Таксомеда

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ТАКСОМЕДА

(TAXOMEDA)

Состав

действующее вещество: паклитаксел

1 мл концентрата содержит 6 мг паклитакселу;

вспомогательные вещества: кислота лимонная безводна, макроголглицерол рицинолеат, этанол безводен.

Врачебная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: свитло-жовтого цвета слегка вязкий раствор, свободный от суспензионных частей.

Фармакотерапевтична группа. Антинеопластические и иммуномодулирующие средства. Таксани.

Код АТХ L01C D01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Паклітаксел является антимитотическим агентом, который действует на микротрубочковий аппарат клетки. Он стимулирует складывания микротрубочек из димеров тубулина и стабилизирует их, предотвращая деполимеризации. Вследствие этого нарушается нормальный процесс динамической реорганизации микротрубочкових сетей, важный для клеточных функций на этапах интерфазы и митозу. Кроме того, паклитаксел вызывает образование аномальных скоплений или связок микротрубочек в течение клеточного цикла, а также множественных "звезд" из микротрубочек во время митозу.

Фармакокинетика.

После внутривенного введения препарата наблюдается двухфазное снижение концентрации паклитакселу в плазме крови.

Фармакокинетику паклитакселу изучали при внутривенном введении препарата в течение
3 и 24 часов в дозах 135 мг/м² и 175 мг/м² поверхности тела. Средняя длительность периода полувыведения в терминальной фазе представляла 3,0-52,7 часы, а средний общий клиренс из организма - 11,6-24,0 л/год·м². Вероятно, общий клиренс паклитакселу из организма снижается при повышении его концентрации в плазме крови. Средний равновесный объем распределения паклитакселу представлял 198-688 л/м², что свидетельствует о широком екстраваскулярний распределении та/або связывании с тканями. При инфузиях длительностью 3 часы фармакокинетика паклитакселу имела нелинейный характер. При увеличении доз на 30 % (из 135 мг/м² до 175 мг/м² поверхности тела) максимальная концентрация в плазме крови Сmax и площадь под фармакокинетичной кривой AUC→∞ увеличились соответственно на 75% и 81%.

После введения паклитакселу в дозе 100 мг/м² поверхности тела путем трехчасовых внутривенных инфузий средний показатель Cmax в 19 больных с саркомой Капоші представлял 1530 нг/мл(диапазон 761-2860 нг/мл), средняя площадь под фармакокинетичной кривой - 5619 нг·год/мл(диапазон 2609-9428 нг·год/мл), клиренс - 20,6 л/год·м² (диапазон 11-38 л/год·м²), объем распределения - 291 л/м² (диапазон 121-638 л/м²), а период полувыведения в терминальной фазе - 23,7 год(диапазон 12-33 год).

Інтрасуб'єктна вариабельнисть показателей системной экспозиции паклитакселу была минимальной. Признаков кумуляции паклитакселу при нескольких курсах лечения не было выявлено.

Результаты исследований in vitro свидетельствуют о том, что 89-98 % паклитакселу связывается с белками плазмы крови человека. Присутствие циметидину, ранитидину, дексаметазону или дифенгидрамину не влияет на связывание паклитакселу с белками.

Метаболизм паклитакселу в организме человека окончательно не исследован. С мочой в неизмененном виде выводится от 1,3 % до 12,6 % введенной дозы, которые свидетельствуют об интенсивном непочечном клиренсе. Вероятно, паклитаксел метаболизуеться преимущественно в печенке при участии изоферментов системы цитохрома Р450 и выводится с желчью. После введения паклитакселу, замеченного радиоактивным изотопом, в среднем 26 %, 2 % и 6 % радиоактивности было екскретовано с калом соответственно в виде 6α-гидроксипаклитакселу, 3 '- р-гидроксипаклитакселу и 6α- 3 '- р-дигидроксипаклитакселу. Образование этих гидроксилировал метаболитив катализируется соответственно изоферментами CYP2C8, CYP3A4 и вместе CYP2C8+CYP3A4. Влияние нарушений функций почек и печенки на фармакокинетику паклитакселу при трехчасовых инфузиях формально не изучался. Фармакокінетичні показатели у одного пациента, который нуждался гемодиализа и лечился паклитакселом в дозе 135 мг/м² поверхности тела путем трехчасовых инфузий, не отличались от показателей больных без нарушений функции почек.

При комбинированном применении паклитакселу и доксорубицину было отмечено увеличение длительности распределения и элиминации доксорубицину и его метаболитив. При введении паклитакселу сразу потом доксорубицину показатели общей экспозиции доксорубицину в плазме крови были на 30% выше, чем при введении паклитакселу через 24 часы потом доксорубицину.

Клинические характеристики

Показание

Рак яичников(химиотерапия первой линии в случае распространенной формы болезни или остаточных опухолей(размером больше 1 см) после лапаротомии, в комбинации из цисплатином; химиотерапия второй линии метастатического рака яичников в случае неэффективности стандартной терапии препаратами платины).

Рак молочной железы(адъювантная химиотерапия больных раком молочной железы с поражением лимфатических узлов, после лечения антрациклинами и циклофосфамидом; первичная химиотерапия мисцевопоширеного или метастатического рака молочной железы в комбинации из антрациклинами или в сочетании с трастузумабом в случае выявленной имуногистохимичним методом сверхэкспрессии онкопротеину HER - 2(3+) или же при наличии противопоказаний к терапии антрациклинами; монотерапия метастатического рака молочной железы у больных, которые не являются кандидатами на стандартную терапию антрациклинами, или же в случае неэффективности предыдущей терапии антрациклинами).

Распространенный немелкоклеточный рак легких(НДКРЛ) (комбинированная химиотерапия из цисплатином в случае невозможности применения хирургического лечения та/або лучевой терапии).

Саркома Капоші у больных СПИДОМ(терапия второй линии распространенной саркомы Капоші в случае неэффективности предыдущей терапии липосомальными антрациклинами).

Противопоказание

Повышенная чувствительность к паклитакселу или других компонентов препарата, особенно макроголглицеролу рицинолеату.

Нейтропения к началу лечения(количество нейтрофилов < 1,5 ×109/л, в случае саркомы Капоші у больных СПИДОМ количество нейтрофилов < 1,0 ×109/л).

Серьезные, неконтролируемые инфекции при саркоме Капоші.

Тяжелые нарушения функции печенки.

Особенные меры безопасности

Инструкции медицинскому персоналу. При работе из паклитакселом, как и с другими антинеопластическими препаратами, необходимо соблюдать осторожность. Приготовлением растворов для инфузий должен заниматься персонал, который имеет опыт работы с соответствующими препаратами, в специально отведенной зоне, с соблюдением всех правил асептики. Необходимо пользоваться защитной одеждой(халатами, шапочками, масками, очками и одноразовыми перчатками). Следует избегать попадания растворов паклитакселу на кожу и слизистые оболочки. Если это все же случилось, пораженные участки кожи следует промыть водой с мылом. В этих местах возможное поколювання, жар и покраснение кожи. При попадании препарата на слизистые оболочки их необходимо тщательным образом промыть водой. При вдыхании растворов паклитакселу возможны одышка, боль в груди, печиння в горле и тошнота.

Утилизация. Неиспользованный раствор, инструменты и материалы, которые контактировали из паклитакселом, следует уничтожать в соответствии со стандартной больничной процедурой утилизации отходов цитотоксических веществ с учетом действующих нормативных актов относительно уничтожения опасных отходов.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Премедикация циметидином не влияет на клиренс паклитакселу.

При комбинированной химиотерапии первой линии рака яичников паклитаксел необходимо вводить к цисплатину. В этом случае профиль безопасности паклитакселу не отличается от такого при монотерапии. Если же паклитаксел вводится потом цисплатину, наблюдается более тяжелая миелосупресия, а клиренс паклитакселу снижается приблизительно на 20 %. Риск развития почечной недостаточности у больных раком яичников, которые получают комбинированную терапию паклитакселом и цисплатином, выше, чем при монотерапии цисплатином.

Поскольку элиминация доксорубицину и его активных метаболитив может снижаться при сокращении времени между введениями паклитакселу и доксорубицину, при первичной химиотерапии метастатического рака молочной железы паклитаксел необходимо вводить через 24 часы потом доксорубицину.

Метаболизм паклитакселу частично катализируется изоферментами CYP2C8 и CYP3A4 системы цитохрома Р450. Клинические исследования продемонстрировали, что главным метаболическим путем у человека является CYP2C8- опосредствованная трансформация паклитакселу в 6α-гидроксипаклитаксел. Сопутствующий прием кетоконазолу, мощного ингибитора CYP3A4, не замедляет элиминации паклитакселу из организма человека, потому оба препарата можно применять одновременно без коррекции доз. Информация о возможном взаимодействии паклитакселу с индукторами и ингибиторами CYP3A4 ограничена, потому необходимая осторожность при одновременном назначении ингибиторов(например эритромицину, флуоксетину, гемфиброзилу) или индукторов(например рифампицину, карбамазепину, фенитоину, фенобарбиталу, ефавирензу, невирапину) изоферментов CYP2C8 и CYP3A4.

Исследование фармакокинетики паклитакселу у больных с саркомой Капоші, которые получали сопутствующую терапию несколькими препаратами, свидетельствуют о значительном снижении системного клиренса паклитакселу при одновременном применении нелфинавиру и ритонавиру, но не индинавиру. Информации относительно взаимодействия паклитакселу с другими ингибиторами протеазы недостаточно. Поэтому паклитаксел необходимо с осторожностью назначать пациентам, которые получают сопутствующую терапию ингибиторами протеазы.

Особенности применения

Лечение паклитакселом нужно осуществлять под надзором квалифицированного врача-онколога, который имеет опыт применения противоопухолевых химиотерапевтических средств. Поскольку возможны серьезные реакции гиперчувствительности, в наличии должно быть соответствующее реанимационное оборудование. Поскольку возможна екстравазация во время введения препарата, рекомендуется тщательным образом наблюдать за зоной инфузии относительно признаков возможной инфильтрации. Перед введением паклитакселу пациентам необходимо получать премедикацию кортикостероидами, антигистаминными препаратами и антагонистами Н2-рецепторів.

При комбинированном приложении вместе с цисплатином паклитаксел необходимо вводить к цисплатину.

Тяжелые реакции гиперчувствительности, которые характеризуются одышкой, артериальной гипотензией(что нуждаются соответствующих терапевтических мероприятий), ангионевротическим отеком и генерализуемой крапивницей, наблюдались менее чем в 1 % больных, которые применяли паклитаксел после адекватной премедикации. Вероятно, эти симптомы являются гистаминопосередкованими реакциями. В случае появления тяжелых реакций гиперчувствительности применения препарата необходимо немедленно прекратить и начать симптоматическое лечение, причем не следует повторно вводить препарат.

Подавление функции костного мозга(преимущественно нейтропения) является главным токсичным эффектом, который ограничивает дозу препарата. Во время лечения паклитакселом необходимо контролировать содержимое форменных элементов крови не менее 2 раз на неделю. Повторное введение препарата допускается лишь после увеличения количества нейтрофилов до уровня
≥ 1,5×109/л(≥ 1,0×109/л в случае саркомы Капоші), а тромбоцитов - до уровня ≥ 100×109/л
( ≥ 75×109/л в случае саркомы Капоші). Во время клинических исследований большинство больных с саркомой Капоші получали гранулоцитарный колониестимулювальний фактор(ГКСФ).

Тяжелые нарушения проводимости сердца во время лечения паклитакселом отмечались редко. При их появлении необходимо назначать соответствующее лечение, а в случае дальнейшего введения препарата следует проводить непрерывный мониторинг функции сердца. Во время введения паклитакселу отмечались артериальная гипотензия, артериальная гипертензия и брадикардия, обычно они являются бессимптомными и не требуют принятия терапевтических мер. Рекомендуется частый контроль жизненно важных показателей, особенно в первый час введения паклитакселу. Тяжелые сердечно-сосудистые нарушения чаще наблюдаются у пациентов с немелкоклеточным раком легких, чем у больных раком молочной железы или яичников. Во время клинических исследований был отмечен один случай развития сердечной недостаточности после терапии паклитакселом у пациента с саркомой Капоші, больного СПИДОМ.

Когда паклитаксел применяется в сочетании с доксорубицином или трастузумабом для первичной химиотерапии метастатического рака молочной железы, необходимо уделять внимание контроля функции сердца. Больные, которые являются кандидатами на такую комбинированную терапию, перед началом лечения должны проходить тщательное кардиологическое обследование, которое включает ЭКГ и Эхокг исследование, а также MUGA- сканирования. В процессе лечения необходимо регулярно контролировать функцию сердца(например каждые 3 месяцы). Такой мониторинг дает возможность вовремя обнаруживать развитие нарушений функции сердца. Принимая решение о частоте контроля функции желудочков, необходимо учитывать кумулятивную дозу антрациклинив(в мг/м² поверхности тела). Если результаты исследования свидетельствуют о нарушении функции сердца, даже бессимптомные, необходимо тщательным образом взвесить потенциальную пользу от продолжения лечения и риск повреждения сердца, иногда необоротного. В случае продолжения комбинированной химиотерапии необходимо чаще контролировать функцию сердца(каждые 1-2 курсы).

Хотя периферическая нейропатия является частым побочным эффектом при лечении паклитакселом, тяжелая нейропатия развивается редко. В серьезных случаях рекомендуется снижать все следующие дозы паклитакселу на 20 % (25 % в случае саркомы Капоші). Периферическая нейропатия может развиться уже после первого курса терапии и становиться тяжелее при продолжении лечения паклитакселом. Сенсорные нарушения обычно слабеют или исчезают в течение нескольких месяцев после прекращения терапии паклитакселом. Имеющаяся нейропатия в результате предыдущей химиотерапии не является противопоказанием для лечения паклитакселом.

Риск токсичных эффектов(в частности миелосупресии III - IV степени тяжести) более высок у пациентов с нарушениями функции печенки. При введении паклитакселу путем трехчасовых инфузий не наблюдается усиления токсичных эффектов у пациентов с легкими нарушениями функции печенки. Однако при более длительном введении паклитакселу у больных с умеренными нарушениями функции печенки может наблюдаться более выражена миелосупресия. Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печенки не следует назначать паклитаксел. Пациенты должны находиться под пристальным надзором с целью выявления признаков развития глубокой миелосупресии. На сегодня недостаточно данные для разработки рекомендации относительно коррекции доз для больных с нарушениями функции печенки легкой или средней степени. Информация о лечении паклитакселом больных с тяжелым холестазом отсутствует.

Поскольку препарат содержит этанол, необходимо учитывать его возможное влияние на центральную нервную систему, а также другие эффекты.

Были отмечены одиночные случаи развития псевдомембранозного колита, в частности у больных, которые не получали сопутствующую терапию антибиотиками. Это необходимо учитывать при дифференциальной диагностике в случае развития тяжелой или персистувальной диареи в процессе лечения или вскоре после лечения паклитакселом.

При химиотерапии паклитакселом в сочетании с лучевой терапией на участок легких, независимо от их последовательности, были отмеченные случаи развития интерстициального пневмонита.

У больных с саркомой Капоші тяжелые воспаления слизистых оболочек наблюдаются редко. В случае тяжелых реакций дозы паклитакселу снижают на 25 %.

При применении паклитакселу в сочетании с другими антинеопластическими препаратами(цисплатином, доксорубицином, трастузумабом) необходимо учитывать рекомендации относительно применения этих лекарственных средств.

Препарат нельзя замораживать, поскольку при этом в нем может образовываться осадок.

Такой осадок обычно растворяется при нагревании флакона к комнатной температуре(25 °C). Если же раствор в раньше замороженном флаконе остается мутным или в нем присутствующий нерастворимый осадок, препарат использовать нельзя и такой флакон следует уничтожить. Охлаждение не влияет на срок пригодности Таксомеди.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Информация о лечении паклитакселом беременных женщин отсутствует. Как и другие цитотоксические препараты, паклитаксел может вредно влиять на плод, потому его не следует назначать в период беременности. Женщинам и мужчинам следует пользоваться контрацептивными средствами, чтобы предотвратить беременности в период лечения паклитакселом и принайми 6 месяцы после окончания лечения паклитакселом и немедленно информировать врача, если беременность все же наступила Во время лечения паклитакселом кормления груддю следует прекратить. В случае необходимости провести криоконсервацию спермы к началу лечения паклитакселом через возможное развитие бесплодия у мужчин.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

В период лечения паклитакселом необходимо воздерживаться от опасных видов деятельности, которые требуют повышенной концентрации внимания и скорости психомоторных реакций. Необходимо учитывать, что препарат содержит этанол, а некоторые побочные эффекты могут негативно влиять на способность руководить автотранспортом или работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

К началу лечения все пациенты должны получать премедикацию кортикостероидами, антигистаминными препаратами и антагонистами H2- рецепторов, например, по такой схеме:

Раствор паклитакселу необходимо вводить внутривенно капельно с помощью инфузионных систем со встроенными мембранными фильтрами с размером пор ≤ 0,22 мкм.

Химиотерапия первой линии рака яичников. Рекомендуется комбинированная схема лечения паклитакселом и цисплатином. В соответствии с длительностью инфузии рекомендуются две дозы паклитакселу :

- паклитаксел в дозе 175 мг/м² поверхности тела вводить путем внутривенного вливания длительностью 3 часы, после чего вводить цисплатин в дозе 75 мг/м² поверхности тела;

- паклитаксел в дозе 135 мг/м² поверхности тела вводить в виде 24-часовой внутривенной инфузии, после чего вводить цисплатин в дозе 75 мг/м² поверхности тела.

Интервалы между курсами лечения - 3 недели.

Химиотерапия второй линии рака яичников. Паклітаксел рекомендуется вводить в дозе 175 мг/м² поверхности тела путем трехчасовых внутривенных инфузий. Обычно следует назначать не больше 4 курсов с интервалами 3 недели.

Адъювантная химиотерапия рака молочной железы. Паклітаксел назначают после химиотерапии антрациклинами или циклофосфамидом. Паклітаксел рекомендуется вводить в дозе 175 мг/м² поверхности тела путем трехчасовых внутривенных инфузий. Обычно назначают 4 курсы с трехнедельными интервалами между ними.

Химиотерапия первой линии рака молочной железы. При комбинированном приложении из доксорубицином(в дозе 50 мг/м² поверхности тела) паклитаксел следует вводить через 24 часы потом доксорубицину. Рекомендованная доза паклитакселу - 220 мг/м² поверхности тела при введении путем трехчасовых внутривенных инфузий. Интервалы между курсами лечения - 3 недели.

При комбинированном приложении из трастузумабом паклитаксел рекомендуется вводить в дозе 175 мг/м² поверхности тела путем трехчасовых внутривенных инфузий с трехнедельными интервалами между курсами. Паклітаксел можно вводить на следующий день после введения первой дозы трастузумабу или сразу после введения следующих доз, если предыдущие дозы трастузумабу хорошо переносились.

Химиотерапия второй линии рака молочной железы. Паклітаксел рекомендуется вводить в дозе 175 мг/м² поверхности тела путем трехчасовых внутривенных инфузий. Интервалы между курсами лечения - 3 недели.

Химиотерапия распространенного немелкоклеточного рака легких(НДКРЛ). Рекомендуется комбинированная схема лечения паклитакселом и цисплатином. Паклітаксел вводят в дозе
175 мг/м² поверхности тела путем трехчасовых внутривенных инфузий, после чего вводят цисплатин в дозе 80 мг/м² поверхности тела. Интервалы между курсами лечения - 3 недели.

Химиотерапия саркомы Капоші у больных СПИДОМ. Паклітаксел рекомендуется вводить в дозе 100 мг/м² поверхности тела путем трехчасовых внутривенных инфузий. Интервалы между курсами лечения - 2 недели.

Лечение пациентов с нарушениями функции печенки. Недостаточно данных относительно коррекции дозирования для больных с нарушениями функции печенки легкой или средней степени тяжести. Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печенки не следует назначать паклитаксел.

Лечение пациентов с нарушениями функции почек. Недостаточно данных относительно коррекции дозирования для больных с нарушениями функции почек.

Дальнейшие дозы паклитакселу следует определять индивидуально, в зависимости от переносимости терапии. Следующую дозу паклитакселу можно вводить лишь после увеличения количества нейтрофилов до уровня ≥ 1,5×109/л(≥ 1,0×109/л в случае саркомы Капоші), а тромбоцитов - до уровня ≥ 100×109/л(≥ 75×109/л в случае саркомы Капоші). Больным, в которых была отмечена тяжелая нейтропения(количество нейтрофилов < 0,5×109/л в течение 7 суток и больше) или тяжелая периферическая нейропатия, следующие дозы уменьшают на 20%(25% в случае саркомы Капоші).

Приготовление раствора для внутривенных инфузий.

Концентрат для раствора для инфузий нужно разводить в асептических условиях 0,9 % раствором натрия хлорида, 5 % раствором глюкозы, 5 % раствором глюкозы в 0,9 % растворе натрия хлорида или 5 % раствором глюкозы в растворе Рінгера к конечной концентрации 0,3 -
1,2 мг/мл.

При многократном отборе концентрата из флакона препарат хранит микробиологическую, физическую и химическую стабильность до 28 суток при температуре 25 °C.

Растворы для инфузий, приготовленные путем разведения Таксомеди 0,9 % раствором натрия хлорида или 5 % раствором глюкозы, есть физически и химически стабильными в течение 51 часа в случае хранения при температуре 25 °C и 14 сутки в случае хранения при температуре 5 °C. С микробиологической точки зрения раствор для инфузий необходимо вводить сразу же после приготовления. Если раствор не используется немедленно, по продолжительности и условиям его хранения должен следить пользователь. Обычно время хранения не должно превышать 24 часы при температуре от 2 до 8 °C, если только раствор не готовился в контролируемых и аттестованных асептических условиях.

Готовы для применения растворы для инфузий могут быть мутными, что предопределенно составом растворителя. Фильтрование не устраняет эту мутность. Раствор для инфузий необходимо вводить через встроенный в инфузионную систему мембранный фильтр с порами размером
≤ 0,22 мкм. При введенные через такую систему заметных потерь активности действующего вещества не наблюдается.

Приготовлены растворы для инфузий не нуждаются защиты от света.

Приходили одиночные сообщения о выпадении осадка в растворе для инфузий в процессе введения(обычно в конце 24-часового периода введения). Хотя точные причины образования осадка не были выяснены, вероятно, это явление обусловлено перенасыщением раствора для инфузий. Для снижения риска образования осадка раствор для инфузий необходимо вводить сразу же после разведения и избегать чрезмерных сотрясений, вибраций и взбалтывания. Инфузионную систему следует тщательным образом промыть перед использованием. В процессе введения необходимо регулярно контролировать внешний вид раствора и при выявлении осадка прекращать инфузию.

Чтобы минимизировать выщелачивание диетилгексилфталату(DEHP) из инфузионных мешков, систем или другого медицинского оборудования из пластифицированного поливинилхлорида(ПВХ), разведенные растворы для инфузий следует хранить в посуде из материалов, которые не содержат ПВХ(бутылках из стекла, полипропилена, мешках из полипропилена, полиолефина), и вводить через инфузионные системы из полиэтилена. Фильтры можно подключать короткими трубками из поливинилхлорида: это не вызывает значительного выщелачивания DEHP.

Деть.

Безопасность и эффективность применения паклитакселу детям не установлены, потому паклитаксел не рекомендуется для применения этой категории пациентов.

Передозировка

Симптомы. Основными ожидаемыми осложнениями передозировки являются подавление функции костного мозга, периферическая нейропатия, воспаление слизистых оболочек.

Лечение. В случае передозировки следует немедленно прекратить применение препарата и проводить симптоматическое лечение с контролем содержимого форменных элементов крови и состояния функций жизненно важных органов. Антидот паклитакселу неизвестен.

Побочные реакции

Частота и интенсивность побочных эффектов у больных раком яичника, раком молочной железы и немелкоклеточным раком легких существенно не отличаются.

Побочные реакции при монотерапии паклитакселом.

Самым распространенным побочным эффектом при лечении паклитакселом является подавление функции костного мозга : тромбоцитопения; анемия(частота эпизодов и тяжесть анемии зависят от начальных уровней гемоглобина).

Периферическая нейропатия может развиться после первого же курса лечения и усиливаться после следующих введений паклитакселу. Иногда она является причиной отмены терапии паклитакселом. Сенсорная симптоматика ослабляется или исчезает через несколько месяцев после прекращения лечения паклитакселом. Существующая нейропатия в результате предыдущей терапии не является противопоказанием для лечения паклитакселом.

Тяжелые реакции гиперчувствительности с возможным летальным последствием(артериальная гипотензия, которая требует терапевтического вмешательства; ангионевротический отек, нарушение функции диханя, что требуют применение бронходилататорив, генерализуемая крапивница); незначительные реакции гиперчувствительности, главным образом приливы и высыпания, которые не требуют терапевтического вмешательства и отмены терапии паклитакселом.

Местные реакции: в местах инъекций может наблюдаться локальный отек, боль, эритема и индурация. Случайная екстравазация может повлечь целлюлит. Возможные изменения пигментации кожи. Есть одиночные сообщения о рецидивах кожных реакций в местах предыдущей екстравазации паклитакселу после следующих введений препарата.

Побочная для паклитакселу на желудочно-кишечный тракт была слабой или умеренной. Отмечались тошнота, блюваня, диарея, мукозити; редко - непроходимость кишечнику, перфорация, ишемический колит, псевдомембранозный колит, эзофагит, запор, панкреатит.

Значительное повышение(в 5 разы и больше сравнительно с нормой) уровня аспартатаминотрансферази(АТС), щелочной фосфатазы и билирубина наблюдалось соответственно в 5 %, 4 % и < 1 % пациента.

Также были сообщения о некрозе печенки и печеночной энцефалопатии у пациентов, которые лечились паклитакселом.

Со стороны скелетно-мышечной системы: очень частые(≥ 10 %) - артралгия, миалгия.

Инфекции и инвазия : очень частые(≥ 10 %) - инфекции(преимущественно мочевого тракта и верхних отделов дыхательных путей), в одиночных случаях с летальным следствием.
Нечастые(≥ 0,1 % - < 1 %) - септический шок. Одиночные(≥ 0,01 % - < 0,1 %) - пневмония, перитонит, сепсис.

Со стороны системы крови и лимфатической системы : очень частые(≥ 10 %) - миелосупресия, нейтропения, анемия, тромбоцитопения, лейкопения, кровотечения. Одиночные(≥ 0,01 % - < 0,1 %) - фебрильна нейтропения. Редкие(< 0,01 %) - острый миелоидний лейкоз, миелодиспластичний синдром.

Со стороны иммунной системы: очень частые(≥ 10 %) - слабые реакции гиперчувствительности(преимущественно приливы и сыпи). Нечастые(≥ 0,1 % - < 1 %) - серьезные реакции гиперчувствительности, которые требуют принятия терапевтических мер(такие как, артериальная гипотензия, ангионевротический отек, респираторный дистрес, генерализуемая крапивница, озноб, боль в спине, боль в груди, тахикардия, абдоминальная боль, боль в конечностях, профузне потовыделение, артериальная гипертензия). Одиночные(≥ 0,01 % - < 0,1 %) - анафилактические реакции. Редкие(< 0,01 %) - анафилактический шок.

Метаболические расстройства: редкие(< 0,01 %) - анорексия.

Психические расстройства: редкие(< 0,01 %) - состояние спутывания сознания.

Со стороны нервной системы: очень частые(≥ 10 %) - нейротоксичные эффекты(преимущественно периферическая нейропатия). Одиночные(≥ 0,01 % - < 0,1 %) - проворная нейропатия(что оказывается в умеренно выраженной слабости дистальных мышц). Редкие(< 0,01 %) - вегетативная нейропатия(что приводит к паралитической непроходимости кишечнику и ортостатической гипотензии), большие эпилептические нападения(grand mal), судороги, энцефалопатия, головокружение, головная боль, атаксия.

Со стороны органов зрения : редкие(< 0,01 %) - поражение зрительного нерва та/або нарушение зрения(мигающая скотома), особенно у пациентов, которые получали дозы, более высокие от рекомендованных.

Со стороны органов слуха и лабиринтну: редкие(< 0,01 %) - ототоксичные поражения, потеря слуха, шум в ушах, вертиго.

Со стороны сердечной системы: частые(≥ 1 % - < 10 %) - брадикардия. Нечастые(≥ 0,1 % - < 1 %) - кардиомиопатия, бессимптомная желудочковая тахикардия, тахикардия в сочетании из бигеминиею, атриовентрикулярная блокада и обморок, инфаркт миокарда. Редкие(< 0,01%) - фибрилляция передсердь, наджелудочковая тахикардия.

Со стороны сосудистой системы: очень частые(≥ 10 %) - артериальная гипотензия. Нечастые(≥ 0,1 % - < 1 %) - артериальная гипертензия, тромбоз, тромбофлебит. Редкие(< 0,01%) - шок.

Со стороны дыхательной системы: одиночные(≥ 0,01 % - < 0,1 %) - одышка, плевральное потовыделение, интерстициальный пневмонит, фиброз легких, эмболия легочной артерии, дыхательная недостаточность. Редкие(< 0,01 %) - кашель.

Со стороны пищеварительной системы: очень частые(≥ 10 %) - тошнота, блюет, диарея, воспаление слизистых оболочек. Одиночные(≥ 0,01 % - < 0,1 %) - обструкция кишечнику, перфорация кишечнику, ишемический колит, панкреатит. Редкие(< 0,01 %) - мезентериальный тромбоз, псевдомембранозный колит, эзофагит, запор, асциты, нейтропенический колит.

Со стороны гепатобилиарной системы: редкие(< 0,01 %) - некроз печенки, печеночная энцефалопатия(отмеченные случаи с летальным следствием).

Со стороны кожи и подкожных тканей : очень частые(≥ 10 %) - аллопеция. Частые(≥ 1 % - < 10 %) - транзиторные незначительные изменения ногтей и кожи. Одиночные(≥ 0,01% - < 0,1%) - зуд, сыпи, эритема. Редкие(< 0,01 %) - синдром Стівенса-Джонсона, эпидермальный некролиз, мультиформна эритема, ексфолиативний дерматит, крапивница, онихолизис(пациенты, которые получают паклитаксел, должны носить одежду с длинными рукавами и длинные штаны для защиты от солнца рук и ног).

Со стороны почек и сечевидильной системы : часто - дизурия, редко - почечная недостаточность.

Общие расстройства и местные реакции : частые(≥ 1 % - < 10 %) - реакции в местах инъекций(локализован отек, боль, эритема, индурация, случайная екстравазация может повлечь целлюлит, фиброз кожи и некроз кожи). Одиночные(≥ 0,01 % - < 0,1 %) - астения, повышение температуры тела, дегидратация, отек, недомогание.

Лабораторные показатели: частые(≥ 1 % - < 10 %) - значительное повышение уровней АСТ и щелочной фосфатазы. Нечастые(≥ 0,1% - < 1%) - значительное повышение уровня билирубина. Одиночные
( ≥ 0,01 % - < 0,1 %) - повышение уровня креатинина крови.

Побочные эффекты при комбинированной химиотерапии.

При комбинированной терапии паклитакселом и цисплатином частота и тяжесть нейротоксичных эффектов, преимущественно периферической нейропатии, были выше при введении паклитакселу в дозе
175 мг/м² поверхности тела путем трехчасовых внутривенных инфузий(нейротоксичные эффекты были отмечены в 85 % пациентов, в 15 % - тяжелые), чем при введении паклитакселу в дозе 135 мг/м² поверхности тела путем 24-часовых внутривенных инфузий(нейротоксичные эффекты были отмечены в 25 % пациентов, в 3 % - тяжелые).

У больных раком яичников, которые получали химиотерапию первой линии паклитакселом путем трехчасовых внутривенных инфузий в сочетании с цисплатином, частота и тяжесть нейротоксичных эффектов, артралгии/миалгии и реакций гиперчувствительности были выше, чем при лечении циклофосфамидом в сочетании с цисплатином. Частота и тяжесть миелосупресии были ниже в группе, которая получала паклитаксел путем трехчасовых внутривенных инфузий в сочетании с цисплатином, сравнительно с группой, которая получала циклофосфамид в сочетании с цисплатином.

При химиотерапии первой линии метастатического рака молочной железы частота и тяжесть нейтропении, анемии, периферической нейропатии, артралгии/миалгии, астении, лихорадки и диареи были выше при введении паклитакселу в дозе 220 мг/м² поверхности тела путем трехчасовых внутривенных инфузий через 24 часы после введения доксорубицину в дозе 50 мг/м² поверхности тела сравнительно со стандартной терапией 5-фторурацилом(500 мг/м²), доксорубицином(50 мг/м²) и циклофосфамидом(500 мг/м²) (схема FAC). Частота и тяжесть тошноты и блюет при терапии паклитакселом(220 мг/м²) и доксорубицином(50 мг/м²) были ниже, чем при лечении по схеме FAC. Частично это может объясняться применением кортикостероидов.

При химиотерапии первой линии паклитакселом путем трехчасовых внутривенных инфузий в сочетании с трастузумабом частота перечисленных ниже нежелательных эффектов(независимо от их причинной связи с терапией паклитакселом или трастузумабом) у больных метастатическим раком молочной железы была выше, чем при монотерапии паклитакселом : сердечная недостаточность(8 % сравнительно с 1 %), инфекции(46 % сравнительно с 27 %), озноб(42 % сравнительно с 4 %), лихорадка(47 % сравнительно с 23 %), кашель(42 % сравнительно с 22 %), сыпи(39 % сравнительно с 18 %), артралгия(37 % сравнительно с 21 %), тахикардия(12 % сравнительно с 4 %), диарея(45 % сравнительно с 30 %), артериальная гипертензия(11 % сравнительно с 3 %), носовые кровотечения(18 % сравнительно с 4 %), угри(11 % сравнительно с 3 %), простой герпес(12 % сравнительно с 3 %), случайные травмы(13 % сравнительно с 3 %), бессонница (25 % сравнительно с
13 %), ринит(22 % сравнительно с 5 %), синусит(21 % сравнительно с 7 %), реакции в местах инъекций(7 % сравнительно с 1 %). Расхождения в частоте некоторых нежелательных эффектов могут объясняться большим количеством и длительностью курсов лечения паклитакселом и трастузумабом сравнительно с монотерапией паклитакселом. Частота серьезных побочных эффектов при комбинированной химиотерапии паклитакселом и трастузумабом и монотерапии паклитакселом была сравнимой.

Нарушения сократительной способности сердца(снижение фракции выбросов левого желудочка больше чем на 20 %) наблюдались в 15 % больных метастатическим раком молочной железы, которые получали доксорубицин в сочетании с паклитакселом, и в 10 % больных, которые получали стандартную терапию 5-фторурацилом, доксорубицином и циклофосфамидом(схема FAC). Частота развития застойной сердечной недостаточности представляла < 1 % как при лечении паклитакселом в сочетании с доксорубицином, так и при стандартной терапии по схеме FAC. В случае комбинированной химиотерапии трастузумабом и паклитакселом частота и тяжесть нарушений функции сердца у больных, которые раньше получали антрациклини, были выше, чем при монотерапии паклитакселом(сердечная недостаточность I - II функционального класса за классификацией NYHA в 10 % пациентов сравнительно с 0 %, сердечная недостаточность III - IV функционального класса у 2 % пациентов сравнительно с 1 %). В одиночных случаях эти нарушения имели летальное следствие. Во всех случаях, кроме упомянутых одиночных исключений с летальным следствием, пациенты отвечали на адекватную терапию.

Побочные эффекты у больных СПИДОМ с саркомой Капоші.

За исключением побочных эффектов со стороны системы кроветворения и печенки, частота и тяжесть нежелательных эффектов у пациентов с саркомой Капоші и больных с другими солидными опухолями, которые получали монотерапию паклитакселом, были сравнимыми.

Подавление функции костного мозга было главным дозолимитуючим токсичным эффектом. Наиболее существенным проявлением гематологической токсичности была нейтропения. Во время первого курса терапии тяжелая нейтропения(< 0,5×109/л) наблюдалась в 20 % пациентов. За весь период лечения тяжелая нейтропения была отмечена в 39 % пациентов. Длительность нейтропении представляла больше 7 суток в 41 % больных и 30-35 сутки - в 8 % больных. У всех пациентов, которые находились под надзором, гематологические показатели нормализовались в течение 35 суток. Частота нейтропении 4-й степени тяжести длительностью больше 7 суток представляла 22 %.

Нейтропеническая лихорадка, связанная с лечением паклитакселом, была отмечена в 14 % пациентов во время 1,3 % курсов терапии. В процессе лечения паклитакселом были отмечены три септических эпизода(2,8 %), которые привели к летальному следствию.

Тромбоцитопения наблюдалась в 50 % пациентов, а тяжелая тромбоцитопения(< 50×109/л) - в 9 %. Лишь в 14 % больных количество тромбоцитов снижались ниже уровня 75×109/л по меньшей мере 1 раз в процессе лечения. Эпизоды кровотечений, связанные с терапией паклитакселом, были отмечены меньше чем у 3 % пациентов, но они были локализованы.

Анемия(Hb < 11 г/дл) была отмечена у 61 % пациента, а тяжелая анемия(Hb < 8 г/дл) - в 10 %. Трансфузій эритроцитарной массы требовал 21 % пациента.

Повышение уровней билирубина, щелочной фосфатазы и АСТ было отмечено соответственно в 28 %, 43 % и 44 % пациентов с нормальными исходными показателями функции печенки(больше половины из этих пациентов получало ингибиторы протеазы). Значительное повышение отмеченных показателей наблюдалось у 1 % случая.

Срок пригодности. 3 годы.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость

Макроголгліцерол рицинолеат, который входит в состав Таксомеди, может повлечь выщелачивание диетилгексилфталату(DEHP) из пластифицированного поливинилхлорида(ПВХ). Интенсивность этого процесса зависит от длительности действия и концентрации макроголглицеролу рицинолеата. Поэтому готовить, хранить и вводить растворы для инфузий необходимо с использованием контейнеров и систем, которые не содержат ПВХ.

Не применять с другими растворителями, кроме отмеченных в разделе "Способ применения и дозы".

Упаковка

По 5 мл, по 16,7 мл, 50 мл препарата в стеклянном флаконе. По 1 стеклянному флакону в картонной коробке.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель. Гаупт Фарма Вольфратсхаузен ГмбХ / Haupt Pharma Wolfratshausen GmbH.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности. Пфаффенридер-штрасе 5, 82515 Вольфратсхаузен, Германия/ Pfaffenrieder Strase 5, 82515 Wolfratshausen, Germany.

Заявитель. Альмеда Фармасьютікалс АГ/Almeda Pharmaceuticals AG.

Местонахождение заявителя. Даммштрассе 19, CH - 6300, Цуг, Швейцария/ Dammstrasse 19, CH - 6300, ZUG, Switzerland.