Екземестан-Тева

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

Екземестан-Тева

(Exemestan-Teva)

Состав

действующее вещество: екземестан;

1 таблетка, покрытые пленочной оболочкой, содержит 25 мг екземестану;

вспомогательные вещества: маннит(Е 421), коповидон, кросповидон, целлюлоза микрокристаллическая, кремнию диоксид коллоидный безводен, натрию крохмальгликолят(тип А), магнию стеарат;

оболочка Advantia Prime White 190100BA01: гипромелоза, макрогол 400, титану диоксид(Е 171).

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: круглые двояковыпуклые таблетки белого или почти белого цвета, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением "25" с одной стороны и гладкие из другого.

Фармакотерапевтична группа. Антагонисты гормонов и аналогичные средства. Ингибиторы ферментов. Код АТХ L02B G06.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Екземестан является необоротным стероидным ингибитором ароматази, подобным за своей структурой к естественному веществу андростендиону. У женщин в постменопаузе естрогени продуцируются преимущественно путем превращения андрогенов на естрогени под воздействием фермента ароматази в периферических тканях. Блокирование образования естрогенив путем ингибування ароматази является эффективным и селективным методом лечения гормонозалежного рака молочной железы у женщин в постменопаузе. У женщин в постменопаузе екземестан достоверно снижает концентрацию естрогенив в сыворотке крови, начиная с дозы 5 мг; максимальное снижение(>90 %) достигается при применении дозы 10-25 мг. У пациенток в постменопаузе с диагнозом рак молочной железы, которые получали 25 мг препарата ежедневно, общий уровень ароматази снижался на 98 %.

Екземестан не имеет прогестагенной и эстрогенной активности. Небольшая aндрогенна активность, вероятно связанная с 17-гидродеривативом, наблюдалась главным образом при применении препарата в высоких дозах. При длительном ежедневном применении екземестан не влиял на биосинтез таких гормонов, как кортизол или альдостерон, в надпочечниках. В связи с этим нет необходимости в заместительной терапии глюкокортикоидами и минералокортикоидами.

Незначительное, независимое от дозы повышение уровней лютеинизирующего(ЛГ) и фоликулостимулюючего(ФСГ) гормонов в сыворотке отмечается даже при низких дозах; этот эффект, однако, является ожидаемым для препаратов этой фармакологической группы; вероятно, он развивается по принципу обратной связи на уровне гипофиза: снижение концентрации естрогенив стимулирует секрецию гипофизом гонадотропинив(также и у женщин в постменопаузе).

Адъювантная терапия ранних стадий рака молочной железы

Екземестан-Тева также значительно снижает риск контралатерального рака молочной железы. Тенденция к улучшению общей продолжительности жизни лучше для екземестану сравнительно с тамоксифеном. Статистически значимым является также снижение риска смерти при применении екземестану сравнительно с тамоксифеном.

У женщин, которые принимали екземестан следующие 2-3 годы после лечения тамоксифеном, наблюдалось умеренное снижение минеральной плотности костной ткани. После 2 лет лечения толщина эндометрия у пациенток, которым применяли екземестан, в среднем на 33 % меньшая сравнительно с отсутствием заметных изменений у пациенток, которые принимали тамоксифен.

Лечение распространенного рака молочной железы

Екземестан-Тева в суточной дозе 25 мг продемонстрировал статистически значимое продолжение продолжительности жизни сравнительно со стандартным гормональным лечением мегестролу ацетатом пациентов в период постменопаузы с распространенным раком молочной железы, который прогрессировал потом или во время лечения тамоксифеном или адъювантной терапии или терапии первой линии поздних стадий заболевания.

Фармакокинетика.

Абсорбция. После перорального приема таблеток препарата Екземестан-Тева екземестан быстро абсорбируется. Часть дозы, которая поглощается из пищеварительного тракта, высока. Абсолютная биологическая доступность не установлена, хотя распространение должно быть ограниченно эффектом первого прохождения. Подобный эффект приводил к абсолютной биодоступности у животных 5 %.

При одноразовом приеме дозы 25 мг после еды средний уровень в плазме достигает максимума через 2 часы и равняется 18 нг/мл. Установлено, что еда улучшает всасывание: уровень в плазме при этом на 40 % выше, чем у пациенток, которые принимали препарат натощак.

Распределение. Объем распределения екземестану без поправки на биодоступность представляет около 20000 л. Кинетика линейна, и конечный элиминационный период полувыведения представляет 24 часы. Связывание с белками плазмы представляет 90 % и не зависит от концентрации. Екземестан и его метаболити не связываются с эритроцитами крови.

Екземестан не накапливается непередбачувальним путем после введения повторных доз.

Выведение. Екземестан метаболизуеться путем окисает метиленовой группы(6) за участием изоферменту CYP3А4 та/або путем возобновления 17-кетогрупи при участии альдокеторедуктази и дальнейшей конъюгации. Клиренс екземестану представляет 500 л/час без коррекции на пероральную биодоступность. Относительно ингибування ароматази эти метаболити или неактивные, или менее активные, чем исходное соединение. После перорального приема одноразовой дозы екземестану, меченого радиоактивным изотопом 14С, было установлено, что элиминация препарата и его метаболитив в основном завершалась в течение недели, при этом уровне части дозы выводились с мочой и с калом(40 %). 0,1-1 % радиоактивной дозы выделялся с мочой в виде неизмененного радиоактивно меченого екземестану.

Отдельные группы пациентов

Возраст. Существенной корреляции между системной экспозицией екземестану и возрастом не наблюдалось.

Нарушение функции почек. У пациентов с поражением почек тяжелой степени(CLсr < 30 мл/хв) уровень системной экспозиции екземестану был вдвое выше сравнительно с таким у здоровых добровольцев. Учитывая профиль безопасности екземестану корректировки дозы не нужно.

Нарушение функции печенки. У пациентов с поражением печенки средней или тяжелой степени уровень экспозиции екземестану в 2-3 разы более высок сравнительно с таким у здоровых добровольцев.
Учитывая профиль безопасности екземестану корректировки дозы не нужно.

Клинические характеристики

Показание

Адъювантная терапия женщин с инвазивным раком молочной железы ранних стадий с позитивной пробой на эстрогену рецепторы в период постменопаузы после 2-3 лет начальной адъювантной терапии тамоксифеном.

Лечение распространенного рака молочной железы у женщин с естественным или индуктируемым постменопаузним статусом, в которых выявлен прогресс болезни после терапии антиестрогенами.

Не было продемонстрировано эффективности у пациенток с негативной пробой на эстрогену рецепторы.

Противопоказание

Екземестан-Тева противопоказанный пациенткам с известной гиперчувствительностью к активному ингредиенту препарата или к любому другому компоненту препарата. Препарат также противопоказан женщинам в передменопаузальний период, женщинам в период беременности или кормления груддю.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Результаты исследований in vitro показали, что этот препарат метаболизуеться под воздействием цитохрома Р450(CYP3А4) и альдокеторедуктаз и не блокирует ни одного из основных CYP- изоферментов. В ходе клинического фармакокинетичного исследования было установлено, что специфическое ингибування CYP3А4 кетоконазолом не влияет на фармакокинетику екземестану.

При изучении взаимодействия рифампицину, мощного индуктора CYP450, в дозе 600 мг на сутки и екземестану в одноразовой дозе 25 мг показатель AUC eкземестану уменьшался на 54 %, Cmax - на 41 %. Клиническое значение этого эффекта не исследовали. Одновременное применение таких препаратов, как рифампицин, противосудорожные средства(например фенитоин и карбамазепин) и фитопрепараты, которые содержат зверобоя, который является индуктором CYP3A4, может уменьшить эффективность лекарственного средства Екземестан-Тева.

Екземестан-Тева следует с осторожностью применять с препаратами, какие метаболизуються через CYP3А4 и имеют узкое терапевтическое окно. Не зарегистрировано позитивных клинических случаев применения екземестану с другими противораковыми препаратами.

Екземестан-Тева не следует применять с лекарственными средствами, которые содержат эстроген, поскольку при параллельном приложении они делают негативное фармакологическое действие.

Особенности применения

К началу лечения ингибиторами ароматази нужно проводить оценку уровней 25-гидрокси витамина D в организме, поскольку часто возникает тяжелый дефицит, связанный с ранними стадиями рака молочной железы. Женщинам с дефицитом витамина D необходимо получать дополнительно витамин D.

Екземестан-Тева не следует назначать женщинам из пременопаузальним эндокринным статусом.

В случае, когда необходимость применения препарата клинически обусловлена, постменопаузальний статус необходимо подтверждать определением уровня ЛГ, ФСГ и эстрадиолу.

Екземестан-Тева следует применять с осторожностью пациентам с нарушением функции печенки и почек.

Учитывая, что Екземестан-Тева является препаратом, который сильно снижает уровень естрогенив, можно ожидать уменьшения минеральной плотности костей и увеличения риска переломов.

В начале адъювантной терапии препаратом у женщин с остеопорозом или с риском его возникновения следует оценить минеральную плотность костей на начальном уровне, базируясь на текущих клинических рекомендациях и практиках. Минеральную плотность костей у пациентов с распространенным заболеванием следует оценивать в индивидуальном порядке.

Хотя нет достаточных данных относительно влияния терапии во время лечения потери минеральной плотности костей, вызванной препаратом Екземестан-Тева, необходимо проводить мониторинг состояния пациентов, которые применяют препарат Екземестан-Тева, и начать лечение или профилактику остеопороза у пациентов группы риска.

Применение в период беременности или кормления груддю

Беременность. Клинические данные относительно применения препарата Екземестан-Тева беременным женщинам отсутствуют. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность, потому Екземестан-Тева противопоказанный для применения беременным женщинам.

Кормление груддю. Неизвестно, или проникает екземестан в грудное молоко. Екземестан-Тева не следует применять женщинам, которые кормят груддю.

Женщины в перименопаузальному периоде или женщины репродуктивного возраста.

Врач должен обсудить необходимость в соответствующей контрацепции с женщинами, которые могут забеременеть, а также с женщинами, которые находятся в перименопаузальному периоде или недавно перешли в постменопаузальний период, пока их постменопаузальний статус не станет полностью установлен(см. разделы "Противопоказания" и "Особенности применения").

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Зарегистрировано сообщение о сонливости, сомноленцию, астению и головокружение во время применения препарата. Пациентам следует сообщить о том, что в случае возникновения этих симптомов возможное нарушение их физических та/або психических реакций, необходимых для управления автомобилем или другими механизмами.

Способ применения и дозы

Взрослые, в т.о. пациентки пожилого возраста

Препарат рекомендуется принимать по 25 мг один раз на сутки ежедневно, желательно после еды.

У больных ранними стадиями рака молочной железы лечения препаратом Екземестан-Тева нужно продолжать до завершения пятилетней комбинированной последовательной адъювантной гормональной терапии(тамоксифен, потом екземестан) или к появлению рецидивов опухолевой болезни.

У пациенток с распространенным раком молочной железы лечения Екземестаном-Тева должно продолжаться, пока прогрессия опухоли очевидна.

Для пациенток с недостаточностью функции печенки или почек коррекция дозы не нужна(см. раздел "Фармакокинетика").

Деть

Препарат не применяют детям.

Передозировка

Даны о применении екземестану в разовых дозах 600-800 мг свидетельствуют о доброй переносимости этих доз. Одноразовая доза екземестану, что может повлечь появление опасных для жизни симптомов, не установленная. При наблюдении на животных летальность регистрировалась после введения одноразовой дозы, что эквивалентная 2000 и 4000 мг/м2 рекомендованной человеческой дозы. Специфических антидотов при передозировке не существует; следует проводить симптоматическое лечение. Показаны общие пидтримуючи мероприятия, в том числе частый контроль показателей жизнедеятельности и тщательное наблюдение по состоянию пациента.

Побочные реакции

Екземестан обычно хорошо переносится при применении стандартной дозы 25 мг один раз на сутки. Побочные эффекты, которые отмечаются, незначительны или умеренно выражены.

Частота прекращений лечения через нежелательные явления представляла 7,4 % у пациенток с раком молочной железы на ранней стадии, которые получали адъювантную терапию екземестаном после стартовой адъювантной терапии тамоксифеном. Чаще всего сообщалось о таких нежелательных явлениях, как приливы(22 %), артралгия(18 %) и повышенная утомляемость(16 %).

Частота прекращения лечения через нежелательные явления представляла 2,8 % в общей популяции больных с распространенным раком молочной железы. Чаще всего сообщалось о таких нежелательных явлениях, как приливы(14 %) и тошнота(12 %).

Большинство нежелательных явлений могут быть объяснены нормальными фармакологическими последствиями блокирования эстрогена(например, приливы).

Побочные реакции приведены ниже в соответствии с классами систем органов и частоты. Показатели частоты определяют таким образом: очень часто(≥ 1/10), часто(от ≥ 1/100 к < 1/10), нечасто(от ≥ 1/1000 к < 1/100), редко(от ≥ 1/10000 к < 1/1000), очень редко(< 1/10000), частота неизвестна(нельзя установить на основании имеющихся данных).

Со стороны системы крови и лимфатической системы : очень часто - лейкопения**; часто - тромбоцитопения**; частота неизвестна - снижение количества лимфоцитов**.

Со стороны иммунной системы: нечасто - гиперчувствительность.

Метаболические и алиментарные расстройства: часто - анорексия.

Со стороны психики: очень часто - депрессия, бессонница.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль, головокружение; часто - синдром карпального канала, парестезия; редко - сомноленция.

Со стороны сосудов: очень часто - приливы.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - боль в животе, тошнота; часто - блюет, диарея, запор, диспепсия.

Со стороны гепатобилиарной системы: очень часто - повышены уровни печеночных ферментов, повышенные уровни билирубина в крови, повышенные уровни щелочной фосфатазы в крови; редко - гепатит†, холестатический гепатит†.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки : очень часто - повышенная потливость; часто - аллопеция, высыпание, крапивница, зуд; редко - острый генерализован экзантематозный пустулез†.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и костей : очень часто - боль в суставах и мышечно-скелетная боль*; часто - перелом, остеопороз.

Общие расстройства и реакции в месте введения : очень часто - боль, повышенная утомляемость; часто - периферический отек, астения.

* Включает артралгию и реже боль в конечностях, остеоартрит, боль в спине, артрит, миалгию и скованность суставов.

** У пациентов с распространенным раком молочной железы случаи тромбоцитопении и лейкопении регистрировались редко. Периодическое снижение количества лимфоцитов наблюдалось приблизительно в 20 % пациентов, которые получали екземестан, в частности у пациентов с уже имеющейся лимфопенией. Однако, средние значения количества лимфоцитов у этих пациентов с ходом времени значительно не изменялись и соответствующего повышения частоты вирусных инфекций не наблюдалось. Эти эффекты не наблюдались у пациентов, которые получали лечение в исследованиях рака молочной железы ранних стадий.

† Частота, рассчитанная по правилу 3/X.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства является важным мероприятием. Это дает возможность осуществлять непрерывный мониторинг соотношения польза/риск при применении лекарственного средства. Врачам просят сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях.

Срок пригодности. 3 годы.

Условия хранения.

Лекарственное средство не нуждается специальных условий хранения. Хранить в оригинальной упаковке в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 10 таблетки в блистере; по 3 блистеры в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производители.

ЕйрДжен Фарма Лтд.;

ПЛЕВА Хрватска д.о.о.

Местонахождение производителей и адреса мест осуществления их деятельности

Вестсайд Бизнес Парк, Олд Кілміден Роуд, Ватерфорд, Ирландия;

Прілаз баруна Филипповича 25, 10000 Загреб, Хорватия.