Рубимеда

Инструкция по применению

РУБІМЕДА

(RUBIMEDA)

Cклад

действующее вещество: епирубицин;

1 мл раствора содержит 2 мг епирубицину гидрохлорида;

вспомогательные вещества: натрию хлорид, кислота хлористоводородная разведена, вода для инъекций.

Врачебная форма. Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачный раствор красного цвета.

Фармакотерапевтична группа. Антрацикліни и родственные соединения.

Код АТX L01D B03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Епірубіцин является противоопухолевым антибиотиком группы антрациклинив. Действие епирубицину объясняется связыванием из ДНК. Исследования на клеточных культурах показали, что епирубицин быстро проникает в клетки, локализуется в ядрах и ингибуе синтез нуклеиновых кислот и митоз. Было продемонстрировано, что епирубицин является активным относительно широкого спектра экспериментальных опухолей, в частности лейкозив L1210 и P388, сарком SA180(солидной и асцитной форм), меланомы B16, карциномы молочной железы, карциномы легких Льюїс и карциномы толстой кишки 38. Также была показанная активность епирубицину относительно опухолей человека, трансплантированных безтимусним голым мышам(меланомы, карцином молочной железы, легких, предстательной железы и яичника).

Фармакокинетика.

После внутривенного введения препарата в дозах 60-150 мг/м2 поверхности тела процесс снижения концентрации епирубицину в плазме крови пациентов с нормальной функцией печенки и почек имеет трехфазный экспоненциальный характер. Первая фаза очень коротка, а период полувыведения в терминальной фазе представляет около 40 часов. Отмеченные дозы находятся в диапазоне фармакокинетичной линейности как в плане показателей плазменного клиренса, так и метаболизму(верхний предел линейного участка - доза 150 мг/м2 поверхности тела).

Главными идентифицированными метаболитами епирубицину есть епирубицинол(13 - OH епирубицин) и глюкурониди епирубицину и епирубицинолу.

Исследование фармакокинетики епирубицину у пациентов с карциномой in situ мочевого пузыря показали, что после внутрипузырного введения уровень епирубицину в плазме крови обычно низкий(< 10 нг/мл), то есть значительной системной резорбции не происходит. У пациентов с повреждениями слизистой оболочки мочевого пузыря(например, вследствие развития опухоли, цистита или хирургического вмешательства) степень резорбции епирубицину более высока.

4 '- О-глюкуронізація отличает епирубицин от доксорубицину и объясняет его более быстрое выведение и меньшую токсичность. Концентрация главного метаболиту(епирубицинолу) в плазме крови ниже, чем епирубицину, и снижается приблизительно пропорционально к концентрации исходного соединения.

Епірубіцин выводится преимущественно печенкой. Высокие показатели плазменного клиренса(0,9 л/хв) свидетельствуют о том, что медленное выведение препарата объясняется широким распределением в тканях. С желчью за 72 часы екскретуеться приблизительно 40 % дозы, это основной путь выведения. С мочой за 48 часы екскретуеться приблизительно 9-10 % дозы.

Епірубіцин не проникает через гематоэнцефалический барьер.

Клинические характеристики

Показание

· Рак молочной железы.

· Рак яичников.

· Рак желудка, рак печенки, рак поджелудочной железы, рак прямой кишки.

· Рак легких.

· Саркомы мягких тканей.

· Рак шейно-лицевого участка.

· Злокачественные лимфомы.

· Лейкози.

При внутрипузырном приложении:

· Для лечения поверхностного рака мочевого пузыря(перехидноклитинний рак, карцинома in situ) и для профилактики рецидива после трансуретральной резекции.

Противопоказание

· Повышенная чувствительность к епирубицину, других антрациклинив и антрацендионив или к вспомогательным веществам препарата.

· Персистуюча миелосупресия вследствие предыдущей химио- или лучевой терапии.

· Активная депрессия функции костного мозга в результате ранее проведенных курсов лечения с применением других противоопухолевых средств или радиотерапии.

· Получение ранее максимальной кумулятивной дозы других антрациклинив(например доксорубицину или даунорубицину).

· Кардиологические заболевания, в том числе в анамнезе(в частности миокардиальная недостаточность IV степени, острый инфаркт миокарда или инфаркт миокарда в анамнезе, который повлек миокардиальную недостаточность III или IV степени, острые зажигательные заболевания сердца, аритмии с серьезными гемодинамическими нарушениями).

· Миокардиопатия.

· Нестабильная стенокардия.

· Острые системные(генерализуемые) инфекции.

· Тяжелые нарушения функции печенки.

· Беременность.

· Период кормления груддю.

Противопоказание для внутрипузырного приложения:

· Инфекции мочевого тракта.

· Инвазивные опухоли, которые проникли через стенку мочевого пузыря.

· Воспаление мочевого пузыря.

· Гематурия.

· Проблемы катетеризации(а именно: уретральная непроходимость, вызванная значительным внутрипузырным новообразованием).

Особенные меры безопасности

Работать с препаратом должен лишь подготовленный персонал.

Готовить растворы для инфузий следует в асептических условиях в специально отведенном помещении.

Необходимо пользоваться защитной одеждой(одноразовыми перчатками, масками, очками, халатами и шапочками или комбинезонами).

Следует принимать все меры для предотвращения попадания растворов епирубицину в глаза. Если это все же случилось, глаза следует немедленно промыть большим количеством воды та/або 0,9 % раствора натрия хлорида и обратиться к врачу-офтальмологу.

При попадании растворов епирубицину на кожу пораженный участок промывают водой или раствором натрия бикарбоната с мылом. Однако не следует тереть кожу щеткой, чтобы не повредить ее. После снятия перчаток всегда следует мыть руки.

При разбрызгивании или разливании раствора епирубицину загрязненное место необходимо обработать(залить) разведенным раствором натрия гипохлорита(с концентрацией активного хлора 1 %), желательно на длительное время(на ночь), а потом промыть водой.

Беременным медицинским сотрудникам нельзя работать с препаратом.

При применении всех противоопухолевых препаратов следует придерживаться таких мер предосторожностей : рабочая зона должна быть приспособлена для растворения препарата(желательно с системой с потоком ламинарии воздуха); рабочая поверхность должна быть защищена одноразовой абсорбувальним бумагой на пластиковой основе. Все материалы, использованные для уборки, уничтожают.

Рубімеда не содержит консервантов, потому неиспользованный препарат необходимо немедленно утилизировать.

Неиспользованные остатки препарата, а также все инструменты и материалы, которые контактировали из епирубицином при приготовлении и введении растворов для инфузий и уборке, необходимо уничтожать согласно утвержденной процедуре утилизации отходов цитотоксических веществ.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Рубімеду можно применять в комбинации с другими противоопухолевыми средствами.

Было выявлено взаимодействие епирубицину из циметидином, дексверапамилом, дексразоксаном, доцетакселом, интерфероном-α2b, паклитакселом и хинином.

Дексверапаміл может изменять фармакокинетику епирубицину и, возможно, усиливать подавление функции костного мозга.

При инфузии епирубицину после введения дексразоксану в высоких дозах(900 мг/м2 и 1200 мг/м2 поверхности тела) было отмечено повышение системного клиренса епирубицину и снижение площади под фармакокинетичной кривой(ПФК).

Наблюдалось увеличение концентрации метаболитив епирубицину в плазме крови при введении доцетакселу сразу же потом епирубицину.

При комбинированном приложении из интерфероном-α2b может уменьшаться период полувыведения в терминальной фазе и общий клиренс епирубицину.

Паклітаксел может изменять фармакокинетику епирубицину и его метаболиту епирубицинолу. При введении паклитакселу к епирубицину гематологическая токсичность более выражена, чем при введении паклитакселу потом епирубицину. Епірубіцин может снижать клиренс паклитакселу.

Если паклитаксел применяют перед епирубицином, он может вызывать повышение плазматических концентраций епирубицину и его метаболиту, однако последний не является ни токсичным, ни активным. Когда епирубицин вводили перед таксаном, одновременное применение паклитакселу или доцетакселу не влияло на фармакокинетику епирубицину.

Такую комбинацию можно применять при постоянном введении малых доз обоих агентов. Инфузии епирубицину и паклитакселу следует проводить с интервалом по крайней мере 24 часы.

Хинин может убыстрять начальное распределение епирубицину из крови в ткани, а также влиять на распределение епирубицину в эритроцитах.

При введении епирубицину в дозе 100 мг/м2 поверхности тела после терапии циметидином в дозе 400 мг 2 разы на сутки было отмечено 50 % увеличение ПФК для епирубицину и 41 % увеличение ПФК для епирубицинолу. Поскольку не было выявлено изменений ПФК для 7‑дезоксидоксорубицинолу агликону и снижение печеночного кровотока, отмеченное явление не объясняется снижением активности ферментов системы цитохрома P450.

При комбинированном применении епирубицину и других цитотоксических препаратов подавления функции костного мозга может усиливаться.

При назначении епирубицину необходимо учитывать возможность выраженного нарушения кроветворения после предыдущей терапии препаратами, которые подавляют функцию костного мозга(цитостатики, сульфонамид, хлорамфеникол, дифенилгидантоин, производные амидопирина, антиретровирусные средства и тому подобное).

Потенциальный риск развития кардиотоксичних поражений более высок у пациентов, которые получают сопутствующую терапию кардиотоксичними препаратами(например 5-фторурацилом, циклофосфамидом, цисплатином, таксанами) или лучевую терапию(сопутствующую или в анамнезе) на участок средостения.

При комбинированном применении епирубицину и других препаратов, которые могут вызывать сердечную недостаточность(например блокаторов кальциевых каналов), необходимо регулярно контролировать функцию сердца. Антрацикліни, в частности епирубицин, можно назначать в комбинации с другими кардиотоксичними препаратами лишь при условии проведения частого контроля функции сердца. Риск развития кардиотоксичности более высок у пациентов, которые получают антрациклини после прекращения лечения другими кардиотоксичними препаратами, особенно с длинным периодом полувыведения(в частности трастузумабом). Период полувыведения трастузумабу представляет приблизительно 28,5 сутки, и он может циркулировать в крови до 24 недель. Поэтому в случае возможности следует избегать назначения антрациклинив в течение 24 недель после прекращения лечения трастузумабом. Если антрациклини назначают ранее этого срока, необходимо очень внимательно контролировать функцию сердца.

Следует избегать вакцинации живыми вакцинами пациентов, которые получают епирубицин. Можно назначать инактивированные вакцины, но ответ на такую вакцинацию может быть слабая.

Епірубіцин метаболизуеться преимущественно в печенке, потому сопутствующая терапия препаратами, которые влияют на функцию печенки, может изменять метаболизм или фармакокинетику епирубицину(а следовательно, влиять на его эффективность и токсичность).

У пациентов, которые получают комбинированное лечение антрациклинами и декразоксаном, возможное усиление миелосупресии.

Особенности применения

Лечение епирубицином следует проводить под контролем квалифицированного врача-онколога. Должен быть имеется диагностическое оборудование и условия для лечения возможных осложнений вследствие миелосупресии, особенно при высокодозовой терапии.

Поскольку епирубицин может делать генотоксичну действую, пациентам(и женщинам, и мужчинам) репродуктивного возраста необходимо использовать надежные методы контрацепции во время лечения препаратом и в течение 6 месяцев после окончания терапии епирубицином.

Принимая во внимание возможность развития необоротного бесплодия вследствие лечения епирубицином, пациентам-мужчинам, которые желают стать родителями в будущем, рекомендуется прибегнуть к криоконсервации сперме к началу терапии. Женщинам нельзя беременеть в период лечения епирубицином.
Реакции в месте инъекции. В результате инъекции в малый сосуд или в результате повторных инъекций в одну вену может развиться флебосклероз. Соблюдение рекомендованных процедур применения возводит к минимуму риск флебита/тромбофлебита в месте инъекции.

Екстравазація. Екстравазація епирубицину во время внутривенной инъекции может вызывать местную боль, тяжелые поражения тканей(образование пузырей, тяжелый целлюлит) и некроз. Если во время внутривенного введения епирубицину проявляются признаки екстравазации, инфузию препарата следует немедленно прекратить. Побочные реакции в результате екстравазации антрациклинив можно предупредить или уменьшить, если немедленно применить специфическое лечение, например декстразоксан(перед применением необходимо ознакомиться с соответствующей инструкцией для медицинского применения этого лекарственного средства). Боль у пациента можно облегчить, если охладить соответствующую зону и держать ее охлажденной, применяя гиалуроновую кислоту и диметилсульфоксид. В дальнейшем по состоянию пациента следует внимательно наблюдать, поскольку некроз может появиться через несколько недель потом екстравазации. Нужно проконсультироваться с пластическим хирургом относительно его удаления.

Как и относительно других цитотоксических агентов, при применении епирубицину отмечали тромбофлебит и тромбоэмболические феномены, включая эмболию легких(в некоторых случаях с летальным следствием).

Перед началом лечения епирубицином необходимо провести тщательное обследование пациента с определением главных гематологических показателей и функции сердца.

Перед началом и в ходе каждого курса терапии необходимо определять количество эритроцитов, лейкоцитов, нейтрофилов и тромбоцитов. Лейкопения и нейтропения при лечении епирубицином обычно транзиторные и более выражены при лечении высокими дозами. Минимальное количество лейкоцитов и нейтрофилов наблюдается через 10-14 дни после введения препарата. Показатели обычно нормализуются до 21-го дня. Тромбоцитопения(< 100000/мм3) отмечается у небольшого количества пациентов, даже при высокодозовой терапии.

Тяжелый стоматит или воспаление слизистых оболочек необходимо пролечить к началу терапии епирубицином.

При определении максимально допустимой кумулятивной дозы епирубицину необходимо принимать во внимание сопутствующую терапию другими потенциально кардиотоксичними препаратами. Кумулятивную дозу свыше 900-1000 мг/м2 поверхности тела следует назначать с большой осторожностью(при лечении как обычными, так и высокими дозами), поскольку при превышении этого уровня резко растет риск развития необоротной застойной сердечной недостаточности.

Сердечная функция. Кардиотоксичность является риском при лечении антрациклинами, она может оказываться ранними(то есть острыми) или поздними(отсроченными) событиями.

Ранние(то есть острые) события. Ранняя кардиотоксичность при лечении епирубицином оказывается в основном синусной тахикардией та/або аномалиями электрокардиограммы(ЭКГ), такими как неспецифические изменения волны ST - T. Также сообщали о тахиаритмии, что включали преждевременные желудочковые сокращения, желудочку тахикардию и брадикардию, а также атриовентрикулярную блокаду и блокаду ножки пучка Гіса. Эти эффекты обычно не предшествуют дальнейшему развитию отсроченной кардиотоксичности, редко имеют клиническую значимость и не являются условием преждевременного прекращения лечения епирубицином.

Поздние(то есть отсрочены) события(через несколько месяцев или лет после прекращения лечения) также отмечались. Отсроченная кардиотоксичность обычно развивается позже при лечении епирубицином или через 2-3 месяцы после прекращения лечения. Однако сообщали и о более поздних событиях(через несколько месяцев или год по завершению лечения). Отсроченная кардиомиопатия проявляется снижением функции выбросов левого желудочка(ФВЛШ) та/або симптомами застойной сердечной недостаточности(ЗСН), такими как диспноэ, отек легких, застойный отек, кардиомегалия и гепатомегалия, олигурия, асцит, плевральное потовыделение и ритм галопа. Наиболее тяжелой формой кардиомиопатии, вызванной антрациклинами, есть застойная сердечная недостаточность, которая угрожает жизни. Она является признаком токсичности лекарственного средства, которое ограничивает кумулятивную дозу.

Риск развития ЗСН быстро увеличивается с увеличением общих кумулятивных доз епирубицину, которые превышают 900 мг/м2; превышать такую кумулятивную дозу следует только с особенной осторожностью.

Факторы риска сердечной токсичности включают активную или латентную сердечно-сосудистую болезнь, предыдущую или одновременную лучевую терапию на участок средостения или перикарда, предыдущее лечение другими антрациклинами или антрацендионами, одновременный прием других препаратов, которые могут подавлять сократительную способность сердечной мышцы, или кардиотоксичних препаратов(например трастузумабу). Пациенты пожилого возраста имеют больший риск.

Перед началом и после окончания каждого курса терапии рекомендуется проводить исследование ЭКГ. Такие изменения ЭКГ, как уплощение или инверсия зубца Т, депрессия сегмента ST или аритмии(обычно транзиторные и оборотные), не является основанием для прекращения терапии препаратом. При кумулятивных дозах < 900 мг/м2 поверхности тела кардиотоксични эффекты отмечаются редко. Однако в процессе лечения епирубицином следует тщательным образом контролировать функцию сердца, если бы минимизировать риск развития сердечной недостаточности того типа, который отмечается при лечении другими антрациклинами. В случае развития сердечной недостаточности епирубицин следует отменить.

Кардиомиопатия, вызванная антрациклинами, ассоциируется со стойким снижением амплитуды комплекса QRS, удлинением(с выходом за пределы нормы) систолического интервала и снижением фракции выбросов левого желудочка(ФВЛШ). Очень важно регулярно контролировать(желательно неинвазивними методами) функцию сердца пациентов, которые получают епирубицин. Изменения ЭКГ могут быть показательными в случае кардиомиопатии, вызванной антрациклинами, однако Экг-исследование не является достаточно чувствительным и специфическим для отслеживания кардиотоксичних поражений, вызванных антрациклинами. Для снижения риска развития серьезных кардиологических нарушений в процессе лечения рекомендуется регулярно контролировать ФВЛШ и немедленно отменять епирубицин при появлении первых признаков нарушения функции сердца. Оптимальным способом контроля функции сердца является периодическое измерение ФВЛШ с помощью многоканальной радионуклидной ангиографии или Эхокг. Первое обследование проводят к началу терапии епирубицином, а потом регулярно в дальнейшем, в частности при приближении к предельной кумулятивной дозе антрациклинив. Особенно важно тщательным образом контролировать функцию сердца у пациентов с факторами риска развития кардиотоксичности(в частности в тех, кто раньше получал антрациклини или антрацендиони). Следует применять один и тот же метод определения ФВЛШ на протяжении всего периода наблюдений.

Сердечная недостаточность может развиться как в процессе лечения епирубицином, так и через несколько недель после окончания терапии и может быть резистентной к лечению.

Сердечную недостаточность(класс II - IV за классификацией Нью-йоркской кардиологической ассоциации [NYHA]) отмечали у пациентов, которые получали монотерапию трастузумабом или лечение трастузумабом в сочетании с другими антрациклинами, такими как епирубицин. Такие нарушения могут быть от средней тяжести к тяжелым, а также могут иметь летальное следствие. На сегодня запрещено применять комбинацию трастузумабу и антрациклинив, таких как епирубицин, кроме как в условиях хорошо контролируемого клинического исследования с мониторингом сердечной функции. Пациенты, которые раньше получали антрациклини, также имеют риск при лечении трастузумабом, хотя этот риск ниже, чем при одновременном лечении трастузумабом и антрациклинами.

Поскольку период полувыведения трастузумабу представляет 4-5 недели, после прекращения лечения трастузумаб может присутствовать в крови до 20-25 недель. Пациенты, которые получают антрациклини, такие как епирубицин, после прекращения лечения трастузумабом имеют повышенный риск кардиотоксичности. Если возможно, врачи должны назначать лечение антрациклинами через 25 недели после прекращения терапии трастузумабом. При приеме антрациклинив, таких как епирубицин, сердечную функцию пациента следует контролировать.

Если после лечения епирубицином во время лечения трастузумабом развивается симптоматическая сердечная недостаточность, ее следует лечить стандартными препаратами.

Особенный контроль сердечной функции необходим для пациентов, которые получают высокие совокупные дозы или имеют факторы риска. Однако кардиотоксичность на фоне приема епирубицину может иметь место и при низших совокупных дозах независимо от наличия факторов риска.

Существует предположение, что токсичность епирубицину и других антрациклинив или антрацендионив является кумулятивной.

Гематологическая токсичность.

Как и другие цитотоксические агенты, епирубицин может вызывать миелосупресию. Перед и во время каждого цикла лечения епирубицином следует оценивать гематологический профиль, включая дифференцированную лейкоцитарную формулу. Основным проявлением гематологической токсичности епирубицину и наиболее распространенной дозолимитуючею токсичностью является дозозависимая оборотная лейкопения та/або гранулоцитопения(нейтропения). Лейкопения и нейтропения обычно тяжелее при режимах высоких доз и в большинстве случаев достигают максимума на 10-14 день применения препарата. Эти явления были оборотными, и лейкоцитарная формула/нейтрофилы возвращались к нормальным значениям на 21-й день. Также возможны тромбоцитопения и анемия. Клинические последствия тяжелой миелосупресии включают лихорадку, инфекции, сепсис/септицемию, септический шок, кровотечения, тканевую гипоксию, в т.о. с летальным следствием.

К началу и в процессе терапии епирубицином рекомендуется проводить функциональные печеночные тесты(определять уровни АЛТ, АСТ, щелочной фосфатазы и билирубина).

При лечении цитотоксическими препаратами, в частности епирубицином, может развиться гиперурикемия вследствие быстрого лизиса клеток опухоли. Поэтому необходимо регулярно контролировать уровень мочевой кислоты в сыворотке крови для своевременного выявления и лечения этого явления. Для предотвращения развития гиперурикемии и минимизации возможных осложнений синдрома лизиса опухоли рекомендуется проведение гидратации, пидлужування мочи и профилактическое применение аллопуринола.

Описанные случаи развития вторичного лейкоза(с предлейкозной фазой или без нее) у некоторых пациентов, которые получали антрациклини, в частности епирубицин. Вторичный лейкоз чаще развивается при применении этих препаратов в комбинации с другими противоопухолевыми средствами, которые вызывают повреждение ДНК, у пациентов, которые раньше получали интенсивную цитотоксическую терапию или антрациклини в высоких дозах. Латентный период в таких случаях короток(1-3 годы).

Синдром лизиса опухоли. Епірубіцин может вызывать гиперурикемию в результате экстенсивного катаболизма пурина, который сопровождает быстрый индуктируемый препаратом лизис опухолевых клеток(синдром лизиса опухоли). После начала лечения следует проверять уровни в крови мочевой кислоты, калия, кальция фосфата и креатинина. Пополнение потери жидкости, пидлужування мочи и назначения аллопуринола для предупреждения гиперурикемии могут возвести к минимуму потенциальные осложнения синдрома лизиса опухоли.

Введение живых или живых атенуйованих вакцин пациентам со сниженным иммунитетом вследствие химиотерапии, в частности епирубицином, может повлечь развитие тяжелых или летальных инфекций. Внутрипузырное введение епирубицину может повлечь появление симптомов химического цистита(таких как дизурия, полиурия, ноктурия, затруднение мочеиспускания, гематурия, дискомфорт в участке мочевого пузыря, некроз стенки мочевого пузыря), а также спазм мочевого пузыря. Особенное внимание следует обращать на проблемы катетеризации(например в случае обструкции уретры при массивных интравезикальних опухолях).

Внутриартериальное введение епирубицину(транскатетерна эмболизация артерий с целью лечения локальной или регионарной первичной гепатоцеллюлярной карциномы или метастазов в печенку) может повлечь(кроме общетоксичных проявлений, качественно подобных тем, которые возникают после внутривенного применения препарата) локальные или регионарные проявления в виде гастродуоденальных язв(вероятно, связанных с рефлюксом препарата в артерии желудка) и стриктуры желчных протоков в итоге лекарственно индуктируемого склерозивного холангита. Этот путь введения может привести к большим некрозам перфузированных тканей.

Как и большинство других противоопухолевых препаратов и имуносупресантив, препарат имеет мутагенные и канцерогенные свойства.

Епірубіцин может окрашивать мочу в красный цвет в течение 1-2 дней после введения.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Как и большинство других противоопухолевых препаратов, епирубицин является мутагенным и канцерогенным. Пациентов(и женщин, и мужчин) следует предостерегать относительно риска негативного действия епирубицину на репродуктивную функцию. Епірубіцин может вызывать повреждение хромосом в сперматозоидах человека. Мужчины, которые проходят лечение епирубицином, должны применять эффективные методы контрацепции и, если это необходимо и доступно, - делать попытки консервирования спермы через возможное необоротное бесплодие.

Пациенток репродуктивного возраста необходимо детально информировать о потенциальном вреде для плода, а также целесообразность проведения генетической консультации в случае наступления беременности во время лечения епирубицином. Епірубіцин может повлечь аменорею или преждевременное наступление менопаузы у женщин.

Епірубіцин не следует назначать беременным. Пациенткам репродуктивного возраста необходимо пользоваться эффективными контрацептивными средствами во время лечения препаратом и в течение 6 месяцев после окончания терапии епирубицином.

Выделяется ли епирубицин в грудное молоко, остается неизвестным. Поэтому кормление груддю необходимо прекратить к началу терапии епирубицином.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

При лечении епирубицином не было отмечено специфических побочных эффектов, которые влияют на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Епірубіцин может вызывать тошноту и блюет, вследствие чего может временно нарушаться способность руководить автотранспортом и другими механизмами.

Способ применения и дозы

Внутривенное введение.

Схема применения при стандартном дозировании.

При монотерапии Рубімедою как антибластомним препаратом рекомендованная доза для взрослых представляет 60-90 мг/м2 площади поверхности тела, которая вводится путем внутривенной инъекции в течение 5-10 минут с интервалами в 21 день в соответствии с состоянием крови/костного мозга.

Схема применения при назначении высоких доз.

Рак легких.

При монотерапии в высоких дозах для лечения раку легких Рубімеду следует вводить в соответствии с нижеозначенными схемами:

- мелкоклеточный рак легких у пациентов, которые раньше не получали лечения, : 120 мг/м² в 1 день каждые 3 недели;

- немелкоклеточный рак легких(епидермоидний, сквамозный и аденокарцинома) у пациентов, которые раньше не получали лечения, : 135 мг/м² в 1 день или 45 мг/м² в 1, 2, 3 дни каждые 3 недели.

Рак молочной железы.

Дозы до 135 мг/м² (при монотерапии Рубімедою) и до 120 мг/м² (при комбинированной терапии), которые вводились каждые 3-4 недели, было эффективными и хорошо переносилось пациентками с раком молочной железы.

При адъювантной терапии рака молочной железы на начальных стадиях рекомендованные дозы варьируют от 100 мг/м² до 120 мг/м² каждые 3-4 недели.

Препарат следует вводить путем внутривенной болюсной инъекции в течение 5-10 минут или внутривенной инфузии в течение не больше 30 минут.

Рекомендовано применение низших доз(60-75 мг/м² или 105-120 мг/м² в схемах дозирования для высоких доз) пациентам со сниженным резервом костного мозга в результате предыдущего лечения с применением химиотерапии та/або лучевой терапии, пациентам пожилого возраста или с опухолевой инфильтрацией костного мозга. Общую дозу на цикл можно разделить для приема в течение 2-3 последовательных дней.

При применении в комбинированной терапии с другими противоопухолевыми препаратами дозы Рубімеди следует соответствующим образом уменьшать.

Поскольку основным путем элиминации препарата является гепатобилиарна система, пациентам с нарушенной функцией печенки дозу Рубімеди следует снижать, во избежание усиления общей токсичности.

В целом, если уровень билирубина находится в диапазоне 1,4-3 мг/100 мл, а уровень задержки бромсульфофталеину(БСФ) представляет 9-15 %, рекомендовано назначение половины обычной дозы.

Если же уровни билирубина и уровень задержки БСФ превышают вышеупомянутые, рекомендовано назначение четверти обычной дозы.

Умеренное нарушение функции почек не является достаточной причиной для изменения рекомендованных доз из-за низкого уровня экскреции Рубімеди почками.

Внутрипузырное введение.

При лечении перехидноклитинной папиллярной карциномы рекомендовано проведение еженедельных инстилляций по 50 мг, которые повторяются в течение 8 недель. В случае развития местной токсичности(химического цистита) целесообразно снизить дозу до 30 мг. При лечении карциномы in situ дозу можно повысить до 80 мг согласно индивидуальной переносимости пациента.

Для профилактики рецидива после трансуретральной резекции поверхностных опухолей рекомендовано проведение еженедельных инстилляций по 50 мг в течение 4 недель, после чего инстилляция той же дозы один раз на месяц длится до полного года.

Способ применения.

Епірубіцин неэффективный при пероральном приеме и не должен вводиться внутримышечно или интратекально.

Внутривенное приложение.

Внутривенное введение через систему для внутривенных инфузий должно длиться в течение 5-10 минут. При этом необходимо убедиться, что игла правильно введена в вену, причем флакон с физраствором должен уже быть установлен. Эта техника снижает риск екстравазации препарата и обеспечивает возможность промывания вены физраствором в конце введения препарата. Истекание Рубімеди из вены в течение введения может привести к поражению тканей и даже к некрозу. Венозный склероз возможен в результате инъекции в тонкие сосуды или при повторных инъекциях в одну и ту же вену.

Внутрипузырное приложение.

Раствор Рубімеди, который вводится через катетер, должен оставаться в мочевом пузыре в течение одного часа, после чего пациент должен опорожнить мочевой пузырь. Во время инстилляции пациент должен возвращаться с боку на бок для обеспечения более равномерного влияния раствора препарата на стенки мочевого пузыря.

Приготовление раствора.

Растворы для инфузий готовят путем разведения Рубімеди 0,9 % раствором натрия хлорида или 5 % раствором глюкозы.

Когда раствор для инфузий хранят в холодильнике, препарат может желатинизироваться. Возобновление консистенции происходит через 2-4 часы при комнатной температуре 15-25 ºС и при условиях покачивания флакона с раствором. Раствор для инфузий следует использовать в течение 24 часов после вынимания из холодильника.

Деть.

Безопасность и эффективность применения епирубицину детям не установлены.

Передозировка

Одноразовое введение епирубицину в очень высоких дозах может повлечь в течение 24 часов острую дегенерацию миокарда, а через 10-14 дни - тяжелое подавление функции костного мозга. В таких случаях назначают пидтримуюче лечение, которое включает переливание крови и изоляцию больных в стерильных больничных боксах.

Острая передозировка епирубицином приводит к тяжелой миелосупресии(в основном лейкопении и тромбоцитопении), желудочно-кишечных токсичных эффектов(в основном мукозиту) и острых сердечных осложнений. Сердечная недостаточность может развиться в течение 6 месяцев после передозировки. Такие пациенты должны находиться под пристальным надзором и при появлении первых признаков развития сердечной недостаточности им назначают соответствующее лечение.

Лечение передозировки должно быть симптоматическим.

Епірубіцин не выводится при гемодиализе.

Побочные реакции

При лечении епирубицином наиболее серьезными являются побочные эффекты со стороны системы крови и желудочно-кишечного тракта.

Лабораторные показатели

Отмечены случаи повышения уровней печеночных трансаминаз, бессимптомное уменьшение фракции выбросов левого желудочка.

Со стороны сердечной системы

Кардіотоксичні эффекты(изменения ЭКГ, тахикардия, аритмия, кардиомиопатия), застойная сердечная недостаточность(с такими проявлениями, как затрудненное дыхание, одышка, отеки, гепатомегалия, асцит, отек легких, плевральное потовыделение, ритм галопа), желудочковая тахикардия, брадикардия, атриовентрикулярная блокада, блокада ножки пучка Гіса.

Со стороны системы крови и лимфатической системы

Мієлосупресія(лейкопения, гранулоцитопения, нейтропения, фебрильна нейтропения). Сообщалось о случаях анемии, тромбоцитопении, кровотечения.

У пациентов с разными солидными опухолями при терапии епирубицином в высоких дозах отмечались те же побочные эффекты, что и при терапии обычными дозами препарата, и, кроме того, в большинстве больных развилась оборотная тяжелая нейтропения(< 500 нейтрофилы/мм3 в течение < 7 сутки). Однако лишь небольшое количество пациентов нуждались госпитализации и пидтримуючего лечения через тяжелые инфекционные осложнения.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Воспаление слизистых оболочек(обычно оно развивается через 5-10 дни после начала лечения и проявляется в виде стоматита с болезненными эрозиями, язвами и кровотечениями, по большей части в боковых участках языка и под языком), желудочно-кишечное кровотечение.

Зафиксированные случаи тошноты, блюет, диареи(какая может повлечь дегидратацию), анорексии, боли в области живота, эзофагита, гиперпигментации слизистой оболочки ротовой полости.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Аллопеция, обычно оборотная(у подавляющего большинства пациентов), прекращение роста бороды у мужчин, приливы крови к лицу. Были сообщения о случаях повышенной чувствительности кожи к свету, изменению пигментации кожи и ногтей, крапивницы, эритемы, местных токсичных эффектов.

Со стороны почек и сечевидильной системы

Расцветка мочи в красный цвет в течение 1-2 суток после введения.

Со стороны метаболизма

Гиперурикемия(в результате быстрого лизиса клеток опухоли), дегидратация.

Инфекции и инвазия

Осложнения, связанные с подавлением функции костного мозга, лихорадка, инфекции, пневмония, сепсис, септический шок, кровотечения, гипоксия тканей, в одиночных случаях - с летальным следствием.

Травмы, отравления и осложнения процедур

Химический цистит, иногда геморрагический, ощущение печиння, полакиурия(после внутрипузырного приложения).

Доброкачественные и злокачественные новообразования(включая кисты и полипы)

Острый лимфолейкоз, острый миелоидний лейкоз.

Со стороны органов зрения

Конъюнктивит, кератит.

Со стороны сосудистой системы

Тромбофлебит. В период лечения епирубицином у некоторых пациентов отмечались тромбоэмболические события, в частности эмболия легочной артерии(в одиночных случаях - с летальным следствием).

Эффекты общего характера и местные реакции

Покраснение вдоль вены, в которую проводилась инфузия; местный флебит, флебосклероз; местная боль и некроз тканей(при екстравазации), головная боль, лихорадка, озноб, головокружение, недомогание, слабость, астения.

Со стороны иммунной системы

Аллергические реакции(после внутрипузырного приложения). Отмечены случаи повышенной чувствительности к свету и лучевой терапии(возвращение симптомов радиационного поражения).

Были отдельные сообщения об анафилаксии(анафилактические/анафилактоидни реакции с шоком или без него, высыпание, зуд, лихорадка, озноб).

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Аменорея, азооспермия.

Побочные реакции при внутрипузырном введении

Поскольку при внутрипузырном введении поглощается лишь незначительное количество действующего вещества, тяжелых системных побочных реакций и аллергические реакции на препарат не ожидается. В основном сообщают о местных реакциях, такие как ощущение печиння и частый стул мочевого пузыря(полакиурия). В отдельных случаях отмечали бактериальный или химический цистит. Эти побочные реакции в целом являются оборотными.

Срок пригодности

2 годы.

Растворы для инфузий, приготовленные в контролируемых, полностью асептических условиях путем разведения препарата 5 % раствором глюкозы или 0,9 % раствором натрия хлорида, есть физически и химически стабильными в течение 48 часов в случае хранения при температуре не выше 25 °C в защищенном от света месте.

С микробиологической точки зрения раствор для инфузий следует вводить сразу же после приготовления. Если раствор не использовали немедленно, по продолжительности и условиям его хранения должен следить медицинский персонал. Обычно время хранения не должно превышать 24 часы при температуре 2-8 °C.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке в недоступном для детей месте при температуре 2-8 °C.

Несовместимость

Рубімеду и растворы для инфузий не следует смешивать с другими лекарственными препаратами в одном шприце или инфузионном флаконе.

Упаковка

По 5 мл, 10 мл, 25 мл, 50 мл или 100 мл в флаконе, по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

АкВіда ГмбХ.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Кайзер Вильгельм штрасе 89, 20355 Гамбург, Германия.

Заявитель

Альмеда Фармасьютікалс АГ.

Местонахождение заявителя

Даммштрассе, 19, CH - 6300, Цуг, Швейцария.