Метотрексат-Тева

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

МЕТОТРЕКСАТ-ТЕВА

(METHOTREXATE-TEVA)

Состав

действующее вещество: метотрексат;

1 мл раствора содержит метотрексату 100 мг;

вспомогательные вещества: натрию гидроксид, кислота хлористоводородная разведена(при необходимости), вода для инъекций.

Врачебная форма. Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачный, от помаранчевого к коричневому цвету раствор, практически не содержит механических включений.

Фармакотерапевтична группа. Антиметаболиты. Структурные аналоги фоллиевой кислоты. Код АТХ L01B A01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Метотрексат является антагонистом фоллиевой кислоты, который конкурентно ингибуе дегидрофолатредуктазу, - фермент, который способствует превращению фоллиевой кислоты в тетрагидрофолиеву кислоту. Інгібування образования тетрагидрофолиату ограничивает количество моноуглеродных фрагментов, необходимых для синтеза пуринов и превращения дезоксиуридилату в тимидилат при синтезе ДНК, которая вызывает притеснение процессов репарации и репродукции клеток.

Фармакокинетика.

Метотрексат при парентеральном введении активно транспортируется через клеточные мембраны, распространяется по тканям организма с повышенной концентрацией в почках, желчном пузыре, селезенке, печенке и коже. Метотрексат конкурирует с редуцированными фолиатами за активную транспортировку через клеточные мембраны путем одностороннего, опосредствованного переносчиком процесса активного транспорта. Приблизительно 50 % препарату в крови связывается с белками плазмы крови и удерживается в течение нескольких недель в почках и в течение нескольких недель в печенке. Підтримуюча концентрация в плазме крови, накопления метотрексату в тканях могут быть получены с помощью ежедневных повторных введений. Дозы препарата не достигают терапевтических концентраций в спинномозговой жидкости при парентеральном введении. Метотрексат проникает сквозь плаценту и выделяется в грудное молоко. Наивысшее соотношение концентраций препарата в грудном молоке и плазме крови представляет 0,08: 1.

Метотрексат поддается метаболизму в печенке и внутри клеток с образованием полиглутаматних форм, которые могут быть опять преобразованы в метотрексат при участии гидролазних ферментов.

Препарат выводится преимущественно почками путем клубочковой фильтрации и активной транспортировки. Незначительное количество препарата попадает в желчь и выделяется с фекалиями. Отмечена значительная корреляция между клиренсом метотрексату и креатинину.

Клинические характеристики

Показание

Трофобластические опухоли(хориокарцинома, хориоаденома, пузырный занос), острая лимфобластная лейкемия, нейролейкоз, остеосаркома, неходжкинска лимфома, лимфома Беркітта, запущенный рак председателя и шеи, рак молочной железы, запущенные стадии грибовидного микоза, тяжелые формы псориаза, тяжелые случаи ревматоидного артрита.

Противопоказание

Повышенная чувствительность к компонентам препарата, период беременности или кормления груддю, неудовлетворительное состояние питания, печеночная недостаточность, почечная недостаточность(клиренс креатинина <20 мл/хв), нарушение со стороны системы кроветворения(в частности гипоплазия костного мозга, лейкопения, тромбоцитопения или выраженная анемия), злоупотребления алкоголем, легочная токсичность, вызванная действием метотрексату, тяжелые, острые или хронические инфекции(например, туберкулез или СПИД), язвы слизистой оболочки ротовой полости или пищеварительного тракта, иммунодефицитный синдром, вакцинация живыми вакцинами в период лечения метотрексатом.

Особенные меры безопасности

При приготовлении метотрексату для инъекций следует использовать защитные рукавицы, маску и защитные очки. Приготовление метотрексату, как и приготовление любого цитостатического медицинского препарата, должно происходить в помещении с вертикальной вентиляцией. Разлитый препарат необходимо смывать достаточным количеством воды.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Не следует назначать нестероидные противовоспалительные средства к или во время лечения высокими дозами метотрексату(>10 мг метотрексату на неделю). Зафиксированы летальные случаи в результате тяжелых гематологических расстройств и кровотечения, которые связывались с одновременным приемом высоких доз метотрексату и некоторых нестероидных противовоспалительных средств.

Нестероидные противовоспалительные средства, салицилаты и другие слабые органические кислоты могут снижать почечный клиренс метотрексату и усиливать его токсичность. Потенциальная токсичность метотрексату увеличивается особенно при одновременном применении нестероидных противовоспалительных средств и мочегонных средств. В ревматологии обычно следует применять комбинацию метотрексату в небольших дозах с нестероидными противовоспалительными средствами.

Пробенецид, слабые органические кислоты, пенициллины и ингибиторы протонной помпы снижают транспортную функцию почечных канальцив, которая может повлечь накопление токсичных уровней метотрексату.

Следует внимательно наблюдать по состоянию больного при сопутствующем применении этих препаратов. При применении вместе с высокими или низкими дозами метотрексату наблюдалась также гематологическая и гастроинтестинальна токсичность.

Связан с белками метотрексат может вытесняться салицилатами, нестероидными противовоспалительными средствами(например, фенилбутазоном), сульфонамидом, фенитоином, барбитуратами, транквилизаторами, оральными контрацептивами, тетрациклинами, хлорамфениколом, производными амидопирина, п-амінобензойною кислотой, доксорубицином, блеомицином, циклофосфамидом, аминогликозидами, аллопуринолом, винкристином, гидрокортизоном, преднизоном, аспарагиназой и цитозином арабинозиду. При повышении концентрации в плазме крови несвязанного метотрексату могут усиливаться токсичные эффекты.

Следует с осторожностью сочетать высокие дозы метотрексату с потенциально нефротоксическими(например, цисплатин) препаратами.

Необходимо учитывать фармакокинетичну взаимодействую между метотрексатом и антиконвульсантами и 5-фторурацилом.

Следует с осторожностью сочетать метотрексат с потенциально гепатотоксическими(например, алкоголь, лефлуномид, азатиоприн, сульфасалазин и ретиноиды) веществами. Регулярное употребление алкоголя и применение дополнительных гепатотоксических лекарственных средств увеличивает вероятность гепатотоксических эффектов метотрексату.

Пероральные антибиотики(включая тетрациклини, хлорамфеникол и антибиотики широкого спектра действия, которые не абсорбируются организмом, так называемая кишечная антисептика) могут влиять на кишечную флору и блокировать абсорбцию метотрексату.

Такие антибиотики как пенициллины, гликопептиды, сульфонамид, ципрофлоксацин и цефалотин могут снижать почечный клиренс метотрексату, в результате чего может повышаться его концентрация в сыворотке крови и усиливаться токсичное действие на систему кроветворения и пищеварительный тракт.

При применении в комбинации с другими цитостатическими препаратами может возникнуть фармакодинамична взаимодействие, которое проявляется в повышении терапевтической активности и усилении токсичности.

У пациентов, которые проходят волновую терапию, возможное взаимодействие с радиоактивными веществами.

Пациентам, которые применяют метотрексат, не следует проводить вакцинацию живыми вакцинами. Частичная или полная защита обеспечивается неактивированными вакцинами.

За счет возможного влияния на иммунную систему применения метотрексату может привести к получению некорректных результатов вакцинации и лабораторных тестов(иммунологические процедуры для регистрации иммунной реакции).

Витаминные растворы, которые содержат фоллиевую кислоту, могут уменьшить эффективность системно применяемого метотрексату. Высокие дозы фолинату кальция могут уменьшить эффективность интратекально введенного метотрексату. Недостаток фоллиевой кислоты может усилить токсичность метотрексату.

В некоторых случаях сообщали о потенцировании притеснение костного мозга у пациентов, которые лечились метотрексатом в комбинации с антагонистами фоллиевой кислоты(триметоприм, сульфаметоксазол). Не рекомендуется применение метотрексату в сочетании с сульфонамидом.

Метотрексат может снижать клиренс теофиллина.

Во время лечения метотрексатом следует избегать чрезмерного употребления напитков, которые содержат кофеин или теофиллин(кофе, кофеинвмисни напитки, черный чай), поскольку это может уменьшить эффективность метотрексату через возможное взаимодействие метотрексату и метилксантина.

При применении комбинации метотрексату и лефлуномиду может увеличиться риск возникновения панцитопении. Метотрексат повышает уровень меркаптопурина в плазме крови. Таким образом, при применении такой комбинации может возникнуть потребность в коррекции дозы.

Комбинацию метотрексату с иммуномодулирующими агентами следует применять с осторожностью, особенно в ортопедической хирургии, когда повышается восприимчивость до инфекции.

При комбинированном приложении с другими протиревматичними препаратами(например, солями золота, пенициламином, гидроксихлорохином, сульфасалазином, азатиоприном, циклоспорином) токсичное действие метотрексату обычно не усиливается.

При одновременном применении метотрексату и ингибиторов протонной помпы(например, омепразолу, пантопразолу) может наблюдаться взаимодействие. Омепразол может снижать почечный клиренс метотрексату, а пантопразол может ингибувати почечную элиминацию метаболиту 7-гидроксиметотрексату, что может сопровождаться развитием миалгии и тремору.

При комбинированном приложении из сульфасалазином действие может потенцироваться в результате притеснения синтеза фоллиевой кислоты сульфасалазином(в результате чего может расти частота побочных эффектов).

Особенности применения

Лечение метотрексатом необходимо проводить под надзором квалифицированного врача-онколога, который имеет опыт применения противоопухолевых химиотерапевтических средств.

Лечение псориаза и ревматоидного артрита следует проводить лишь под надзором дерматолога и ревматолога.

Во время терапии метотрексатом пациенты должны находиться под тщательным надзором для своевременного выявления признаков возможного токсичного действия и побочных эффектов препарата. Учитывая риск тяжелых или даже летальных токсичных реакций, пациентов следует детально проинформировать относительно возможности осложнений и рекомендованных мер предосторожностей.

Введение доз, которые превышают 20 мг на неделю, ассоциируется со значительным ростом токсичного влияния, особенно с притеснением функций костного мозга.

Рекомендованные исследования и меры предосторожностей. Перед началом лечения метотрексатом или при продолжении терапии потом перерывы необходимо провести анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, уровней печеночных ферментов, билирубина, альбумина сыворотки, а также рентгенографическое обследование органов грудной клетки и функциональные почечные тесты. При наличии клинических показаний назначают исследование с целью исключения туберкулеза и гепатита.

Во время лечения метотрексатом(как минимум 1 раз в месяц в течение первых 6 месяцы и каждые 3 месяцы после этого) следует проводить такие исследования: обследование рта и горла для выявления изменений слизистых оболочек, общий анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и количества лейкоцитов, определения количества тромбоцитов и гематокрита; анализ мочи и исследование почечной функции; определение активности ферментов печенки; рекомендуется рентгенография органов грудной клетки.

Пациенты с плевральным потовыделением и асцитом должны быть пролечены перед началом лечения для предотвращения удлинения периода полувыведения метотрексату и развитию токсичных явлений.

Как и другие цитотоксические препараты, метотрексат может повлечь синдром лизиса опухоли у больных с быстро растущими опухолями. Для предотвращения или уменьшения проявлений этого состояния следует проводить соответствующее симптоматическое лечение.

При лечении псориаза рекомендуется регулярно проводить такие исследования: ежемесячно − анализ крови, каждые 1-3 месяцы − исследование печеночной и почечной функций. Обычно при терапии, направленной на лечение новообразований, исследования проводят чаще. В начале лечения или при изменении дозирования или на протяжении периодов, когда увеличивается риск накопления метотрексату в крови(например, при обезвоживании), следует проводить более частые медицинские исследования.

После назначения метотрексату иногда наблюдались временные ухудшения показателей функции печенки, что обычно не требовало изменений в лечении. Постоянные ухудшения результатов исследований печеночной функции к началу лечения та/або снижения уровня альбумина в сыворотке крови могут указывать на тяжелую печеночную токсичность и требуют дальнейших исследований.

С осторожностью следует применять метотрексат пациентам с инфекционными заболеваниями, пептическими язвами, неспецифическими язвенными колитами, младенцам и людям пожилого возраста.

В случае возникновения тяжелой лейкопении во время лечения метотрексатом возможное развитие инфекционных заболеваний. В таких случаях следует прекратить терапию и провести симптоматическое антибактериальное лечение.

Метотрексат может повлечь поражение почек и развитие почечной недостаточности. Рекомендовано регулярно проверять показатели почечной функции, в частности алкалини мочи

но измерять сывороточные уровни метотрексату. При нефротоксичности показанное прекращение лечения метотрексатом.

В случаях возможного нарушения функции почек(например, у пациентов пожилого возраста) дозы метотрексату необходимо уменьшать. Это особенно касается одновременного применения лекарственных средств, которые влияют на выведение метотрексату, вызывают повреждение почек(например, нестероидные противовоспалительные препараты), или средств, которые потенциально могут привести к нарушениям кроветворения. Дегидратация также может потенцировать токсичное действие метотрексату. Рекомендованное повышение щелочности мочи и повышения диуреза, особенно при применении высокодозовой терапии.

В случае тяжелого поражения костного мозга может понадобиться переливание крови или тромбоцитарной массы.

Легочное заболевание, вызванное применением метотрексату в дозах свыше 7,5 мг на неделю, может быть опасным на любой стадии лечения. Такое состояние не всегда поддается лечению. Симптомы легочных заболеваний или неспецифического пневмонита(одышка, кашель(особенно сухой и непродуктивный) и лихорадка), что встречаются на фоне терапии метотрексатом, могут быть признаками потенциально тяжелого поражения и требовать прекращения лечения и проведения тщательного обследования пациента. На эти симптомы нужно обращать внимание во время каждого визита пациента. При лечении пневмонитов, вызванных применением метотрексату, сразу же после немедленного прекращения терапии может понадобиться лечение кортикостероидами. В случае токсичного влияния на легкие возобновления терапии с применением метотрексату противопоказанное.

Кроме того, сообщалось о легочном альвеолярном кровотечении при применении метотрексату за ревматологическими и родственными показаниями. Это кровотечение также может быть связано с васкулитом и другой коморбидной патологией. При подозрении на легочное альвеолярное кровотечение необходимо провести быстрое обследование для подтверждения диагноза.

Диарея и язвенные стоматиты требуют прекращения терапии учитывая риск возникновения геморрагических энтеритов и летального следствия пациента от кишечной перфорации.

Особенного внимания нуждается лечение пациентов с нарушениями функции почек, им следует применять сниженные дозы препарата через продленное время выведения метотрексату.

Для пациентов, которые проходят длительную терапию(например пациенты с псориазом), нет канцерогенных факторов. Даны о канцерогенных влияниях на пациентов, которые лечатся метотрексатом от ревматического артрита, ограниченные.

Сообщалось, что метотрексат может нарушать фертильность, вызывать олигоспермию, нарушение менструального цикла и аменорею под время и в течение некоторое время после лечения. Метотрексат вызывает эмбриотоксичность, аборты и врожденные аномалии у человека. Учитывая возможный риск влияния на репродуктивную способность всем пациентам с детородным потенциалом и их партнерам рекомендовано обратиться за консультацией к специалистам.

Мужчинам и женщинам следует применять средства контрацепции на протяжении лечения метотрексатом и по крайней мере на протяжении 3-х месяцев после прекращения терапии.

Невзирая на то, что сравнительно с лечением неопластических заболеваний при лечении псориаза и ревматоидных артритов применяют небольшие дозы метотрексату, возможное накопление препарата и возникновение интоксикации. Пациентов следует проинформировать о существующих рисках и необходимости немедленно сообщать о симптомах интоксикации. После накопления дозы 1,5 г пациентам, которые лечатся от псориаза и ревматоидного артрита, рекомендуется биопсия печенки. Признаки фиброза или цирроза печенки требуют прекращения терапии. Хотя изменения показателей функции печенки обычно не свидетельствуют о необходимости прекращать лечение, пациентам следует применять метотрексат с осторожностью.

Псориатические поражения могут усиливаться при совокупном влиянии УФ облучение.

После применения метотрексату могут появляться лучевой дерматит и солнечные ожоги.

Следует избегать комбинированного применения метотрексату и других потенциально гепатотоксических лекарственных средств, а также употребления алкоголя. Особенно тщательным образом следует контролировать уровни печеночных ферментов у пациентов, которые получают сопутствующую терапию другими гепатотоксическими средствами(например, лефлуномидом). То же следует учитывать во время сопутствующей терапии гематотоксичними лекарственными средствами.

Зафиксированы случаи развития злокачественных лимфом у пациентов, которые получали низкие дозы метотрексату. Иногда они исчезали потом отмены метотрексату без необходимости применения цитотоксических препаратов. В таких случаях следует сначала прекратить лечение метотрексатом. При отсутствии ремиссии начинают надлежащую терапию.

При одновременном приложении с лучевой терапией метотрексат может увеличивать риск некроза мягких тканей.

У детей, которые получают метотрексат, рекомендуется периодически проводить специальные тесты на определение познавательных способностей для выявления на ранней стадии когнитивных расстройств.

У пациентов с существующим нарушением кроветворения препарат следует применять с осторожностью или вообще не применять. При лечении псориаза необходимо немедленно прекратить применение метотрексату в случае существенного снижения количества форменных элементов крови. Терапию метотрексатом у пациентов с новообразованиями можно продолжать только если потенциальная польза преобладает возможный риск развития тяжелой миелосупресии. Мієлосупресія также может отмечаться потом интратекального введение метотрексату. Пациенты с глубокой гранулоцитопенией и лихорадкой требуют немедленного обследования и обычно парентерального применения антибиотиков широкого спектра действия.

Вакцинация может оказаться неэффективной, если проводится во время терапии метотрексатом. Обычно не рекомендуется применять живые противовирусные вакцины.

У пациентов, которые проходят терапию метотрексатом, зафиксированы случаи развития генерализуемых инфекций после вакцинации против оспы.

Сообщалось о летальных случаях в результате интерстициальной пневмонии и одиночных случаях развития интерстициальных обструктивных заболеваний легких.

В случае блюет, диареи или стоматита, что могут привести к обезвоживанию, следует отменить терапию метотрексатом к нормализации состояния пациента.

Следует с особенной осторожностью применять метотрексат при наличии пептической язвенной болезни или язвенного колита.

При применении препарата одновременно с лучевой терапией может повышаться риск некроза мягких тканей и остеонекроза.

Витаминные препараты или другие средства, которые содержат фоллиевую кислоту, фолинову кислоту или их производные, могут снижать эффективность метотрексату.

Высокодозовая терапия. Во время лечения высокими дозами следует одновременно назначать фолинову кислоту. Сывороточные концентрации метотрексату являются надлежащим индикатором того, как долго следует продолжать лечение фолиновой кислотой. Через 48 часы после начала инфузии метотрексату следует провести оценку остаточных уровней метотрексату. Если остаточный уровень метотрексату представляет <0,5 мкмоль/л, дополнительный прием фолиновой кислоты не является необходимым.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Исследования выявили тератогенное действие метотрексату(изъяны развития лицевой части черепа, сердечно-сосудистой системы и конечностей), потому применение метотрексату противопоказано в период беременности. У женщин репродуктивного возраста беременность следует исключить надлежащими методами, такими как тест на беременность, к началу лечения.

Пациенты репродуктивного возраста(и женщины, и мужчины) и их партнеры должны пользоваться эффективными контрацептивными средствами в период лечения и по меньшей мере в течение 6 месяцев после окончания терапии метотрексатом. Если пациентка, которая лечится метотрексатом, все же забеременеет, ее необходимо проинформировать о риске негативного влияния метотрексату на плод.

Метотрексат екскретуеться в грудное молоко, потому кормление груддю во время лечения препаратом необходимо прекратить.

Поскольку метотрексат является генотоксичной веществом, всем женщинам, которые планируют забеременеть, рекомендовано обращаться к центрам генетического консультирования, желательно еще к началу терапии, а мужчинам следует рассмотреть возможность криоконсервации спермы к началу терапии.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Поскольку метотрексат может повлечь утомляемость, сонливость, головокружение, расстройства зрения, парез и гемипарез, следует воздержаться от управления автотранспортом и работы с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Дозы и длительность лечения устанавливают индивидуально, в зависимости от схемы химиотерапии, показаний, переносимости препарата. Лечение должен проводить врач, который имеет опыт применения метотрексату.

Метотрексат, раствор для инъекций, не содержит никаких антимикробных консервантов, потому не может быть использован из того же флакона для применения следующих доз.

При разведении 0,9 % раствором натрия хлорида или 5 % раствором глюкозы для инфузий продемонстрирована химическая и физическая стабильность в процессе применения приготовленного раствора для инъекций в течение 24 часов при температуре 15-25 °С.

Трофобластические опухоли. Для пациентов, у которых нет метастазов или трофобластические опухоли с метастазами не представляют риска, ежедневная доза препарата представляет 15-30 мг внутримышечно в течение 5 дней. Такие курсы при необходимости повторяют 3-5 разы с перерывом в 1 и больше недель.

Для пациентов с высоким риском развития трофобластических опухолей часто следует назначать комбинированную терапию, которая включает 300 мг/м2 метотрексату, а потом − фолинову кислоту.

Эффективность терапии оценивается по показателям концентрации хорионичного гонадотропина в сыворотке крови.

Острая лимфобластная лейкемия. Метотрексат следует применять в составе комплексной терапии при острой лимфобластной лейкемии в дозировании 15-30 мг/м2 внутримышечно или внутривенно 1 раз в неделю. Острую лимфобластную лейкемию у детей необходимо лечить путем проведения протокольной химиотерапии. Лечебный протокол состоит из протоколов индукции, консолидации и реиндукции и регулируется соответствующим приказом регуляторного органа страны.

Нейролейкоз. Препарат вводить интратекально, с интервалом не менее 1 недели. Максимальная концентрация при интратекальному введении представляет 1 мг/мл. Можно разводить раствором 0,9 % натрия хлорида. Дозирование препарата при интратекальному введении: детям в возрасте от 3 лет - 12 мг.

Для взрослых доза препарата не должна превышать 15 мг. Лечение следует продолжать к нормализации цитологии спинномозговой жидкости, после чего рекомендуется дополнительное введение еще 1 дозы, а потом переходят на профилактические дозы, которые по величине совпадают с лечебными, а за интервалами - сурово индивидуальные.

Остеосаркома. При лечении остеосаркомы препарат следует применять в высоких дозах(8-12 г/м2) в комбинации с другими цитостатическими препаратами со следующей терапией с применением фолиновой кислоты(см. пункт "Высокие дозы метотрексату").

Лимфомы(в т.о. лимфома Беркітта). На І-ІІ стадии заболевания метотрексат в некоторых случаях обеспечивает длительную ремиссию даже при применении внутренне. На ІІІ стадии метотрексат следует применять в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами. Лечение всех стадий требует нескольких курсов терапии с перерывом на 7-10 дни. Доза метотрексату в составе комплексной терапии представляет 0,625-2,5 мг/кг на сутки. Детям с неходжкинской лимфомой препарат следует применять по схеме лечения острой лимфобластной лейкемии.

Рак председателя и шеи. При монотерапии вводить 40 мг/м2 1 раз в неделю к наступлению терапевтического эффекта. Фолінову кислоту при этом не применять.

Рак молочной железы. Метотрексат вводят внутривенно в дозе 10-60 мг/м2, при распространенных формах рака обычно вводят в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами. Такие же режимы применяют для адъювантной терапии после мастэктомии та/або промененевой терапии.

Грибовидный микоз. Метотрексат назначают внутримышечно в дозировании 50 мг 1 раз в неделю или 25 мг 2 разы на неделю.

В половине случаев терапия с применением метотрексату приводила к клинической ремиссии. Снижение дозы или отмена введения препарата определяется реакцией больного и гематологическими показателями.

Псориаз. Лечение псориаза у женщин следует начинать сразу же после окончания менструального цикла. За неделю до начала терапии с применением метотрексату следует ввести пробную дозу 5-10 мг препарата парентеральный для определения идиосинкратичних реакций у пациентки.

Для взрослых схема дозирования такая: 10-25 мг внутримышечно или внутривенно на неделю. Дозу следует повышать постепенно, при достижении оптимального клинического эффекта начинать снижение дозы к самой низкой эффективной. Оптимальный результат в большинстве пациентов наступает через 2-3 месяцы, а улучшение − через 4 недели лечения. Прекращение применения препарата приводит к рецидиву симптомов на протяжении периода от 2 недель до 6 месяцев.

Ревматоидный артрит. При применении метотрексату внутривенно или внутримышечно начальная доза для взрослых пациентов представляет 10 мг на неделю. В случае необходимости это дозирование метотрексату можно постепенно увеличивать на 2,5 мг каждую неделю к достижению максимальной дозы 25 мг. За неделю до начала терапии метотрексатом необходимо назначить пробную дозу препарата 5-10 мг парентеральный для определения идиосинкразии у пациентов.

В большинстве пациентов улучшение наблюдается через 4-6 недели. Через 6 месяцы достигается клинический результат терапии, после которого иногда необходимо корректировать дозирование для поддержки оптимального клинического результата.

После прекращения терапии может наступить рецидив ревматоидного артрита.

Высокие дозы метотрексату. По крайней мере за 24 часы до введения метотрексату необходимо назначить натрию гидрокарбонат перорально: 1 г каждые 4-6 часы. Введение продолжать также в течение 24 часов после введения последней дозы фолиновой кислоты. К началу терапии метотрексатом уровень рН в моче должен быть выше 7,5, клиренс креатинина - выше 60 мл/хв, содержимое креатинина в сыворотке крови должно быть менее 120 μмоль/л. Диурез должен превышать 2000 мл/м2/сутки.

Дозирование метотрексату варьируется от 200 до 12000 мг/м2. Такое дозирование может быть назначено внутривенно в концентрации от 2,5 до 25 мг/мл, в 0,9 % растворе натрия хлорида - от 100 мл до 1 л соответственно. Длительность инфузии − от 30 минут до 6 часов соответственно. На протяжении 24 часов после проведения такой терапии следует начать терапию с применением фолиновой кислоты для защиты нормальных клеток от токсичного влияния метотрексату.

Дозирование фолиновой кислоты зависит от дозирования метотрексату. Стандартная терапия включает 15 мг фолиновой кислоты внутривенно каждые 3 часы на протяжении первых 24 часов, а потом − 15 мг фолиновой кислоты перорально каждые 6 часы на протяжении следующих 24 часов. Если концентрация метотрексату в плазме представляет менее 10‑7 моль/л, терапию фолиновой кислотой можно прекращать. В случае высокого содержания креатинина в сыворотке крови или в случае низкого клиренса креатинина следует увеличить дозирование фолиновой кислоты. Альтернативная схема обновительной терапии включает назначение фолиновой кислоты в дозировании 5 % от общей дозы метотрексату, назначенной пациенту(максимальная доза фолиновой кислоты представляет 500 мг) в 200 мл 0,9 % раствора натрия хлорида в течение 2 часов, терапия фолиновой кислотой должна начаться через 24 часы после начала введения метотрексату. После этого назначать 15 мг фолиновой кислоты перорально каждые 6 часы в течение 3 дней.

Изменение дозирования

Если количество лейкоцитов или тромбоцитов снижается в первый день терапии, дозирования метотрексату, при стандартной терапии с дозированием 40 мг/м2, нужно изменить в соответствии с нижеследующей схемой в расчете на самый низкий показатель.

Если количество лейкоцитов представляет 2500-3500 на 1 мм3 та/або количество тромбоцитов представляет 75000-125000 на 1 мм3, следует прекратить лечение на неделю. В случае, если показатели крови нормализуются, лечение можно продолжить. Если показатели крови не нормализуются, следует уменьшить дозирование препарата.

Метотрексат не следует назначать пациентам, в которых клиренс креатинина − менее 60 мл/мин. В случае токсичного влияния на печенку лечения следует прекратить.

Особенные группы пациентов

Больные с почечной недостаточностью

Пациенты с почечной недостаточностью нуждаются снижения дозы. Дозу следует откорректировать следующим образом:

Больные с нарушениями функции печенки

Метотрексат следует назначать с большой осторожностью или вовсе не назначать для пациентов с клинически значительными имеющимися или предварительно имеющимися заболеваниями печенки, особенно если они связаны с чрезмерным употреблением алкоголя. Применение метотрексату противопоказано, если уровень билирубина представляет >5 мг/дл(85,5 мкмоль/л) (см. раздел "Противопоказания").

Пациенты с накоплением патологической жидкости

Выведение метотрексату снижается у пациентов с накоплением патологической жидкости(жидкости третьего пространства), например с асцитом или плевральным потовыделением, которые могут привести к удлинению периода полувыведения метотрексату из плазмы и возникновения неожиданной токсичности. Перед началом терапии метотрексатом следует провести дренирование плеврального потовыделения и асцита. Дозу метотрексату необходимо уменьшить в соответствии с сывороточной концентрацией метотрексату.

Больные пожилого возраста

Для пациентов пожилого возраста необходимо рассматривать возможность уменьшения дозы в виду снижения функции печенки и почек, а также снижения запасов фолатов, которое происходит с увеличением возраста человека.

Деть

Препарат можно применять детям, больным острой лимфобластной лейкемией, нейролейкозом и неходжкински лимфомами только в составе комбинированной терапии. Применение препарата для лечения детей в возрасте до 3 лет не рекомендованное, поскольку отсутствующие даны относительно эффективности и безопасности применения терапии этой группе пациентов.

Передозировка

Симптомы передозировки проявляются в усилении одного или больше побочные явления. С продолжением лечения токсичные эффекты становятся выраженнее. Наблюдаются преимущественно симптомы, связанные с притеснением системы кроветворения и пищеварительной системы, : лейкоцитопения, тромбоцитопения, анемия, панцитопения, нейтропения, подавление функции костного мозга, мукозит, стоматит, язвенное поражение слизистых оболочек ротовой полости, тошнота, блюет, язвенное поражение желудочно-кишечного тракта и желудочно-кишечные кровотечения. У некоторых пациентов признака передозировки могут быть отсутствуют. Есть сообщение о летальных случаях в результате сепсиса, септического шока, почечной недостаточности и апластичной анемии.

Специфическим антидотом метотрексату является кальцию фолинат.

В случае случайной передозировки кальция фолинат вводят внутривенно или внутримышечно в дозе, что ровная или выше дозы метотрексату, не позже чем через час после применения метотрексату. Потом вводят еще несколько доз кальция фолинату, пока концентрация метотрексату в сыворотке крови не станет ниже 10-7 моль/л.

Інтратекальне передозировки лечится немедленной люмбальной пункцией, со следующей вентрикулолюмбальной перфузией и систематической терапией с применением фолиновой кислоты. В случае необходимости можно провести общие пидтримуючи мероприятия и провести переливание крови.

При значительной передозировке необходимая гидратация и алкализация мочи, для предупреждения осаждения метотрексату та/або его метаболитив в почечных канальцях. Обычный гемодиализ и перитонеальный диализ не улучшают выведения метотрексату. Обеспечить эффективный клиренс метотрексату позволяет интенсивный интермитуючий гемодиализ с использованием диализаторов с высокой проницаемостью("high-flux").

Побочные реакции

Самыми частыми побочными эффектами при лечении метотрексатом являются язвенный стоматит, лейкопения, тошнота и желудочные расстройства, общее ухудшение самочувствия, внезапная слабость, повышение температуры тела, озноб, сонливость и снижение иммунитета. В целом наступления тяжелых побочных эффектов и их интенсивность зависят от дозирования и частоты приема препарата.

Инфекции и инвазия : пневмония, оперизувальний лишай, оппортунистичные инфекции(иногда с летальными последствиями), цистит, вагинит, сепсис, цитомегаловирусные инфекции, фарингит, пневмоцистна пневмония, нокардиоз, гистоплазмоз, криптококоз, герпесний гепатит, дисеминований простой герпес, фурункулез.

Доброкачественные неоплазмы, злокачественные и неопределенные новообразования(включая кисты и полипы) : лимфома(отдельные случаи развития лимфом, которые исчезали в ряде случаев после прекращения терапии метотрексатом; в недавно проведенном исследовании не было установлено, что терапия метотрексатом приводит к увеличению частоты развития лимфом), синдром лизиса опухоли, лимфопролиферативные нарушения.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: гингивит, фарингит, стоматит, воспаление и язвы слизистой оболочки рта и горла(особенно в течение первых 24-48 часы после введения метотрексату), анорексия, тошнота, блюет, диарея(особенно в течение первых 24-48 часы после введения метотрексату), гематемезис, блюет с примесями крови, желудочно-кишечные язвы и кровотечения, диспепсия, энтерит, мальабсорбция, боль в животе, мелена, токсичный мегаколон.

Со стороны крови и лимфатической системы : анемия, лейкопения та/або тромбоцитопения, панцитопения, агранулоцитоз, подавление функции костного мозга, мегалобластна анемия, апластична анемия, нарушение функции кроветворения, нейтропения, лимфаденопатия, лимфопролиферативные расстройства(частично оборотные), эозинофилия.

Гепатобіліарні расстройства: значительное повышение уровня печеночных трансаминаз(АЛТ, AСT), повышения уровня щелочной фосфатазы, билирубина, гепатотоксичность, фиброз, цирроз(встречается часто, невзирая на регулярное наблюдение, нормальные значения ферментов печенки), диабетический метаболизм, жировое перерождение печенки, снижения уровня сывороточного альбумина, острый гепатит, рецидивы хронического гепатита, острая дегенерация печенки, герпетический гепатит, печеночная недостаточность, атрофия печенки, некроз печенки.

Со стороны иммунной системы: гипогамаглобулинемия, иммуносупрессия, анафилактические реакции, в том числе анафилактический шок.

Нарушение метаболизма : сахарный диабет.

Психические нарушения: нарушение настроения, потеря либидо, бессонницы.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение по типу вертиго, сонливость, утомляемость, тяжелые расстройства зрения, апатия, спутывание сознания, депрессия, изменения настроения, временные когнитивные нарушения, расстройства вещания(в частности дизартрия, афазия), нарушения чувствительности, гемипарез, парез, судороги, лейкоенцефалопатия/энцефалопатия, боль, мышечная астения или парестезия конечностей, изменения ощущения вкуса(металлический привкус), менингизм(паралич, блюет), острый асептический менингит; при внутривенном введении отмечается лейкоенцефалопатия у пациентов с остеосаркомами и у лиц, которые получали кранеоспинальну лучевую терапию, острые неврологические синдромы(аномальное поведение, фокальные сенсомоторни нарушения и аномальные рефлексы) наблюдаются у пациентов, которые применяют высокие дозы метотрексату; при интратекальному введении наблюдаются химический арахноменингит с симптомами в виде головной боли, боли в спине, ригидности затылочных мышц, повышения температуры тела; парезы, обычно временные, с параличом верхних и нижних конечностей, который поражает один или больше нервы спинного мозга; лейкоенцефалопатия с обеспокоенностью, маниями, бессонницей, атаксией, деменцией и иногда с сильными судорогами.

Со стороны органов зрения : раздражение глаз, нарушения зрения, нечеткость зрения, конъюнктивит, преходящая слепота, потеря зрения, ретинопатия.

Сердечно-сосудистые нарушения: артериальная гипотензия, тромбоэмболические явления(включая артериальный тромбоз, тромбофлебит, тромбоз мозга, тромбоз глубоких вен, тромбоз вен сетчатки глаза, легочный тромбоз), васкулит, перикардит, экссудативный перикардит, тампонада перикарда.

Со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения : легочные осложнения через интерстициальный альвеолит/пневмонит и связанные с ними летальные случаи(независимо от дозы и длительности лечения метотрексатом) : типичными симптомами могут быть общее заболевание, раздражимый кашель, одышка, которая может прогрессировать к одышке в состоянии спокойствия, боль в груди, лихорадка(при подозрении развития таких осложнений лечения метотрексатом следует немедленно прекратить и исключить возможность инфекций(в том числе пневмонии)); интерстициальный пневмонит(иногда с летальными последствиями), легочный фиброз, хронические интерстициальные заболевания легких, одышка, плеврит, фарингит, апноэ, бронхиальная астма, пневмония, вызванная Pneumocystis carinii, хронические обструктивные заболевания легких, инфекции, в том числе пневмония; плевральное потовыделение, альвеолит. Сообщалось о случаях легочного альвеолярного кровотечения при применении метотрексату за ревматологическими и родственными показаниями.

Со стороны почек и мочевыводящих путей : воспаление и язвы мочевого пузыря, тяжелая нефропатия или почечная недостаточность, азотемия, дизурия, гематурия, олигурия, анурия, протеинурия.

Со стороны репродуктивной системы: нарушение овогенеза и сперматогенеза, олигоспермия, нарушение менструального цикла и влагалищные выделения, бесплодие, выкидыши, отклонения в развитии плода, притеснения сперматогенеза, импотенция, влагалищные язвы, воспаления влагалища, потеря либидо, гинекомастия.

Со стороны кожи и подкожных тканей : екзантема, эритема, эритематозные высыпания, зуд, крапивница, язвы, повышенная светочувствительность, усиленная пигментация кожи, аномальная пигментация, выпадение волос, аллопеция, экхимоз телеангиектазия, акнет, васкулит, герпетиформные высыпания на коже, токсичный эпидермальный некролиз(синдром Лайелла), синдром Стівенса-Джонсона, мультиформна эритема, внезапный псориаз, увеличение ревматических узлов, оперизувальний герпес, болезненные поражения псориатических бляшек, петехии, усиления пигментации ногтей, острая паронихия, фурункулез, нокардиоз, гистоплазмовий и криптококовий микоз, дисеминований простой герпес, аллергический васкулит, гидраденит.

Со стороны скелетно-мышечной системы: артралгия, миалгия, остеопороз, стрессовые переломы.

Другие: изменения в месте введения, мукозит, повышенная утомляемость, плохое самочувствие, лихорадка, ухудшение заживления ран, летальное следствие.

Срок пригодности. в 2,5 году.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С в защищенном от света и недоступном для детей месте.

Несовместимость. Метотрексат не следует смешивать в одной емкости с другими лекарственными средствами.

Упаковка. По 10 мл в флаконе, по 1 флакону в коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель. Фармахемі Б.В.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности. Ул. Свенсвег 5, 2031 GА Харлем, Нидерланды.