Актемра®

Инструкция по применению

для применения медицинского иммунобиологического препарата

Актемра®

(Аctemra®)

Состав

действующее вещество: tocilizumab;

1 предварительно наполненный шприц содержит тоцилизумабу 162 мг/0,9 мл;

вспомогательные вещества: полисорбат 80, L- аргинин, L- аргинина гидрохлорид, L- метионин, L- гистидин, L- гистидина гидрохлорида моногидрат, вода для инъекций.

Врачебная форма. Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: жидкость от прозрачной бесцветной к слегка желтоватой, сильно опалесциюючеи, с величиной опалесцентности не больше 30,0 турбидиметричних единиц за формазином, окрашенная не интенсивнее, чем эталон Y4.

Фармакотерапевтична группа.

Імуносупресанти, ингибиторы интерлейкина.

Код АТХ L04А C07.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Тоцилізумаб - рекомбинантное гуманизировано моноклональное антитело, действие которого направлено к человеческим растворимым и мембранным рецепторам интерлейкину- 6(ІЛ- 6) из пидкласу иммуноглобулинов G1(IgG1).

Механизм действия

Тоцилізумаб специфически связывается как с растворимыми, так и из мембранными рецепторами ІЛ- 6(sIL - 6R и mIL - 6R). Продемонстрировано, что тоцилизумаб ингибуе sIL - 6R и mIL- 6R-опосередковані сигналы. ІЛ- 6 является многофункциональным прозапальним цитокином, который производится разными типами клеток, включая Т- и В-клітини, моноциты и фибробласты. ІЛ- 6 привлечен в разнообразные физиологичные процессы, такие как стимуляция секреции иммуноглобулинов, активация Т-клітин, стимуляция продуцирования белков острой фазы в печенке и стимуляция гемопоэза. ІЛ- 6 привлечен в патогенез разных заболеваний, в том числе зажигательных заболеваний, остеопороза и новообразований.

Фармакодинамічні эффекты

В клинических исследованиях тоцилизумабу наблюдалось резкое уменьшение уровней С-реактивного белка(CPБ), скорости оседания эритроцитов(СОЭ) и амилоиду А в сыворотке крови(СAA). В соответствии с влиянием на реагенты острой фазы лечения тоцилизумабом было связано с уменьшением количеству тромбоцитов в пределах нормального диапазона. Наблюдалось повышение уровня гемоглобина благодаря действию тоцилизумабу, которое приводило к уменьшению эффекту IЛ - 6 на продуцирование гепсидину, и, в свою очередь, к увеличению наличия железа. У пациентов, которых лечили тоцилизумабом, уже на вторую неделю наблюдалось уменьшение уровней CPБ к пределам нормы, которое поддерживалось в течение лечения.

У здоровых добровольцев, которым назначался тоцилизумаб в дозах от 2 до 28 мг/кг внутривенно и от 81 до 162 мг подкожно, абсолютное число нейтрофилов снизилось до самого низкого уровня на 2-5-й день после назначения. Впоследствии число нейтрофилов возвращалось до исходного уровня, что зависело от дозы. Пациенты с ревматоидным артритом(РА) после назначения тоцилизумабу демонстрируют, в сравнении со здоровыми людьми, снижение абсолютного числа нейтрофилов.

Эффективность тоцилизумабу при введении подкожно в послаблении симптомов РА и рентгенологический ответ оценивали в двух рандомизированных, двойных слепых, контролируемых, многоцентровых исследованиях. В исследование И(ПШ-І) были включенные пациенты возрастом > 18 годы с умеренным или тяжелым активным РА, диагностированным в соответствии с критериями Американской коллегии ревматологов(AКР), которые имели в начале исследования по крайней мере 4 суставы с болью и 4 суставы с отеком. Все пациенты получали базовую небиологическую терапию захворювання-модификувальними противовоспалительными препаратами(ЗМПП). Для исследования II(ПШ- II) были привлеченные пациенты возрастом > 18 годы с умеренным или тяжелым активным РА, диагностированным в соответствии с критериями AКР, которые имели в начале исследования по крайней мере 8 суставы с болью и 6 суставы с отеком.

Перевод из внутривенного введения 8 мг/кг один раз на 4 недели на подкожное приложение 162 мг один раз на неделю влияет на экспозицию у пациента. Степень изменения зависит от массы тела пациента(увеличена у пациентов с малой массой тела и уменьшена у пациентов с большой массой тела), но клинический результат отвечает такому, который наблюдался у пациентов при внутривенном введении.

Фармакокинетика.

Фармакокінетичні параметры тоцилизумабу оценивались с помощью популяционного фармакокинетичного анализа базы данных 1759 пациенты с ревматоидным артритом, которые получали подкожную инъекцию тоцилизумабу в дозе 162 мг 1 раз в неделю, 162 мг 1 раз на 2 недели или 8 мг/кг внутривенно каждые 4 недели в течение 24 недель.

Фармакокінетичні параметры тоцилизумабу не изменялись в зависимости от времени. Для тоцилизумабу в дозе 162 мг 1 раз в неделю прогнозируемая средняя(± стандартное отклонение) AUC1тиждень в равновесном состоянии представляла 8200 ± 3600 мкг-год/мл, Cmin и Cmax - 44,6 ± 20,6 мкг/мл и 50,9 ± 21,8 мкг/мл соответственно. Коэффициенты накопления для AUC - 6,83, Cmaх и Cmin - 6,37 и 5,47 соответственно. Было достигнуто равновесное состояние для Cmax, AUC и Cmin после 12 недель.

Для тоцилизумабу в дозе 162 мг 1 раз на 2 недели прогнозируемая средняя(± стандартное отклонение) AUC2тижні в равновесном состоянии представляла 3200 ± 2700 мкг-год /мл, Cmin и Cmax - 5,6 ± 7,0 мкг/мл и 12,3 ± 8,7 мкг/мл соответственно. Коэффициенты накопления для AUC - 2,67, Cmin и Cmaх - 5,6 и 2,12 соответственно. Было достигнуто равновесное состояние для AUC и Cmin после 12 недель и для Cmax после 10 недель.

Абсорбция

У пациентов с ревматоидным артритом после подкожного введения время до достижения пика максимальной концентрации в сыворотке крови(tmax) cтановив 2,8 дня, а биодоступность - 80 %.

Выведение

При применении препарата в виде подкожной инъекции период полувыведения(t1/2) зависит от концентрации и при дозировании 162 мг 1 раз в неделю у пациентов из РА в равновесном состоянии представляет до 13 дней, а при применении 162 мг 1 раз на 2 недели - 5 дни.

Особенные популяции

Пациенты с нарушением функции почек : официальные исследования фармакокинетики тоцилизумабу у пациентов с нарушением функции почек не проводились. Большинство пациентов в популяционном фармакокинетичному анализе имели нормальную функцию почек или нарушения функции почек легкой степени тяжести(клиренс креатинина за формулой Кокрофта - Голта < 80 мл/хв и ≥ 50 мл/хв), что не влияло на фармакокинетику тоцилизумабу.

Пациенты с нарушением функции печенки : официальные исследования фармакокинетики тоцилизумабу у пациентов с нарушением функции печенки не проводились.

Пол, раса, возраст : популяционный фармакокинетичний анализ пациентов с ревматоидным артритом показал, что возраст, пол и раса не влияют на фармакокинетику тоцилизумабу.

Клинические характеристики

Показание

Применение препарата Актемра® в комбинации из метотрексатом(МТ) показано для лечения активного ревматоидного артрита(РА) умеренной или тяжелой степени у взрослых пациентов, в которых наблюдался неподобающий ответ или непереносимость предыдущей терапии одним или больше захворювання-модификувальним противовоспалительным препаратом(ЗМПП) или антагонистом фактора некроза(ФНП) опухоли. Таким пациентам препарат Актемра® можно назначать в виде монотерапии в случае непереносимости метотрексату или если продолжать лечение метотрексатом нецелесообразно.

При применении в комбинации из метотрексатом препарат Актемра® тормозит прогресс деструктивных изменений в суставах, по рентгенологическим данным, и улучшает физическую функцию.

Противопоказание

Гиперчувствительность к тоцилизумабу или любого другого компонента препарата.

Активные, тяжелые инфекции.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Исследование взаимодействия проводилось лишь у взрослых пациентов.

Одновременное одноразовое введение тоцилизумабу в дозе 10 мг/кг и метотрексату в дозе 10-25 мг 1 раз в неделю существенно не влияло на экспозицию метотрексату.

Популяционный фармакокинетичний анализ не выявил никакого влияния метотрексату, нестероидных противовоспалительных препаратов(НПЗП) или кортикостероидов на клиренс тоцилизумабу.

Образование печеночных CYP450 изоферментов подавляется под воздействием цитокинов, таких как ІЛ- 6, что стимулируют хроническое воспаление. Таким образом, при проведении терапии средствами, какие ингибують действие цитокинов(например тоцилизумаб), экспрессия изоферментов CYP450 может быть нарушена.

В исследовании in vitro, проведенному на культуре гепатоцитов человека, было показано, что ІЛ- 6 вызывал снижение экспрессии ферментов CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4. Применение тоцилизумабу нормализует экспрессию этих изоферментов.

Концентрация симвастатину(субстрат CYP3A4) через 1 неделю после одноразового введения тоцилизумабу у пациентов из РА снижалась на 57 % к аналогичной или кое-что повышенной концентрации симвастатину у здоровых добровольцев.

В начале или при окончании курса терапии тоцилизумабом необходимо тщательным образом наблюдать за пациентами, которые получают лекарственные средства, что метаболизуються с помощью изоферментов CYP450 3A4, 1A2 или 2C9 в индивидуально подобранных дозах(например аторвастатин, блокаторы кальциевых каналов, теофиллин, варфарин, фенпрокоумон, фенитоин, циклоспорин или бензодиазепини). Для обеспечения терапевтического действия этих препаратов может возникнуть потребность в повышении их дозы. Через длительный период полувыведения(t1/2) тоцилизумабу его влияние на активность CYP450 ферментов может храниться в течение нескольких недель после прекращения терапии.

Особенности применения

Инфекции

У пациентов, которые получают иммуносупрессивные средства, в том числе препарат Актемра®, наблюдались случаи серьезных инфекций(иногда с летальным следствием) (см. раздел "Побочные реакции"). Не следует начинать лечения препаратом Актемра® пациентам с активными инфекционными заболеваниями(см. раздел "Противопоказания"). При развитии серьезных инфекций терапию препаратом Актемра® следует прекратить к устранению инфекции(см. раздел "Побочные реакции"). Медицинским работникам следует соблюдать осторожность при применении препарата Актемра® пациентам с рецидивными или хроническими инфекциями в анамнезе, а также при сопутствующих заболеваниях, которые содействуют развитию инфекций(например дивертикулит, сахарный диабет и интерстициальное заболевание легких).

Следует быть особенно пристальным с целью своевременного выявления серьезных инфекционных заболеваний у пациентов с умеренным или тяжелым ревматоидным артритом, которые получают биологические препараты, поскольку симптомы острого воспаления могут быть стертыми через притеснение реакций острой фазы. Следует учитывать эффекты тоцилизумабу на С-реактивний белок, нейтрофилы, симптомы инфекций при оценке возможности развития инфекции у пациента. Пациентов необходимо проинформировать о необходимости немедленного обращения к врачу при возникновении любых симптомов, которые свидетельствуют о появлении инфекции, с целью своевременной диагностики и назначения необходимого лечения.

Туберкулез

Перед назначением препарата Актемра®, как и при назначении других биологических препаратов для лечения ревматоидного артрита, необходимо провести предыдущее обследование пациентов на наличие латентного туберкулеза. При выявлении латентного туберкулеза необходимо провести стандартный курс антимикобактериальной терапии перед началом лечения препаратом Актемра®. Врачам следует помнить о риске ошибочно негативных результатов туберкулинового кожного теста и результатов гамма-интерферон-туберкулинового анализа крови, особенно у тяжелобольных пациентов и пациентов с иммунодефицитом.

Пациентов следует проинструктировать, что в случае появления симптомов, которые могут свидетельствовать о развитии туберкулезной инфекции(в частности, персистувального кашля, истощения/потери веса, субфебрильной температуры тела) под время или после терапии препаратом Актемра®, следует обратиться к врачу.

Реактивація вирусных инфекций

При применении биологических препаратов для лечения РА наблюдалась реактивация вирусных инфекций(например, гепатиту В). Пациенты, которые имели позитивный результат при скрининговом обследовании на гепатит, были исключены из клинических исследований тоцилизумабу.

Осложнение дивертикулиту

У пациентов с ревматоидным артритом, которые получали лечение препаратом Актемра®, были нечастые случаи перфорации дивертикулу как осложнение дивертикулиту(см. раздел "Побочные реакции"). Препарат Актемра® следует применять с осторожностью пациентам с язвенным поражением органов кишечнику или дивертикулитом в анамнезе. Пациентов с признаками, которые указывают на возможный усложненный дивертикулит(боль в животе, кровотечение та/або непонятные изменения ритма дефекации, что сопровождаются повышением температуры), следует немедленно обследовать с целью раннего выявления дивертикулиту, который может ассоциировать с перфорацией желудочно-кишечного тракта.

Реакции гиперчувствительности

При применении препарата Актемра® наблюдались серьезные реакции гиперчувствительности, включительно с анафилаксией(см. раздел "Побочные реакции"). Такие реакции могут быть тяжелее или летальными у пациентов, в которых уже отмечались реакции гиперчувствительности во время предыдущего лечения тоцилизумабом, даже если они получали премедикацию стероидами и антигистаминными средствами. При возникновении анафилактической реакции или другой серьезной реакции гиперчувствительности введения препарата Актемра® следует немедленно прекратить, начать надлежащую терапию и отменить лечение тоцилизумабом навсегда.

Активные заболевания и нарушения функции печенки

Терапия препаратом Актемра®, особенно одновременно с метотрексатом, может быть связана с повышением активности печеночных трансаминаз, потому следует быть осторожным относительно пациентов с активными заболеваниями или нарушением функции печенки(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Побочные реакции").

Повышение активности печеночных трансаминаз

В клинических исследованиях во время применения препарата Актемра® часто наблюдалось транзиторное или периодическое, легкое или умеренное повышение активности печеночных трансаминаз без прогресса к поражению печенки(см. раздел "Побочные реакции"). Добавление потенциально гепатотоксических препаратов(например, метотрексату) к тоцилизумабу приводило к увеличению частоты подобного повышения ферментов. При наличии клинических показаний необходимо рассмотреть вопрос относительно проведения других исследований функций печенки, включая определение уровня билирубина.

Следует осторожно подходить к решению вопроса о начале лечения препаратом Актемра® пациентов с показателем АЛТ или АСТ, который превышает верхнюю границу нормы(ВГН) больше чем у 1,5 раза. Терапия не рекомендуется при показателе АЛТ или АСТ, что превышает ВГН больше чем в 5 разы.

У больных ревматоидным артритом необходимо проверять уровни АЛТ и АСТ каждые 4-8 недели в течение первых 6 месяцы лечение, со следующим проведением контроля каждые 12 недели. Рекомендации относительно дозирования препарата, в зависимости от активности печеночных трансаминаз, приведенные в разделе "Способ применения и дозы". При повышении уровней АЛТ или АСТ в 3-5 разы выше ВГН лечения препаратом следует прервать.

Отклонение со стороны крови

После лечения тоцилизумабом в дозе 8 мг/кг в комбинации из метотрексатом отмечалось уменьшение числа нейтрофилов и тромбоцитов(см. раздел "Побочные реакции"). У пациентов, которые раньше получали лечение антагонистами фактора некроза опухоли, может быть повышенный риск развития нейтропении.

Для пациентов с абсолютным числом нейтрофилов(АЧН) ниже 2 × 109/л, которые раньше не получали лечения препаратом Актемра®, начинать лечение препаратом не рекомендуется. Следует обнаруживать осторожность при рассмотрении вопроса относительно начала лечения препаратом Актемра® пациентов с низким уровнем тромбоцитов(то есть при количестве тромбоцитов ниже 100 × 103/мкл). Не рекомендуется продолжать лечения пациентов из АЧН < 0,5 × 109/л или количеством тромбоцитов < 50 × 103/мкл.

Тяжелая нейтропения может быть связана с увеличением риска возникновения серьезных инфекционных заболеваний, хотя по данным клинических исследований, в которых изучался препарат Актемра®, не было установлено четкой связи между снижением количества нейтрофилов и случаями развития серьезных инфекционных заболеваний.

У пациентов с ревматоидным артритом количество нейтрофилов и тромбоцитов следует проверять каждые 4-8 недели с момента начала лечения препаратом Актемра® и в дальнейшем - в соответствии со стандартной клинической практикой. Рекомендации относительно коррекции дозы, исходя из уровня АЧН и количества тромбоцитов, см. в разделе "Способ применения и дозы".

Изменение показателей липидного обмена

Наблюдалось повышение показателей липидного обмена(включая общий холестерин, ЛПНЩ, ЛПВЩ, триглицериды) (см. раздел "Побочные реакции") у пациентов, которые получали тоцилизумаб. В большинстве пациентов не отмечалось повышение индекса атерогенности, а повышены уровни общего холестерина отвечали на применение гиполипидемичних препаратов.

У больных ревматоидным артритом необходимо оценивать показатели липидного обмена через 4-8 недели после начала терапии препаратом Актемра®. При ведении пациентов необходимо руководствоваться национальными рекомендациями из лечения гиперлипидемии.

Неврологические расстройства

Врачам следует обнаруживать особенную бдительность с целью раннего выявления симптомов, которые, возможно, указывают на развитие демиелинизирующих заболеваний центральной нервной системы. На это время способность препарата Актемра® вызывать демиелинизирующие заболевания центральной нервной системы не известна.

Злокачественные новообразования

У пациентов с ревматоидным артритом риск возникновения злокачественных новообразований повышается. Применение иммуномодулирующих лекарственных средств повышает риск злокачественных новообразований.

Вакцинация

Не следует проводить иммунизацию живыми и живыми ослабленными вакцинами одновременно с лечением препаратом Актемра®, поскольку безопасность подобного сочетания не установлена. Рекомендуется, чтобы к началу лечения препаратом Актемра® всем пациентам была проведенная вакцинация согласно действующему национальному календарю прививок. Следует придерживаться интервала(согласно действующим рекомендациям из иммунизации пациентов, которые получают лечение иммуносупрессивными средствами) между иммунизацией живыми вакцинами и началом терапии препаратом Актемра®.

Риск возникновения расстройств со стороны сердечно-сосудистой системы

Пациенты с ревматоидным артритом, при наличии факторов риска(например, артериальной гипертензии, гиперлипидемии), имеют повышенный риск возникновения расстройств со стороны сердечно-сосудистой системы, которые поддаются лечению в рамках обычного стандартного лечения.

Комбинированное приложение с антагонистами фактора некроза опухоли

Опыт одновременного применения препарата Актемра® и антагонистов фактора некроза опухоли или любых других биологических препаратов для лечения пациентов с ревматоидным артритом отсутствует. Не рекомендуется одновременно применять препарат Актемра® с другими биологическими препаратами.

Отслеживание применения

Для отслеживания применения биологических препаратов торговое название препарата, что применяют, следует отметил четко в медицинской карточке пациента.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Женщины репродуктивного возраста

Женщинам репродуктивного возраста необходимо придерживаться эффективных методов контрацепции во время лечения и в течение 3 месяцев после его окончания.

Беременность

Отсутствующие соответствующие данные относительно применения тоцилизумабу беременным женщинам. Исследования на животных выявили повышенный риск спонтанных выкидышей/ гибели эмбриона/плода при введении препарата в высоких дозах. Потенциальный риск для людей неизвестен.

Не следует применять препарат Актемра® в течение беременности, за исключением крайней необходимости.

Кормление груддю

Неизвестно, или проникает тоцилизумаб в грудное молоко человека. Проникновение тоцилизумабу в грудное молоко животных не исследовалось. Решение относительно продолжения/прекращения кормления груддю или продолжения/прекращения лечения препаратом Актемра® следует принимать, исходя из оценки пользы грудного выкармливания для ребенка и пользы проведения лечения препаратом Актемра® для женщины.

Фертильность

Имеющиеся доклинические данные свидетельствуют об отсутствии влияния на фертильность во время лечения тоцилизумабом.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Препарат Актемра® имеет незначительное влияние на способность руководить транспортными средствами или другими механизмами.

Способ применения и дозы

Лечение следует начинать врачам, которые имеют опыт диагностики и лечения ревматоидного артрита. Необходимо оценить возможность применения препарата пациентом путем подкожного введения в домашних условиях и проинструктировать его относительно информирования медицинских работников в случае возникновения симптомов аллергической реакции к введению следующей дозы. В случае появления симптомов серьезных аллергических реакций пациенту следует немедленно обратиться к медицинскому заведению(см. раздел "Особенности применения").

Рекомендованная доза - 162 мг 1 раз в неделю в виде инъекции под кожу.

Имеются даны относительно перевода пациента из применения препарата Актемра® во врачебной форме для внутривенного введения на врачебную форму для подкожного введения в фиксированной дозе ограничены. Дозовый интервал представляет 1 неделю.

При переводе из применения препарата в виде внутривенной инъекции на подкожную первую дозу при подкожном приложении следует вводить вместо следующей внутривенной дозы под надзором квалифицированных медицинских работников.

Коррекция дозы при изменении лабораторных показателей(см. раздел "Особенности применения").

· Повышение активности печеночных ферментов

· Низкое абсолютное число нейтрофилов(АЧН)

Начинать лечение препаратом Актемра® пациентам, которые раньше не проходили лечения этим препаратом, при АЧН менее 2 × 109/л не рекомендуется.

· Низкое число тромбоцитов

Пропущенный прием дозы

Если пациент пропустил прием дозы препарата Актемра® (в виде подкожной инъекции в дозировании 1 раз в неделю в течение 7 дней планового приема), ему следует принять пропущенную дозу на следующий запланированный день. Если пациент пропустил прием дозы препарата Актемра® (в виде подкожной инъекции в дозировании 1 раз на 2 недели в течение 7 дней планового приема), ему следует принять пропущенную дозу немедленно, а дежурную дозу - на следующий запланированный день.

Особенные популяции

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозирования не нужна пациентам пожилого возраста(≥ 65 годы).

Пациенты с нарушением функции почек

Коррекция дозирования не нужна пациентам с нарушением функции почек легкой степени. Применение препарата Актемра® пациентам с нарушением функции почек умеренной и тяжелой степени не изучалось. Необходимо тщательным образом контролировать функцию почек у таких пациентов.

Пациенты с нарушением функции печенки

Применение препарата Актемра® пациентам с нарушением функции печенки не исследовалось, потому невозможно предоставить рекомендации из дозирования.

Метод применения

Препарат Актемра® вводят путем инъекции под кожу(подкожно).

После надлежащей тренировки относительно техники инъекционного введения пациенты могут самостоятельно вводить препарат Актемра®, в случае, если их врач решил, что это целесообразно. Полное содержимое предварительно наполненного шприца(0,9 мл) следует вводить путем инъекции под кожу. Рекомендованные места для инъекций(передняя часть живота, передняя часть бедра или плеча) следует изменять и никогда не вводить препарат в бородавки, шрамы или болезненную, с кровоподтеками, покраснением, затвердением или повреждениями участок кожи.

Препарат Актемра® поставляют в предварительно наполненном шприце для одноразового использования с установленным устройством безопасности иглы. Достав из холодильника препарат следует применить в течение 8 часов. После первого раскрытия упаковки хранить при температуре не выше 30 °C.

Достав предварительно наполненный шприц из холодильника, его следует довести до комнатной температуры(от 18 °С до 28 °С), ожидая от 25 до 30 минут, перед инъекцией препарата Актемра®. Не следует стряхивать шприц. После снятия колпачка лекарственное средство следует применить немедленно. Если лекарственное средство не применили в течение 5 минут, предварительно наполненный шприц следует утилизировать в контейнер, стойкий к прокалыванию, и применить новый предварительно наполненный шприц.

Нельзя применять препарат, если раствор непрозрачен, содержит частицы или изменил цвет или выявленные признаки повреждения любой части предварительно наполненного шприца.

Неиспользованное лекарственное средство или отходы после его приложения следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Деть.

Эффективность и безопасность применения препарата Актемра® во врачебной форме для подкожного введения детям от роду до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют.

Передозировка

Даны о передозировке препаратом Актемра® ограничены. При одной случайной передозировке при внутривенном введении препарата в дозе 40 мг/кг одноразово у пациента с множественной миеломой не было отмечено нежелательных реакций.

Не отмечалось также серьезных нежелательных реакций у здоровых добровольцев, которые получали одноразово препарат Актемра® в дозе до 28 мг/кг, хотя наблюдалась дозолимитувальна нейтропения.

Побочные реакции

Короткая характеристика профиля безопасности

Нежелательные реакции на препарат, о которых сообщалось чаще(возникали в ≥ 5 % пациентов, которые получали монотерапию тоцилизумабом или комбинированную терапию тоцилизумабом и захворювання-модификувальним противовоспалительным препаратом) всего, были представлены инфекциями верхних дыхательных путей, назофарингитом, головной болью, артериальной гипертензией и повышенным уровнем АЛТ.

Наиболее серьезными нежелательными побочными реакциями были осложнение дивертикулиту и реакции гиперчувствительности.

Возведены данные побочных реакций

Побочные реакции нижеприведены за классами систем органов и частотой : очень часто(≥1/10), часто(≥1/100 и <1/10), нечасто(≥1/1000 и <1/100), редко(≥1/10000 и <1/1000) или очень редко(<1/10000). В каждой группе за частотой побочные реакции представленные в порядке уменьшения серьезности.

Расстройства со стороны крови и лимфатической системы : часто - лейкопения, нейтропения.

Расстройства со стороны эндокринной системы: нечасто - гипотиреоз.

Расстройства со стороны органов зрения : часто - конъюнктивит.

Расстройства со стороны пищеварительной системы: часто - язвы ротовой полости, гастрит, боль в животе; нечасто - стоматит, язва желудка.

Общие расстройства и состояние места введения : часто - периферические отеки, реакции гиперчувствительности, реакции в месте инъекции.

Инфекции и инвазия : очень часто - инфекции верхних дыхательных путей; часто - флегмоны, пневмония, инфекции, вызванные Herpes simplex и Herpes zoster; нечасто - дивертикулит.

Исследование: часто - повышение уровня печеночных трансаминаз, увеличения массы тела, повышения уровня общего билирубина.

Расстройства обмена веществ, метаболизма : очень часто - гиперхолестеринемия; нечасто - гипертриглицеридемия.

Расстройства со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение.

Расстройства со стороны почек: нечасто - нефролитиаз.

Расстройства со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения : часто - кашель, одышка.

Расстройства со стороны кожи и подкожной клетчатки : часто - высыпание, зуд, крапивница.

Расстройства со стороны сосудов: часто - артериальная гипертензия.

Описание отдельных побочных реакций

Инфекции

По данным 6-месячных контролируемых исследований частота инфекций при введении тоцилизумабу в дозе 8 мг/кг в комбинации из ЗМПП представляла 127 случаи на 100 пацієнто-років сравнительно с 112 случаями на 100 пацієнто-років в группе пациентов, которые получали плацебо в комбинации из ЗМПП. Во всей популяции с долговременной экспозицией общая частота инфекций при применении препарата Актемра® представляла 108 на 100 пацієнто-років экспозиции.

По данным 6-месячных контролируемых клинических исследований частота серьезных инфекций в группе пациентов, которые получали тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг в комбинации из ЗМПП, представляла 5,3 случаи на 100 пацієнто-років экспозиции сравнительно с 3,9 случаями на 100 пацієнто-років еспозиции в группе пациентов, которые получали плацебо в комбинации из ЗМПП. При исследовании монотерапии частота серьезных инфекций представляла 3,6 случаи на 100 пацієнто-років экспозиции в группе тоцилизумабу сравнительно с группой метотрексату(1,5 случаи на 100 пацієнто-років экспозиции).

В популяции долговременной экспозиции общая частота серьезных инфекций(бактериальных, вирусных, грибковых) представляла 4,7 на 100 пацієнто-років. Были зарегистрированы следующие серьезные инфекционные заболевания, некоторые из летального следствия: активный туберкулез, который проявлялся легочными или позалегеневими формами, инвазивные легочные инфекции, включая кандидоз, аспергилез, кокцидиоидомикоз и пневмоцистну пневмонию, пневмонию, флегмону, опоясывающий лишай, гастроэнтерит, дивертикулит, сепсис и бактериальный артрит. Сообщались случаи виникненння оппортунистичных инфекций.

Интерстициальная болезнь легких

Нарушение функции легких может повышать риск развития инфекций. Существуют постмаркетинговые сообщения об интерстициальной болезни легких(включая пневмонит и легочный фиброз), некоторые из таких сообщений имели летальные последствия.

Перфорации желудочно-кишечного тракта

Во время проведения 6-месячных контролируемых исследований в группе пациентов, которые получали тоцилизумаб, общая частота перфорации желудочно-кишечного тракта представляла 0,26 события на 100 пацієнто-років. В популяции долговременной экспозиции общая частота перфорации желудочно-кишечного тракта представляла 0,28 события на 100 пацієнто-років. В основном, случаи перфорации желудочно-кишечного тракта сообщались как осложнение дивертикулиту, и включали разлитый гнойный перитонит, перфорацию нижних отделов желудочно-кишечного тракта, фистулу и абсцесс.

Инфузионные реакции

Во время проведения 6-месячных контролируемых исследований, побочные реакции, связанные с введением препарата(отдельные реакции, которые возникают во время введения препарата или в течение 24 часов после введения), были выявлены в 6,9 % пациентов, которые получали тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг в комбинации из ЗМПП, и в 5,1 % пациентов, которые получали плацебо вместе с ЗМПП. Нежелательными реакциями, которые отмечались во время введения препарата, в основном были эпизоды повышения артериального давления. Побочными реакциями, которые наблюдались в течение 24 часов после окончания введения препарата, были боль председателя и реакции со стороны кожи(высыпание, крапивница). Эти реакции не приводили к ограничению терапии.

Частота анафилаксии(в 8 из 4009 пациентов, 0,2 %) была в несколько раз более высокой у пациентов, которые получали препарат в дозе 4 мг/кг, чем у пациентов, которые получали препарат в дозе 8 мг/кг. В контролируемых и открытых клинических исследованиях клинически значимые реакции гиперчувствительности, предопределенные введением тоцилизумабу, и которые требовали прекращения лечения, спостергилися в 56 из 4009 пациентов(1,4 %). Обычно, указанные реакции наблюдались в период между второй и пятой инфузией тоцилизумабу(см. раздел "Особенности применения"). Анафилаксия с летальным следствием зафиксирована после утверждения препарата во время лечения тоцилизумабом в виде внутривенной инъекции(см. раздел "Особенности применения").

Иммуногенность

Антитела к тоцилизумабу были выявлены в 46 из 2876 исследованных пациентов(1,6 %) в 6-месячных контролируемых исследованиях. В 6 из них были отмечены клинически значимые реакции гиперчувствительности, которые привели к полной отмене лечения в 5 пациентов. В 30 пациентов(1,1 %) были выявлены нейтрализующие антитела.

Изменения со стороны лабораторных показателей:

Нейтрофилы

В 6-месячных контролируемых исследованиях уменьшения числа нейтрофилов ниже 1 х 109/л было отмечено в 3,4 % пациентов, какими тоцилизумаб вводили в дозе 8 мг/кг в комбинации из захворювання-модификуючим противовоспалительным препаратом, в сравнении из менее чем 0,1 % пациенты, которые получали плацебо в комбинации из ЗМПП. Приблизительно в половине случаев снижения АЧН ниже 1 х 109/л возникало в пределах 8 недель после начала лечения. Уменьшение числа нейтрофилов ниже 0,5 х 109/л отмечалось в 0,3 % пациентов, которые получали тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг в комбинации из ЗМПП. Сообщалось о развитии инфекций с нейтропенией.

В течение двойного слепого контролируемого периода исследований с долговременной экспозицией картина и частота снижения числа нейтрофилов отвечала результатам, зарегистрированным в 6-месячных контролируемых клинических исследованиях.

Тромбоциты

В 6-месячных контролируемых исследованиях снижения числа тромбоцитов ниже 100 х 103/мкл наблюдалось в 1,7 % пациентов, которые получали тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг в комбинации из захворювання-модификуючим противовоспалительным препаратом, в сравнении из менее чем 1 % пациента, который получал плацебо в комбинации из захворювання-модификуючим противовоспалительным препаратом. Эти изменения не сопровождались развитием эпизодов кровотечений.

В течение двойного слепого контролируемого периода исследований с долговременной экспозицией картина и частота снижения числа тромбоцитов отвечала результатам, зарегистрированным в 6-месячных контролируемых клинических исследованиях.

Очень редко сообщалось о панцитопении, которая отмечалась в постмаркетинговый период.

Повышение активности печеночных трансаминаз

В ходе 6-месячных контролируемых клинических исследований транзиторное повышение активности АЛТ/АСТ(превышение ВГН больше чем в 3 разы) наблюдалось в 2,1 % пациентов, которые получали тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг, и в 4,9 % пациентов, которые получали метотрексат. Эти изменения возникли в 6,5 % пациентов, которые получали тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг в комбинации из ЗМПП, и в 1,5 % пациентов, которые получали плацебо в комбинации из ЗМПП.

Добавление к монотерапии тоцилизумабом препаратов, которые имеют потенциально гепатотоксическое действие(например, метотрексату), приводило к увеличению частоты случаев повышения активности трансаминаз. Повышение активности АЛТ/АСТ, которое превышает ВГН больше чем в 5 разы, наблюдалось в 0,7 % пациентов, которые получали монотерапию тоцилизумабом, и в 1,4 % пациентов, которые получали тоцилизумаб в комбинации из ЗМПП. При этом в большинстве пациентов терапию тоцилизумабом прекратили. Повышение активности печеночных трансаминаз не сопровождалось клинически значимым повышением уровня прямого билирубина, а также клиническими проявлениями гепатита или печеночной недостаточности. В течение двойного слепого контролируемого периода, при рутинном лабораторном мониторинге, частота повышения уровня непрямого билирубина выше верхней границы нормы у пациентов, которые получали тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг в комбинации из ЗМПП представляла 6,2 %. В целом, в 5,8 % пациентов наблюдалось повышение уровня непрямого билирубина от 1 до 2 раз выше верхней границы нормы и в 0,4 % - больше чем в 2 разы выше ВГН.

В течение двойного слепого контролируемого периода исследований с долговременной экспозицией характер и частота повышения уровня АЛТ/АСТ отвечала результатам, зарегистрированным в 6-месячных контролируемых клинических исследованиях.

Изменение показателей липидного обмена

В течение рутинного лабораторного мониторинга в 6-месячных контролируемых исследованиях часто наблюдалось повышение показателей липидного обмена(общего холестерина, триглицеридов, ЛПНЩ та/або ЛПВЩ). Стойкое повышение показателя общего холестерина > 6,2 ммоль/л наблюдалось у 24 % пациентов, а стойкое повышение показателя ЛПНЩ ≥ 4,1 ммоль/л - в 15 % пациентов, которые получали препарат Актемра®. Повышение уровня показателей липидного обмена эффективно корректировалось гиполипидемичними препаратами.

В течение двойного слепого контролируемого периода исследований с долговременной экспозицией характер и частота повышения уровня показателей липидного обмена отвечала результатам, зарегистрированным в 6-месячных контролируемых клинических исследованиях.

Злокачественные новообразования

Клинических данных недостаточно для оценки возможности развития злокачественных новообразований после применения тоцилизумабу. Долгосрочная оценка безопасности применения препарата длится.

Реакции со стороны кожи

О случаях синдрома Стівенса-Джонсона в постмаркетинговый период сообщалось очень редко.

Подкожное введение

Безопасность применения тоцилизумабу в виде подкожной инъекции пациентам с ревматоидным артритом изучалась в двойном слепом, контролируемом, многоцентровом исследовании ПШ-І. ПШ-І - это исследование отсутствия меньшей эффективности, в котором сравнивались эффективность и безопасность тоцилизумабу в дозе 162 мг 1 раз в неделю в сравнении с внутривенным введением в дозе 8 мг/кг, проведено у 1262 пациентов с ревматоидным артритом. Все пациенты получали базовую терапию в виде небиологических захворювання-модификувальних противовоспалительных препаратов. Безопасность и иммуногенность тоцилизумабу при подкожном введении отвечала известному профилю безопасности тоцилизумабу при внутривенном введении, и никаких новых или неожиданных нежелательных реакций не наблюдалось. Высшая частота реакций в месте инъекции наблюдалась в группе с подкожным приложением, чем в группе с внутривенным приложением, в которой вводилось подкожно плацебо.

Реакции в месте инъекции

В ходе 6-месячного контролируемого периода исследования ПШ- I частота реакций в месте инъекции представляла 10,1 % (64/631) и 2,4 % (15/631) для тоцилизумабу в виде подкожной инъекции с дозированием 1 раз в неделю и плацебо в виде подкожной инъекции(группа с внутривенным введением) соответственно. Эти реакции в месте инъекции(включая эритему, зуд, боль и гематому) были от легкого к умеренной степени тяжести. Большинство из них было оборотным без любого лечения и не нуждалось отмены препарата.

Иммуногенность

В клиническом исследовании ПШ- I в целом 625 пациенты, которые получали тоцилизумаб в дозировании 162 мг 1 раз в неделю, проверялись в течение 6-месячного контролируемого периода на наличие антител к тоцилизумабу. У пяти пациентов(0,8 %) были выявленные антитела к тоцилизумабу; у всех них продуцировались нейтрализующие антитела к тоцилизумабу. В одного из пациентов был выявлен позитивный результат на изотип IgE(0,2 %).

В клиническом исследовании ПШ- I в целом 434 пациенты, которые получали тоцилизумаб в дозировании 162 мг 1 раз на 2 недели, проверялись в течение 6-месячного контролируемого периода на наличие антител к тоцилизумабу. У семи пациентов(1,6 %) были выявлены антитела к тоцилизумабу, у шестерых из них(1,4 %) продуцировались нейтрализующие антитела к тоцилизумабу. В четырех из пациентов был выявлен позитивный результат на изотип IgE(0,9 %).

Не наблюдалось корреляции между продуцированием антител и клиническим ответом или нежелательными реакциями.

Гематологические нарушения

Нейтрофилы

В течение рутинного лабораторного мониторинга в 6-месячных контролируемых исследованиях тоцилизумабу ПШ-І уменьшения числа нейтрофилов ниже 1 × 109/л было отмечено в 2,9 % пациентов, которым препарат вводили подкожно 1 раз в неделю.

Не наблюдалось четкого взаемозвъзку между уменьшением нейтрофилов ниже 1 × 109/л и возникновением серьезных инфекций.

Тромбоциты

В течение рутинного лабораторного мониторинга в 6-месячных контролируемых исследованиях тоцилизумабу ПШ-І в ни одного из пациентов, которым препарат вводили подкожно 1 раз в неделю, не отмечалось уменьшение количеству тромбоцитов ≤ 50 × 103/мкл.

Повышение активности печеночных трансаминаз

В течение рутинного лабораторного мониторинга в 6-месячных контролируемых исследованиях тоцилизумабу ПШ-І повышения активности АЛТ или АСТ ≥ 3 × ВГН наблюдалось в 6,5 % и 1,4 % пациенты соответственно, с введением препарата подкожно 1 раз в неделю.

Изменения показателей липидного обмена

В течение рутинного лабораторного мониторинга в 6-месячных контролируемых исследованиях тоцилизумабу ПШ-І в 19 % пациентов отмечалось стойкое повышение общего холестерина > 6,2 ммоль/л(240 мг/дл), а стойкое повышение показателя ЛПНЩ до ≥ 4,1 ммоль/л(160 мг/дл) - в 9 % пациентов, которым препарат вводили подкожно 1 раз в неделю.

Срок пригодности

24 месяцы

Условия хранения

Хранить при температуре от 2 до 8 °С в оригинальной упаковке для защиты от света. Хранить в недоступном для детей месте. Не замораживать.

Несовместимость

При отсутствии исследований совместимости это лекарственное средство не следует смешивать с другими лекарственными средствами.

Упаковка

Предварительно наполненный шприц объемом 1 мл, цилиндр которых изготовлен из бесцветного стекла(класс 1), смазанного силиконовым маслом, с прикрепленной адгезивом иглой из нержавеющей стали(27G 1/2), закрытой колпачком из полиизопрена, и с пробкой поршня из бутилкаучуку, ламинируемого фторполимером с установленным устройством безопасности иглы. По 4 предварительно наполненных шприцы в картонной коробке.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд, Швейцария.

Местонахождение.

Грензахерштрассе 124, СН- 4070 Базель, Швейцария.