошнота.

Распространены: диарея, стоматит и язвы ротовой полости, запор.

Одиночные: ишемический колит.

Со стороны гепатобилиарной системы

Очень распространены: повышение активности печеночных трансаминаз(АСТ и АЛТ) и щелочной фосфатазы.

Распространены: повышение уровня билирубина.

Нераспространены: серьезные явления гепатотоксичности, включая печеночную недостаточность и летальные случаи.

Редко распространены: повышение активности гамма-глутамилтрансферази(ГГТ).

Со стороны кожи и подкожных тканей

Очень распространены: аллергические кожные высыпания, часто с зудом, аллопеция.

Распространены: кожный зуд, усиленное потовыделение.

Редко распространены: тяжелые кожные реакции, включая десквамацию и буллезные высыпания, язвы на коже, образования везикул и поражений кожи, лущения кожи.

Одиночные: токсичный эпидермальный некролиз, синдром Стівенса-Джонсона.

Со стороны костно-мышечной системы и мягких тканей

Распространены: боль в спине, миалгия.

Со стороны почек и сечевидильной системы

Очень распространены: гематурия, протеинурия легкой степени.

Нераспространены: почечная недостаточность, гемолітико-уремічний синдром.

Введение препарата нужно прекратить при появлении первых признаков любого доказательства микроангиопатичной гемолитической aнeмiї, например при быстром снижении вмістy гемоглобина с сопроводительной тромбоцитопенией, повышении уровня билирубина сыворотки крови, креатинина сыворотки крови, мочевины крови или лактатдегидрогенази. Почечная недостаточность может не бyти оборотной даже в случае прекращения терапии, и может появиться потребность в диализе.

Эффекты общего характера и местные реакции

Очень распространены: гриппоподобные симптомы(чаще всего наблюдаются повышение температуры тела, головная боль, озноб, миалгия, астения и анорексия; также сообщалось о кашле, рините, недомогании, повышенном потовыделении и нарушении сна); отек/периферический отек, включая отек лица(в большинстве случаев отеки регрессируют после прекращения лечения).

Распространены: повышение температуры тела, астения, озноб.

Редко распространены: реакции в месте введения(преимущественно легкой степени).

Травмы, отравления и осложнения процедур

Редко распространены: возвращение токсичных эффектов, вызванных лучевой терапией.

Применение в комбинированной терапии при лечении рака молочной железы

Зафиксировано более частое возникновение побочных реакций III - IV степени тяжести, в частности нейтропении, при применении гемцитабину в комбинации из паклитакселом. Однако повышение частоты возникновения этих побочных реакций не ассоциируется с более частыми явлениями инфекций и геморрагических явлений. Усталость и фебрильна нейтропения чаще возникают при применении гемцитабину в комбинации из паклитакселом. Усталость, не связанная с анемией, обычно исчезает после первого цикла терапии.

Таблица 4

* Нейтропения IV степени, которая длилась свыше 7 дней, наблюдалась в 12,6 % пациентов при комбинированном приложении и в 5 % пациентов при применении только паклитакселу.

Использование в комбинированной терапии при лечении рака мочевого пузыря

Побочные реакции III - IV степени тяжести, в частности анемия, тромбоцитопения, тошнота и блюет, возникают чаще при применении комбинации гемцитабину и цисплатину, чем при лечении за МВДЦ(метотрексат, винбластин, доксорубицин и цисплатин).

Таблица 5

Применение в комбинированной терапии при лечении рака яичников

При комбинировании гемцитабину из карбоплатином чаще отмечают побочные реакции
III - IV степени тяжести, такие как анемия, нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, а также одиночные случаи кровотечений и фебрильной нейтропении, чем при применении только карбоплатину. Сенсорная нейропатия также наблюдалась чаще у пациентов из группы комбинированной терапии сравнительно с пациентами из группы монотерапии(карбоплатин).

Таблица 6

Срок пригодности

24 месяца.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре от 2 °С до 8 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость

Препарат не следует смешивать с другими лекарственными веществами, кроме 0,9 % раствора натрия хлорида или 5 % раствора глюкозы.

Упаковка

По 5 мл(200 мг) или по 25 мл(1000 мг) в флаконе, по 1 флакону в коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель. Актавіс Італі С.п.А.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Віа Пастер 10, 20014, Нервіано(Милан), Италия.

Заявитель

Альмеда Фармасьютікалс АГ.

Местонахождение заявителя

Даммштрассе, 19, CH - 6300, Цуг, Швейцария.