Камптомеда

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

КАМПТОМЕДА

(CAMPTOMEDA)

Состав

действующее вещество: иринотекан;

1 мл концентрата содержит 20 мг иринотекану гидрохлорида тригидрату, что отвечает 17,33 мг иринотекану;

вспомогательные вещества: сорбит(Е 420), кислота молочная, натрию гидроксид, вода для инъекций.

Врачебная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный, свитло-жовтого цвета раствор, свободный от видимых механических включений.

Фармакотерапевтична группа.

Антинеопластические средства. Іринотекан. Код АТХ L01X X19.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика. Іринотекан - антинеопластическое средство, полусинтетическая производная камптотецину - алкалоиду камптотеки острой(Camptotheca acuminata), специфический ингибитор топоизомерази I.

Іринотекан и его активный метаболит SN - 38 связываются с комплексом "топоизомераза I - ДНК" и предотвращают репликации этих одинцепных последовательностей. По результатам последних исследований установлено, что цитотоксичнисть иринотекану связана с повреждением дволанцюговой ДНК в процессе ее синтеза, когда фермент репликации взаимодействует с четвертичным комплексом, образованным топоизомеразой I, ДНК и иринотеканом или SN - 38.

Іринотекан является водорастворимым предшественником липофила метаболиту SN - 38. SN - 38 образуется из иринотекану путем опосредствованного карбонатного связывания между камптотецином и дипиперидиновим боковой цепью. Как ингибитор топоизомерази И, выделенного из линий опухолей человека и грызунов, SN - 38 приблизительно в 1 000 разы мощнее, чем иринотекан. Анализ цитотоксичности in vitro свидетельствует, что мощность SN - 38 сравнительно с иринотеканом варьирует от 2 до 2000. Однако площадь под кривой соотношения концентрация/время(АUС) в плазме в SN - 38 представляет 2 - 8 % от такой в иринотекану. И иринотекан, и SN - 38 существуют в активной лактонной и неактивной гидроксильной анионной форме. Между этими формами существует рН-залежна равновесие. При этом киснула рН убыстряет образование лактону, тогда как щелочная рН убыстряет образование гидроксильной анионной формы.

Фармакокинетика. После внутривенной инфузии у человека концентрация иринотекану в плазме крови снижается мультиекспоненцийно, при этом среднее значение периода полувыведения представляет 6 часы. Среднее значение периода полувыведения SN - 38 представляет 10 часы. Средние значения периода полувыведения лактонной и гидроксильной анионной формы иринотекану и SN - 38 подобные таким в иринотекану и SN - 38 в целом, поскольку эти формы находятся в равновесии.

В диапазоне доз 50 - 350 мг/м2 площадь под кривой концентрация/время(AUC) иринотекану увеличивается линейно и дозозависимый; AUC SN - 38 увеличивается медленнее, чем повышается доза. Максимальная концентрация SN - 38 достигается через 1 час по завершении
90-минутной инфузии иринотекану.

Іринотекан умеренно связывается с белками плазмы крови(30 - 68 %). SN - 38 интенсивно связывается с белками плазмы крови(приблизительно 95 %). Іринотекан и SN - 38 преимущественно связываются с альбумином.

Метаболическое перевоплощение иринотекану в активный метаболит SN - 38 опосредствовано ферментом карбоксилестеразой и происходит в печенке. В дальнейшем SN - 38 образует глюкуронидний метаболит путем конъюгации. SN- 38-глюкуронид имеет 1/50 - 1/100 цитотоксической активности SN - 38 при анализе на двух линиях клеток in vitro. Распределение иринотекану у человека не полностью изучено. Экскреция иринотекану с мочой представляет 11 - 20 %, SN - 38 - менее 1 %, SN- 38-глюкурониду - 3 %. Кумулятивная экскреция иринотекану и его метаболитив(SN - 38 и SN- 38-глюкурониду) с желчью и мочой в течение 48 часов после введения иринотекану колеблется от 25 % (100 мг/м2) до 50 % (300 мг/м2).

Фармакокинетика в отдельных популяциях

Лица пожилого возраста. Исследования не выявили разницу фармакокинетики иринотекану, SN - 38 и SN- 38-глюкурониду у лиц пожилого возраста и лиц в возрасте до 65 лет. Конечный срок полураспада иринотекану у лиц в возрасте до 65 лет представлял 5,5 часы, а у лиц возрастом свыше 65 лет - 6 часы. AUC0 - 24 SN - 38 у пациентов возрастом свыше 65 лет была на 11 % выше, чем у пациентов младшего возраста. Эта разница не была статистически достоверной.

Пол. Фармакокинетика иринотекану не зависит от пола.

Раса. Особенности фармакокинетики иринотекану у пациентов разных рас не исследовали.

Печеночная недостаточность. Клиренс иринотекану снижается у пациентов с нарушениями функций печенки, при этом концентрации SN - 38 растут. Выраженность этого эффекта зависит от степени нарушений функций печенки, определенной путем оценки концентраций общего билирубина и трансаминаз в сыворотке крови.

Почечная недостаточность. Влияние почечной недостаточности на фармакокинетику иринотекану не исследовали.

Клинические характеристики

Показание

Лечение пациентов с распространенным колоректальным раком:

· в комбинации из 5-фторурацилом(5-ФУ) и фолиниевой кислотой(ФК) - для пациентов, которые раньше не получали химиотерапию;

· монотерапия - для больных, в которых лечение с применением 5-фторурацилу было неэффективным.

Іринотекан в комбинации из цетуксимабом показан для лечения пациентов с метастатическим колоректальным раком, который сопровождается усиленной экспрессией рецептора эпидермального фактора роста(РЕФР), которые раньше не получали химиотерапию, или после неэффективной цитотоксической терапии, которая включала иринотекан.

Іринотекан в комбинации из 5-фторурацилом, фолиниевой кислотой и бевацизумабом показан для лечения метастатического рака толстой и прямой кишки как терапия первой линии.

В комбинации из капецитабином(с добавлением бевацизумабу или без него) иринотекан применяют как первую линию терапии пациентам с метастатическим колоректальным раком.

Противопоказание

- Хронические зажигательные заболевания кишечнику, кишечная непроходимость;

- повышенная чувствительность к иринотекану гидрохлориду или к другим ингредиентам препарата;

- период беременности или кормления груддю;

- гипербилирубинемия(уровень билирубина в крови в 3 разы превышает верхний предел нормы);

- выраженное притеснение костно-мозгового кроветворения;

- общее положение пациента > 2(за классификацией ВОЗ);

- тяжелая нейтропения(менее 1,5 × 109/л);

- совместимое приложение с препаратами зверобоя продырявленного.

В случае комбинированного лечения из цетуксимабом, бевацизумабом или капецитабином - дополнительные противопоказания к применению, приведенные в инструкциях для медицинского применения соответствующих лекарственных средств.

Особенные меры безопасности

Во время приготовления и введения иринотекану следует быть осторожными и пользоваться очками, маской и перчатками. Если концентрат или приготовленный раствор для инфузий попал на кожу, его след немедленно полностью смыть водой с мылом. Если концентрат или приготовленный раствор для инфузий попал на слизистые оболочки, их следует немедленно промыть водой.

Уничтожение

Все материалы, которые использовались для разведения и введения препарата, следует уничтожить в соответствии со стандартными процедурами для цитостатиков.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Нельзя исключить взаимодействие между иринотеканом и блокаторами нервно-мышечной передачи. Поскольку иринотекан имеет антихолинестеразну активность, возможное увеличение длительности нервно-мышечной блокады при применении суксаметонию, также возможно антагонистичное взаимодействие относительно нервно-мышечной передачи при одновременном приложении с недеполяризувальними миорелаксантами.

Такие побочные эффекты иринотекану, как миелосупресия и диарея, могут усиливаться другими противоопухолевыми средствами, которые имеют подобный профиль токсичности.

Применение дексаметазона как антиеметичного средству повышает вероятность развития лимфоцитопении, однако значительных оппортунистичных инфекций и специфических осложнений, характерных для лимфоцитопении, не возникало.

При применении иринотекану больным сахарным диабетом или при снижении толерантности к глюкозе отмечали гипергликемию. Возможное развитие гипергликемии у некоторых пациентов в результате применения дексаметазона как антиеметиченого средства.

Слабительные средства, которые применяют в течение терапии иринотеканом, могут ухудшить переносимость препарата или увеличить ступней тяжести диареи.

Іринотекан может повлечь развитие вторичной дегидратации в результате блюет или диареи, в связи с чем может возникнуть необходимость в отмене мочегонных средств во время лечения иринотеканом или при выраженном блюет или диарее.

Одновременное применение противосудорожных препаратов, которые индуктируют СYР3А(например карбамазепин, фенобарбитал или фенитоин), вызывает снижение концентрации активного метаболиту SN - 38. Необходимо с осторожностью назначать лечение антиконвульсантами, неиндукционными ферментами, по крайней мере в течение 1 недели до начала применения иринотекану.

Клиренс иринотекану значительно снижен у пациентов, которые применяют комбинированную терапию кетоконазолом, обусловливая повышение концентрации SN - 38. Применение кетоконазолу стоит прекратить за 1 неделю до начала терапии иринотеканом и не назначать его во время терапии иринотеканом.

Концентрация активного метаболиту SN - 38 снижается у пациентов, которые применяют иринотекан одновременно с препаратами зверобоя(Hypericum perforatum). Применение этих препаратов стоит прекратить по крайней мере за 1 неделю до первого цикла терапии иринотеканом и не назначать их во время терапии иринотеканом.

Одновременное применение атазанавиру сульфата, ингибитора CYP3A4 и UGT1А1, может повышать системную концентрацию SN - 38, активного метаболиту иринотекану. Следует быть осторожными при совместимом применении препаратов, известных как ингибиторы(кетоконазол) или индукторы(рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал или фенитоин), препаратов, что метаболизуються системой цитохрома P450 3A4. Одновременное применение иринотекану с ингибиторами или индукторами этого метаболического процесса может нарушать метаболизм иринотекану, потому такого сочетания препаратов следует избегать.

Взаимодействия, характерные для всех цитотоксических препаратов.

В связи с повышением риска возникновения тромбозов у пациентов с опухолевыми заболеваниями часто используют антикоагулянты. При наличии показаний к назначению антикоагулянтов-антагонистов витамина К необходимо чаще, чем обычно, контролировать показатель МНВ(международное нормализованное отношение). Это связано с узким терапевтическим диапазоном этих препаратов, высокой индивидуальной вариабельнистю показателей тромбогенности крови и возможностью взаимодействия антикоагулянтов для внутреннего приложения и противораковых химиотерапевтических препаратов.

Противопоказано одновременно применять вакцины против желтой лихорадки через риск развития генерализуемой реакции на вакцину с летальным следствием.

Не рекомендовано одновременно назначать:

Живые атенуйовани вакцины(кроме вакцины против желтой лихорадки) - через риск возникновения системных заболеваний с возможным летальным последствием(например инфекции). Этот риск увеличивается, если у пациентов уже имеет место притеснение иммунной системы, вызванное основным заболеванием. Следует использовать инактивированные вакцины, если они существуют(полиомиелит).

Фенитоин - через риск обострения судорог в результате снижения интенсивности поглощения фенитоину в пищеварительном тракте под воздействием цитотоксического препарата или через риск усиления токсичности в результате роста интенсивности метаболического превращения под воздействием фенитоину.

Применять с осторожностью: циклоспорин, такролимус через риск чрезмерного притеснения иммунной системы с риском развития пролиферации лимфоцитов.

Сведения о влиянии цетуксимабу на профиль беспечности иринотекану или об аналогичном влиянии иринотекану на цетуксимаб отсутствуют.

Для пациентов, в которых развилась тяжелая диарея, лейкопения или нейтропения при применении бевацизумабу и иринотекану, нужно изменить дозу иринотекану.

Особенности применения

Инфузию иринотекану гидрохлорида следует осуществлять лишь в специализированных заведениях, где проводят цитотоксическую химиотерапию, и только под контролем врача, который имеет опыт применения химиотерапии в онкологии.

Учитывая характер и частоту побочных эффектов, иринотекану гидрохлорид можно назначать, лишь когда ожидаемая польза преобладает возможный риск:

● в случае лечения пациентов с наличием фактора риска, в частности пациентов с показателем общего положения здоровья за индексом ВОЗ, которая равняется 2;

● в одиночных случаях, когда пациенты не придерживаются рекомендаций относительно предотвращения возникновения побочных эффектов(в частности при необходимости немедленной и длительной антидиарейной терапии вместе с повышенным употреблением жидкости). Такие пациенты нуждаются тщательного клинического контроля.

Поздняя диарея.

Пациентам следует сообщить о риске появления поздней диареи, которое может возникать больше чем через 24 часы после введения иринотекану и в любое время перед следующим циклом. При лечении в режиме монотерапии медианное время развития первого эпизода жидких стульев представляло 5 дни с момента введения препарата. Пациентам необходимо немедленно сообщить врача о частоте таких эпизодов и начать соответствующее лечение.

К группе повышенного риска развития диареи принадлежат пациенты, которые раньше получали лучевую терапию на участок брюшной полости и таза; пациенты, в которых раньше отмечался гиперлейкоцитоз, а также пациенты с индексом состояния здоровья ≥ 2; пациенты женского пола. Если диарею не лечить должным образом, она может стать угрожающей для жизни, особенно в тех случаях, когда диарея сопровождается нейтропенией.

При появлении первого эпизода жидкого стула пациенту необходимо назначить частое питье жидкости, которая содержит электролиты, и немедленно провести соответствующую противодиарейную терапию.

Рекомендованная противодиарейная терапия включает лоперамид в высоких дозах(4 мг на первый прием, потом по 2 мг каждые 2 часы). Эту терапию следует продолжать еще в течение 12 часов после последнего эпизода жидкого стула, но не больше 48 часов через риск паралитической кишечной непроходимости.

При диарее, которая сопровождается нейтропенией(количество нейтрофилов менее 0,5 г/л), кроме антидиарейных препаратов, с профилактической целью назначают антибиотики широкого спектра действия.

Кроме случаев применения антибиотикотерапии, необходимая госпитализация для лечения диареи в таких ситуациях: диарея, которая сопровождается лихорадкой; тяжелая диарея(что нуждается внутривенной гидратации); диарея, что длится больше 48 часов, невзирая на высокодозовую терапию лоперамидом.

Лоперамід не следует назначать с профилактической целью даже тем пациентам, в которых поздняя диарея уже имела место в предыдущих циклах лечения. Пациентам, в которых отмечалась тяжелая диарея, в следующих циклах лечения рекомендуется уменьшить дозу иринотекану. Рекомендованная доза препарата - 125 мг/м2, которую вводят путем внутривенной инфузии в течение 90 хв 1 раз в неделю в течение 4 недель, после чего следует сделать перерыв на 2 недели.

У пациентов с тяжелой диареей существует повышенный риск развития инфекционных заболеваний и токсичного влияния на систему крови. Таким пациентам рекомендуется регулярно проводить полный анализ крови.

Расстройства со стороны системы крови.

В течение лечения иринотеканом рекомендуется еженедельно проводить полный анализ крови. Нейтропению, которая сопровождается лихорадкой(температура > 38 °C и количество нейтрофилов 1 г/л), необходимо срочно лечить в медицинском заведении с помощью внутривенного введения антибиотиков широкого спектра действия.

Пациентам, которые имели тяжелые побочные реакции со стороны системы крови, при следующем введении иринотекану рекомендуется уменьшить его дозы.

Печеночная недостаточность.

Исследование функции печенки следует осуществлять перед началом терапии и перед каждым следующим циклом. Пациентам с концентрацией общего билирубина в сыворотке крови, что в 1,5 - 3 разы выше верхнего предела нормы, необходимо еженедельно проводить полный анализ крови через снижение клиренса иринотекану и, следовательно, повышение риска гематотоксичности. Препарат нельзя назначать пациентам, в которых уровень билирубина превышает верхний предел нормы больше как в 3 разы.

Пациенты со сниженной активностью уридин-дифосфат-глюкуронозилтрансферази(UGT1A1).

Уридин-дифосфат-глюкуронозилтрансфераза(UGT1A1) устраняет токсичное действие SN - 38, образовывая глюкуронид SN - 38. Индивидуумы с врожденным дефицитом UGT1A1(синдром Кріглера-Найяра, желтуха 1-го и 2-го типа) или индивидуумы, которые являются гомозиготными для 28-го алеля UGT1A1* (синдром Гилберта), имеют повышенный риск развития токсичности при применении иринотекану. Для таких пациентов следует рассмотреть возможность уменьшения начальной дозы.

Тошнота и блюет.

Перед каждым введением иринотекану рекомендуется профилактическое лечение противорвотными средствами. Пациентов с блюет в сочетании с поздней диареей следует срочно госпитализировать.

Острый холинергичний синдром.

При появлении острого холинергичного синдрома необходимо ввести атропину сульфат(0,25 мг подкожно), кроме случаев, когда есть противопоказание к такому лечению.

Следует быть осторожными относительно пациентов, больных бронхиальной астмой. Больным, которые перенесли острый и тяжелый холинергичний синдром, рекомендуется профилактически применять атропину сульфат со следующим введением иринотекану.

Расстройства со стороны дыхательной системы.

Факторы риска развития пульмональних инфильтрата включают применение пневмотоксичних средств, лучевой терапии и колониестимулювального фактора. При наличии перечисленных факторов риска следует обеспечить постоянный контроль за симптомами со стороны дыхательной системы к и во время терапии иринотеканом.

Лица пожилого возраста.

Через снижение биологических функций, в частности функции печенки, у лиц пожилого возраста следует взвешенно подходить к назначению дозы иринотекану для этой группы пациентов.

Кишечная непроходимость.

Не следует назначать иринотекан пациентам, в которых имеется кишечная непроходимость.

Пациенты с нарушением функции почек.

Исследования в этой группе пациентов не проводились.

Расстройства в работе сердца.

После лечения иринотеканом наблюдалось развитие ишемии миокарда, преимущественно у пациентов с имеющимися заболеваниями сердца, другими известными факторами риска возникновения заболеваний сердца и у пациентов, которые раньше получали цитотоксическую химиотерапию(см. раздел "Побочные реакции").

Следовательно, пациенты с факторами риска нуждаются тщательного надзора. Следует принять меры для возведения к минимуму всех факторов риска, которые поддаются регулированию(например курение, гипертония и гиперлипидемия).

Повышенная склонность к инфекциям через влияние иммунодепрессантов.

Введение пациентам с ослабленным в результате влияния препаратов химиотерапии(в том числе иринотекану) иммунитетом живых или живых атенуйованих вакцин может привести к серьезным инфекциям, даже с летальным следствием. Следует избегать проведения вакцинации живыми вакцинами пациентов, которые принимают иринотекан. Позволяется использование убитых или инактивированных вакцин, однако ответ на такие вакцины может быть ослабленным.

Другие.

Поскольку препарат содержит сорбитол, его не следует применять пациентам с наследственной непереносимостью фруктозы.

Наблюдались отдельные случаи почечной недостаточности, артериальной гипотензии или сосудистой недостаточности у пациентов, которые перенесли диарею, блюет или сепсис, что привело к обезвоживанию организма.

Следует избегать применения иринотекану в комбинации с мощным ингибитором(например кетоконазол) или индуктором(например рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, зверобой) CYP3A4, поскольку такое сочетание может изменить метаболизм иринотекану(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Применение в период беременности или кормления груддю.

Препарат противопоказан в период беременности или кормления груддю через высокую токсичность.

Женщинам репродуктивного возраста следует принимать эффективные меры для предупреждения беременности в течение лечения и 1 месяца после лечения, а мужчинам - в течение лечения и 3 месяцев после окончания курса лечения.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Пациентов следует предупреждать о возможности появления во время лечения иринотеканом головокружения и зрительных расстройств, которые развиваются в течение 24 часов, и рекомендовать отказаться от управления автомобилем и работы с потенциально опасными механизмами, если есть необходимость в применении препарата.

Способ применения и дозы

Предназначен для лечения взрослых пациентов.

Раствор иринотекану для инфузий вводить в периферическую или центральную вену.

Приготовление к внутривенному введению раствора.

Подобно другим препаратам для введения путем инъекции, раствор препарата Камптомеда следует готовить с соблюдением требований асептики. Если в флаконе к или после растворения есть заметный преципитат, препарат нельзя применять - его следует утилизировать с соблюдением стандартных процедур утилизации цитотоксических препаратов.

Придерживаясь норм асептики, набрать откалиброванным шприцем необходимое количество концентрированного раствора препарата Камптомеда из флакона и ввести дозу в пакет или бутылку объемом 250 мл, что содержит или 0,9 % раствор натрия хлорида, или 5 % раствор глюкозы. Вращая контейнер, тщательным образом перемешать раствор.

Рекомендованные дозы

Монотерапия(для пациентов, которые предварительно лечились) : рекомендованная доза препарата представляет 350 мг/м2 поверхности тела, которую следует вводить путем внутривенной инфузии в течение 30 - 90 минут. При применении иринотекану гидрохлорида как монотерапии препарат вводят
1 раз на 3 недели. Однако можно вводить 1 раз в неделю - пациентам, которые имеют риск возникновения тяжелой нейтропении и нуждаются дальнейшего тщательного надзора.

Комбинированная терапия(для пациентов, которые предварительно не лечились).

Іринотекану гидрохлорид + 5-ФУ/ФК через каждые 2 недели: рекомендованная доза иринотекану представляет 180 мг/м2, которую вводят путем внутривенной инфузии длительностью 30 - 90 минуты 1 раз на 2 недели с дальнейшим введением путем инфузии фоллиевой кислоты или
5-фторурацилу.

Дозы и способ применения цетуксимабу при его одновременном приложении из иринотеканом следует определять по утвержденным схемам лечение.

Обычно иринотекан применяют в таких же дозах, что и в последних циклах предыдущей схемы с его приложением. Іринотекан не следует вводить раньше, чем через 1 час по завершению инфузии цетуксимабу.

Дозы и способ применения бевацизумабу, капецитабину при его одновременном приложении из иринотеканом следует определять по утвержденным схемам лечение.

Коррекция дозы

Іринотекан следует вводить после исчезновения всех побочных эффектов до уровня токсичности 0 или 1 в соответствии с общими критериями токсичности Национального института рака, США(NCI - CTC) и только после того, как диарея, предопределенная лечением, будет полностью устранена. В начале следующей инфузии дозы иринотекану гидрохлорида и 5-ФУ необходимо уменьшить в зависимости от наивысшего уровня токсичности, который наблюдался во время предыдущей инфузии. В случае необходимости лечения следует отложить на 1 - 2 недели до полного исчезновения побочных эффектов, которые возникли во время лечения.

Дозу иринотекану гидрохлорида и 5-ФУ необходимо уменьшить на 15 - 20 % при появлении таких побочных эффектов :

· гематологическая токсичность (нейтропения ІV степени, нейтропения, которая сопровождается лихорадкой, нейтропения III - IV степени и лихорадка II - IV степени, тромбоцитопения и лейкопения (IV степени);

· негематологическая токсичность(III - IV степени).

Пациентам в возрасте от 65 лет при применении иринотекану и капецитабину рекомендуется снижать дозу капецитабину до 800 мг/м2 2 разы на сутки.

Длительность лечения : лечение иринотеканом необходимо продолжать к объективному прогрессу заболевания или к развитию признаков недопустимой токсичности.

Пациенты с нарушением функции печенки.

Применение иринотекану как монотерапии : при уровне общего билирубина в сыворотке крови, который не более чем в 3 разы превышает верхний предел нормы(ВМН), у пациентов с общим положением ≤ 2(за классификацией ВОЗ) необходимо определить начальную дозу иринотекану гидрохлорида. У таких пациентов с гипербилирубинемией и протромбиновим порою больше 50 % клиренс иринотекану уменьшается, и потому риск гематотоксичности увеличивается. Поэтому в этой популяции необходимо еженедельно контролировать гематологические показатели крови.

- Для пациентов, в которых концентрация общего билирубина в сыворотке крови не более чем у 1,5 раза превышает верхний предел нормы, рекомендованная доза иринотекану представляет 350 мг/м2.

- Для пациентов, в которых концентрация общего билирубина в сыворотке крови в 1,5 - 3 разы выше верхнего предела нормы, рекомендованная доза иринотекану представляет 200 мг/м2.

- Пациентам, в которых концентрация общего билирубина в сыворотке крови больше чем в 3 разы превышает верхний предел нормы, иринотекан не применяют.

Даны о пациентах с нарушением функции печенки, которые лечились иринотеканом в составе комбинированной терапии, отсутствующие.

Пациенты с нарушением функции почек.

Іринотекан не рекомендуется для применения пациентам с нарушением функции почек, поскольку исследования в этой популяции не проводились.

Пациенты пожилого возраста.

Специальные исследования фармакокинетики у пациентов пожилого возраста не проводились. Однако следует с осторожностью подбирать дозу в каждом конкретном случае через снижение биологических функций. Эта группа пациентов нуждается пристального надзора.

При применении иринотекану гидрохлорида как монотерапии препарат вводят 1 раз на 3 недели. Однако препарат можно применять 1 раз в неделю пациентам, которые нуждаются дальнейшего тщательного наблюдения или которые имеют риск возникновения тяжелой нейтропении.

Деть.

Іринотекан не применяется для лечения детей.

Передозировка

При передозировке отмечалось усиление побочных эффектов. Передозировка, которая вдвое превышает рекомендованную терапевтическую дозу, может иметь летальное следствие. Наиболее значимыми побочными эффектами при передозировке были тяжелыми нейтропения и диарея. Специфического антидота к иринотекану нет. Следует немедленно применить интенсивную поддерживающую терапию для того, чтобы запобигтии дегидратации в результате диареи, а также провести лечение инфекционных осложнений. Терапия симптоматическая.

Побочные реакции

Описанные в этом разделе побочные реакции касаются иринотекану. Информация относительно влияния цетуксимабу на профиль беспечности иринотекану или об аналогичном влиянии иринотекану на цетуксимаб отсутствует. Дополнительные побочные реакции, которые были зарегистрированы при одновременном применении иринотекану из цетуксимабом, отвечали побочным реакциям, которые ожидались при применении цетуксимабу(например, акнеподибни сыпи 88 %).

Артериальная гипертензия 3-й степени была основным побочным эффектом, который сопровождал добавление бевацизумабу к схеме лечения болюсним іринотеканом/5-ФУ/ФА. Также при применении этой схемы несколько увеличивалась частота диареи и лейкопении 3/4 степеней тяжести в сравнении с применением лишь болюсного іринотекану/5-ФУ/ФА без добавления бевацизумабу.

При лечении пациентов комбинацией капецитабину и иринотекану побочные реакции на лекарственный препарат, которые наблюдались у таких пациентов дополнительно или с большей частотой, чем характерно для монотерапии капецитабином, включали:

Очень часто, побочные реакции всех степеней тяжести : тромбоз/эмболия.

Часто, побочные реакции всех степеней тяжести : реакции гиперчувствительности, ишемия/инфаркт миокарда.

Часто, побочные реакции 3 - 4 степеней тяжести : фебрильна нейтропения.

Полную информацию относительно побочных реакций на капецитабин см. в инструкции для медицинского применения капецитабину.

Побочные реакции 3-й и 4-й степени тяжести, о которых сообщалось при лечении капецитабином в комбинации из иринотеканом и бевацизумабом дополнительно или с большей частотой, чем характерно для монотерапии капецитабином, включали:

Часто, побочные реакции 3-й и 4-й степеней тяжести : нейтропения, тромбоз/эмболия, артериальная гипертензия и ишемия/инфаркт миокарда.

Перечислены ниже побочные реакции, расцененные как возможно связаны с применением препарата Камптомеда, наблюдались в 765 пациентов, которые получали препарат как монотерапию в рекомендованной дозе 350 мг/м2 поверхности тела, и в 145 пациентов, которые получали терапию иринотеканом в комбинации из 5-ФУ или ФК каждые 2 недели в рекомендованной дозе 180 мг/м2 поверхности тела.

Расстройства желудочно-кишечного тракта.

Отсроченная диарея.

Диарея, которая возникает больше чем через 24 часы после применения препарата, является проявлением токсичности, которая лимитирует дозу препарата Камптомеда.

- Монотерапия: диарея тяжелой степени наблюдалась в 20 % пациентов, которые придерживались рекомендаций относительно лечения диареи. В течение оцениваемых циклов лечения, диарея тяжелой степени наблюдалась в 14 % пациентов. Медиана развития первого эпизода жидких стульев представляла 5 дни с момента введения преперату Камптомеда.

- Комбинированная терапия: диарея тяжелой степени наблюдалась в 13,1 % пациентов, которые придерживались рекомендаций относительно лечения диареи. В течение оцениваемых циклов лечения, диарея тяжелой степени наблюдалась в 3,9 % пациентов.

Были описаны нечастые случаи развития псевдомембранозного колита, 1 из них получил бактериологическое подтверждение(Clostridium difficile).

Тошнота и блюет.

- Монотерапия: тошнота и блюет тяжелой степени наблюдались приблизительно в 10 % пациентов, которые получали противорвотные средства.

- Комбинированная терапия: наблюдалась низшая частота развития тошноты и блюет тяжелой степени(2,1 % и 2,8 % пациенты соответственно).

Обезвоживание.

Были описанные случаи обезвоживания, которое обычно было связано с диареей та/або блюет. У пациентов с обезвоживанием, которое ассоциировалось с диареей та/або блюет, имели место нечастые случаи почечной недостаточности, артериальной гипотензии или недостаточности кровообращения и сердечной деятельности.

Другие расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта.

Случаи развития запоров, связанных с применением препарата Камптомеда та/або лоперамиду, наблюдались с такой частотой:

- монотерапия: менее чем в 10 % пациентов;

- комбинированная терапия: 3,4 % пациенты.

Сообщалось о нечастых случаях обструкции кишечного тракта, кишечной непроходимости или желудочно-кишечного кровотечения, а также о редких случаях колита(в том числе тифлиту), ишемического и язвенного колита. Сообщалось о редких случаях перфорации кишечнику. Другие реакции легкой степени включали анорексию, боль в животе и мукозит. С терапией иринотеканом ассоциировались редкие случаи симптоматического и бессимптомного панкреатита.

Расстройства со стороны системы крови.

Нейтропения является проявлением токсичности, которая лимитирует дозу. Нейтропения имела оборотный и некумулятивный характер. Медиана достижения минимального уровня нейтрофилов представляла 8 дни как при монотерапии, так и при комбинированной терапии.

- Монотерапия: нейтропения наблюдалась в 78,7 % пациентов; при этом в 22,6 % от отмеченного количества пациентов нейтропения была тяжелой степени(уровень нейтрофилов <500 клетки/мм3). В течение оцениваемых циклов лечения, в 18 % пациентов число нейтрофилов снижалось ниже уровня 1000 клетки/мм3, а в 7,6 % - ниже уровня 500 клетки/мм3. Обычно полное выздоровление наступало до 22-го дня. Развитие лихорадки с тяжелой нейтропенией наблюдалось в 6,2 % пациентов в 1,7 % циклы лечения. Инфекционные заболевания развивались приблизительно в 10,3 % пациентов(2,5 % циклы лечения). Приблизительно в 5,3 % пациентов(1,1 % циклы лечения) инфекционные заболевания были связаны с тяжелой нейтропенией и в 2 случаях привели к летальному следствию. Приблизительно в 58,7 % пациентов наблюдалась анемия(в 8 % уровень гемоглобина был меньше чем 8 г/дл, а в 0,9 % - меньше чем 6,5 г/дл). В 7,4 % пациентов(1,8 % циклы) наблюдалась тромбоцитопения(количество тромбоцитов < 100000/мм3); в 0,9 % пациентов(0,2 % циклы) количество тромбоцитов снижались до ≤ 50000/мм3. Почти у всех пациентов выздоровление наступало до 22-го дня.

- Комбинированная терапия: нейтропения наблюдалась в 82,5 % пациентов, при этом в 9,8 % из отмеченного количества пациентов нейтропения была тяжелой степени(уровень нейтрофилов <500 клетки/мм3). В течение оцениваемых циклов лечения, в 67,3 % пациентов число нейтрофилов снижалось ниже уровня 1000 клетки/мм3, а в 2,7 % - ниже уровня 500 клетки/мм3. Обычно полное выздоровление наступало до 7 - 8 - г о дня. В 3,4 % пациентов в 0,9 % циклы лечения возникала лихорадка с тяжелой нейтропенией. Инфекционные заболевания развивались приблизительно у 2 % пациентов(0,5 % циклы лечения); приблизительно в 2,1 % пациентов(0,5 % циклы лечения) инфекционные заболевания были связаны с тяжелой нейтропенией, и в одном случае привели к летальному следствию. В 97,2 % пациентов наблюдали анемию(в 2,1 % уровень гемоглобина был меньшим за 8 г/дл). Тромбоцитопения(<100000 тромбоциты/мм3) наблюдалась в 32,6 % пациентов в 21,8 % циклы лечения. Случаев тяжелой тромбоцитопении(уровень тромбоцитов <50000/мм3) не наблюдалось.

В постмаркетинговый период применения было получено сообщение о 1 случае развития периферической тромбоцитопении с образованием антител к тромбоцитам.

Инфекции и инвазия.

У пациентов с сепсисом имели место нечастые случаи почечной недостаточности, артериальной гипотензии или недостаточности кровообращения и сердечной деятельности.

Системные расстройства и реакции в месте введения инфузии.

Острый холинергичний синдром.

Временный острый холинергичний синдром тяжелой степени наблюдался в 9 % пациентов, при монотерапии и в 1,4 % пациентов при комбинированной терапии. Основными симптомами этого синдрома были ранняя диарея и разнообразны другие симптомы, такие как боль в животе, конъюнктивит, ринит, артериальная гипотензия, расширение сосудов, повышенная потливость, озноб, недомогание, головокружение, нарушение зрения, миоз, усиленное слезо- и слюноотделения, которые возникали во время инфузии или в течение 24 часов после инфузии препарата Камптомеда. Эти симптомы исчезали после введения атропина(см. раздел "Особенности применения").

Астения тяжелой степени наблюдалась в 10 % пациентов при монотерапии и в 6,2 % пациентов при комбинированной терапии. Четко установленной причинной взаимосвязи с применением препарата Камптомеда не было. Лихорадка при отсутствии инфекционного заболевания и сопутствующей нейтропении тяжелой степени была зарегистрирована в 12 % пациентов при монотерапии и в 6,2 % пациентов при комбинированной терапии. Реакции в месте инфузии возникали нечасто и были легкой степени.

Расстройства со стороны сердца.

Сообщалось о редких случаях развития артериальной гипертензии во время инфузии или по ее завершению.

Расстройства со стороны дыхательной системы.

При применении иринотекану случаи развития интерстициальной болезни легких, которая проявляется в виде образования инфильтрата в легких, встречались нечасто. Сообщалось о развитии такого раннего эффекта, как одышка(см. раздел "Особенности применения").

Расстройства со стороны кожи и подкожных тканей.

Аллопеция оборотного характера возникала очень часто. Нечасто сообщалось о развитии кожных реакций легкой степени.

Расстройства со стороны иммунной системы.

Сообщалось о развитии аллергических реакций легкой степени и о редких случаях анафилактических/анафилактоидних реакций.

Расстройства со стороны костно-мышечной системы.

Сообщалось о таких ранних эффектах, как мышечные сокращения или судороги и парестезия.

Результаты лабораторных исследований.

При монотерапии при отсутствии прогрессирующих метастазов в печенку наблюдалось повышение уровней трансаминаз(9,2 % пациенты), щелочной фосфатазы(8,1 % пациенты) или билирубина(1,8 % пациенты) в сыворотке крови. Такое повышение было легкой или умеренной степени тяжести и мало временный характер.

В 7,3 % пациентов наблюдалось временное повышение уровня креатинина в сыворотке крови(легкой или умеренной степени тяжести).

При комбинированной терапии при отсутствии прогрессирующих метастазов в печенку наблюдалось повышение уровней Аланинаминотрансферази(АЛТ) (15 % пациенты), Аспартатаминотрансфераза(АСТ) (11 % пациенты), щелочной фосфатазы(11 % пациенты) или билирубина(10 % пациенты) в сыворотке крови. Такое повышение характеризовалось 1-й или 2-й степенью тяжести и мало временный характер. Временное повышение 3-й степени наблюдалось, соответственно, в 0 %, 0 %, 0 % и 1 % пациента. Случаев повышения 4-й степени для любого показателя не наблюдалось. Очень редко сообщалось о случаях повышения активности амилазы та/або липазы.

Сообщалось о редких случаях гипокалиемии и гипонатриемии, что преимущественно были связаны с диареей и блюет.

Расстройства нервной системы.

В постмаркетинговый период были получены очень редкие сообщения о временных расстройствах языка, связанных с применением препарата Камптомеда.

Післяреєстраційне наблюдения.

- Расстройства со стороны сердечно-сосудистой системы.

После применения иринотекану наблюдались случаи развития ишемии миокарда, преимущественно у пациентов с имеющимися заболеваниями сердца, другими факторами риска развития заболеваний сердца и у пациентов, которые раньше получали цитотоксическую химиотерапию.

- Нарушение со стороны желудочно-кишечного тракта.

Были описаны нечастые случаи обструкции пищеварительного тракта, кишечной непроходимости, расширения толстой кишки или желудочно-кишечного кровотечения, а также редкие случаи колита(в том числе тифлиту), ишемического и язвенного колита. В некоторых случаях колит был усложнен образованием язв, кровотечением, кишечной непроходимостью или развитием инфекционного заболевания. Также сообщалось о случаях непроходимости без предыдущего колита. Сообщалось о редких случаях перфорации кишечного тракта.

В редких случаях наблюдались случаи развития бессимптомного панкреатита или бессимптомного повышения уровня ферментов поджелудочной железы.

- Гиповолемия.

Имели место редкие случаи нарушения функций почек и острой почечной недостаточности, обычно у пациентов с инфекционными заболеваниями та/або снижением объема циркулирующей крови, вызванного желудочно-кишечной токсичностью тяжелой степени.

У пациентов с обезвоживанием в результате диареи та/або блюет, а также у пациентов с сепсисом наблюдались нечастые случаи почечной недостаточности, артериальной гипотензии или недостаточности кровообращения.

- Расстройства со стороны иммунной системы.

Сообщалось о развитии реакций гиперчувствительности, в том числе тяжелых анафилактических или анафилактоидних реакций.

- Расстройства со стороны костно-мышечной системы и соединительных тканей.

Сообщалось о таких ранних эффектах, как мышечные сокращения или судороги, парестезия.

- Расстройства со стороны нервной системы.

У пациентов, которые применяли иринотекан, наблюдалось нарушение вещания, как правило, транзиторное. В отдельных случаях нарушения вещания связывали с холинергичним синдромом, который развивался во время инфузии иринотекану или в течение короткого времени после инфузии.

- Расстройства со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.

Во время лечения иринотеканом возможны нечастые случаи развития интерстициальной болезни легких, которая проявляется в виде образования инфильтрата в легких. Сообщалось о развитии такой ранней реакции, как одышка. Также сообщалось о развитии икоты.

- Исследование.

Сообщалось о редких случаях развития гипонатриемии, что преимущественно были связаны с диареей и блюет. Очень редко сообщалось о повышении уровней трансаминаз(то есть АЛТ и АСТ) в сыворотке крови при отсутствии прогрессирующих метастазов в печенку.

Срок пригодности. 3 годы.

Условия хранения.

Не требует особенных условий хранения. Не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Лекарственное средство нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, кроме 0,9 % раствора натрия хлорида или 5 % раствора глюкозы.

Упаковка

По 2 мл, 5 мл или 15 мл в стеклянном флаконе, закрытом резиновой пробкой и алюминиевым колпачком с диском полипропилена. По 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель. Гаупт Фарма Вольфратсхаузен ГмбХ / Haupt Pharma Wolfratshausen GmbH.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности. Пфаффенридер-штрасе 5, 82515 Вольфратсхаузен, Германия/ Pfaffenrieder Strase 5, 82515 Wolfratshausen, Germany.

Заявитель. Альмеда Фармасьютікалс АГ/Almeda Pharmaceuticals AG.

Местонахождение заявителя. Даммштрассе 19, CH - 6300, Цуг, Швейцария/ Dammstrasse 19, CH - 6300, ZUG, Switzerland.