Доксорубицин-Тева

Инструкция по применению

ДОКСОРУБІЦИН-ТЕВА

(DOXORUBICIN-TEVA)

Состав

действующее вещество: доксорубицин;

1 флакон содержит доксорубицину гидрохлориду 10 мг или 50 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат.

Врачебная форма. Лиофилизат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: красная лиофилизированная та/або порошкообразная масса.

Фармакотерапевтична группа. Антинеопластические и иммуномодулирующие средства. Цитотоксические антибиотики и родственные препараты. Доксорубицин. Код АТX L01D В01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Доксорубицин − цитотоксический антрациклиновий антибиотик, выделенный из культуры Streptomyces peucetius var. caesius.

Доксорубицин является противоопухолевым средством. Клетки опухоли погибают, достоверно, в результате влияния препарата на синтез нуклеиновых кислот, хотя точный механизм действия окончательно не выяснен. Допускается такой механизм действия : интеркаляция ДНК(что приводит к притеснению синтеза ДНК, РНК и белков), образования высокореактивных свободных радикалов и супероксидов, хелатування двухвалентных катионов, притеснение Na - K AТФази и связывание доксорубицину с определенными составляющими клеточной мембраны(в частности с мембранными липидами, спектрином и кардиолипином). Наибольшие концентрации препарата отмечены в легких, печенке, селезенке, почках, сердце, тонком кишечнике и костном мозге.

Доксорубицин не проникает через гематоэнцефалический барьер.

Фармакокинетика.

После внутривенного введения кривая выведения доксорубицину из плазмы является трехфазной с периодами полувыведения в 12 минуты, 3,3 часы и 30 часы. Относительно длительный терминальный период полувыведения доксорубицину отображает его распределение в глубокий компартмент тканей. Лишь около 33-50 % препарата с флуоресцентной или тритиевой меткой(продуктов ли распада) определялось в моче, желчи и фекалиях в течение 5 дней после внутривенного введения. Остальная доксорубицину и продуктов распада очевидно остается в тканях организма в течение длительного периода.

У пациентов с онкологическими заболеваниями доксорубицин возобновляется к адриамицинолу, активного цитотоксического соединения. Такое возобновление очевидно катализируется цитоплазмовими никотинамидадениндинуклеотидфосфат-залежними альдо-кеторедуктазами, что присутствующие во всех тканях и играют важную роль в определении общей фармакокинетики доксорубицину.

Мікросомальні гликозидази, присутствующие в большинстве тканей, расщепляют доксорубицин и адриамицинол к неактивным агликонив. Аглікони могут испытать О-деметиляції с дальнейшей конъюгацией с сернокислым или глюкуронидовим эфиром, выводятся с желчью.

Клинические характеристики

Показание

Лечение широкого спектра неопластических заболеваний, в том числе острой лейкемии, лимфомы, злокачественных новообразований у детей и солидных опухолей у взрослых, в частности карциномы молочной железы и легких.

Противопоказание

Гиперчувствительность к доксорубицину или других компонентов препарата, других антрациклинив или антрацендионив. Беременность, период кормления груддю.

Внутривенное введение: персистувальна миелосупресия но/тяжелый стоматит ли, спровоцированный предыдущим лечением с применением цитотоксических средств та/або облучением(в том числе у пациентов с высоким риском кровотечения); острые системные инфекции; тяжелые нарушения функции печенки; тяжелая аритмия, тяжелые нарушения функции сердца, острый инфаркт миокарда, недавно перенесенный инфаркт миокарда, острые зажигательные болезни сердца; предыдущее лечение максимальными кумулятивными дозами доксорубицину, даунорубицину, епирубицину, идарубицину та/або другими антрациклинами и антрацендионами.

Внутрипузырное введение: инвазивные опухоли, которые прорастают в стенку мочевого пузыря, инфекции сечевидильного тракта, воспаления мочевого пузыря, проблемы с катетеризацией, гематурия.

Особенные меры безопасности

Учитывая токсичность препарата следует принимать меры предосторожностей :

· персонал должен хорошо владеть техникой разведения и применения препарата;

· беременных женщин не следует допускать к работе с этим препаратом;

· персонал, который работает с доксорубицином, должен использовать защитную одежду: очки, халат, одноразовые перчатки и маску;

· для растворения препарата следует использовать соответствующую зону(лучше под потоком ламинарии воздуха). Рабочая поверхность должна быть покрыта одноразовой абсорбирующей бумагой с пластиковой основой;

· все материалы, которые используются для растворения, введения или уборки, в том числе перчатки, следует собрать в пакеты, предназначенные для высокотоксичных отходов, с целью дальнейшей высокотемпературной утилизации;

· если раствор вытек или был разлит, следует развести его раствором натрия гипохлорита(из 1 % активного хлора), потом промокнуть и промыть поверхность водой;

· все материалы, использованные для уборки, следует утилизировать, как указано выше;

· в случае контакта препарата с кожей загрязненный участок следует тщательным образом промыть мылом с водой или раствором натрия бикарбоната. Однако при этом не следует использовать щетку;

· в случае контакта препарата с глазами придерживайте веки и промойте глаз(глаза) большим количеством воды по меньшей мере в течение 15 минут. Потом обратитесь к врачу;

· всегда мойте руки после снятия перчаток.

Внутривенное введение

Содержимое флакона необходимо возобновить перед использованием 25 мл 9 мг/мл(0,9%) раствора натрия хлорида для инфузий или воды для инъекций к концентрации 2 мл/мг.

После возобновления доксорубицин можно вводить путем внутривенной инфузии после разведения в диапазоне концентрации от 0,05 мг/мл до 0,5 мг/мл в 9 мг/мл(0,9 %) раствора натрия хлорида для инфузий или в 50 мг/мл(5 %) раствора глюкозы для инфузий с использованием инфузионного мешка, который изготовлен не из поливинилхлорида.

Содержимое флакона находится под отрицательным давлением. Во время растворения следует избегать образования аэрозолю, будьте особенно внимательные во время введения иглы в флакон. Избегайте вдыхания аэрозолю препарата во время разведения.

Флакон предназначен только для одноразового использования.

Неиспользованный раствор нужно утилизировать.

Внутрипузырное введение

Доксорубицин инстилюють с помощью катетера и оставляют в пузыре на 1-2 часы. В течение инстилляции пациенту следует изменять положение тела, так, чтобы тазовая часть слизистой оболочки мочевого пузыря, как можно больше контактировала с раствором. Для избежания нежелательного разведения раствора мочой пациентам не следует потреблять напитков в течение 12 часов до инстилляции. По завершению инстилляции пациенту следует опорожнить мочевой пузырь.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Применение высоких доз циклоспорина приводит к увеличению сывороточных уровней и миелотоксичности доксорубицину - может нуждаться корректировка дозы. При одновременном введении циклоспорина клиренс доксорубицину снижается приблизительно на 50 %. AUC доксорубицину увеличивается на 55 %, AUC доксорубицинолу - 350 %. С помощью этой комбинации можно снизить дозу доксорубицину на 40 %. Циклоспорин ингибуе, так же как верапамил, CYP3A4 и Р-глікопротеїн, который может объясняться взаимодействием. Это приводит к увеличению побочных реакций.

Кардіотоксичний эффект доксорубицину усиливается в случае предыдущего или одновременного применения других антрациклинив или потенциально кардиотоксичних препаратов(например 5-фторурацилу, циклофосфамиду или паклитакселу), средств, которые влияют на функцию сердца(таких как антагонисты кальция). В случае применения доксорубицину с вышеупомянутыми лекарственными средствами необходимо проводить тщательный мониторинг функции сердца.

Применение трастузумабу в комбинации из антрациклинами(такими как доксорубицин) связано с высоким риском кардиотоксичного эффекта. Врачи должны избегать лечения антрациклинами в течение 24 недель после прекращения лечения трастузумабом. Одновременное применение антрациклинив и трастузумабу следует ограничить к проведению хорошо контролируемого клинического исследования с мониторингом состояния сердца. Пациенты, которые раньше принимали антрациклини, также имеют риск возникновения кардиотоксичности в случае лечения с применением трастузумабу, невзирая на то, что риск является ниже, чем в случае одновременного применения трастузумабу и антрациклинив.

Предыдущее лечение с применением лекарственных средств, которые влияют на функцию костного мозга(например цитостатиков, сульфонамида, хлорамфеникола, фенитоину, производных амидопирина, антиретровирусных препаратов), может привести к тяжелым гематопоэтическим нарушениям. В случае необходимости дозирования доксорубицину следует откорректировать. Токсичные эффекты, вызванные терапией с применением доксорубицину, могут расти в случае его приложения в комбинации с другими цитостатиками(например цитарабину, цисплатину, циклофосфамиду).

Гепатотоксический эффект доксорубицину может усиливаться другими препаратами, которые имеют гепатотоксический эффект(например 6-меркаптопурин).

Ингибиторы цитохрома Р450(например циметидин) также снижают клиренс из плазмы и увеличивают AUC доксорубицину, возможно за таким же механизмом, который предусматривается у циклоспорина. Это может привести к увеличению побочных реакций. Напротив, индукторы цитохрома Р450(например фенобарбитал и рифампицин) снижают уровень доксорубицину в плазме и таким образом, могут приводить к снижению эффективности.

Доксорубицин является сильнодействующим радиосенсибилизувальним средством(радиосенсибилизатором), а анамнестический радиационный феномен, вызванный им, может угрожать жизни.
Любые процедуры, связанные с радиотерапией, одновременные или последовательные, могут увеличивать кардиотоксичний или гепатотоксический эффект доксорубицину. Это также касается комбинированной терапии с применением кардиотоксичних или гепатотоксический средств. Если терапия с применением доксорубицину проводится после лечения с применением циклофосфамиду, это может не только увеличить кардиотоксичний эффект, но и заострить геморрагический цистит.

Применение паклитакселу перед доксорубицином может привести к повышению концентрации доксорубицину та/або его метаболитив в плазме. Даны, какие позволяют считать, что этот эффект меньший в случаях, когда антрациклин применяется перед паклитакселом.

Лечение с применением доксорубицину может привести к увеличению уровня мочевой кислоты в сыворотке. Таким образом, может возникнуть необходимость в корректировке дозы средств, которые снижают уровень мочевой кислоты.

Доксорубицин может сократить пероральную биодоступность дигоксина.

Абсорбция противоэпилептических средств(например карбамазепину, фенитоину, вальпроату) снижается после одновременного применения доксорубицину гидрохлорида.

Во время лечения с применением доксорубицину гидрохлорида пациентам не следует проводить вакцинацию, а также следует воздерживаться от контактов с лицами, которые недавно проходили вакцинацию против полиомиелита.

Доксорубицин связывается с гепарином и 5-фторурацилом. Таким образом, возможное выпадение в осадок или прекращение действия обоих веществ.

Повышение или отсутствие изменения показателя AUC доксорубицину наблюдалось при совместимом приложении из сорафенибом в дозе 400 мг два раза на сутки. Клиническая значимость этих данных неизвестна.

Особенности применения

Доксорубицин следует применять лишь под надзором врача, который имеет опыт в проведении цитотоксической терапии. Также во время лечения за пациентами следует установить внимательное наблюдение.

Доксорубицин не следует вводить внутримышечно, подкожно, перорально или интратекально.

К началу лечения препаратом Доксорубіцин-Тева следует пролечить такие острые токсичные последствия предыдущего курса лечения, как стоматит, нейтропения, тромбоцитопения и общие инфекции.

У пациентов с ожирением(то есть свыше 130 % "идеального" веса) системный клиренс доксорубицину снижается.

Необходимый тщательный контроль состояния пациентов через возможные осложнения, в частности у пациентов преклонных лет, пациентов, которые имеют в анамнезе сердечные заболевания или в которых подавленная функция костного мозга, у пациентов, которые раньше лечились антрациклинами или которые принимали облучение в медиастинальной зоне.

Перед или во время лечения с применением доксорубицину рекомендовано проводить такие обследования(частота проведения обследований зависит от общего положения пациента, от дозы и от сопутствующего лечения) :

· рентгенограмма органов грудной клетки и ЭКГ;

· мониторинг функции сердца(фракции выбросов левого желудочка, например с помощью ЭКГ, УЗД сердца и многоканальной радионуклидной ангиографии);

· ежедневное обследование ротовой полости и глотки на наличие изменений слизистой оболочки;

· анализы крови : гематокрит, тромбоциты, дифференциальный анализ на определение уровня лейкоцитов, аланинаминотрансферази(АЛТ), аспартатаминотрансферази(АСТ), лактатдегидрогенази, билирубина, мочевой кислоты.

Пациентов необходимо проинформировать относительно возможного покраснения моче во время лечения.

Часто возникают такие тяжелые осложнения, как тошнота, блюет, воспаление слизистых оболочек.

Кардиотоксичность.

В случае превышения максимальной кумулятивной дозы(для взрослых - 550 мг/м2 поверхности тела, в случае предыдущего облучения грудной клетки или во время сопутствующей терапии с применением алкализуючих средств - 400 мг/м2 поверхности тела) показатель антрацикліно-індукованої кардиомиопатии быстро растет даже при отсутствии факторов риска. Однако в отдельных случаях каридотоксичнисть наблюдалась в случае применения намного низших общих доз. После применения кумулятивной дозы 550 мг/м2 поверхности тела пациенты имеют 5 % риск развития тяжелой сердечной недостаточности.

Необходимо принимать во внимание кумулятивную дозу, если лекарственное средство применяется для лечения детей, которые, в целом, переносят низшие общие дозы и которым проводилась дополнительная радиотерапия, и в которых сопутствующая терапия вызывает особенно высокий риск развития поздней кардиотоксичности с вентрикулярной дисфункцией, сердечной недостаточностью та/або аритмией, которая угрожает жизни. Девочки в сравнении с мальчиками больше склонны к развитию замедленной кардиотоксичности после лечения с применением доксорубицину.

Особенную осторожность следует соблюдать также в случае лечения детей до 2 лет и пациентов, которые к этому проходили лечение сердечных заболеваний(коронарное заболевание сердца, сердечная недостаточность), а также принимали гипертермическая терапия.

Лечение антрациклинами ассоциирует с риском кардиотоксичности, которая может манифестировать в виде ранних(острых) и поздних(отсроченных) проявлений.

К, под время и после химиотерапии доксорубицином функция сердца должна контролироваться с помощью ЭКГ, Эхокг и многоканальной радионуклидной ангиографии.

Ранние(острые) проявления кардиотоксичности. Ранние проявления кардиотоксичного влияния препарата в первую очередь заключаются в синусовой тахикардии та/або изменениях электрокардиограммы, таких как неспецифические изменения интервала и зубцов ST - T, суправентрикулярна тахиаритмия и вентрикулярная тахикардия, брадикардия, также могут наблюдаться атриовентрикулярная блокада и блокада ножек пучка Гіса. Эти проявления в большинстве случаев не предопределяют возникновения поздней кардиотоксичности в дальнейшем, имеют незначительное клиническое значение и не становятся причиной прекращения лечения доксорубицином.

Поздние(отсроченные) проявления кардиотоксичности. Отсроченная кардиотоксичность обычно развивается в поздние сроки курса лечения доксорубицином или через 2-3 месяцы после окончания лечения, однако были сообщения о возникновении поздних проявлений в период от нескольких месяцев до года. Отсроченная кардиомиопатия проявляется уменьшением фракции выбросов левого желудочка(ФВЛШ) та/або симптомами застойной сердечной недостаточности(ЗСН), такими как диспноэ, отек легких, периферический отек, кардиомегалия и гепатомегалия, олигурия, асцит, гидроторакс и ритм галопа. Также встречались подострые проявления, такие как перикардит/миокардит. Летальные проявления ЗСН являются самой тяжелой формой антрациклиноиндукованой кардиомиопатии, которые определяют кумулятивную дозообмежуючу токсичность препарата.

Контроль сердечной функции. Существует риск развития антрациклиноиндукованой кумулятивной дозозависимой кардиомиопатии. Поэтому максимальная кумулятивная доза не должна превышать 450-550 мг/м2. При дозах выше этого уровня риск развития сердечной недостаточности значительно повышается. Доксорубіциноіндукована кардиотоксичность обычно развивается во время лечения или в течение двух месяцев после прекращения лечения, но были и случаи поздних осложнений(от нескольких месяцев до несколько лет после лечения). Рекомендовано проводить электрокардиографию к и потом каждого цикла терапии. Функцию сердца следует оценивать к началу лечения препаратом Доксорубіцин-Тева и контролировать ее в течение курса лечения с целью уменьшения риску развития тяжелых нарушений со стороны сердца. Самым характерным признаком развития кардиомиопатии является снижение фракции выбросов левого желудочка(ФВЛШ). Риск может быть уменьшен в случае регулярного мониторинга ФВЛШ в течение курса лечения и прекращения применения препарата при первых признаках ухудшения функции сердца. Надлежащие количественные методы для регулярной оценки функции сердца(величины ФВЛШ) включают многоканальную радиоизотопную ангиографию(MUGA) или эхокардиографию(Эхокг). Рекомендовано оценить начальное состояние сердца с помощью ЭКГ и радионуклидной ангиографии или Эхокг, в частности у пациентов, которые имеют факторы риска развития повышенной кардиотоксичности. Регулярное определение ФВЛШ с помощью радионуклидной ангиографии или Эхокг особенно важно при применении высоких кумулятивных доз антрациклинив. Оценка должна проводиться с помощью одного и того же метода в течение всего периода наблюдения. Необходимо проводить исследование ФВЛШ к началу лечения и повторять его после каждой кумулятивной дозы около 100 мг/м2, а также в случае возникновения клинических признаков сердечной недостаточности. Как правило, абсолютное уменьшение ФВЛШ на ≥10 % или ниже 50 % у пациентов с нормальными начальными значениями ФВЛШ является признаком ухудшения функции сердца. Необходимость продолжения лечения доксорубицином в этих случаях следует тщательным образом взвесить. Риск кардиотоксичности растет у больных, которые раньше получали лучевую терапию медиастинальной зоны, у больных, которые раньше получали другие антрациклини та/або антрацендион, у пациентов в возрасте от 70 лет или до 15 лет, у больных с сердечными заболеваниями в анамнезе. В таких случаях следует с осторожностью назначать долговременное лечение с применением доксорубицину. Риск возникновения кардиотоксичности растет у пациентов, которые проходили предыдущее или сопутствующее лечение с применением других потенциально кардиотоксичних средств, например внутривенное применение высоких доз циклофосфамиду, медиастинальные облучения или применения соединений, родственных из антрациклинами, таких как даунорубицин.

Сообщалось о развитии тяжелой аритмии под время или через несколько часов после введения доксорубицину.

Изменения в показателях ЭКГ, такие как притеснение или негативная Т-хвиля, уменьшение сегмента
ST или аритмии, обычно являются признаками острого, но короткодлительного(оборотного) токсичного эффекта и не считаются показаниями к прекращению терапии с применением доксорубицину. Однако снижения амплитуды QRS- волны и удлинения часового систолического интервала считаются более важным признаком антрациклиноиндукованой кардиотоксичности.

Факторы риска развития кардиотоксичности включают активные или латентные сердечно-сосудистые заболевания, раньше проведенную или сопутствующую лучевую терапию средостения или перикардиальной зоны, предыдущую терапию другими антрациклинами или антраценедионами, одновременное применение препаратов, которые имеют способность подавлять сократительную функцию сердца, или кардиотоксичних препаратов(например трастузумабу). Антрацикліни, в том числе доксорубицин, не следует назначать в комбинации с другими кардиотоксичними препаратами, кроме случаев, когда есть возможность тщательного контроля функции сердца. Пациенты, которые получают антрациклини после прекращения лечения другими кардиотоксичними препаратами, особенно с длинным периодом полувыведения, такими как трастузумаб, также имеют повышенный риск развития кардиотоксичности. Период полувыведения трастузумабу представляет приблизительно 28,5 дня, и препарат может продолжать циркулировать в крови до 24 недель. Поэтому следует избегать лечения антрациклинами в течение 24 недель после прекращения лечения трастузумабом. Если антрациклини назначают ранее этого срока, следует тщательным образом контролировать функцию сердца.

Функцию сердца следует особенно тщательным образом контролировать у пациентов, которые получают высокие кумулятивные дозы, а также которые имеют факторы риска. Однако доксорубицин может повлечь возникновение проявлений кардиотоксичности и при применении низких кумулятивных доз при наличии или даже отсутствию отмеченных факторов риска.

У детей и подростков высший риск возникновения проявлений отдаленной кардиотоксичности в результате применения доксорубицину. Вероятность кардиотоксичности у женщин больше, чем у мужчин. Для контроля такого влияния препарата рекомендованные дальнейшие кардиологические обследования.

Токсичное влияние доксорубицину и других антрациклинив или антраценедионив может быть адитивним.

Сообщалось о возникновении острых серьезных аритмий под время или на протяжении нескольких часов после применения доксорубицину.

Симптомы сердечных заболеваний могут также проявляться во время беременности у женщин, которых в прошлом лечили доксорубицином(до 20 лет), даже если раньше в них не было признаков нежелательных явлений со стороны сердца. Сообщалось о случаях застойной сердечной недостаточности и отека легких. Женщины, которых в прошлом лечили доксорубицином, забеременев, должны наблюдаться на предмет нежелательных явлений со стороны сердца.

Гематологическая токсичность. Доксорубицин может повлечь миелосупресию. Перед каждым циклом и в период применения доксорубицину следует оценивать гематологический профиль, включая лейкоцитарную формулу. Дозозависимая оборотная лейкопения та/або гранулоцитопения(нейтропения) являются основными проявлениями гематологического токсичного влияния доксорубицину и самой частой острой дозообмежуючею токсичностью препарата. Лейкопения и нейтропения, как правило, достигают максимума на 10-14-й день после введения препарата; количество лейкоцитов/нейтрофилов возвращается к норме в большинстве случаев на 21-й день. Также могут возникать тромбоцитопения и анемия. Клиническими проявлениями тяжелой миелосупресии является лихорадка, инфекции, сепсис/септицемия, септический шок, кровотечение, тканевая гипоксия или смерть. В случае наличия тяжелой миелосупресии доксорубицин применять нельзя. Доксорубицин не следует применять при наличии миелосупресии тяжелой степени; необходимо снизить дозу или прекратить введение.

Нужно обеспечить присмотр для того, чтобы можно было быстро и эффективно лечить серьезные инфекции та/або эпизоды кровотечения. Имеющиеся инфекции следует лечить до того, как начнется терапия доксорубицином.

Контроль показателей крови. Перед началом каждого цикла лечения необходимо делать дифференциальный анализ крови на уровень лейкоцитов, эритроцитов и тромбоцитов. Подавление функции костного мозга, вызванное применением доксорубицину гидрохлорида, в первую очередь влияет на показатели уровня лейкоцитов, который нужно тщательным образом контролировать, поскольку тяжелое нарушение функции костного мозга может привести к возникновению суперинфекций и кровотечений. Возможное развитие тяжелой лейкопении в случае применения доз, рекомендованных для лечения солидных опухолей(во время лечения с применением полной дозы доксорубицину гидрохлорида ожидается уровень лейкоцитов 1000/мм3 или меньше). Лейкопения больше всего проявляется на 10-14-й день после начала лечения, в большинстве случаев уровень лейкоцитов возвращается к норме на 21-й день. Лечение нельзя начинать или продолжать, если уровень полинуклеарных гранулоцитов представляет меньше за 2000 мм3. В случае лечения острого лейкоза этот показатель может быть меньшим, в зависимости от обстоятельств. Кроме того, необходимо делать регулярное гематологическое исследование в связи с риском развития вторичного лейкоза после лечения с применением противоопухолевых средств. Ремиссия острого лейкоза может достигаться в случае диагностики на ранней стадии и лечения с помощью соответствующей схемы химиотерапии.

Вторичный лейкоз. Вторичный лейкоз с прелейкемичной фазой или без нее отмечался у пациентов, которые лечились антрациклинами. Вторичный лейкоз чаще развивается в случае применения таких препаратов в комбинации из ДНК-пошкоджуючими антинеопластическими средствами, когда пациенты тяжело перенесли предыдущее лечение цитотоксическими препаратами или при повышении доз антрациклинив. При таких лейкозах латентный период может длиться от 1 до 3 лет.

Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности. Доксорубицин проявлял генотоксични и мутагенные свойства в тестах in vitro и in vivo. У женщин доксорубицин может вызывать бесплодие в течение времени применения препарата. Доксорубицин может вызывать аменорею. Овуляция и менструальный цикл возвращаются к норме по завершению терапии, хотя возможно преждевременное наступление менопаузы.

Доксорубицин проявляет мутагенные свойства и может вызывать повреждение хромосом в сперматозоидах человека. Олигоспермия или азооспермия могут быть постоянными; однако сообщалось, что количество сперматозоидов в некоторых случаях возвращались к норме. Это может происходить через несколько лет по завершению терапии. Мужчины в период лечения доксорубицином должны применять эффективные средства контрацепции. Пациентов мужского пола перед терапией Доксорубіцином-Тева информируют о нецелесообразности планирования детей во время лечения и в течение 6 месяцев потому, а также о возможности консервирования спермы к лечению через риск бесплодия.

Женщинам не следует планировать беременность еще в течение 6 месяцев по завершению терапии.

Нарушение со стороны желудочно-кишечного тракта. Доксорубицин имеет еметогенни свойства. Рекомендованная противорвотная терапия. Доксорубицин не назначают при воспалениях, язвах, диарее.

Функция печенки. Основным путем выведения доксорубицину является гепатобилиарна система. Таким образом, при нарушении функции печенки или обструкции желчевыводящих путей элиминация препарата может замедляться, что может привести к развитию общей токсичности. Перед началом применения доксорубицину и в период терапии следует проверять общий уровень билирубина в сыворотке крови, уровне АСТ, АЛТ, щелочной фосфатазы(ЛФ). У пациентов с повышенным уровнем билирубина может наблюдаться замедленный клиренс препарата с ростом общей токсичности. Таким пациентам рекомендованные меньшие дозы препарата. Пациентам с тяжелой формой нарушения функции печенки не следует назначать доксорубицин. Сообщалось о тяжелой гепатотоксичности(иногда летальную) у пациентов, которые раньше получали радиационную терапию в медиастинальном участке. К и во время терапии с применением доксорубицину следует оценивать общий уровень билирубина в сыворотке крови.

Функция почек. Пациентам с тяжелым нарушением функции почек может нуждаться снижение дозы.

Другое. Доксорубицин может потенцировать токсичность других противоопухолевых препаратов. Наблюдались случаи усиления проявлений цистита, индуктируемого циклофосфамидом, усиление гепатотоксического действия 6-меркаптопурину, а также токсичное влияние лучевой терапии на миокард, слизистую, кожу и печенку.

При применении цитотоксических средств(в том числе доксорубицину) иногда могут возникать тромбофлебити и тромбоэмболии, в том числе эмболия легочных сосудов(в некоторых случаях летальные).

Синдром лизиса опухолей. Для пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек может быть необходимым уменьшения дозы препарату. Во время лечения доксорубицином может возникать гиперурикемия как следствие экстенсивного катаболизма пуринов, который сопровождает быстрый лизис неопластических клеток(синдром лизиса опухоли), индуктируемый препаратом. Поэтому после начала лечения в крови следует определить уровень мочевой кислоты, калия, фосфата кальция и креатинина. Гидратация, алкализация мочи и профилактика гиперурикемии аллопуринолом могут возвести к минимуму вероятность осложнений синдрома лизиса клеток. В случае гиперурикемии необходимо начать антигиперурикемичну терапию. Необходимо контролировать уровень мочевой кислоты в сыворотке крови; пациент должен употреблять достаточное количество жидкости(суточный минимум 3 л/м2). Если необходимо, можно ввести ингибитор ксантиновой оксидазы(аллопуринол).

Вакцинация. Применение живых или живых ослабленных вакцин у пациентов с ослабленным иммунитетом в результате химиотерапии, в том числе доксорубицином, может привести к возникновению серьезных инфекций, даже с летальным следствием. Следует избегать прививки живой вакциной у пациентов, которые применяют доксорубицин. Нейтрализованная или инактивированная вакцина может быть назначена, но ответ на такую вакцинацию может быть слабая.

Реакции в месте введения. В случаях инъекции в сосуды малого диаметра или в случаях повторных инъекций в одну и ту же вену может развиться флебосклероз. Соблюдение рекомендаций из техники введения препарата помогает минимизировать риск флебита/тромбофлебита в месте инъекции.

Внутрипузырное введение доксорубицину может привести к возникновению симптомов химического цистита(таких как дизурия, полиурия, никтурия, затрудненное мочеиспускание, гематурия, ощущение дискомфорта в участке мочевого пузыря, некроз стенки пузыря) и спазма мочевого пузыря. Особенное внимание следует уделить проблемам катетеризации(например при обструкции уретры через объемные внутрипузырные опухоли).

Внутриартериальное применение доксорубицину(транскатетерна артериальная эмболизация) может применяться для локализованной или региональной терапии первичной гепатоцеллюлярной карциномы или метастазов в печенке. Внутриартериальное введение может повлечь(кроме проявлений системной токсичности, качественно подобных тем, которые наблюдаются при внутривенном введении доксорубицину) язвы желудка и двенадцатиперстной кишки(достоверно, в результате рефлюкса препарата в артерии желудка), сужения желчных проливов в результате лекарственно индуктируемого склерозивного холангита. Этот путь введения может привести к распространенному некрозу тканей в зоне перфузии.

Радиотерапия. Особенную осторожность необходимо соблюдать в случае лечения пациентов, которым раньше применяли радиотерапию, которые находятся на радиотерапии или в которых запланированное прохождение радиотерапии. Такие пациенты имеют риск возникновения местных реакций в зоне облучения(анамнестический радиационный феномен) в случае применения доксорубицину. В связи с этим сообщалось о тяжелой, иногда с летальным следствием, гепатотоксичность.

Предыдущее облучение медиастинальной зоны увеличивает кардиотоксичний эффект доксорубицину. Кумулятивную дозу 400 мг/м2 нельзя превышать особенно в этом случае.

Екстравазація. Екстравазація доксорубицину во время внутривенной инъекции может повлечь локальную боль, печиння в месте введения. Екстравазація вызывает тяжелое поражение тканей(образование пузырьчатых сыпей, тяжелый целлюлит) и некроз. Если во время внутривенного введения препарата появляются проявления екстравазации, то инфузию следует немедленно прекратить и начать повторное введение в другой сосуд. Боль пациента можно облегчить путем охлаждения участка в течение 24 часов. Необходимо проводить тщательный мониторинг состояния пациента в течение нескольких недель после возникновения екстравазации. В этом случае следует проконсультироваться со специалистом по пластической хирургии относительно необходимости рассечения пораженного участка.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Доксорубицин оказывает вредное фармакологическое влияние на ход беременности и плод/новорожденного. В исследованиях на животных доксорубицин показал наличие ембрио-, фето- и тератогенного эффектов.

Доксорубицин не применяют в период беременности. Если женщина получает доксорубицин в период беременности или беременеет в период лечения, ее следует предупредить о потенциальной угрозе для плода. Женщинам и мужчинам детородного возраста следует применять эффективные средства контрацепции под время и после прекращения лечения в течение 6 месяцев. Доксорубицин выделяется в грудное молоко. Женщинам не следует кормить груддю в период лечения доксорубицином.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Влияние доксорубицину на способность руководить автомобилем или работать с механизмами не установлен. Хотя через частое появление тошноты и блюет не рекомендуется руководить автомобилем и другими механическими средствами.

Способ применения и дозы

Доксорубицин не следует вводить внутрiшньом 'язово, подкожно, перорально или интратекально. Доксорубицин вводят внутривенно и внутриартериальный или в виде внутрипузырной инстилляции. Нельзя применять доксорубицин как антибактериальное средство.

Доксорубицин 0,2 % не является взаимозаменяемым с липосомальными формами доксорубицину гидрохлорида.

Внутрипузырное введение доксорубицину является альтернативным способом введения при лечении поверхностного рака мочевого пузыря, в том числе перехидноклитинной карциномы, папиллярных опухолей пузыря и карциномы in situ, или как адъювантной терапии низькодиференцийованого рака мочевого пузыря и после трансуретральной резекции.

Внутривенное приложение. Общая доза доксорубицину на цикл может быть разной, в зависимости от схемы лечения(например, при монотерапии или в комбинации с другими цитотоксическими препаратами) и показаний.

Доксорубицин вводят путем внутривенной инфузии со свободным потоком жидкости(на 0,9 % растворе натрия хлорида или 5 % растворе глюкозы) в течение не менее 3, но не больше 10 минут, чтобы минимизировать риск тромбоза или перивенозной екстравазации. Введение путем струйной инъекции не рекомендовано в связи с риском екстравазации, которая может наблюдаться даже при наличии адекватного обратного тока крови при аспирации через иглу.

Доза обычно рассчитывается на основе площади поверхности тела. При монотерапии рекомендованная стандартная начальная доза доксорубицину на цикл для взрослых представляет 60-90 мг/м2 площади поверхности тела. Общую стартовую дозу на цикл можно ввести за один раз, разделить на три введения в течение трех последовательных дней или вводить за два раза в 1-й и 8-й день. При условии нормального возобновления состояния организма после токсичного влияния препарата(особенно после подавления функции костного мозга и стоматита), каждый следующий курс лечения можно повторять каждые 3-4 недели.

Если препарат применяется в комбинации с другими противоопухолевыми средствами, которые могут потенцировать токсичное влияние, может быть необходимым уменьшения дозы доксорубицину до 30-40 мг/м2 каждые три недели.

Если дозу рассчитывают выходя из массы тела, следует вводить 1,2-2,4 мг/кг препарату в виде разовой дозы каждые три недели. Наблюдалось, что при введении доксорубицину в виде разовой дозы каждые три недели значительным образом уменьшаются проявления неблагоприятного токсичного влияния, мукозиту. Однако некоторые специалисты считают, что распределение дозы для введения в течение трех последовательных дней(0,4-0,8 мг/кг или 20-25 мг/м2 ежедневно) обеспечивает большую эффективность, хотя и за счет большей токсичности.

Было показано, что еженедельное применение доксорубицину эффективно так же, как и введение 1 раз на три недели. Рекомендованная доза представляет 20 мг/м2 1 раз в неделю, хотя объективная реакция наблюдалась при 6-12 мг/м2. При еженедельном приложении уменьшается кардиотоксичность.

Не следует превышать кумулятивную дозу препарата 450-550 мг/м2(включая комбинацию с другими противоопухолевыми средствами, например даунорубицином). Для пациентов с сопутствующими заболеваниями сердца, которые получают медиастинальную лучевую терапию та/або облучение сердца, пациентов, которые предварительно лечились алкилувальними агентами, и пациентов из групп повышенного риска(пациенты, которые болеют артериальной гипертензией уже больше чем 5 годы, пациенты с коронарными, клапанными или миокардиальными сердечными нарушениями, пациенты возрастом свыше 70 лет) рекомендованная максимальная кумулятивная доза не должна превышать 400 мг/м2, при этом необходимо проводить мониторинг функции сердца.

Может быть необходимым уменьшения дозы для пациентов, которые раньше получали лечение другими цитотоксическими препаратами. Введение меньшей дозы также может быть нужным для детей, пациентов с ожирением и лиц пожилого возраста.

Уменьшение начальных доз или увеличение интервалов между циклами может быть целесообразным для пациентов, которые трудно перенесли предыдущие курсы лечения, или больных с неопластической инфильтрацией костного мозга(см. раздел "Особенности применения").

Внутриартериальное введение. Внутриартериальное введение применялось при попытках усилить локальную активность при низкой общей дозе и, таким образом, уменьшить общую токсичность. Следует отметить, что такая техника очень рискована и может привести к распространенному некрозу перфузированной ткани, если не принять соответствующих мер предосторожностей. Дозы препарата и интервалы введения при внутриартериальном приложении могут быть разными. Внутриартериальный препарат должны вводить лишь специалисты с достаточным опытом проведения таких инъекций.

Внутрипузырные инстилляции. Доксорубицин все чаще применяется для внутрипузырного введения с целью лечения перехидноклитинного рака, папиллярных опухолей пузыря и карциномы in situ. Не следует внутрипузырный вводить препарат для лечения инвазивных опухолей, которые проросли через стенку мочевого пузыря. Целесообразным также есть введение доксорубицину в мочевой пузырь с определенными интервалами после трансуретральной резекции опухоли с целью уменьшения вероятности рецидива.

Рекомендуется инстилляция 30-50 мг в 25-50 мл 0,9 % раствора натрия хлорида. В случае местного токсичного влияния(химический цистит), дозу следует развести в 50-100 мл 0,9 % раствора натрия хлорида. Пациенту можно продолжать проводить инстилляции с недельным или месячным интервалом.

Поскольку на сегодня применяется много схем лечения, которое усложняет интерпретацию, дальше приведена вспомогательная информация:

· концентрация доксорубицину в пузыре должна представлять 50 мг на 50 мл;

· для избежания нежелательного разбавления мочой следует предупредить пациентов, чтобы они воздержались от потребления напитков в течение 12 часов до инстилляции. Это должно снизить выделение моче приблизительно до 50 мл на час;

· после введения препарата пациенту следует изменять положение тела на 90 градусы каждые 15 минуты.

Действия раствора препарата в течение одного часа обычно достаточно; по завершению процедуры пациенту следует опорожнить мочевой пузырь.

Пациенты с нарушением функции печенки.

Рекомендуется уменьшать дозу пациентам с такими показателями:

· уровень билирубина в сыворотке крови 1,2-3 мг/100 мл - применяют 50 % обычной дозы;

· уровень билирубина в сыворотке крови > 3 мг/100 мл - применяют 25 % обычной дозы.

Доксорубіцин-Тева не следует назначать больным с тяжелым нарушением функции печенки.

Пациенты с нарушением функции почек.

Пациентам с почечной недостаточностью(скорость клубочковой фильтрации(ШКФ) меньше 10 мл/хв) ) следует назначать 75 % запланированной дозы.

Пациенты с риском нарушений со стороны сердца. Для пациентов с повышенным риском сердечной токсичности следует применять лечение в виде 24-часовой инфузии в одноразовой дозе, а не в виде инъекции. Применение такого способа может снижать риск случаев сердечной токсичности без снижения терапевтического эффекта. У таких пациентов перед каждым курсом лечения следует проводить исследование фракции выбросов левого желудочка.

Пациенты с ослабленным иммунитетом

В случае иммуносупрессии дозу снижают, альтернативная доза − 15-20 мг/м2 поверхности тела на неделю.

Пациенты с ограниченным резервом костного мозга, не связанным с влиянием болезни на костный мозг

Доза может быть уменьшена для пациентов с миелосупрессивным лечением в анамнезе. Их резерв костного мозга может быть недостаточным.

Пациенты пожилого возраста. Пациенты пожилого возраста могут нуждаться снижения дозы.

Деть. В связи с существенным риском доксорубициноиндукованой кардиотоксичности в детском возрасте следует применять определены максимальные кумулятивные дозы, которые зависят от возраста пациентов. Для детей(в возрасте до 12 лет) максимальная кумулятивная доза обычно представляет 300 мг/м2, в то время как для подростков(от 12 лет) максимальная кумулятивная доза достигает 450 мг/м2. Для младенцев максимальные кумулятивные дозы все еще не установлены, но считается, что у них переносимость еще ниже.

Для детей дозу препарата необходимо уменьшить, поскольку они имеют повышенный риск развития кардиотоксичности, особенно отдаленной. Следует ожидать развитие миелотоксичности на 10-14-й день после начала лечения.

Возобновленный продукт

Возобновленный продукт следует разводить немедленно после возобновления.

Продукт, разведенный в 0,9 % растворе натрия хлорида

Химическая и физическая эксплуатационная стабильность после разведения к диапазону концентрации от 0,05 мг/мл до 0,5 мг/мл достигалась в течение 24 часов в случае хранения при комнатной температуре(15-25 °С). Этот препарат для инфузий с 0,9 % физраствором следует хранить при температуре 2-8 °С.

С точки зрения микробиологии этот препарат для инфузий следует использовать немедленно.

Продукт, разведенный в 5 % растворе глюкозы

Химическая и физическая эксплуатационная стабильность после разведения к диапазону концентрации от 0,05 мг/мл до 0,5 мг/мл достигалась в течение 72 часов в случае хранения при комнатной температуре(15-25 °С).

С точки зрения микробиологии этот препарат для инфузий следует использовать немедленно.

Если препарат не использован немедленно, ответственность за время и условия эксплуатационного хранения перед использованием несет пользователь. Время хранения не должно превышать 24 часы при температуре 2-8 °С, если разведение не проводилось в контролируемых асептических условиях, которые подлежали валидации.

Деть.

Препарат применяется из рождения. У детей и подростков высший риск возникновения проявлений отдаленной кардиотоксичности в результате применения доксорубицину.

Передозировка

Специфический антидот доксорубицину неизвестен.

Разовые дозы в 250 мг и 500 мг доксорубицину являются летальными. Манифестация острой интоксикации может состояться в течение 24 часов, с такими проявлениями, как сердечная недостаточность с болью в грудной клетке, стенокардия и инфаркт миокарда. В таких случаях необходимая консультация кардиолога. Другими признаками передозировки являются тяжелая миелосупресия, которая, как правило, развивается на 10-14-й день терапии, и сильное воспаление слизистых оболочек. При значительной миелосупресии необходимая госпитализация и создание условий защитной изоляции пациента. В зависимости от обстоятельств, лечение может включать у себя заместительную и антибактериальную терапию. Если появляются признаки интоксикации, введения доксорубицину следует немедленно прекратить. Признаками хронической интоксикации являются, в частности, отмеченные выше признаки кардиотоксичности. В случае возникновения сердечной недостаточности необходимая консультация кардиолога.

Возможная терапия с применением процедуры гемодиализа, если нет интоксикации, вызванной доксорубицином, поскольку доксорубицин имеет очень большой объем распространения, и только 5 % дозы выводятся почками.

Екстравазація

Ошибочное перивенозне введение вызывает местный некроз и тромбофлебит. Ощущение печиння в месте введения инфузии является признаком перивенозного введения.

В случае возникновения екстравазации инфузию или инъекцию следует немедленно прекратить; иглу следует оставить на месте на короткий период, а потом вынуть после короткодлительной аспирации.

В случае возникновения екстравазации начинать внутривенную инфузию дексразоксану следует не позже 6 часов потом екстравазации. Если дексразоксан противопоказанный, рекомендовано применение 99 % диметилсульфоксида местно на поверхности, которая вдвое превышает размер поверхности, о которой идет(4 капли на кожу на 10 см2 поверхности тела) речь; процедуру следует проводить трижды на сутки в течение по меньшей мере 14 дни. В случае необходимости следует проводить очистку раны. В связи с антагонистичным механизмом поверхность следует охладить после применения диметилсульфоксида(сужение сосудов в сравнении с расширением сосудов) для уменьшения боли. Диметилсульфоксид нельзя применять пациентам, которые принимают дексразоксан для лечения екстравазации, вызванной антрациклинами.

Побочные реакции

Лечение доксорубицином часто вызывает побочные реакции, и некоторые из этих реакций достаточно серьезные, потому нужно тщательное наблюдение по состоянию пациента. Частота и вид побочных реакций зависят от скорости введения и дозы препарата. Внутрипузырное введение может вызывать такие побочные реакции: гематурию, раздражение пузыря и уретры, затрудненное мочеиспускание и полакиурию. Как правило, эти реакции средней тяжести и непродолжительные.

Внутрипузырное введение доксорубицину иногда может вызывать геморрагический цистит; это может привести к снижению вместимости мочевого пузыря.

Екстравазація может привести к тяжелому целлюлиту, образованию нарывов, тромбофлебита, лимфангита и некроза местных тканей, который может нуждаться оперативного вмешательства(в том числе трансплантации кожи).

Инфекции и инвазия : сепсис, септицемия.

Доброкачественные и злокачественные неоплазмы*: острый лимфобластный лимфолейкоз, острый миелобластний лейкоз, вторичный острый миелобластний лейкоз, с прелейкемичной фазой или без нее.

Со стороны крови и лимфатической системы : миелосупресия, включая лейкопению, нейтропению, тромбоцитопению, анемию**. Через возможную депрессию костного мозга, который может проявиться приблизительно через 10 дни после введения препарата, следует регулярно контролировать гематологические показатели у пациентов с гематологическими и негематологическими заболеваниями. Клиническими проявлениями токсичного влияния доксорубицину на костный мозг/ гематологические параметры могут быть лихорадка, инфекции, сепсис/септицемия, септический шок, кровотечение, тканевая гипоксия или смерть.

Со стороны иммунной системы: анафилактические реакции.

Со стороны репродуктивной системы: аменорея, олигоспермия, азооспермия, приливы.

Со стороны метаболизма и обмена веществ : анорексия, дегидратация, гиперурикемия.

Со стороны органов зрения : конъюнктивит/кератит, повышенное слезотечение.

Со стороны сердца: кардиотоксичность***, конгестивна(дилятацийна) кардиомиопатия с угрозой для жизни(после кумулятивной дозы 550 мг/м2), синусная тахикардия, вентрикулярная тахикардия, тахиаритмия, суправентрикулярна и вентрикулярные экстрасистолы, брадикардия, аритмия, атриовентрикулярная блокада, блокада ножек пучка Гіса, асимптоматичное уменьшение фракции выбросов левого желудочка, неспецифические изменения ЭКГ(изменения ST), низкое напряжение, удлинение интервала QT), отдельные случаи аритмии с угрозой для жизни, острая левожелудочковая недостаточность, перикардит, синдром перикардита/миокардита с летальным следствием. Кардиотоксичность может проявляться в виде тахикардии, в том числе наджелудочковой тахикардии и изменений на ЭКГ. Для пациентов с нарушениями функции сердца рекомендован регулярный контроль ЭКГ и осторожное применение препарата. Тяжелая сердечная недостаточность может возникать внезапно, без предыдущих изменений ЭКГ.

Со стороны сосудистой системы: тромбоэмболия, флебит, тромбофлебит, приливы крови, шок, кровотечение.

Респираторные, торакальни и медиастинальные нарушения: бронхоспазм.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: анорексия, гастроинтестинальний дискомфорт****, диарея, тошнота, блюет, мукозит/стоматит, эзофагит, гастроинтестинальна кровотечение, боль в животе, некроз толстой кишки с массивным кровотечением и тяжелыми инфекциями, эрозии/язвы слизистой оболочки желудка, язвы слизистой оболочки(ротовая полость, глотка, пищевод, желудочно-кишечный тракт), гиперпигментация слизистой оболочки ротовой полости, колит.

Гепатобіліарні нарушения : гепатотоксичность(иногда с развитием цирроза), временное повышение уровня трансаминаз.

Со стороны кожи и подкожных тканей : дозозависимая аллопеция(в том числе прекращение роста бороды, в большинстве случаев оборотная), покраснение, фоточувствительность, местные реакции гиперчувствительности в зоне облучения(анамнестический радиационный феномен), сыпь, зуд, крапивница, екзантема, гиперпигментация кожи и ногтей, онихолизис, екстравазация(может приводить к тяжелому целлюлиту, образованию пузырей, тромбофлебита, лимфангита и местного некроза тканей), акральна эритема, образование пузырей, ладонно-подошвенная еритродизестезия, старческий кератоз, местная токсичность, изменения кожи.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани : артралгия.

Со стороны почек и сечевидильной системы : расцветка мочи в красный цвет, дизурия, химический цистит в результате интравезикального лечения(с такими симптомами, как везикальне раздражение, уретральное раздражение, дизурия, странгурия, полакиурия, гематурия, везикулярни спазмы, геморрагический цистит, некроз стенки мочевого пузыря), острая почечная недостаточность, гиперурикемия и следующая мочекислая нефропатия в результате массивного лизиса опухоли.

Общие нарушения и реакции в месте введения : повышение температуры, недомогания, астения, дегидратация, озноб, тремор, головокружение, лихорадка, реакции в месте введения(эритематозные реакции по поступь вены, боль, флебит, флебосклероз). Риск тромбофлебита в месте инъекции можно снизить, придерживаясь рекомендаций относительно процедуры введения, поданных выше. Ощущение поколювання или жгучей в месте введения свидетельствует о небольшой екстравазацию - в этом случае инфузию следует прекратить и попробовать ввести препарат в другую вену.

Обследование: отклонение показателей ЭКГ от нормы.

Хирургические и медицинские процедуры: повреждения, вызванные облучениям(кожа, легкие, пищевод, слизистая оболочка желудка, сердце), которые уже заживляются, после введения доксорубицину могут возникать опять.

Побочные проявления у больных, которые получают доксорубицин как адъювантную терапию рака молочной железы. По результатам рандомизированного открытого исследования применения доксорубицину и циклофосфамиду для лечения ранних метастазов рака молочной железы в аксилярные лимфоузлы самым частым побочным проявлением была(кроме характерных для доксорубицину) потеря веса.

* Вторичная лейкопения(иногда), с прелейкемичной фазой или без нее, наблюдалась у пациентов, которые применяли антрациклини(включая доксорубицин). Более часто вторичная лейкемия наблюдалась при комбинированном приложении из ДНК-ушкоджуючими цитостатиками(алкилувальними соединениями, дериватом платины), при применении радиотерапии, при предыдущем применении интенсивной терапии цитотоксическими препаратами, при повышении дозы антрациклинив.

** Одним из дозообмежуючих эффектов есть подавление функции костного мозга, которое может быть тяжелым. Это проявляется главным образом в уменьшении уровня лейкоцитов. Лейкопения наблюдалась почти в 75 % пациентов с соответствующим резервом костного мозга, которые получали лечение с применением дозы препарата 60 мг/м2 поверхности тела каждый 21-й день. Кроме того, с меньшей частотой сообщалось о тромбоцитопении, нейтропении и анемии. Наблюдались также суперинфекции(очень часто) и кровотечения в связи с подавлением функции костного мозга. Пиковое подавление функции костного мозга обычно наблюдается на 10-14-й день после введения доксорубицину, и в большинстве случаев между 21-м и 28-м днем наблюдается его уменьшение. Тромбоцитопения или анемия, если они возникают, наблюдаются в этот самый период, но обычно они являются менее тяжелыми.

*** Доксорубицин есть кардиотоксичним. Риск возникновения кардиотоксичних побочных эффектов является повышенным под время и после терапии с применением облучения в медиастинальной зоне, после предыдущего лечения с применением потенциально кардиотоксичних средств(например антрациклинив, циклофосфамидив), а также для пациентов преклонных лет(возрастом свыше 60 лет) и пациентов с артериальной гипертензией.

Кардіотоксичний эффект доксорубицину может проявляться в двух формах:

Острая форма

Побочные эффекты острой формы возникают в большинстве случаев в первые 24-48 часы терапии; они не зависят от дозы и характеризуются такими симптомами: временная аритмия(часто), особенно синусная тахикардия(часто), суправентрикулярна и вентрикулярные экстрасистолы. Они(в одиночных случаях) характеризуются неспецифическими изменениями ЭКГ(изменения ST, низкое напряжение и удлинение интервала QT). Эти изменения в целом являются оборотными, и их возникновение не является противопоказанием для повторного применения доксорубицину. Однако под время или через несколько часов после применения доксорубицину возможное возникновение аритмии с угрозой для жизни; в отдельных случаях сообщалось об острой левожелудочковой недостаточности, перикардите или миокардите с летальным следствием.

Замедленная форма

Побочные эффекты замедленной формы проявляются в кумулятивной токсичности для органов, что зависит от дозы и в целом является необоротным эффектом, часто с угрозой для жизни. Эти эффекты часто проявятся в виде застойной(дилятацийной) кардиомиопатии с признаками левожелудочковой недостаточности в течение нескольких месяцев после окончания терапии. Но кардиотоксичность может проявляться в первый раз даже в течение нескольких лет после окончания терапии; риск ее возникновения растет вместе с ростом общей кумулятивной дозы.

**** Доксорубицин имеет сильный еметогенний эффект; относительно тяжелая тошнота и блюет возникает приблизительно в 80 % пациентов на первый день лечения и позже.

Срок пригодности. 3 годы.

Условия хранения.

Лекарственное средство не нуждается специальных условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость

Доксорубицин не следует смешивать в одной емкости с другими препаратами. Следует избегать контакта с щелочными растворами и алюминием. Доксорубицин не следует смешивать с гепарином, поскольку может образовываться осадок. Сообщалось о несовместимости из аминофилином, цефлотином, дексаметазоном, флуорацилом, гидрокортизоном.

Упаковка. По 1 флакону в коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель. Фармахемі Б.В.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Ул. Свенсвег 5, 2031 GA Харлем, Нидерланды.