Мабтера®

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

Мабтера®

(Mabthera®)

Состав:

действующее вещество: ритуксимаб;

1 флакон содержит ритуксимабу 1600 мг/13,4 мл;

вспомогательные вещества: рекомбинантная гиалуронидаза человека(rHuPH20), L- гистидин, L- гистидина гидрохлорида моногидрат, α,α-трегалози дигидрат, L- метионин, полисорбат 80, вода для инъекций.

Врачебная форма. Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: жидкость от прозрачной к опалесцюючеи, от бесцветной к желтоватому цвету.

Фармакотерапевтична группа.

Противоопухолевые средства. Моноклональные антитела.

Код АТХ L01X C02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Ритуксимаб являет собой получено с помощью генной инженерии химеричне моноклональное антитело мыши/человека, который являет собой гликозилеваний иммуноглобулин с последовательностью постоянных участков человеческого IgG1 и переменных участков из легких и тяжелых цепей мышей. Антитела производятся суспензией культуры клеток млекопитающих(яичников китайских хомъячкив) и очищаются с помощью афинной хроматографии и ионного обмена, в том числе специфической вирусной инактивации и методик исключения.

Препарат Мабтера® для подкожного введения содержит рекомбинантную гиалуронидазу человека(rHuPH20), фермент, который используется для повышения диффузии и всасывания веществ при их одновременном подкожном введении.

Ритуксимаб специфически связывается с трансмембранным антигеном CD20, который являет собой негликозилеваний фосфопротеин, размещенный на клетках-предшественниках В-лимфоцитов(пре-В) и зрелых В-лимфоцитах. Антиген експресуеться на сверх 95% всех В-клітин неходжкинских лимфом.

CD20 найдено как на нормальных, так и на злокачественных В-клітинах, но он отсутствует на гемопоетичних стволовых клетках, на предшественниках В-клітин, нормальных клетках плазмы крови или других здоровых тканей. Этот антиген не поглощается при связывании с антителами и не мигрирует из поверхности клетки. СD20 не циркулирует в плазме крови в виде свободного антигену и, таким образом, не конкурирует с антителом за связывание.

Домен Fab ритуксимабу связывается с антигеном СD20 на В-лимфоцитах, а домен Fc способен приобретать функции иммунного ефектора и участвовать в лизисе В-клітини. Вероятный механизм опосредствованного ефектором клеточного лизиса включает комплементозалежний цитотоксическое влияние, предопределенное связыванием C1q, а также антитело - зависимое клеточное цитотоксическое влияние, опосредствованное одним или несколькими рецепторами Fcγ на поверхности гранулоцитов, макрофагов и естественных клеток-киллеров(NK- клеток). Доказано также, что ритуксимаб, связываясь с антигеном CD20 на В-лимфоцитах, вызывает смерть клеток путем апоптоза.

После введения первой дозы препарата Мабтера® количество периферических В-клітин уменьшалось ниже нормального уровня. У пациентов, которые получают лечение по поводу злокачественных новообразований крови, возобновления количества В-клітин происходит в течение 6 месяцев после лечения, возвращаясь к нормальным уровням обычно в течение 12 месяцев по завершению терапии, однако у некоторых пациентов длительность периода возобновления количества В-клітин может быть более длинная(в среднем 23 месяцы после индукционной терапии). У пациентов с ревматоидным артритом внезапное истощение В-клітинної популяции в периферической крови наблюдалось после двух инфузий 1000 мг препарата Мабтера®, разделенных 14-дневным интервалом. Количество В-клітин в периферической крови начинало расти с 24 недели, а признаки возобновления популяции наблюдались в большинстве пациентов до 40 недели, независимо от того, или применялся препарат Мабтера® в виде монотерапии, или в комбинации из метотрексатом.

Фармакокинетика.

Всасывание

Препарат Мабтера® в фиксированной дозе 1600 мг вводили в течение 5 циклов подкожно с 4-недельными интервалами после первого цикла применения препарата Мабтера® для внутривенного введения раньше нелеченым пациентам с хроническим лимфолейкозом(ХЛЛ) в комбинации с химиотерапией (флударабин и циклофосфамид (FC). Cmax препарата Мабтера® в сыворотке крови на момент 6 цикла была ниже в группе подкожного введения в сравнении с группой внутривенного введения, при этом среднее геометрическое (CV%) значения представляло 202 (36,1) мкг/мл и 280 (24,6) мкг/мл с результирующим соотношением среднего геометрического (Cmax при подкожном введении/ Cmax при внутривенном введении) на уровне 0,719 (90% доверительный интервал: 0,653, 0,792). Среднее геометрическое tmax в группе подкожного введения препарата Мабтера® представляло около 3 дней в сравнении из tmax, что достигалось под время или ближе до конца инфузии в группе внутривенного введения препарата Мабтера®. Значение среднего геометрического Ctrough (CV%) на момент 5 цикла (до 6 цикла) было выше в группе подкожного введения препарата Мабтера®, чем в группе внутривенного введения препарата Мабтера®: 97,5 мкг/мл (42,6) в сравнении с 61,5 мкг/мл (63,9) соответственно, при этом результирующее откорректированное соотношение средних геометрических [90% доверительный интервал] представляло 1,53 [1,27 - 1,85]. Подобным образом, среднее геометрическое значение AUC (CV%) на момент 6 цикла было выше в группе подкожного введения, чем в группе внутривенного введения : 4088 мкг·день/мл (34,2) в сравнении с 3630 мкг·день/мл (32,8) соответственно, при этом результирующее откорректированное соотношение средних геометрических [90% доверительный интервал] представляло 1,10 [0,98 - 1,24].

На основе популяционного фармакокинетичного анализа исследования BO25341(SAWYER) была установлена абсолютная биодоступность на уровне 68,4%.

Распределение/выведения

Расчетный период полувыведения препарата Мабтера® для подкожного введения в дозе 1600 мг представляет 30 дни, расчетный клиренс представляет 0,22 л/день, а объем распределения в центральном компартменти представляет 4,65 л.

Особенные популяции

Фармакокінетичні параметры ритуксимабу зависят от размера тела, что характерно для моноклональных антител. Все параметры клиренса и объема увеличиваются с площадью поверхности тела. Кроме того, центральный объем был несколько меньшим у женщин(9%) в сравнении с мужчинами. Параметры абсорбции при подкожном введении уменьшаются при росте индекса массы тела. Условное моделирование, которое подытоживает влияние всех зависимостей от размера тела на экспозицию ритуксимабу, продемонстрировало, что в то время как при подкожном введении фиксированной дозы разница в экспозиции(Ctrough и AUCτ) между пациентами с малыми и большими размерами тела сравнительно с внутривенным введением в зависимости от массы тела больше, подкожное введение позволяет поддерживать значение Ctrough и AUCτ для всех групп в зависимости от размера тела на уровнях, не ниже уровней, достигнутых при внутривенном введении, таким образом, достигая по меньшей мере такого же целевого насыщения, как и при внутривенном введении. У пациентов с массой тела >90 кг, значения Ctrough были одинаковыми как при внутривенном, так и при подкожном введении. У пациентов с массой тела 60 - 90 кг и < 60 кг средние значения Ctrough после внутривенного введения были приблизительно на 16% и 34% меньшими в сравнении с подкожным введением соответственно. Подобным образом, у пациентов с большой площадью поверхности тела значения Ctrough были одинаковыми и при внутривенном, и при подкожном введении. У пациентов со средней и малой площадью поверхности тела средние значения Ctrough после внутривенного введения были приблизительно на 12% и 26% меньше, чем после подкожного введения.

Кроме зависимости от размера тела, клиренс в зависимости от часового фактора был больше у пациентов с большим начальным размером опухоли, которая согласуется с циль-опосередкованой экскрецией. Больший клиренс в зависимости от часового фактора у пациентов с высшей опухолевой нагрузкой вызывает низшую начальную экспозицию и увеличивает промежуток времени к достижению такой же экспозиции, как и у пациентов с меньшей опухолевой нагрузкой.

Клинические характеристики.

Показание.

Препарат Мабтера® показан для применения взрослым пациентам в комбинации с химиотерапией для лечения пациентов из раньше нелеченым и рецидивирующим/рефрактерным хроническим лимфолейкозом(ХЛЛ).

Существуют лишь ограниченные данные относительно эффективности и безопасности применения пациентам, которые раньше получали лечение моноклональными антителами, в том числе препаратом Мабтера®, или пациентам, рефрактерным к предыдущему лечению препаратом Мабтера® в комбинации с химиотерапией.

Дополнительную информацию см. раздел "Фармакодинамика".

Противопоказание.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к мышиным белкам, гиалуронидази или любого из вспомогательных веществ, отмеченных в разделе "Состав".

Активные тяжелые инфекции(см. раздел "Особенности применения").

Выраженный иммунодефицит.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

На сегодня даны относительно возможного взаимодействия лекарственных средств с препаратом Мабтера® является ограниченными.

Оказалось, что у пациентов из ХЛЛ одновременное приложение с препаратом Мабтера® препаратов флударабину или циклофосфамиду не имело влияния на их фармакокинетику. Кроме того, не выявлено заметного влияния флударабину и циклофосфамиду на фармакокинетику препарата Мабтера®.

У пациентов с титрами человеческих антимышиных антител или человеческих антихимеричних антител(ЛАМА/ЛАХА) могут возникать аллергические реакции или реакции гиперчувствительности при применении других диагностических или терапевтических моноклональных антител.

Особенности применения.

С целью улучшения отслеживания биологических лекарственных средств торговое название и номер серии введенного препарата должны быть четко указаны в медицинской документации пациента.

Информация, отмеченная в этом разделе, касается применения подкожной формы выпуска препарата Мабтера® за одобренными показанием лечения ХЛЛ. Относительно других показаний см. инструкцию для медицинского применения препарата Мабтера® для внутривенного введения.

Прогрессирующая багатовогнищева лейкоенцефалопатия

Применение препарата Мабтера® ассоциируется с повышенным риском развития прогрессирующей багатовогнищевой лейкоенцефалопатии(ПБЛ). Пациентов необходимо регулярно обследовать на предмет появления любых новых или усиления уже имеющихся неврологических симптомов или признаков, которые могут свидетельствовать о ПБЛ. Если подозревается ПБЛ, следует приостановить дальнейшее лечение, пока не будет исключено ПБЛ. Клиницист должен обследовать пациента, чтобы определить, или указывают симптомы на неврологическую дисфункцию, и если так, то могут ли эти симптомы указывать на ПБЛ. Консультацию невролога следует рассматривать как показанную с клинической точки зрения.

Если есть какие-то сомнения, может быть целесообразным назначение дополнительного обследования, включая МРТ-сканирование(желательно с использованием контраста), анализ цереброспинальной жидкости на ДНК вируса Джона Канінгема(JC) и повторное неврологическое обследование.

От врача требуется особенное внимание относительно симптомов, которые могут указывать на ПБЛ и которые пациент может сам не заметить(например, когнитивные, неврологические или психиатрические симптомы). Пациентам также следует посоветовать сообщить своему партнеру или смотрителям о лечении, поскольку те могут заметить симптомы, на которые пациент не обратил внимание.

Если у пациента развивается ПБЛ, лечение препаратом Мабтера® необходимо окончательно прекратить.

После возобновления иммунной системы у пациентов с ослабленным иммунитетом и ПБЛ наблюдалась стабилизация или улучшение состояния. До сих пор остается неизвестным, или может обусловить такую же стабилизацию или улучшение состояния раннее выявление ПБЛ и приостановка терапии препаратом Мабтера®.

Инфузионные реакции/реакции, связанные с введением

Применение препарата Мабтера® ассоциируется с инфузионными реакциями/реакциями, связанными с введением, которые могут быть вызваны высвобождением цитокинов та/або других химических медиаторов. Синдром высвобождения цитокинов может быть клинически похожим с острыми реакциями гиперчувствительности.

Ниже описанные реакции, которые включают синдром высвобождения цитокинов, синдром лизиса опухоли, анафилактические реакции и реакции гиперчувствительности. Перечисленные реакции не связаны специфически с путем введения препарата Мабтера® и могут наблюдаться при применении обеих форм выпуска.

О тяжелых инфузионных реакциях с летальным следствием сообщалось во время постмаркетингового применения внутривенной формы выпуска препарата Мабтера®. Эти реакции возникали в течение 30 минут - 2 часов после начала введения первой внутривенной инфузии препарата Мабтера®. Они характеризовались явлениями со стороны легких и в некоторых случаях включали быстрый лизис опухоли и признака синдрома лизиса опухоли дополнительно к лихорадке, ознобу, дрожанию, артериальной гипотензии, крапивнице, ангионевротическому отеку и другим симптомам(см. раздел "Побочные реакции").

Для тяжелого синдрома высвобождения цитокинов характерные выраженная одышка, часто сопровождаемая бронхоспазмом и гипоксией, дополнительно к лихорадке, ознобу, дрожанию, крапивнице и ангионевротическому отеку. Этот синдром может сопровождаться некоторыми признаками синдрома лизиса опухоли, такими как гиперурикемия, гиперкалиемия, гипокальциемия, гиперфосфатемия, острая почечная недостаточность, повышение уровня лактатдегидрогенази(ЛДГ), а также может ассоциироваться с острой дыхательной недостаточностью и смертью. Острая дыхательная недостаточность может сопровождаться такими явлениями, как интерстициальная инфильтрация или отек легких, которые оказываются с помощью рентгенографии грудной клетки. Часто синдром проявляется в течение одной или двух часов после начала первой инфузии. Пациенты с дыхательной недостаточностью в анамнезе или с опухолевой инфильтрацией легких имеют высший риск неблагоприятного клинического результата, а потому их лечение требует повышенной осторожности. В случае развития у пациентов синдрома высвобождения цитокинов тяжелой степени следует немедленно прервать инфузию(см. раздел "Способ применения и дозы") и применить интенсивное симптоматическое лечение. Поскольку после начального послабления клинических симптомов может наступить их усиление, такие пациенты нуждаются тщательного наблюдения, пока не будет вылечено или исключено синдром лизиса опухоли и легочную инфильтрацию. Дальнейшее лечение пациентов после полного исчезновения признаков и симптомов в жидких случаях приводило к повторному развитию тяжелого синдрома высвобождения цитокинов.

Лечение пациентов с высокой опухолевой нагрузкой или с большим количеством(≥ 25 × 109/л) циркулирующих злокачественных клеток, таких как пациенты из ХЛЛ, которые имеют повышенный риск особенно тяжелого синдрома высвобождения цитокинов, следует проводить с исключительной осторожностью. Такие пациенты нуждаются особенно тщательного надзора во время первой инфузии. Необходимо рассмотреть возможность уменьшения скорости первой инфузии у этих пациентов или разделить введение препарата на два дня во время первого цикла или любого из следующих циклов, если количество лимфоцитов остается > 25 × 109/л.

Сообщалось об анафилактических и других реакциях гиперчувствительности после внутривенного введения пациентам препаратов белковой природы. В отличие от синдрома высвобождения цитокинов, истинные реакции гиперчувствительности развиваются в течение нескольких минут после начала инфузии. Лекарственные средства для лечения реакций гиперчувствительности, например, эпинефрин(адреналин), антигистаминные препараты и глюкокортикоиды должны быть наготове для немедленного приложения в случае аллергической реакции на фоне введения препарата Мабтера®. Клинические проявления анафилаксии могут выглядеть подобно клиническим проявлениям синдрома высвобождения цитокинов(описанного выше). О реакциях, отнесенных к гиперчувствительности, сообщалось с меньшей частотой, чем о реакциях, которые отнесены к высвобождению цитокинов.

Другими реакциями, которые наблюдались в некоторых случаях, были инфаркт миокарда, фибрилляция передсердь, отек легких и острая оборотная тромбоцитопения.

Поскольку во время введения препарата Мабтера® может возникать артериальная гипотензия, следует обратить внимание на необходимость содержания от приема антигипертензивных препаратов в течение 12 часов до введения препарата Мабтера®.

Связанные с инфузией побочные реакции всех типов наблюдались у 77% пациентов, которые получали лечение препаратом Мабтера® для внутривенного введения(включая синдром высвобождения цитокинов, что сопровождался артериальной гипотензией и бронхоспазмом у 10% пациентов) (см. раздел "Побочные реакции"). Эти симптомы обычно являются оборотными при прерывании инфузии препаратом Мабтера® и применении жаропонижающих, антигистаминных препаратов и, в отдельных случаях, кислороду, внутривенного введения физраствора или бронходилятаторив, а также глюкокортикоидов, если необходимо. Информация относительно тяжелых реакций описана выше в данном разделе.

В клинических исследованиях реакции, связанные с введением препарата, наблюдались у 50% пациентов, которые получали лечение препаратом Мабтера® для подкожного введения. Реакциями, которые возникали в течение 24 часов после подкожной инъекции, в основном были, : эритема, зуд, высыпание и реакции в месте инъекции, такие как боль, отек и покраснение; указанные реакции в основном были от легкого к умеренной степени тяжести(1-й или 2-й степени тяжести) и имели транзиторный характер(см. раздел "Побочные реакции").

Местные кожные реакции были очень распространенными у пациентов, которые получали препарат Мабтера® для подкожного введения, в рамках клинических исследований. При этом наблюдались такие симптомы: боль, отек, уплотнение, кровотечение, эритема, зуд и высыпание(см. раздел "Побочные реакции"). Некоторые местные кожные реакции возникали больше чем через 24 часы после подкожного введения препарата Мабтера®. Большинство местных кожных реакций, которые наблюдались после подкожного введения препарата Мабтера®, были легкой или умеренной степени тяжести и исчезали без любого специфического лечения.

К началу подкожной инъекции препарата Мабтера® все пациенты должны всегда загодя получать полную внутривенную дозу препарата Мабтера® для внутривенного введения. Наивысший риск возникновения реакций, связанных с введением, в целом наблюдается во время первого цикла. Начало лечения из внутривенного введения препарата Мабтера® позволяет лучше контролировать реакции, связанные с введением, путем замедления или прекращения внутривенной инфузии.

Если пациенты не смогли получить одну полную дозу внутривенной инфузии препарата Мабтера® к переводу их на лечение препаратом Мабтера® для подкожного введения, следует продолжить следующий цикл препарата Мабтера® для внутривенного введения к моменту получения полной внутривенной дозы. Таким образом, перевод пациентов на применение препарата Мабтера® для подкожного введения возможен лишь на момент введения 2-го или следующих циклов лечения.

Как и при применении внутривенной формы выпуска препарата Мабтера®, применения препарата Мабтера® для подкожного введения следует проводить под тщательным надзором опытного медицинского работника и в условиях, где есть возможность немедленного проведения реанимационных мероприятий в полном объеме. Перед каждой инфузией препарата Мабтера® для подкожного введения необходимо проводить премедикацию, которая состоит из знеболювального/жаропонижающего и антигистаминного препаратов. Следует также рассмотреть вопрос относительно премедикации глюкортикоидами.

За пациентами следует наблюдать по меньшей мере в течение 15 минут после подкожного введения препарата Мабтера®. Пациентам с повышенным риском возникновения реакций гиперчувствительности может быть необходимо более длительное наблюдение.

Пациентов следует проинструктировать о необходимости немедленного обращения к врачу в случае подозрения на симптомы тяжелой гиперчувствительности или синдром высвобождения цитокинов в любое время после введения препарата.

Нарушение со стороны сердца

У пациентов, которые получали лечение препаратом Мабтера®, наблюдались стенокардия, сердечная аритмия, в частности трепетание и мерцание передсердь, сердечная недостаточность та/або инфаркт миокарда. Поэтому пациенты с сердечными заболеваниями в анамнезе та/або потом кардиотоксичной химиотерапии нуждаются тщательного наблюдения.

Токсичное влияние на кровь

Хотя препарат Мабтера® при монотерапии не оказывает миелосупресорного влияния, следует соблюдать осторожность, назначая лечение пациентам с количеством нейтрофилов < 1,5 × 109/л та/або количеством тромбоцитов < 75 × 109/л, поскольку клинический опыт применения препарата в этой популяции ограничен. Препарат Мабтера® для внутривенного введения применяли для лечения 21 пациент, которые перенесли аутологичну пересадку костного мозга, и в других группах риска подавления функции костного мозга, при этом не наблюдалось возникновения проявлений миелотоксичности.

Во время терапии препаратом Мабтера® необходимо регулярно проводить полный анализ крови с подсчетом количества нейтрофилов и тромбоцитов.

Инфекции

Серьезные инфекции, включая летальные случаи, могут развиваться на фоне терапии препаратом Мабтера® (см. раздел "Побочные реакции"). Препарат Мабтера® не следует назначать пациентам с активными тяжелыми инфекциями(например, туберкулезом, сепсисом и оппортунистичными инфекциями; см. раздел "Противопоказания").

Врачи должны быть осторожными относительно применения препарата Мабтера® пациентам с рецидивирующими или с хроническими инфекциями в анамнезе или с основными заболеваниями, которые повышают склонность пациентов до тяжелых инфекций(см. раздел "Побочные реакции").

Сообщалось о случаях реактивации гепатита В у пациентов, которые получали лечение препаратом Мабтера® для внутривенного введения, в том числе о случаях молниеносного(фульминантного) гепатита с летальным следствием. Большинство таких пациентов также получали цитотоксическую химиотерапию. Ограниченная информация из одного исследования при участии пациентов с рецидивирующим/рефрактерным ХЛЛ свидетельствует, что лечение препаратом Мабтера® может также ухудшать последствия первичной инфекции гепатита В. Скрининговый анализ на вирус гепатита В(BГВ) следует проводить всем пациентам к началу лечения препаратом Мабтера®. Анализ должен включать как минимум исследование на HBsAg и HBcAb, а также может быть дополнен другими соответствующими показателями согласно местным рекомендациям. Препарат Мабтера® не следует применять пациентам с активным гепатитом В. Пациентам с позитивными результатами серологических исследований на вирус гепатита В(HBsAg или HBcAb) перед началом лечения следует проконсультироваться со специалистами относительно заболеваний печенки. За такими пациентами следует наблюдать согласно местным медицинским стандартам с целью профилактики реактивации вируса гепатита В.

Во время постмаркетингового применения препарата Мабтера® для внутривенного введения при ХЛЛ приходили сообщения об очень жидких случаях прогрессирующей багатовогнищевой лейкоенцефалопатии(см. раздел "Побочные реакции"). Большинство пациентов получали ритуксимаб в комбинации с химиотерапией или в рамках программы трансплантации гемопоетичних стволовых клеток.

Иммунизация

Безопасность иммунизации живыми вирусными вакцинами после терапии препаратом Мабтера® не изучалась у пациентов с неходжкинской лимфомой(НХЛ) и ХЛЛ, потому вакцинация живыми вирусными вакцинами не рекомендуется. Пациентам, которые получали лечение препаратом Мабтера®, можно применять вакцины, которые не содержат живых вирусов. Однако при применении неживых вакцин может снижаться частота ответа. В нерандомизированном исследовании пациенты с рецидивирующими низькодиференцийованими НХЛ, которые получали препарат Мабтера® внутривенно в виде монотерапии, при сравнении со здоровыми добровольцами, которые не получали лечения, имели меньшую частоту ответа на вакцинацию столбняковым анатоксином(16% против 81%) и неоантигеном гемоцианину лимфы улитки(Keyhole Limpet Haemocyanin, KLH) (4% против 69% при оценивании повышенного больше чем в 2 разы титра антител). У пациентов из ХЛЛ ожидаются подобные результаты, учитывая подобие между этими заболеваниями, однако в клинических исследованиях это не изучалось.

Средние титры антител против панели антигенов(Streptococcus pneumoniae, грипп А, эпидемический паротит, краснуха, ветреная оспа), определенные к проведению терапии, хранились на протяжении 6 месяцев после лечения препаратом Мабтера®.

Реакции со стороны кожи

Сообщалось о тяжелых реакциях со стороны кожи(некоторые из летального следствия), такие как токсичный эпидермальный некролиз(синдром Лайелла) и синдром Стівенса-Джонсона(см. раздел "Побочные реакции"). При возникновении указанных реакций со стороны кожи с подозрением на звʼязок с введением препарата Мабтера® лечения следует отменить навсегда.

Утилизация неиспользованного препарата и препарата с просроченным сроком пригодности : попадание препарата во внешнюю среду необходимо возвести к минимуму. Препарат не следует выбрасывать в сточные воды и бытовые отходы. Для утилизации необходимо использовать так называемую "систему сбора отходов" при наличии такой.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Применение противозачаточных средств мужчинами и женщинами

Учитывая длительное время задержки ритуксимабу в организме пациентов из В-клітинним истощением, женщины репродуктивного возраста должны применять эффективные методы контрацепции во время лечения и на протяжении 12 месяцев после окончания терапии препаратом Мабтера®.

Беременность

Известно, что иммуноглобулины IgG проходят через плацентный барьер.

После лечения матерей препаратом Мабтера® уровни В-клітин у новорожденных младенцев в клинических исследованиях не изучались. Достаточные и должным образом контролируемые данные из исследований при участии беременных женщин отсутствуют, хотя приходили сообщения о транзиторном В-клітинне истощения и лимфоцитопении у некоторых младенцев, рожденных матерями, которые получали препарат Мабтера® во время беременности. Подобные эффекты наблюдались в исследованиях на животных. Из этих рассуждений препарат Мабтера® не следует назначать беременным женщинам, если только возможная польза не превышает потенциальный риск.

Кормление груддю

Неизвестно, или выделяется ритуксимаб с человеческим грудным молоком. Однако, поскольку материнский IgG екскретуеться в молоко человека, и ритуксимаб определялся в молоке лактуючих самок обезьяны, женщинам не следует кормить груддю во время лечения препаратом Мабтера® и в течение 12 месяцев после окончания лечения препаратом Мабтера®.

Фертильность

В исследованиях на животных не было выявлено негативного влияния ритуксимабу или рекомбинантного гиалуронидази человека(rHuPH20) на репродуктивные органы.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследований влияния препарата Мабтера® на способность руководить транспортными средствами и работать с механизмами не проводилось, хотя его фармакологическое действие и зарегистрированные на это время побочные реакции свидетельствуют об отсутствии или незначительном влиянии препарата Мабтера® на способность руководить транспортными средствами и работать с механизмами.

Способ применения и дозы.

Введение препарата Мабтера® следует проводить под тщательным надзором опытного врача в условиях, где есть возможность немедленного проведения реанимационных мероприятий в полном объеме(см. раздел "Особенности применения").

Перед каждым введением препарата Мабтера® необходимо проводить премедикацию, которая состоит из антипиретику и антигистаминного средства, например, парацетамолу и дифенгидрамину.

Следует рассмотреть вопрос о премедикации глюкортикоидами в случае, если препарат Мабтера® не применяется в комбинации с химиотерапией, в состав которой входит глюкокортикоид.

Дозирование

Рекомендованная доза препарата Мабтера® для подкожного введения взрослым пациентам представляет 1600 мг(фиксированная доза), независимо от площади поверхности тела пациента.

Перед началом лечения препаратом Мабтера® для подкожного введения все пациенты должны получить полную дозу препарата Мабтера® для внутривенного введения(см. раздел "Особенности применения").

Если пациенты не смогли получить одну полную дозу внутривенной инфузии препарата Мабтера® к переводу на лечение препаратом Мабтера® для подкожного введения, им следует продолжить следующий цикл препарата Мабтера® для внутривенного введения к моменту получения полной внутривенной дозы. Таким образом, перевод пациентов на применение препарата Мабтера® для подкожного введения возможен лишь на момент введения 2-го или следующих циклов лечения.

Важно проверить этикетку препарата, чтобы удостовериться, что применяется соответствующая форма выпуска(внутривенная или подкожная), а доза вводится пациенту согласно назначению.

Препарат Мабтера® для подкожного введения не предназначен для внутривенного введения и его следует вводить лишь в виде подкожной инъекции. Доза 1600 мг предназначена для подкожного приложения лишь при ХЛЛ.

Пациентам из ХЛЛ рекомендуется провести профилактику за 48 часы до начала терапии с применением адекватной гидратации и назначениям средств, которые уменьшают уровень мочевой кислоты, с целью снижения риска синдрома лизиса опухоли. Для пациентов из ХЛЛ при количестве лимфоцитов больше 25×109/л рекомендуется применение преднизону/преднизолона в дозе 100 мг внутривенно незадолго перед инфузией препарата Мабтера® с целью уменьшения частоты и тяжести острых инфузионных реакций та/або синдрома высвобождения цитокинов.

Рекомендованная доза препарата Мабтера® в комбинации с химиотерапией для ранее нелеченых пациентов и пациентов с рецидивирующим/рефрактерным хроническим лимфолейкозом представляет 375 мг/м2 поверхности тела препарата Мабтера® для внутривенного введения - вводится в 0-й день первого цикла лечения со следующим введением препарата Мабтера® для подкожного введения в фиксированной дозе 1600 мг на цикл вводится в 1-й день каждого следующего цикла(всего в течение 6 циклов). Химиотерапию следует проводить после введения препарата Мабтера®.

Коррекция дозирования во время лечения

Уменьшение дозы препарату Мабтера® не рекомендуется. Если препарат Мабтера® применяется в комбинации с химиотерапией, следует уменьшить стандартные дозы лекарственных средств, которые применяются для химиотерапии(см. раздел "Побочные реакции").

Особенные популяции

Деть

Безопасность и эффективность применения препарата Мабтера® детям в возрасте до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют.

Пациенты преклонных лет

Коррекция дозы при применении пациентам преклонных лет(возрастом > 65 годы) не нужна.

Способ введения

Подкожные инъекции

Подкожную форму выпуска препарата Мабтера® 1600 мг следует вводить лишь в виде подкожной инъекции длительностью около 7 минут. Иглу для подкожного введения следует присоединить к шприцу непосредственно перед введением с целью избежания загрязнения иглы.

Инъекцию препарата Мабтера® для подкожного введения следует выполнять подкожно в брюшную стенку. Нельзя вводить препарат в забитые места и в участки кожи с покраснением, болезненностью, затвердением, невусами или шрамами.

Нет никаких данных относительно проведения инъекций в другие участки тела, потому инъекции следует проводить лишь в брюшную стенку.

Во время курса лечения препаратом Мабтера® для подкожного введения другие лекарственные средства для подкожного приложения следует вводить преимущественно в другие участки.

В случае прерывания инъекции, ее можно продолжить в том же месте или в другом месте, если это возможно.

Введение внутривенной инфузии

Относительно дозирования и способа введения следует обратиться к инструкции для медицинского применения препарата Мабтера®, концентрат для приготовления раствора для инфузий, 100 мг и 500 мг.

Деть.

Безопасность и эффективность применения препарата Мабтера® детям в возрасте до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют.

Передозировка.

Опыт применения препарата Мабтера® в дозах, выше одобренных для внутривенного введения, в клинических исследованиях при участии людей ограничен. На это время наивысшая внутривенная доза препарата Мабтера®, что была исследована у человека, представляет 5000 мг(2250 мг/м2), которая была применена в клиническом исследовании с увеличением дозы пациентам из ХЛЛ. Дополнительных сигналов относительно безопасности выявлено не было.

В случае передозировки следует немедленно прервать инфузию и тщательным образом наблюдать по состоянию пациента.

Трем пациентам в исследовании препарата Мабтера® для подкожного введения при ХЛЛ SABRINA(ВО22334) неумышленно было введено максимально до 2780 мг ритуксимабу для подкожного введения внутривенно без возникновения нежелательных эффектов. В случае передозировки или ошибки в применении препарата Мабтера® следует тщательным образом наблюдать за пациентами.

В ходе писляреестрацийного наблюдения пришли сообщения о 5 случаях передозировки препаратом Мабтера®. В 3 случаях о побочных явлениях не сообщалось. Двумя побочными явлениями, о которых шла речь в сообщениях, были гриппоподобные симптомы при дозе ритуксимабу 1,8 г и дыхательная недостаточность с летальным следствием при дозе ритуксимабу 2 г.

Побочные реакции.

Информация, указанная в этом разделе, касается применения препарата Мабтера® в онкологии. Относительно аутоимунних заболеваний, смотреть инструкцию для медицинского применения препарата Мабтера® для внутривенного введения.

Резюме профиля из безопасности

Во время программы разработки профиль безопасности подкожной формы выпуска препарата Мабтера® был сравнимым с таким для внутривенной формы выпуска, за исключением местных кожных реакций. Местные кожные реакции, включая реакции в городе инъекции, были очень распространенными у пациентов, которые получали подкожную форму выпуска препарата Мабтера®. В исследовании 3-и фазы SABRINA(BO22334) при участии пациентов из НХЛ локальные кожные реакции наблюдались не больше как у 20% пациентов, которые получали препарат Мабтера® для подкожного введения. Самыми распространенными местными кожными реакциями в группе применения препарата Мабтера® для подкожного введения были эритема в месте инъекции(13%), боль в месте инъекции(7%), и отек в месте инъекции(4%). Явления, которые наблюдались после подкожного введения, были легкой или умеренной степени тяжести, за исключением одного пациента, в которого наблюдалась локальная кожная реакция 3-й степени тяжести(высыпание в месте инъекции) после первого подкожного введения препарата Мабтера® (цикл 2). Местные кожные реакции любой степени тяжести в группе применения препарата Мабтера® для подкожного введения были наиболее распространенными во время первого цикла применения препарата Мабтера® для подкожного введения(цикл 2) и дальше при втором введении, а во время следующих инъекций частота уменьшалась. Подобные явления наблюдались в исследовании ХЛЛ SAWYER(BO25341), и о них сообщалось в к 42% пациентам в группе применения препарата Мабтера® для подкожного введения. Самыми распространенными местными кожными реакциями были эритема в месте инъекции(26%), боль в месте инъекции(16%), и отек в месте инъекции(5%). У 2 пациентов в исследовании SAWYER наблюдались местные кожные реакции 3-й степени тяжести(эритема в месте инъекции, боль в месте инъекции и отек в месте инъекции).

Побочные реакции, о которых сообщалось при применении подкожной формы выпуска препарата Мабтера®

Риск развития острых реакций, ассоциируемых с применением подкожной формы выпуска препарата Мабтера®, оценивался в трех клинических исследованиях, : SparkThera и SABRINA(2 исследования у пациентов из НХЛ) и в исследовании SAWYER(у пациентов из ХЛЛ).

В исследовании SABRINA тяжелые реакции, связанные с введением(≥ 3 степени тяжести), наблюдались у двух пациентов(2%) после введения подкожной формы выпуска препарата Мабтера®. Это были реакции 3-й степени тяжести : высыпание в месте инъекции и сухость в рту.

В исследовании SparkThera не сообщалось о тяжелых реакциях, связанных с введением.

В исследовании SAWYER(BO25341) после подкожного введения препарата Мабтера® наблюдались тяжелые реакции, связанные с введением(≥ 3 степени тяжести), у 4 пациентов(5%) : тромбоцитопения 4-й степени тяжести и тревожное расстройство, эритема в месте инъекции и крапивница 3-й степени тяжести.

Побочные реакции, о которых сообщалось при применении внутривенной формы выпуска препарата Мабтера®

Пациенты с неходжкинскими лимфомами и хроническим лимфолейкозом

Общий профиль безопасности применения препарата Мабтера® при неходжкинский лимфоме и ХЛЛ определенно на основе данных относительно пациентов, которые участвовали в клинических исследованиях, и данных писляреестрацийного наблюдения. Эти пациенты получали лечение препаратом Мабтера® или в виде монотерапии(с целью индукционного лечения или пидтримуючего лечения после индукционного лечения), или в комбинации с химиотерапией.

Наиболее частыми побочными реакциями(ПР) у пациентов, которые получали препарат Мабтера®, были связаны с инфузией реакции, которые развивались в большинстве пациентов во время первой инфузии. Частота возникновения связанных с инфузией симптомов существенно уменьшается при следующих инфузиях и представляет меньше 1% по получении восьмой дозы препарата Мабтера®.

Инфекционные явления(преимущественно бактериальной и вирусной природы) наблюдались приблизительно у 30-55% пациентов из НХЛ во время клинических исследований и у 30-50% пациентов из ХЛЛ во время клинических исследований.

Самыми частыми серьезными побочными реакциями, которые наблюдались или о которых сообщалось, были:

- реакции, связанные с инфузией, в том числе синдром высвобождения цитокинов, синдром лизиса опухоли(см. раздел "Особенности применения");

- инфекции(см. раздел "Особенности применения");

- нарушение со стороны сердечно-сосудистой системы(см. раздел "Особенности применения").

Другие серьезные побочные реакции, о которых сообщалось, включают реактивацию гепатиту В и прогрессивную багатовогнищеву лейкоенцефалопатию(ПБЛ) (см. раздел "Особенности применения").

Частота побочных реакций, о которых сообщали во время монотерапии препаратом Мабтера® или при комбинированном лечении с химиотерапией, приведена в Таблице 1. В пределах каждой группы за частотой побочные реакции представленные в порядке уменьшения серьезности. Частоту определенно как: очень часто(≥1/10), часто(≥1/100 к <1/10), нечасто(≥1/1000 к <1/100), редко(≥1/10000 к <1/1000), очень редко(<1/10000) и частота неизвестна(не может быть рассчитана на основе имеющихся данных).

Побочные реакции, идентифицированные только в течение писляреестрацийного наблюдения, частота которых не может быть рассчитана, отнесенные к категории "частота неизвестна".

Таблица 1. Побочные реакции, о которых сообщали во время клинических исследований или писляреестрацийного наблюдения у пациентов из НХЛ и ХЛЛ, которые получали лечение препаратом Мабтера® в виде монотерапии/пидтримуючеи терапии или в комбинации с химиотерапией

Во время клинических исследований сообщалось о нижеследующих нежелательных явлениях, при этом их частота была такой же или более низкой в группе лечения препаратом Мабтера® сравнительно с контрольными группами: токсичное влияние на кровь, нейтропеническая инфекция, инфекция сечевидильних путей, нарушения зрения, гипертермия.

Во время клинических исследований больше чем в 50 % пациентов были зарегистрированные признаки и симптомы реакций, связанных с инфузией, которые наблюдались преимущественно во время первой инфузии, обычно на протяжении первых 1-2 часов. Эти симптомы в большинстве случаев сочетали с лихорадкой, ознобом и дрожанием. Другие симптомы включали приливы, ангионевротический отек, бронхоспазм, блюет, тошноту, крапивницу/высыпания, утомляемость, головную боль, раздражение слизистой оболочки горла, ринит, зуд, боль, тахикардию, артериальную гипертензию, артериальную гипотензию, одышку, диспепсию, астению и признаки синдрома лизиса опухоли. Тяжелые реакции, связанные с инфузией(такие как бронхоспазм, артериальная гипотензия), возникали в до 12 % пациентов. В некоторых случаях сообщалось об инфаркте миокарда, фибрилляции передсердь, отеке легких и острой оборотной тромбоцитопении. Обострение уже имеющихся сердечных заболеваний, таких как стенокардия, застойная сердечная недостаточность, или тяжелые нарушения со стороны сердца(сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, фибрилляция передсердь), отек легких, полиорганная недостаточность, синдром лизиса опухоли, синдром высвобождения цитокинов, почечная недостаточность и дыхательная недостаточность наблюдались с низшей частотой или частота была неизвестна. Частота появления симптомов, связанных с инфузией, существенно уменьшалась при следующих внутривенных инфузиях и представляла < 1 % пациента к моменту восьмого цикла лечения, в состав которого входило лечение препаратом Мабтера®.

Описание отдельных побочных реакций

Инфекции

Препарат Мабтера® индуктирует В-клітинне истощения приблизительно в 70 - 80 % пациентов, но только в меньшинстве пациентов применения препарата сопровождалось снижением уровня иммуноглобулинов в сыворотке крови.

Случаи локализованной кандидозной инфекции, а также случаи опоясывающего лишая наблюдались с высшей частотой в группах пациентов, которые в ходе рандомизированных исследований получали препарат Мабтера®. Тяжелые инфекции наблюдали приблизительно у 4 % пациентов, которые получали лечение препаратом Мабтера® в виде монотерапии. Высшая частота инфекций в целом, в том числе инфекций 3 или 4 степени, наблюдалась на фоне пидтримуючего лечение препаратом Мабтера® в течение 2 лет в сравнении с группой наблюдения. Не было отмечено кумулятивной токсичности относительно инфекций, зарегистрированных в течение двухгодичного периода лечения. Кроме того, при лечении препаратом Мабтера® сообщалось о других серьезных вирусных инфекциях - первом появлении, реактивацию или обострение, в некоторых случаях - с летальным следствием. Большинство пациентов получали препарат Мабтера® в комбинации с химиотерапией или в рамках программы трансплантации гемопоетичних стволовых клеток. Примерами таких серьезных вирусных инфекций являются инфекции, вызванные вирусами герпеса(цитомегаловирус, вирус ветреной оспы и вирус простого герпеса), вирусом Джона Канінгема(JC) (прогрессирующая багатовогнищева лейкоенцефалопатия (ПБЛ) и вирусом гепатита С. Случаи ПБЛ с летальным следствием, что возникали после прогресса заболевания и повторного лечения, также наблюдались во время клинических исследований. Приходили сообщения о случаях реактивации гепатита В, большинство из которых наблюдалось у пациентов, которые получали препарат Мабтера® в комбинации с цитотоксической химиотерапией. У пациентов с рецидивирующим/рефрактерным ХЛЛ частота вирусного гепатита У 3/4 степеней (реактивация и первичная инфекция) представляла 2 % при лечении по схеме R - FC (ритуксимаб, флударабин, циклофосфамид) сравнительно с 0 % при лечении по схеме FC (флударабин, циклофосфамид). Прогресс саркомы Капоші наблюдался у пациентов с уже имеющейся саркомой Капоші, которые получали препарат Мабтера®. Указанные случаи наблюдались при применении препарата за незарегистрированными показаниями, а большинство пациентов были ВІЛ-позитивними.

Побочные реакции со стороны крови

В клинических исследованиях монотерапии препаратом Мабтера®, что вводился в течение 4 недель, отклонения в анализе крови наблюдались у меньшего количества пациентов и обычно были легкими и имели оборотный характер. Тяжелая(степени 3/4) нейтропения наблюдалась в 4,2 % пациентов, анемию - в 1,1 %, а тромбоцитопения - в 1,7 % пациентов. Во время пидтримуючего лечения препаратом Мабтера® в течение лечения длительностью до 2 лет о лейкопении(5 % против 2 %, степень 3/4) и нейтропении(10 % против 4 %, степень 3/4) сообщали чаще, чем в группе наблюдения. Частота тромбоцитопении была низкой(< 1 %, степень 3/4) и не отличалась между группами лечения. В исследованиях во время курса лечения препаратом Мабтера® в комбинации с химиотерапией лейкопения степени 3/4(R - CHOP(ритуксимаб-циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон) 88 % сравнительно с CHOP(циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон) 79 %; R - FC 23 % сравнительно с FC 12 %), нейтропения степени 3/4(R - CVP(ритуксимаб-циклофосфамид, винкристин, преднизолон) 24 % сравнительно с CVP(циклофосфамид, винкристин, преднизолон) 14 %; R - CHOP 97 % сравнительно с CHOP 88 %; R - FC 30 % сравнительно с FC 19% при раньше нелеченому ХЛЛ), панцитопения степени 3/4(R - FC 3 % сравнительно с FC 1 % при раньше нелеченому ХЛЛ) обычно наблюдались с высшей частотой в сравнении с применением только химиотерапии. Однако высшая частота нейтропении у пациентов, которые получали лечение препаратом Мабтера® с химиотерапией, не ассоциировалась с высшей частотой развития инфекций и инвазии сравнительно с пациентами, которая получала только химиотерапию. В исследованиях применения препарата Мабтера® для внутривенного введения раньше нелеченым пациентам из ХЛЛ и пациентам с рецидивирующим/рефрактерным ХЛЛ было установлено, что в 25 % пациентов, которые получали схему лечения R, - FC, нейтропения была длительной(то есть число нейтрофилов оставалось ниже 1 × 109/л в период из 24-го по 42-й день после введения последней дозы) или развивалась поздно(то есть число нейтрофилов ниже 1 × 109/л после 42-го дня после введения последней дозы у пациентов без длительной нейтропении в анамнезе или в которых состоялось возобновление числа нейтрофилов до 42-го дня) после лечения препаратом Мабтера® в комбинации с схемой FC. Нет сообщений об отличиях относительно частоты возникновения анемии. Сообщалось об отдельных случаях поздней нейтропении, которая развивалась больше чем через 4 недели после последней инфузии препарата Мабтера®. В исследовании препарата как лечение первой линии при ХЛЛ у пациентов со стадией С за Бінетом [Binet] большая частота побочных реакций наблюдалась в группе лечения по схеме R - FC, чем в группе лечения по схеме FC(R - FC 83 % против FC 71 %). В исследовании при рецидивирующем/рефрактерном ХЛЛ тромбоцитопения 3/4 степени наблюдалась у 11% пациентов в группе лечения по схеме R - FC сравнительно с 9% пациентов в группе FC.

В исследованиях препарата Мабтера® при участии пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема наблюдалось транзиторное повышение уровней IgM в сыворотке крови после начала лечения, которое может ассоциироваться с повышением вязкости крови и сопутствующими симптомами. Транзиторное повышение уровня IgM обычно возвращалось по крайней мере до начального уровня в течение 4 месяцев.

Побочные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы

Реакции со стороны сердечно-сосудистой системы во время клинических исследований монотерапии препаратом Мабтера® наблюдались у 18,8% пациентов, при этом чаще всего в сообщениях шла речь о явлениях артериальной гипотензии и артериальной гипертензии. Сообщалось о случаях аритмии 3 или 4 степеней тяжести(в том числе желудочковая и наджелудочковая тахикардия) и стенокардии во время инфузии. На фоне пидтримуючего лечение частота нарушений со стороны сердца 3/4 степени была сравнимой у пациентов, которые получали препарат Мабтера®, и в группе наблюдения. Серьезные побочные реакции со стороны сердца(включая фибрилляцию передсердь, инфаркт миокарда, левожелудочковую недостаточность, ишемию миокарда) наблюдались у 3 % пациентов, которые получали препарат Мабтера®, сравнительно с частотой < 1 % в группе наблюдения. В исследованиях применения препарата Мабтера® в комбинации с химиотерапией частота сердечной аритмии 3 и 4 степеней тяжести, преимущественно наджелудочковой аритмии, например, тахикардии и мигания/трепетания передсердь, была выше в группе лечения по схеме R - CHOP(14 пациенты, 6,9 %) сравнительно с группой лечения по схеме СНОР(3 пациенты, 1,5 %). Все эти аритмии развивались или во время инфузии препарата Мабтера®, или ассоциировались с провоцирующими состояниями, такими как лихорадка, инфекция, острый инфаркт миокарда или уже имеющиеся заболевания дыхательной и сердечно-сосудистой систем. Отличий между группами лечения по схемам R - CHOP и CHOP относительно частоты явлений со стороны сердца 3 и 4 степеней тяжести, в том числе сердечной недостаточности, заболеваний миокарда и проявлений ишемической болезни сердца, не наблюдалось. При ХЛЛ общая частота нарушений со стороны сердца 3 или 4 степеней была низкой как в исследовании препарата для лечения первой линии(4 % в случае применения схемы лечения R - FC, 3 % для схемы лечения FC), так и в исследовании при рецидивирующем/рефрактерном заболевании(4 % в случае применения схемы лечения R - FC, 4 % для схемы лечения FC).

Органы дыхания

Сообщалось о случаях интерстициального заболевания легких, некоторые из летального следствия.

Неврологические нарушения

Во время лечения(начальная фаза лечения в составе терапии по схеме R - CHOP не больше 8 циклов) у 4 пациентов(2 %), с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний, которые получали лечение по схеме R, - CHOP, на фоне первого цикла лечения развились острые расстройства мозгового кровообращения тромбоэмболического характера. Отличий между группами лечения относительно частоты других тромбоэмболических явлений не было. Для сравнения: у 3 пациентов(1,5 %) в группе лечения по схеме СНОР наблюдались цереброваскулярные явления, которые развились во время периода дальнейшего наблюдения. При ХЛЛ общая частота нарушений со стороны нервной системы 3 или 4 степеней была низкой как в исследовании первой линии(4 % для схемы лечения R - FC, 4 % для схемы лечения FC), так и в исследованиях при рецидивирующем/рефрактерном заболевании(3 % для схемы лечения R - FC, 3 % для схемы лечения FC).

Сообщалось о синдроме оборотной задней энцефалопатии/синдром оборотной задней лейкоенцефалопатии. Признаки и симптомы включали нарушение зрения, головную боль, эпилепсию и изменения психического состояния, которые сопровождались или не сопровождались артериальной гипертензией. Диагноз синдрома оборотной задней энцефалопатии/синдрома оборотной задней лейкоенцефалопатии нуждается подтверждения с помощью томографии головного мозга. В случаях, о которых сообщалось, были присутствующие факторы риска развития синдрома оборотной задней энцефалопатии/синдрома обратной задней лейкоенцефалопатии, в том числе основное заболевание пациента, артериальная гипертензия, иммуносупрессивная терапия та/або химиотерапия.

Нарушение со стороны пищеварительной системы

В некоторых случаях у пациентов, которые получали препарат Мабтера® для лечения неходжкинской лимфомы(НХЛ), наблюдалась перфорация желудочно-кишечного тракта, иногда летальная. В большинстве таких случаев препарат Мабтера® применяли вместе с химиотерапией.

Уровни IgG

В клиническом исследовании, в котором оценивали пидтримуюче лечение препаратом Мабтера® при рецидивирующей/рефрактерной фолликулярной лимфоме, медиана уровней IgG находилась ниже нижнего предела нормы(НМН) (< 7 г/л) после индукционного лечения как в группе наблюдения, так и в группе лечения препаратом Мабтера®. В группе наблюдения медиана уровня IgG в дальнейшем росла, достигая значения выше НМН, но оставалась неизмененной в группе лечения препаратом Мабтера®. Часть пациентов с уровнями IgG, более низкими за НМН, представляла около 60 % в группе применения препарата Мабтера® на протяжении 2 лет лечения, тогда как в группе наблюдения отмечено ее уменьшение(36 % после 2 лет).

Нарушение со стороны кожи и подкожной клетчатки

Очень редко сообщалось о случаях токсичного эпидермального некролиза(синдром Лайелла) и синдрома Стівенса-Джонсона, некоторые из них были с летальным следствием.

Субпопуляции пациентов : монотерапия препаратом Мабтера®

Пациенты пожилого возраста(≥65 годы).

Частота побочных реакций всех степеней тяжести и побочных реакций степени 3/4 у пациентов пожилого возраста была близкой к частоте у младших пациентов(< 65 годы).

Массивная лимфаденопатия.

У пациентов с массивной лимфаденопатией частота побочных реакций 3/4 степени была выше сравнительно с такой у пациентов без массивной лимфаденопатии(25,6% против 15,4%). Частота побочных реакций всех степеней была подобной в обеих группах пациентов.

Повторное лечение.

Часть пациентов, которые сообщили о побочных реакциях при повторном лечении с дополнительными курсами применения препарата Мабтера®, была близкой к части пациентов, которые сообщили о побочных реакциях во время первичного лечения(побочные реакции всех степеней и 3/4 степени).

Субпопуляции пациентов : комбинированная терапия препаратом Мабтера®

Пациенты пожилого возраста(≥ 65 годы)

Частота побочных явлений 3/4 степени со стороны крови и лимфатической системы при раньше нелеченому или рецидивирующему/рефрактерному ХЛЛ была выше у пациентов пожилого возраста сравнительно с младшими пациентами(< 65 годы).

Срок пригодности.

2 годы 6 месяцы.

Условия хранения.

Хранить в недоступном для детей месте. Хранить при температуре от 2 до 8 °C в оригинальной упаковке с целью защиты от света. Не замораживать.

Несовместимость.

Несовместимость между препаратом Мабтера® для подкожного введения и материалом для шприца из полипропилена/поликарбоната или переносками и иглами для инъекций из нержавеющей стали и полиэтиленовыми конусообразными Люер-пробками не наблюдалось.

Упаковка.

По 1600 мг/13,4 мл в флаконе. По 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска.

За рецептом.

Производитель.

Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

4303, Кайсераугст, Швейцария