Екземестан-Тева

Інструкція по застосуванню

для медичного застосування лікарського засобу

Екземестан-Тева

(Exemestan-Teva)

Склад

діюча речовина: екземестан;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 25 мг екземестану;

допоміжні речовини: маніт (Е 421), коповідон, кросповідон, целюлоза мікрокристалічна, кремнію діоксид колоїдний безводний, натрію крохмальгліколят (тип А), магнію стеарат;

оболонка Advantia Prime White 190100BA01: гіпромелоза, макрогол 400, титану діоксид (Е 171).

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: круглі двоопуклі таблетки білого або майже білого кольору, вкриті плівковою оболонкою, з тисненням «25» з одного боку та гладкі з іншого.

Фармакотерапевтична група. Антагоністи гормонів та аналогічні засоби. Інгібітори ферментів. Код АТХ L02B G06.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Екземестан є необоротним стероїдним інгібітором ароматази, подібним за своєю структурою до природної речовини андростендіону. У жінок у постменопаузі естрогени продукуються переважно шляхом перетворення андрогенів на естрогени під впливом ферменту ароматази у периферичних тканинах. Блокування утворення естрогенів шляхом інгібування ароматази є ефективним і селективним методом лікування гормонозалежного раку молочної залози в жінок у постменопаузі. У жінок у постменопаузі екземестан достовірно знижує концентрацію естрогенів у сироватці крові, починаючи з дози 5 мг; максимальне зниження (>90 %) досягається при застосуванні дози 10-25 мг. У пацієнток у постменопаузі з діагнозом рак молочної залози, які отримували 25 мг препарату щоденно, загальний рівень ароматази знижувався на 98 %.

Екземестан не має прогестагенної та естрогенної активності. Невелика aндрогенна активність, ймовірно пов'язана з 17-гідродеривативом, спостерігалася головним чином при застосуванні препарату у високих дозах. При тривалому щоденному застосуванні екземестан не впливав на біосинтез таких гормонів, як кортизол або альдостерон, в надниркових залозах. У зв'язку з цим немає необхідності у замісній терапії глюкокортикоїдами та мінералокортикоїдами.

Незначне, незалежне від дози підвищення рівнів лютеїнізуючого (ЛГ) та фолікулостимулюючого (ФСГ) гормонів у сироватці відзначається навіть при низьких дозах; цей ефект, однак, є очікуваним для препаратів цієї фармакологічної групи; ймовірно, він розвивається за принципом зворотного зв'язку на рівні гіпофіза: зниження концентрації естрогенів стимулює секрецію гіпофізом гонадотропінів (також і у жінок в постменопаузі).

Ад'ювантна терапія ранніх стадій раку молочної залози

Екземестан-Тева також значно знижує ризик контралатерального раку молочної залози. Тенденція до покращення загальної тривалості життя краща для екземестану порівняно з тамоксифеном. Статистично значущим є також зниження ризику смерті при застосуванні екземестану порівняно з тамоксифеном.

У жінок, які приймали екземестан наступні 2-3 роки після лікування тамоксифеном, спостерігалося помірне зниження мінеральної щільності кісткової тканини. Після 2 років лікування товщина ендометрія у пацієнток, яким застосовували екземестан, в середньому на 33 % менша порівняно з відсутністю помітних змін у пацієнток, що приймали тамоксифен.

Лікування поширеного раку молочної залози

Екземестан-Тева у добовій дозі 25 мг продемонстрував статистично значуще продовження тривалості життя порівняно зі стандартним гормональним лікуванням мегестролу ацетатом пацієнтів у період постменопаузи з поширеним раком молочної залози, який прогресував після або під час лікування тамоксифеном або ад'ювантної терапії чи терапії першої лінії пізніх стадій захворювання.

Фармакокінетика.

Абсорбція. Після перорального прийому таблеток препарату Екземестан-Тева екземестан швидко абсорбується. Частина дози, що поглинається з травного тракту, висока. Абсолютну біологічну доступність не встановлено, хоча розповсюдження повинно бути обмежено ефектом першого проходження. Подібний ефект приводив до абсолютної біодоступності у тварин 5 %.

При одноразовому прийомі дози 25 мг після їди середній рівень у плазмі досягає максимуму через 2 години і дорівнює 18 нг/мл. Встановлено, що їжа покращує всмоктування: рівень у плазмі при цьому на 40 % вищий, ніж у пацієнток, які приймали препарат натще.

Розподіл. Об'єм розподілу екземестану без поправки на біодоступність становить близько 20000 л. Кінетика лінійна, і кінцевий елімінаційний період напіввиведення становить 24 години. Зв'язування з білками плазми становить 90 % і не залежить від концентрації. Екземестан та його метаболіти не зв'язуються з еритроцитами крові.

Екземестан не накопичується непередбачувальним шляхом після введення повторних доз.

Виведення. Екземестан метаболізується шляхом окиснення метиленової групи (6) за участю ізоферменту CYP3А4 та/або шляхом відновлення 17-кетогрупи за участю альдокеторедуктази і подальшої кон'югації. Кліренс екземестану становить 500 л/годину без корекції на пероральну біодоступність. Щодо інгібування ароматази ці метаболіти або неактивні, або менш активні, ніж вихідна сполука. Після перорального прийому одноразової дози екземестану, міченого радіоактивним ізотопом 14С, було встановлено, що елімінація препарату та його метаболітів в основному завершувалася протягом тижня, при цьому рівні частини дози виводились із сечею та з калом (40 %). 0,1-1 % радіоактивної дози виділявся із сечею у вигляді незміненого радіоактивно міченого екземестану.

Окремі групи пацієнтів

Вік. Суттєвої кореляції між системною експозицією екземестану і віком не спостерігалося.

Порушення функції нирок. У пацієнтів з ураженням нирок тяжкого ступеня (CLсr < 30 мл/хв) рівень системної експозиції екземестану був вдвічі вищим порівняно з таким у здорових добровольців. З огляду на профіль безпеки екземестану коригування дози не потрібне.

Порушення функції печінки. У пацієнтів з ураженням печінки середнього або тяжкого ступеня рівень експозиції екземестану у 2-3 рази вищий порівняно з таким у здорових добровольців.
З огляду на профіль безпеки екземестану коригування дози не потрібне.

Клінічні характеристики

Показання

Ад'ювантна терапія жінок з інвазивним раком молочної залози ранніх стадій з позитивною пробою на естрогенові рецептори у період постменопаузи після 2-3 років початкової ад'ювантної терапії тамоксифеном.

Лікування поширеного раку молочної залози у жінок з природнім чи індукованим постменопаузним статусом, у яких виявлено прогресування хвороби після терапії антиестрогенами.

Не було продемонстровано ефективності у пацієнток з негативною пробою на естрогенові рецептори.

Протипоказання

Екземестан-Тева протипоказаний пацієнткам з відомою гіперчутливістю до активного інгредієнта препарату або до будь-якого іншого компонента препарату. Препарат також протипоказаний жінкам у передменопаузальний період, жінкам у період вагітності або годування груддю.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Результати досліджень in vitro показали, що цей препарат метаболізується під впливом цитохрому Р450 (CYP3А4) та альдокеторедуктаз і не блокує жодного з основних CYP-ізоферментів. У ході клінічного фармакокінетичного дослідження було встановлено, що специфічне інгібування CYP3А4 кетоконазолом не впливає на фармакокінетику екземестану.

При вивченні взаємодії рифампіцину, потужного індуктора CYP450, у дозі 600 мг на добу і екземестану в одноразовій дозі 25 мг показник AUC eкземестану зменшувався на 54 %, Cmax - на 41 %. Клінічне значення цього ефекту не досліджували. Одночасне застосування таких препаратів, як рифампіцин, протисудомні засоби (наприклад фенітоїн і карбамазепін) та фітопрепарати, що містять звіробій, який є індуктором CYP3A4, може зменшити ефективність лікарського засобу Екземестан-Тева.

Екземестан-Тева слід з обережністю застосовувати з препаратами, які метаболізуються через CYP3А4 і мають вузьке терапевтичне вікно. Не зареєстровано позитивних клінічних випадків застосування екземестану з іншими протираковими препаратами.

Екземестан-Тева не слід застосовувати з лікарськими засобами, що містять естроген, оскільки при паралельному застосуванні вони чинять негативну фармакологічну дію.

Особливості застосування

До початку лікування інгібіторами ароматази потрібно проводити оцінку рівнів 25-гідрокси вітаміну D в організмі, оскільки часто виникає тяжкий дефіцит, пов'язаний з ранніми стадіями раку молочної залози. Жінкам з дефіцитом вітаміну D необхідно отримувати додатково вітамін D.

Екземестан-Тева не слід призначати жінкам із пременопаузальним ендокринним статусом.

У разі, коли необхідність застосування препарату клінічно обумовлена, постменопаузальний статус необхідно підтверджувати визначенням рівня ЛГ, ФСГ та естрадіолу.

Екземестан-Тева слід застосовувати з обережністю пацієнтам з порушенням функції печінки та нирок.

Враховуючи, що Екземестан-Тева є препаратом, який сильно знижує рівень естрогенів, можна очікувати зменшення мінеральної щільності кісток та збільшення ризику переломів.

На початку ад'ювантної терапії препаратом у жінок з остеопорозом або з ризиком його виникнення слід оцінити мінеральну щільність кісток на початковому рівні, базуючись на поточних клінічних рекомендаціях та практиках. Мінеральну щільність кісток у пацієнтів з поширеним захворюванням слід оцінювати в індивідуальному порядку.

Хоча немає достатніх даних стосовно впливу терапії під час лікування втрати мінеральної щільності кісток, спричиненої препаратом Екземестан-Тева, необхідно проводити моніторинг стану пацієнтів, які застосовують препарат Екземестан-Тева, та розпочати лікування або профілактику остеопорозу у пацієнтів групи ризику.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Вагітність. Клінічні дані щодо застосування препарату Екземестан-Тева вагітним жінкам відсутні. Дослідження на тваринах показали репродуктивну токсичність, тому Екземестан-Тева протипоказаний для застосування вагітним жінкам.

Годування груддю. Невідомо, чи проникає екземестан у грудне молоко. Екземестан-Тева не слід застосовувати жінкам, які годують груддю.

Жінки у перименопаузальному періоді або жінки репродуктивного віку.

Лікар має обговорити необхідність у відповідній контрацепції з жінками, які можуть завагітніти, а також із жінками, які знаходяться у перименопаузальному періоді або нещодавно перейшли у постменопаузальний період, поки їх постменопаузальний статус не стане повністю встановлений (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Зареєстровано повідомлення про сонливість, сомноленцію, астенію та запаморочення під час застосування препарату. Пацієнтам слід повідомити про те, що в разі виникнення цих симптомів можливе порушення їх фізичних та/або психічних реакцій, необхідних для керування автомобілем або іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози

Дорослі, у т.ч. пацієнтки літнього віку

Препарат рекомендується приймати по 25 мг один раз на добу щоденно, бажано після їди.

У хворих на ранніх стадіях раку молочної залози лікування препаратом Екземестан-Тева потрібно продовжувати до завершення п'ятирічної комбінованої послідовної ад'ювантної гормональної терапії (тамоксифен, потім екземестан) або до появи рецидивів пухлинної хвороби.

У пацієнток з поширеним раком молочної залози лікування Екземестаном-Тева повинно продовжуватися, доки прогресія пухлини очевидна.

Для пацієнток із недостатністю функції печінки або нирок корекція дози не потрібна (див. розділ «Фармакокінетика»).

Діти

Препарат не застосовують дітям.

Передозування

Дані про застосування екземестану в разових дозах 600-800 мг свідчать про добру переносимість цих доз. Одноразова доза екземестану, що може спричинити появу небезпечних для життя симптомів, не встановлена. При спостереженні на тваринах летальність реєструвалася після введення одноразової дози, що еквівалентна 2000 і 4000 мг/м2 рекомендованої людської дози. Специфічних антидотів при передозуванні не існує; слід проводити симптоматичне лікування. Показані загальні підтримуючі заходи, в тому числі частий контроль показників життєдіяльності і ретельне спостереження за станом пацієнта.

Побічні реакції

Екземестан зазвичай добре переноситься при застосуванні стандартної дози 25 мг один раз на добу. Побічні ефекти, що відмічаються, незначні чи помірно виражені.

Частота припинень лікування через небажані явища становила 7,4 % у пацієнток із раком молочної залози на ранній стадії, які отримували ад'ювантну терапію екземестаном після стартової ад'ювантної терапії тамоксифеном. Найчастіше повідомлялося про такі небажані явища, як припливи (22 %), артралгія (18 %) та підвищена втомлюваність (16 %).

Частота припинення лікування через небажані явища становила 2,8 % у загальній популяції хворих із поширеним раком молочної залози. Найчастіше повідомлялося про такі небажані явища, як припливи (14 %) та нудота (12 %).

Більшість небажаних явищ може бути пояснено нормальними фармакологічними наслідками блокування естрогену (наприклад, припливи).

Побічні реакції наведено нижче відповідно до класів систем органів та частоти. Показники частоти визначають таким чином: дуже часто (≥ 1/10), часто (від ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100), рідко (від ≥ 1/10000 до < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000), частота невідома (не можна встановити на підставі наявних даних).

З боку системи крові та лімфатичної системи: дуже часто - лейкопенія**; часто - тромбоцитопенія**; частота невідома - зниження кількості лімфоцитів**.

З боку імунної системи: нечасто - гіперчутливість.

Метаболічні та аліментарні розлади: часто - анорексія.

З боку психіки: дуже часто - депресія, безсоння.

З боку нервової системи: дуже часто - головний біль, запаморочення; часто - синдром карпального каналу, парестезія; рідко - сомноленція.

З боку судин: дуже часто - припливи.

З боку шлунково-кишкового тракту: дуже часто - біль у животі, нудота; часто - блювання, діарея, запор, диспепсія.

З боку гепатобіліарної системи: дуже часто - підвищені рівні печінкових ферментів, підвищені рівні білірубіну в крові, підвищені рівні лужної фосфатази в крові; рідко - гепатит†, холестатичний гепатит†.

З боку шкіри та підшкірної клітковини: дуже часто - підвищена пітливість; часто - алопеція, висипання, кропив'янка, свербіж; рідко - гострий генералізований екзантематозний пустульоз†.

З боку опорно-рухового апарату та кісток: дуже часто - біль у суглобах та м'язово-скелетний біль*; часто - перелом, остеопороз.

Загальні розлади та реакції у місці введення: дуже часто - біль, підвищена втомлюваність; часто - периферичний набряк, астенія.

* Включає артралгію та рідше біль у кінцівках, остеоартрит, біль у спині, артрит, міалгію та скутість суглобів.

** У пацієнтів з поширеним раком молочної залози випадки тромбоцитопенії та лейкопенії реєструвалися рідко. Періодичне зниження кількості лімфоцитів спостерігалося приблизно у 20 % пацієнтів, які отримували екземестан, зокрема у пацієнтів з уже наявною лімфопенією. Однак, середні значення кількості лімфоцитів у цих пацієнтів з перебігом часу значно не змінювалися та відповідного підвищення частоти вірусних інфекцій не спостерігалося. Ці ефекти не спостерігалися у пацієнтів, які отримували лікування у дослідженнях раку молочної залози ранніх стадій.

† Частота, розрахована за правилом 3/X.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу є важливим заходом. Це дає змогу здійснювати безперервний моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні лікарського засобу. Лікарів просять повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції.

Термін придатності. 3 роки.

Умови зберігання.

Лікарський засіб не потребує спеціальних умов зберігання. Зберігати в оригінальній упаковці в недоступному для дітей місці.

Упаковка. По 10 таблеток у блістері; по 3 блістери в картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробники.

ЕйрДжен Фарма Лтд.;

ПЛІВА Хрватска д.о.о.

Місцезнаходження виробників та адреси місць провадження їх діяльності

Вестсайд Бізнес Парк, Олд Кілміден Роуд, Ватерфорд, Ірландія;

Прілаз баруна Філіповича 25, 10000 Загреб, Хорватія.