Актемра®

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

Актемра®

(Аctemra®)

Состав

действующее вещество: tocilizumab;

1 мл концентрата содержит 20 мг тоцилизумабу;

1 флакон содержит 80 мг/4 мл или 200 мг/10 мл или 400 мг/20 мл тоцилизумабу;

вспомогательные вещества: полисорбат 80; сахароза; натрию гидрофосфат, додекагидрат; натрию дигидрофосфат, дигидрат; вода для инъекций.

Врачебная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: жидкость от бесцветного к бледно-желтому цвету, от прозрачной к опалесциюючеи.

Фармакотерапевтична группа.

Імуносупресанти. Ингибиторы интерлейкина. Код АТХ L04А C07.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Тоцилізумаб - рекомбинантное гуманизировано моноклональное антитело к человеческому рецептору интерлейкину- 6(ІЛ- 6) из пидкласу иммуноглобулинов IgG1, которые получают с помощью ДНК-технологии в клетках яичников китайского хомъячка(СНО).

Тоцилізумаб селективно связывается и подавляет как растворимые, так и мембранные рецепторы ІЛ- 6(sIL - 6R и mIL - 6R). Продемонстрировано, что тоцилизумаб ингибуе sIL - 6R и mIL- 6R-опосередковані сигналы. ІЛ- 6 является многофункциональным прозапальним цитокином, который продуцируется разными типами клеток, включая Т- и В-клітини, моноциты и фибробласты. ІЛ- 6 привлечен в разные физиологичные процессы, такие как стимуляция секреции Ig, активация Т-клітин, стимуляция продуцирования белков острой фазы в печенке и стимуляция гемопоэза. ІЛ- 6 привлечен в патогенез разных заболеваний, в том числе зажигательных заболеваний, остеопороза и новообразований.

Клиническая эффективность.

Ревматоидный артрит(РА)

Эффективность тоцилизумабу(как в монотерапии, так и в комбинации из метотрексатом(МТ) или захворювання-модификуючими противовоспалительными препаратами(ЗМПП)) относительно уменьшения признаков и симптомов ревматоидного артрита изучалась в 5 рандомизированных двойных слепых многоцентровых клинических исследованиях.

Клинический ответ

Во всех исследованиях клинический эффект 20, 50, 70 по критериям Американской Коллегии Ревматологов(АКР) через 6 месяцы отмечался статистически достоверно чаще при терапии тоцилизумабом в дозе 8 мг/кг, чем при терапии препаратами сравнения, независимо от наличия ревматоидного фактора, возраста, пола, расовой принадлежности, количества предыдущих курсов лечения или стадии заболевания. Ответ на терапию развивался быстро(уже на второй неделе), усиливался в течение всего курса лечения и хранился больше 3 лет в открытых расширенных исследованиях, которые продолжаются.

Значительный клинический ответ

Через 2 годы терапии тоцилизумабом/метотрексатом в 14 % пациентов был достигнут значительный клинический ответ(АКР70 хранилась в течение 24 недель и больше).

Рентгенологическая оценка

У пациентов с неподобающим ответом на лечение метотрексатом проводилась рентгенологическая оценка торможения деструкции суставов. В 85 % пациентов(n=3D348), которые получали терапию тоцилизумабом/метотрексатом в течение одного года, не зарегистрирован прогресс деструкции суставов(изменения общего индекса Sharp на уровне нуля или меньше) сравнительно с 67 % пациенты, которые получали плацебо/метотрексат(n=3D290) (p≤0,001). Этот результат хранился в течение 2 лет терапии(83 %; n=3D353). У 93 % пациентов(n=3D271) не наблюдалось прогресса деструкции суставов между 52-й и 104-й неделями терапии.

Показатели качества жизни

Все результаты лечения, о которых сообщалось, свидетельствовали об улучшении в группе пациентов, которые применяли тоцилизумаб(Опросник оценки состояния здоровья : Индекс инвалидизации - HAQ - DI), за шкалой функциональной оценки терапии хронических заболеваний по показателю утомляемости - FACIT - F, а также за опросником SF - 36. У пациентов, которые получали тоцилизумаб, сравнительно с пациентами, которые получали ЗМПП, наблюдались клинически достоверные улучшения физической функции(за индексом HAQ - DI). Улучшение физической функции поддерживалось сроком до 2 лет. На 52-й неделе средние изменения в HAQ - DI представляли - 0,58 для группы тоцилизумабу 8 мг/кг + МТ сравнительно с - 0,39 - для группы плацебо + МТ. Средние изменения в HAQ - DI хранились на 104-й неделе в группе тоцилизумабу 8 мг/кг + МТ(- 0,61).

Лабораторные показатели

Статистически значимое улучшение уровня гемоглобина наблюдалось на 24-й неделе в период лечения тоцилизумабом сравнительно с лечением ЗМПП(p< 0,0001). Средний показатель уровня гемоглобина повышался на 2-й неделе периода лечения и оставался в пределах нормы до 24 недели.

Тоцилізумаб сравнительно с монотерапией адалимумабом.

В 24-недельном двойном слепом исследовании, в котором сравнивались монотерапия тоцилизумабом и монотерапия адалимумабом, участвовали 326 пациенты с ревматоидным артритом, в которых наблюдалась непереносимость метотрексату, или продолжение терапии метотрексатом считалось нецелесообразным(в том числе пациенты с неадекватным ответом на метотрексат). Пациенты в группе лечения тоцилизумабом получали тоцилизумаб в виде внутривенной инфузии в дозе 8 мг/кг каждые 4 недели плюс плацебо в виде подкожной инъекции каждые 2 недели. Пациенты в группе адалимумабу получали адалимумаб в виде подкожной инъекции в дозе 40 мг каждые 2 недели плюс плацебо в виде внутривенной инфузии каждые 4 недели.

В группе лечения тоцилизумабом была достигнута значительно высшая эффективность относительно уменьшения активности заболевания в течение 24-х недель(изменения DAS28 и 20, 50, 70 по критериям АККРЫ) сравнительно с группой лечения адалимумабом.

Пациенты с ранним РА, которые раньше не получали лечения метотрексатом

В двухгодичном исследование при участии 1 162 пациентов с ранним РА от умеренного к тяжелой степени(средняя длительность заболевания ≤ 6 месяцы), которые раньше не получали лечения МТ, исследовалась эффективность тоцилизумабу для внутривенного введения в дозе 4 или 8 мг/кг каждые 4 недели в комбинации из МТ или тоцилизумабу в качестве монотерапии(8 мг/кг) и монотерапии МТ, относительно уменьшения признаков, симптомов и скорости прогресса повреждений суставов в течение 104-х недель. Первичная конечная точка (часть пациентов в которых была достигнутая ремиссия по DAS28 (DAS28 < 2,6 на 24-й неделе) была достигнута у существенно большей части пациентов в группе тоцилизумабу 8 мг/кг + МТ (44,8%, p≤0,0001) и в группе монотерапии тоцилизумабом (38,7%, p≤0,0001) по сравнению с группой монотерапии МТ (15%). Группа тоцилизумабу 8 мг/кг + МТ также продемонстрировала статистически значимые результаты относительно ключевых вторичных конечных точек. Значительно больше количества ответов на терапию было продемонстрировано в группе монотерапии тоцилизумабом в дозе 8 мг/кг относительно всех вторичных конечных точек, включая рентгенологические конечные точки, по сравнению с группой монотерапии МТ.

Системный ювенильный идиопатический артрит

Эффективность тоцилизумабу в лечении активного системного ювенильного идиопатического артрита изучали в 12-недельном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с параллельной группой.

Клинический эффект 30 % по критериям АККРЫ для системного ювенильного идиопатического артрита на 12-й неделе и отсутствие лихорадки(температура тела не превышала ≥37,5 оС в течение предыдущих 7 дни) отмечались статистически достоверно чаще(р<0,0001) при терапии тоцилизумабом(в 85 % пациентов), чем при терапии плацебо(в 24,3 % пациентов).

Клинический эффект 30, 50, 70, 90 по критериям АККРЫ для системного ювенильного идиопатического артрита отмечался статистически достоверно чаще(р<0,0001) при терапии тоцилизумабом(в 90,7 %, 85,3 %, 70,7 %, 37,3 % пациентов соответственно), чем при терапии плацебо(в 24,3 %, 10,8 %, 8,1 %, 5,4 % пациентов соответственно).

Системные проявления

Через 12 недели лечения в группе терапии тоцилизумабом лихорадка(температура тела не превышала ≥37,5 оС в течение предыдущих 14 дни) отсутствовала в 85 % пациентов сравнительно с 21 % пациента, который получал плацебо.

Средняя откорректированная интенсивность боли по визуально-аналоговой шкале(ВАШ) через 12 недели лечения уменьшилась на 41 балл у пациентов, которые получали тоцилизумаб, сравнительно с уменьшением данного показателя на 1 балл у пациентов, которые получали плацебо(р<0,0001).

Снижение дозы/отмена кортикостероидов

Доза кортикостероидов была снижена по меньшей мере на 20 % в 17 пациентов(24 %), которые получали тоцилизумаб, сравнительно с 1 пациентом(3 %) группы плацебо, что не сопровождалось дальнейшим повышением активности заболевания по критериям АКР30 для системного ювенильного идиопатического артрита или возникновению системных симптомов в течение 12 недель(р=3D0,028). Снижение дозы кортикостероидов продолжалось у 44 пациентов, которые закончили принимать кортикостероиды перорально на 44-й неделе, при сохранении ответа по критериям АККРЫ.

Показатели качества жизни

У пациентов, которые получали тоцилизумаб, наблюдалось клинически достоверное(р<0,0001) улучшение физической функции(за индексом CHAQ - DI) сравнительно с пациентами, которые получали плацебо(77 % и 19 % соответственно).

Лабораторные показатели

В 50 из 75(67 %) пациентов в группе тоцилизумабу начальные уровни гемоглобина были ниже нижнего предела нормы. Увеличение показателя гемоглобина к пределам нормы через 12 недели наблюдалось в 40(80 %) пациентов, которые получали тоцилизумаб, сравнительно с 2 из 29(7 %) пациентов группы плацебо(р<0,0001).

Активный полиартикулярний ювенильный идиопатический артрит

Эффективность тоцилизумабу изучалась в исследовании WA19977(какое состояло из трех частей), включая открытую расширенную фазу у детей с активным полиартикулярним ювенильным идиопатическим артритом. Первичной конечной точкой были количество пациентов с рецидивом по критериям АКР30 через 40 недели относительно 16 недели. В 48 % пациентов(48,1 %, 39/81), которые получали плацебо, развился рецидив, сравнительно с 25,6 % (21/82) пациенты, которые получали тоцилизумаб. При этом разница была статистически значимой(р=3D0,0024).

Фармакокинетика.

Ревматоидный артрит

Всасывание

Фармакокінетичні параметры тоцилизумабу оценивались с помощью популяционного фармакокинетичного анализа данных 1793 больных ревматоидным артритом, которые получали инфузию тоцилизумабу(в дозе 4 мг/кг или 8 мг/кг) в течение 1 часа каждые 4 недели в течение 24 недель.

Для тоцилизумабу в дозе 8 мг/кг каждые 4 недели характерные следующие показатели: расчетная средняя(± стандартное отклонение) AUC в равновесном состоянии - 35000 ± 15500 год - мкг/мл, Cmin и Cmax - 9,74 ± 10,5 мкг/мл и 183 ± 85,6 мкг/мл соответственно. Коэффициенты накопления для AUC и Cmaх низкие: 1,22 и 1,06 соответственно. Коэффициент накопления был выше для Cmin(2,35), что ожидалось через нелинейный клиренс при низких концентрациях. Было достигнуто равновесное состояние после первого введения и через 8 и 20 недели для Cmax, AUC и Cmin соответственно.

AUC, Cmin и Cmax тоцилизумабу росли с увеличением массы тела. При массе тела ≥ 100 кг прогнозируемая средняя(± стандартное отклонение) равновесная AUC, Cmin и Cmax тоцилизумабу представляли 55500 ± 14100 мкг-год/мл, 19,0 ± 12,0 мкг/мл и 269 ± 57 мкг/мл соответственно. Поскольку данные показатели превышают средние значения экспозиции в популяции пациентов, не рекомендуется увеличение дозы препарата выше 800 мг на 1 инфузию(см. раздел "Способ применения и дозы").

Распределение

У пациентов с ревматоидным артритом центральный объем распределения представляет 3,5 л, периферический - 2,9 л, а объем распределения в равновесном состоянии представляет 6,4 л.

Выведение

После внутривенного введения тоцилизумаб выводится из системного кровотока в два этапа. Общий клиренс тоцилизумабу зависит от концентрации и является суммой линейного и нелинейного клиренса. Линейный клиренс представляет 12,5 мл/часами Нелинейный клиренс, который зависит от концентрации, имеет наибольшее значение при низких концентрациях тоцилизумабу. При высших концентрациях тоцилизумабу преобладает линейный клиренс в связи с насыщением пути нелинейного клиренса. Период полувыведения(t1/2) зависит от концентрации. При равновесном состоянии, которое было достигнуто после применения дозы препарата 8 мг/кг каждые 4 недели, эффективный период полувыведения t1/2 снижался параллельно к снижению концентрации в интервале доз с 14 до 8 дней.

Линейность

Фармакокінетичні параметры тоцилизумабу не изменяются в течение времени. Наибольшее дозозависимое увеличение AUC и Cmin отмечается для доз 4 и 8 мг/кг каждые четыре недели. Cmax увеличивается прямо пропорционально к увеличению дозы. В равновесном состоянии расчету AUC и Cmin были у 2,7 и 6,5 раз более высокие при дозе 8 мг/кг сравнительно с дозой 4 мг/кг соответственно.

Системный ювенильный идиопатический артрит

Фармакокинетика тоцилизумабу оценивалась с помощью популяционного фармакокинетичного анализа базы данных 75 пациенты с системным ювенильным идиопатическим артритом, которые получали терапию тоцилизумабом в дозе 8 мг/кг(пациенты с массой тела ≥30 кг) в дозе ли 12 мг/кг(пациенты с массой тела <30 кг) каждые 2 недели.

Расчетные средние(± стандартное отклонение) AUC2 недели, Cmax и Cmin тоцилизумабу представляли 32200 ± 9960 мкг-год/мл, 245 ± 57,2 мкг/мл и 57,5 ± 23,3 мкг/мл соответственно. Коэффициент накопления для Cmin(12 неделю/неделя 2) представлял 3,2 ± 1,3. Cmin тоцилизумабу стабилизировалась после 12-й недели. Средние расчетные параметры экспозиции тоцилизумабу были сравниваемыми между двумя группами пациентов с разной массой тела.

У пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом центральный объем распределения представлял 35 мл/кг, периферический объем распределения - 60 мл/кг, что приводило к объему распределения в равновесном состоянии - 95 мл/кг.

Линейный клиренс оценивался как параметр популяционного фармакокинетичного анализа и представлял 0,142 мл/год/кг. Период полувыведения тоцилизумабу у пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом через 12 недели представляет около 23 дней для обеих весовых категорий пациентов(8 мг/кг для пациентов с массой тела ≥ 30 кг и 12 мг/кг для пациентов с массой тела < 30 кг).

Активный полиартикулярний ювенильный идиопатический артрит

Фармакокинетика тоцилизумабу оценивалась с помощью популяционного фармакокинетичного анализа базы данных 188 пациенты с активным полиартикулярним ювенильным идиопатическим артритом.

Для тоцилизумабу в дозе 8 мг/кг(пациенты с массой тела ≥30 кг) каждые 4 недели характерные следующие показатели: расчетная средняя(± стандартное отклонение) AUC4 недели, Cmax и Cmin тоцилизумабу представляли 29500 ± 8660 мкг-год/мл, 182 ± 37 мкг/мл и 7,49 ± 8,20 мкг/мл соответственно.

Для тоцилизумабу в дозе 10 мг/кг(пациенты с массой тела <30 кг) каждые 4 недели характерные следующие показатели: расчетная средняя(± стандартное отклонение) AUC4 недели, Cmax и Cmin тоцилизумабу представляли 23200 ± 6100 мкг-год/мл, 175 ± 32 мкг/мл и 2,35 ± 3,59 мкг/мл, соответственно.

Коэффициент накопления для AUC4 недели представлял 1,05 и 1,16, а для Cmin представлял 1,43 и 2,22 для дозирования 10 мг/кг(пациенты с массой тела <30 кг) и 8 мг/кг(пациенты с массой тела ≥30 кг) соответственно. Накопления для Cmax не наблюдалось.

У пациентов с активным полиартикулярним ювенильным идиопатическим артритом центральный объем распределения представлял 50 мл/кг, периферический объем распределения - 53 мл/кг, что приводило к объему распределения в равновесном состоянии - 103 мл/кг.

Линейный клиренс оценивался как параметр популяционного фармакокинетичного анализа и представлял 0,146 мл/год/кг. Период полувыведения тоцилизумабу у пациентов с активным полиартикулярним ювенильным идиопатическим артритом в течение интервала дозирования в равновесном состоянии представляет около 16 дней для обеих весовых категорий пациентов(8 мг/кг для пациентов с массой тела ≥30 кг и 10 мг/кг для пациентов с массой тела <30 кг).

Фармакокинетика в особенных клинических группах

Пациенты с печеночной недостаточностью: фармакокинетика тоцилизумабу у пациентов с печеночной недостаточностью не изучалась.

Пациенты с почечной недостаточностью: фармакокинетика тоцилизумабу у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась. В большинстве пациентов, которые учитывались при популяционном фармакокинетичному анализе пациентов с ревматоидным артритом, была нормальная функция почек или нарушения функции почек легкой степени тяжести(клиренс креатинина за формулой Кокрофта-Голта <80 мл/хв и ≥50 мл/хв), что не влияло на фармакокинетику тоцилизумабу. Пациентам с нарушением функции почек легкой степени тяжести коррекция дозы препарата не нужна.

Пол, раса, возраст : популяционный фармакокинетичний анализ пациентов с ревматоидным артритом показал, что возраст, пол и раса не влияют на фармакокинетику тоцилизумабу.

Клинические характеристики

Показание

Ревматоидный артрит

Актемра® в комбинации из метотрексатом показана для:

- лечение тяжелого, активного и прогрессирующего ревматоидного артрита у взрослых, которые раньше не получали лечения метотрексатом;

- лечение ревматоидного артрита со средней или высокой степенью активности у взрослых, в которых наблюдался неподобающий ответ или непереносимость предыдущей терапии одним или больше захворювання-модификуючим противовоспалительным препаратом или антагонистом фактора некроза опухоли.

У таких пациентов препарат Актемра® можно назначать в виде монотерапии в случае непереносимости метотрексату или если продолжение лечения метотрексатом является неуместным. При назначении в комбинации из метотрексатом препарат Актемра® тормозит прогресс деструктивных изменений в суставах по рентгенологическим данным и улучшает физическую функцию.

Системный ювенильный идиопатический артрит

Лечение активного системного ювенильного идиопатического артрита у больных в возрасте от 2 лет и старших, в которых наблюдался неподобающий ответ на предыдущую терапию нестероидными противовоспалительными средствами и системными кортикостероидами. Препарат Актемра® можно назначать как в виде монотерапии(в случае непереносимости метотрексату или когда лечение метотрексатом является неуместным), так и в комбинации из метотрексатом.

Поліартикулярний ювенильный идиопатический артрит

Лечение активного полиартикулярного ювенильного идиопатического артрита в комбинации из метотрексатом(позитивный или негативный ревматоидный фактор, или расширен олигоартрит) у пациентов в возрасте от 2 лет, в которых наблюдался неподобающий ответ на предыдущую терапию метотрексатом. Препарат Актемра® можно назначать как в виде монотерапии(в случае непереносимости метотрексату или в случаях, когда продолжение терапии метотрексатом является неуместным), так и в комбинации из метотрексатом.

Противопоказание

Гиперчувствительность к тоцилизумабу или к любому другому компоненту препарата. Активные, тяжелые инфекции(см. раздел "Oсобливости применения").

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Исследования взаимодействия проводились лишь у взрослых пациентов.

Популяционный фармакокинетичний анализ клинических исследований не выявил влияния метотрексату, нестероидных противовоспалительных препаратов или кортикостероидов на клиренс тоцилизумабу.

Одновременное одноразовое введение тоцилизумабу в дозе 10 мг/кг и метотрексату в дозе 10-25 мг 1 раз в неделю существенно не влияло на экспозицию метотрексату.

Поскольку образование печеночных CYP450 изоферментов подавляется под воздействием цитокинов(например, ІЛ- 6, который стимулирует хроническое воспаление), при проведении терапии средствами, какие ингибують действие цитокинов(например, тоцилизумаб), экспрессия изоферментов CYP450 может быть нарушена.

В исследовании in vitro, проведенному на культуре гепатоцитов человека, было показано, что ІЛ- 6 вызывает снижение экспрессии ферментов CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4. Применение тоцилизумабу нормализует экспрессию этих изоферментов.

Концентрация симвастатину(субстрат CYP3A4) через 1 неделю после одноразового введения тоцилизумабу у пациентов из РА снижалась на 57 % к аналогичной или кое-что повышенной концентрации симвастатину у здоровых добровольцев.

В начале или при завершении курса терапии препаратом Актемра® необходимо тщательным образом наблюдать за пациентами, которые получают лекарственные средства в индивидуально подобранных дозах, и какие метаболизуються с помощью изоферментов CYP450 3A4, 1A2 или 2C9(например, аторвастатин, блокаторы кальциевых каналов, теофиллин, варфарин, фенпрокоумон, фенитоин, циклоспорин или бензодиазепини). Для обеспечения терапевтического действия этих препаратов может возникнуть потребность в повышении их дозы. Учитывая длительный t1/2 препарата Актемра®, ее влияние на активность CYP450 ферментов может храниться в течение нескольких недель после прекращения терапии.

Особенности применения

Инфекции: у пациентов, которые получают иммуносупрессивные средства, в том числе тоцилизумаб, наблюдались случаи серьезных инфекций(иногда с летальным следствием) (см. раздел "Побочные реакции"). Нельзя начинать лечение препаратом Актемра® пациентам с активными инфекционными заболеваниями. При развитии серьезных инфекций терапию препаратом Актемра® следует прекратить к устранению инфекции. Следует соблюдать осторожность при применении препарата Актемра® у пациентов с рецидивирующими или хроническими инфекциями в анамнезе, а также при сопутствующих заболеваниях, которые содействуют развитию инфекций(дивертикулит, сахарный диабет и интерстициальное заболевание легких).

Следует быть особенно осторожным с целью раннего выявления серьезных инфекционных заболеваний у пациентов с умеренным или тяжелым ревматоидным артритом или пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом, или полиартикулярним ювенильным идиопатическим артритом, которые получают биологические препараты, поскольку признаки или симптомы острого воспаления могут быть стертыми через притеснение реакции острой фазы. Следует учитывать эффекты тоцилизумабу на С-реактивний белок, нейтрофилы, симптомы и признаки инфекций при оценке возможности развития инфекции у пациента. Пациентов и родителей/опекунов детей с системным ювенильным идиопатическим артритом или полиартикулярним ювенильным идиопатическим артритом необходимо проинформировать о необходимости немедленного обращения к врачу при возникновении любых симптомов, которые свидетельствуют о появлении инфекции, с целью своевременной диагностики и назначения необходимого лечения.

Туберкулез: перед назначением препарата Актемра®, как и при назначении других биологических препаратов для лечения ревматоидного артрита и системного ювенильного идиопатического артрита и полиартикулярного ювенильного идиопатического артрита, необходимо провести предыдущее обследование пациентов на наличие латентного туберкулеза. При выявлении латентного туберкулеза необходимо провести стандартный курс антимикобактериальной терапии перед началом лечения препаратом Актемра®. Врачам следует помнить о риске хибнонегативних результатов туберкулинового кожного теста и результатов интерферон гамма туберкулинового анализа крови, особенно у тяжелобольных пациентов и пациентов с иммунодефицитом.

Пациентов следует проинструктировать, что в случае появления признаков/симптомов(в частности персистуючего кашля, истощения/потери массы тела, субфебрильной температуры тела), которые могут свидетельствовать о развитии туберкулезной инфекции под время или после терапии препаратом Актемра®, следует обратиться к врачу.

Реактивація вирусных инфекций : при применении биологических препаратов наблюдалась реактивация вирусных инфекций(например, гепатиту В). Пациенты, которые имели позитивный результат при скрининговом обследовании на гепатит, не включались в клинические исследования препарата Актемра®.

Осложнение дивертикулиту : у пациентов с ревматоидным артритом, которые получали лечение препаратом Актемра®, были поставленные в известность случаи перфорации дивертикулу как осложнение дивертикулиту. Тоцилізумаб следует применять с осторожностью пациентам с язвенным поражением органов желудочно-кишечного тракта или дивертикулитом в анамнезе. Пациенты с признаками, которые потенциально указывают на усложненный дивертикулит(боль в животе, кровотечение та/або непонятные изменения ритма дефекации, что сопровождаются повышением температуры), должны быть немедленно обследованы с целью раннего выявления дивертикулиту, который может ассоциировать с перфорацией желудочно-кишечного тракта.

Реакции гиперчувствительности : при инфузии препарата Актемра® наблюдались серьезные реакции гиперчувствительности(см. раздел "Побочные реакции"). Такие реакции могут быть серьезнее и потенциально летальными у пациентов, в которых уже отмечались реакции гиперчувствительности во время предыдущих инфузий, даже если они получали премедикацию стероидами и антигистаминными средствами. Для немедленного приложения должен быть доступен весь комплекс мероприятий, необходимых для лечения анафилактической реакции в случае ее возникновения во время введения тоцилизумабу. При возникновении анафилактической реакции или другой серьезной реакции гиперчувствительности/серьезной инфузионной реакции введения тоцилизумабу следует немедленно прекратить и отменить лечение тоцилизумабом.

Активные заболевания печенки и печеночная недостаточность : терапия препаратом Актемра®, особенно одновременно с метотрексатом, может ассоциировать с повышением активности печеночных трансаминаз, потому следует быть осторожным у пациентов с активными заболеваниями печенки или с печеночной недостаточностью(см. разделы "Способ применения и дозы", "Побочные реакции").

Повышение активности печеночных трансаминаз : в клинических исследованиях применения тоцилизумабу часто наблюдалось транзиторное или периодическое, легкое или умеренное повышение активности печеночных трансаминаз без признаков печеночной недостаточности.

Добавление потенциально гепатотоксических препаратов(метотрексату) к тоцилизумабу приводило к увеличению частоты подобного повышения ферментов. При наличии клинических показаний необходимо рассмотреть вопрос относительно проведения других исследований функций печенки, включая определение уровня билирубина.

Следует соблюдать осторожность при решении вопроса о начале лечения препаратом Актемра® у пациентов с показателем АЛТ/АСТ, который превышает верхний предел нормы(ВМН) больше чем в 1,5 разы. Терапия не рекомендуется при показателе АЛТ/АСТ, который превышает ВМН больше чем в 5 разы.

У больных ревматоидным артритом необходимо мониторувати уровни АЛТ и АСТ каждые 4-8 недели в течение первых 6 месяцы лечение, со следующим проведением контроля каждые 12 недели. Рекомендации относительно дозирования препарата в зависимости от активности печеночных трансаминаз представлены в разделе "Способ применения и дозы". При повышении уровней АЛТ или АСТ в 3-5 разы выше ВМН, подтвержденному повторными тестами, лечение препаратом следует прервать.

У пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом и полиартикулярним ювенильным идиопатическим артритом уровни АЛТ и АСТ следует мониторувати во время второй инфузии, а в дальнейшем в соответствии с клинической практикой(см. раздел "Способ применения и дозы").

Отклонение со стороны крови: после лечения тоцилизумабом в дозе 8 мг/кг в комбинации из метотрексатом отмечалось уменьшение количеству нейтрофилов и тромбоцитов. У пациентов, которые раньше получали лечение антагонистами фактора некроза опухоли, может быть повышенный риск развития нейтропении.

У пациентов с абсолютным числом нейтрофилов(АЧН) ниже 2 x 109/л, которые раньше не получали лечения препаратом Актемра®, начинать лечение препаратом не рекомендуется. Следует проявлять осторожность при рассмотрении вопроса относительно начала лечения препаратом Актемра® у пациентов с низким уровнем тромбоцитов(то есть при количестве тромбоцитов ниже 100 x 103/мкл). Не рекомендуется продолжать лечения пациентов из АЧН <0,5 x 109/л или количеством тромбоцитов <50 x 103/мкл.

Тяжелая нейтропения может быть связана с увеличением риска возникновения серьезных инфекционных заболеваний, хотя по данным клинических исследований, в которых изучался препарат Актемра®, на данное время не было установлено четкой связи между уменьшением количеству нейтрофилов и случаями развития серьезных инфекционных заболеваний.

У пациентов с ревматоидным артритом количество нейтрофилов и тромбоцитов следует проверять каждые 4-8 недели с момента начала лечения препаратом Актемра® и в дальнейшем - в соответствии со стандартной клинической практикой. Рекомендации относительно коррекции дозы, исходя из уровня АЧН и количества тромбоцитов, приведенные в разделе "Способ применения и дозы".

У пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом и полиартикулярним ювенильным идиопатическим артритом количество нейтрофилов и тромбоцитов следует проверять во время второй инфузии и в дальнейшем - в соответствии с надлежащей клинической практикой.

Изменение показателей липидного обмена : наблюдалось повышение показателей липидного обмена(общего холестерина, ЛПНЩ, ЛПВЩ, триглицеридов) (см. раздел "Косвенное действие") у пациентов, которые получали тоцилизумаб. В большинстве пациентов не отмечалось повышение индекса атерогенности, а повышены уровни общего холестерина отвечали на применение гиполипидемичних препаратов.

У больных ревматоидным артритом и больными системным ювенильным идиопатическим артритом или полиартикулярний ювенильный идиопатический артрит необходимо оценивать показатели липидного обмена через 4-8 недели после начала терапии препаратом Актемра®. При ведении пациентов необходимо руководствоваться национальными рекомендациями относительно лечения гиперлипидемии.

Неврологические расстройства: следует проявлять особенную осторожность с целью раннего выявления симптомов, которые, возможно, указывают на развитие демиелинизирующих заболеваний центральной нервной системы. На данное время способность тоцилизумабу вызывать демиелинизирующие заболевания центральной нервной системы неизвестна.

Злокачественные новообразования: у пациентов с ревматоидным артритом риск возникновения злокачественных новообразований повышается. Применение иммуномодулирующих лекарственных средств может повысить риск злокачественных новообразований.

Вакцинация: не следует проводить иммунизацию живыми и живыми ослабленными вакцинами одновременно с лечением препаратом Актемра®, поскольку безопасность подобного сочетания не установлена. Рекомендуется к началу лечения препаратом Актемра® всем пациентам, особенно пациентам с системным ювенильным идиопатическим артритом и полиартикулярним ювенильным идиопатическим артритом в случае возможности была проведенная вакцинация согласно действующему национальному календарю прививок. Следует придерживаться интервала(согласно действующим рекомендациям относительно иммунизации пациентов, которые получают лечение иммуносупрессивными средствами) между иммунизацией живыми вакцинами и началом терапии препаратом Актемра®.

Риск возникновения расстройств со стороны сердечно-сосудистой системы: пациенты с ревматоидным артритом при наличии факторов риска(например, артериальной гипертензии, гиперлипидемии), имеют повышенный риск возникновения расстройств со стороны сердечно-сосудистой системы, которые поддаются лечению в рамках обычного стандартного лечения.

Комбинированное приложение с антагонистами фактора некроза опухоли : опыт одновременного применения препарата Актемра® и антагонистов фактора некроза опухоли или любых других биологических препаратов для лечения пациентов с ревматоидным артритом или системным ювенильным идиопатическим артритом или полиартикулярним ювенильным идиопатическим артритом отсутствует. Не рекомендуется одновременно применять препарат Актемра® с другими биологическими препаратами.

Натрий: Актемра® содержит 1,17 ммоль(или 26,55 мг) натрию в перечислении на максимальную дозу 1200 мг, потому пациенты, которые находятся на диете, которая контролирует поступление натрия в организм, должны принять это к сведению. Дозы ниже 1025 мг препарата Актемра® содержат меньше чем 1 ммоль натрию(23 мг), то есть считаются свободными от натрия.

Системный ювенильный идиопатический артрит

Синдром активации макрофагов : синдром активации макрофагов является серьезным состоянием, которое угрожает жизни, который может развиваться у пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом. В клинических исследованиях тоцилизумаб не изучали у пациентов в период возникновения синдрома активации макрофагов.

Утилизация неиспользованного препарата и препарата с просроченным сроком пригодности : поступление препарата во внешнюю среду необходимо возвести к минимуму. Препарат не следует выбрасывать в сточные воды и бытовые отходы. Для утилизации необходимо использовать так называемую "систему сбора отходов" при наличии такой.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность

Отсутствующие соответствующие данные относительно применения препарата Актемра® в период беременности. Исследования у животных выявили повышенный риск спонтанных выкидышей/гибели эмбриона/плода при введении препарата в высоких дозах. Потенциальный риск для людей неизвестен. Женщинам репродуктивного возраста необходимо придерживаться эффективных методов контрацепции во время лечения и в течение 3 месяцев по завершению приема препарата.

Не следует применять препарат Актемра® в период беременности; препарат следует назначать лишь в случае крайней необходимости.

Кормление груддю

Неизвестно, или проникает препарат Актемра® в грудное молоко человека. Проникновение тоцилизумабу в грудное молоко животных не исследовалось. Решение относительно продолжения/прекращения кормления груддю или продолжения/прекращения лечения препаратом Актемра® следует принимать, исходя из оценки пользы грудного кормления для ребенка и пользы проведения лечения препаратом Актемра® для женщины.

Фертильность

Имеющиеся доклинические данные свидетельствуют об отсутствии влияния на фертильность во время лечения тоцилизумабом.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Актемра® имеет незначительное влияние на способность управления автомобилем и работу с механизмами(см. раздел "Побочные реакции", головокружения).

Способ применения и дозы

Лечение должен назначать специалист, который имеет опыт диагностики и лечения ревматоидного артрита, системного ювенильного идиопатического артиту или полиартикулярного ювенильного идиопатического артрита.

Ревматоидный артрит

Рекомендованная доза представляет 8 мг/кг, 1 раз на 4 недели внутривенно крапельно в течение по меньшей мере 1 часы. Препарат Актемра® следует разводить до 100 мл стерильным 0,9 % раствором натрия хлорида в асептических условиях.

Не рекомендуется увеличение дозы выше 800 мг на одну инфузию пациентам с массой тела больше 100 кг(см. раздел "Фармакокинетика").

Доза выше 1,2 г не изучалась в клинических исследованиях.

Рекомендации относительно коррекции дозы при изменении лабораторных показателей(см. раздел "Особенности применения")

Повышение активности печеночных ферментов

* ВМН - верхний предел нормы

Низкое абсолютное число нейтрофилов(АЧН)

Низкое число тромбоцитов

Системный ювенильный идиопатический артрит

Безопасность и эффективность применения препарата Актемра® детям в возрасте до 2 лет не установлены.

Рекомендованная доза пациентам с массой тела <30 кг представляет 12 мг/кг 1 раз на 2 недели, пациентам с массой тела ≥30 кг - 8 мг/кг 1 раз на 2 недели внутривенно крапельно в течение по меньшей мере 1 часы.

Пациентам с массой тела ≥30 кг - препарат Актемра® следует разводить до 100 мл стерильным апирогенным 0,9 % раствором натрия хлорида в асептических условиях.

Пациентам с массой тела <30 кг - препарат Актемра® следует разводить к конечному объему 50 мл стерильным апирогенным 0,9 % раствором натрия хлорида в асептических условиях.

Дозу препарата следует рассчитывать при каждом назначении препрату на основе массы тела пациента. Изменение дозы препарата должно происходить только в случае соответствующего изменения массы тела пациента с ходом времени.

Рекомендации относительно коррекции дозы при изменении лабораторных показателей(см. раздел "Побочные реакции")

В случае необходимости рекомендуется провести коррекцию дозы или прекратить применения одновременно назначенных метотрексату та/або других лекарственных средств и прервать применение тоцилизумабу к оценке клинической ситуации. Поскольку существует много сопутствующих заболеваний, которые могут повлиять на лабораторные показатели при системном ювенильном идиопатическом артрите, решение о прекращении приема тоцилизумабу в результате отклонения лабораторных показателей от нормы должно базироваться на основе медицинской оценки каждого пациента.

Повышение активности печеночных ферментов

* ВМН - верхний предел нормы

Низкое абсолютное число нейтрофилов(АЧН)

Низкое число тромбоцитов

Уменьшение дозы тоцилизумабу не изучалось у больных системным ювенильным идиопатическим артритом.

Существующие данные подтверждают, что улучшение клинических показателей наблюдается в течение 6 недель от начала лечения препаратом Актемра®. Необходимо тщательным образом пересмотреть вопрос относительно удлинения лечения у пациентов, в которых отсутствующие признаки улучшения состояния здоровья в диапазоне проведенного лечения.

Поліартикулярний ювенильный идиопатический артрит

Безопасность и эффективность применения препарата Актемра® детям в возрасте до 2 лет не установлены.

Рекомендованная доза препарата представляет 8 мг/кг одноразово каждые 4 недели для пациентов с массой тела ≥30 кг или 10 мг/кг одноразово каждые 4 недели для пациентов с массой тела меньше чем 30 кг. Доза препарата должна быть рассчитана при каждом назначении препарата, исходя из массы тела пациента. Изменение дозы препарата должно происходить только в случае соответствующего изменения массы тела пациента с ходом времени.

В таблице ниже приведенные отклонения лабораторных показателей от нормы, при которых рекомендовано прервать прием тоцилизумабу для пациентов из полиартикулярним ювенильным идиопатическим артритом. В случае необходимости дозу сопутствующего метотрексату та/або других лекарственных средств необходимо изменить или прекратить прием этих препаратов и прервать прием тоцилизумабу к проведению клинической оценки ситуации. Поскольку существует много сопутствующих заболеваний, которые могут повлиять на лабораторные показатели при полиартикулярному ювенильном идиопатическом артрите, решение о прекращении приема тоцилизумабу в результате отклонения лабораторных показателей от нормы должно базироваться на основе медицинской оценки каждого пациента.

Повышение активности печеночных ферментов

Низкое абсолютное число нейтрофилов(АЧН)

Низкое число тромбоцитов

Снижение дозы тоцилизумабу в результате отклонения лабораторных показателей от нормы не изучалось у пациентов из полиартикулярним ювенильным идиопатическим артритом.

Существующие данные подтверждают, что улучшение клинических показателей наблюдается в течение 12 недель от начала лечения препаратом Актемра®. Необходимо тщательным образом пересмотреть вопрос относительно удлинения лечения у пациентов, в которых отсутствующие признаки улучшения состояния здоровья в диапазоне проведенного лечения.

Дозирование в особенных случаях.

Деть: эффективность и безопасность применения тоцилизумабу детям в возрасте до 2 лет не изучались.

Пациенты пожилого возраста : корегування дозы не нуждается пациентам пожилого возраста(≥65 годы).

Пациенты с почечной недостаточностью: корегування дозы не нуждается пациентам с почечной недостаточностью легкой степени. Применение тоцилизумабу для пациентов с почечной недостаточностью умеренной и тяжелой степени не изучалось. Необходимо тщательным образом контролировать функцию почек у таких пациентов.

Пациенты с печеночной недостаточностью: эффективность и безопасность применения тоцилизумабу не установлены, потому рекомендации из дозирования предоставить нельзя.

Приготовление раствора

Только растворы, которые представляют собой прозрачную или опалесциюючу бесцветную или бледно-желтого цвета жидкость без видимых посторонних примесей, могут быть использованы для разведения.

Для пациентов с ревматоидным артритом и пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом с массой тела ≥30 кг

1. Рассчитать количество препарата, необходимое для введения пациенту(из расчета 0,4 мл на 1 кг массы тела(0,4 мл/кг)).

2. Из инфузионного флакона(пакета), который содержит 100 мл 0,9 % раствора натрия хлорида(раствор должен быть стерильным и апирогенным), в асептических условиях отобрать одноразовым стерильным шприцем количество 0,9 % раствора натрия хлорида, равное расчетному для введения количеству препарата Актемра®.

3. Вторым одноразовым стерильным шприцем в асептических условиях из флакона с препаратом Актемра® отобрать рассчитанное количество препарата и ввести его в инфузионный флакон(пакет) с 0,9 % раствором натрия хлорида; в результате объем приготовленного раствора должен быть ровным 100 мл.

4. Для перемешивания осторожно переворачивать флакон(пакет) для предотвращения пенообразования.

5. Перед введением необходимо осмотреть полученный раствор на предмет отсутствия посторонних частей или изменения расцветки.

Приготовление раствора для пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом с массой тела <30 кг

1. Рассчитать количество препарата, необходимое для введения пациенту(из расчета 0,6 мл на 1 кг массы тела(0,6 мл/кг)).

2. Из инфузионного флакона(пакета), который содержит 50 мл 0,9 % раствора натрия хлорида(раствор должен быть стерильным и апирогенным), в асептических условиях отобрать одноразовым стерильным шприцем количество 0,9 % раствора натрия хлорида, равное расчетному для введения количеству препарата Актемра®.

3. Вторым одноразовым стерильным шприцем в асептических условиях из флакона с препаратом Актемра® отобрать рассчитанное количество препарата и ввести его в инфузионный флакон(пакет) с 0,9 % раствором натрия хлорида; в результате объем приготовленного раствора должен быть ровным 50 мл.

4. Для перемешивания осторожно переворачивать флакон(пакет) для предотвращения пенообразования.

5. Перед введением необходимо осмотреть полученный раствор на предмет отсутствия посторонних частей или изменения расцветки.

Необходимо вводить лишь прозрачные или опалесциюючи бесцветные или бледно-желтого цвета растворы без видимых посторонних примесей.

Приготовление раствора для пациентов из полиартикулярним ювенильным идиопатическим артритом с массой тела <30 кг

1. Рассчитать количество препарата, необходимое для введения пациенту(из расчета 0,5 мл на 1 кг массы тела(0,5 мл/кг)).

2. Из инфузионного флакона(пакета), который содержит 50 мл 0,9 % раствора натрия хлорида(раствор должен быть стерильным и апирогенным), в асептических условиях отобрать одноразовым стерильным шприцем количество 0,9 % раствора натрия хлорида, равное расчетному для введения количеству препарата Актемра®.

3. Вторым одноразовым стерильным шприцем в асептических условиях из флакона с препаратом Актемра® отобрать рассчитанное количество препарата и ввести его в инфузионный флакон(пакет) с 0,9 % раствором натрия хлорида; в результате объем приготовленного раствора должен быть ровным 50 мл.

4. Для перемешивания осторожно переворачивать флакон(пакет) для предотвращения пенообразования.

5. Перед введением необходимо осмотреть полученный раствор на предмет отсутствия посторонних частей или изменения расцветки.

Необходимо вводить лишь прозрачные или опалесциюючи бесцветные или бледно-желтого цвета растворы без видимых посторонних примесей.

Правила хранения раствора

Препарат Актемра® в форме стерильного концентрата для раствора для инфузий не содержит консервантов.

Приготовленный(разведенный) инфузионный раствор препарата Актемра® физически и химически стабильный в 0,9 % растворе натрия хлорида в течение 24 часов при температуре 30 °С.

С микробиологической точки зрения приготовленный раствор нужно использовать немедленно.

Если препарат не использовать сразу, то время и условия хранения приготовленного раствора является ответственностью потребителя и не должны превышать 24 часы при температуре от 2 до 8 °С и только в том случае, если приготовление раствора проводилось в контролируемых и валидованих асептических условиях.

Деть.

Безопасность и эффективность применения препарата Актемра® детям в возрасте до 2 лет не установлены.

Передозировка

Даны о передозировке прпепаратом Актемра® ограничены. При одной случайной передозировке препаратом в дозе 40 мг/кг одноразово у пациента с множественной миеломой не было отмечено нежелательных реакций. Не отмечалось также серьезных нежелательных реакций у здоровых добровольцев, которые получали одноразово препарат Актемра® в дозе до 28 мг/кг, хотя наблюдалась дозолимитуюча нейтропения.

Деть

Случаев передозировки у детей не наблюдалось.

Побочные реакции

Клинические исследования

Ревматоидный артрит(РА)

Побочные реакции на препарат, о которых сообщалось чаще(возникали в ≥5 % пациентов, которые получали монотерапию тоцилизумабом или комбинированную терапию тоцилизумабом и захворювання-модификуючим противовоспалительным препаратом) всего, были представлены инфекциями верхних дыхательных путей, назофарингитом, головной болью, артериальной гипертензией и повышенным уровнем АЛТ.

В большинстве случаев серьезные побочные реакции были представлены серьезными инфекциями, осложнениями дивертикулиту, реакциями гиперчувствительности.

Для описания частоты побочных реакций используются следующие категории: очень распространены(≥1/10), распространенные(≥1/100 и <1/10), нераспространенные(≥1/1000 и <1/100), редко распространенные(>1/10000 и <1/1000), очень редко распространенные(<1/10000). В каждой группе частоты побочные реакции представленные в порядке уменьшения серьезности.

Инфекции и инвазия : очень распространены - инфекции верхних дыхательных путей; распространены - флегмоны, пневмония, инфекции, вызванные Herpes simplex 1 типа и Herpes zoster; нераспространены - дивертикулит.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: распространены - язвы ротовой полости, гастрит, боли в животе; нераспространены - стоматит, язва желудка.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки : распространены - высыпание, зуд, крапивница.

Со стороны неврологической системы: распространены - головная боль, головокружение.

Исследование: распространены - повышение уровня печеночных трансаминаз, увеличения массы тела, повышения уровня общего билирубина.

Со стороны сосудов: распространены - артериальная гипертензия.

Со стороны крови и лимфатической системы : распространены - лейкопения, нейтропения.

Со стороны обмена веществ, метаболизма : очень распространены - гиперхолестеринемия; нераспространены - гипертриглицеридемия.

Общие расстройства: распространены - периферические отеки, реакции гиперчувствительности.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения : распространены - кашель, одышка.

Со стороны органов зрения : распространены - конъюнктивит.

Со стороны почек: нераспространены - нефролитиаз.

Со стороны эндокринной системы: нераспространены - гипотиреоз.

Ниже приведена дополнительная информация относительно отдельных нежелательных реакций.

Инфекции: по данным 6-месячных контролируемых исследований частота инфекций при введении тоцилизумабу в дозе 8 мг/кг в комбинации из захворювання-модификуючим противовоспалительным препаратом представляла 127 случаи на 100 пацієнто-років сравнительно с 112 случаями на 100 пацієнто-років в группе пациентов, которые получали плацебо в комбинации из захворювання-модификуючим противовоспалительным препаратом. Во всей исследуемой популяции общая частота инфекций представляла 108 на 100 пацієнто-років.

По данным 6-месячных контролируемых клинических исследований частота серьезных инфекций в группе пациентов, которые получали препарат Актемра® в дозе 8 мг/кг в комбинации из захворювання-модификуючим противовоспалительным препаратом, представляла 5,3 случаю на 100 пацієнто-років сравнительно с 3,9 случаю на 100 пацієнто-років в группе пациентов, которые получали плацебо в комбинации из захворювання-модификуючим противовоспалительным препаратом. При монотерапии препаратом Актемра® частота серьезных инфекций представляла 3,6 случаи на 100 пацієнто-років сравнительно с монотерапией метотрексатом(1,5 случаи на 100 пацієнто-років).

Во всей исследуемой популяции общая частота серьезных инфекций(бактериальных, вирусных, грибковых) представляла 4,7 на 100 пацієнто-років. Были зарегистрированы следующие серьезные инфекционные заболевания, некоторые из летального следствия: активный туберкулез, который проявлялся легочными или позалегеневими формами; инвазивные легочные инфекции, включая кандидоз, аспергилез, кокцидиоидомикоз и пневмоцистну пневмонию; пневмония, флегмона, оперизувальний лишай, гастроэнтерит, дивертикулит, сепсис и бактериальный артрит. Сообщались случаи виникненння оппортунистичных инфекций.

Интерстициальная болезнь легких : нарушение функции легких может повышать риск развития инфекций. Существуют постмаркетинговые сообщения об интерстициальной болезни легких(включая пневмонит и легочный фиброз), некоторые заболевания имели летальные последствия.

Перфорации желудочно-кишечного тракта(ЖКТ) : во время проведения 6-месячных контролируемых исследований в группе пациентов, которые получали препарат Актемра®, общая частота перфорации ЖКТ представляла 0,26 события на 100 пацієнто-років. Во всей исследуемой популяции общая частота перфорации ЖКТ представляла 0,28 события на 100 пацієнто-років. В основном случаи перфорации ЖКТ сообщались как осложнение дивертикулиту, и включали разлитый гнойный перитонит, перфорацию нижних отделов ЖКТ, фистулу и абсцесс.

Инфузионные реакции: во время проведения 6-месячных контролируемых исследований нежелательные реакции, связанные с введением препарата (отдельные реакции, которые возникают во время введения

препарату или в течение 24 часов после введения), были выявлены в 6,9 % пациентов, которые получали препарат Актемра® в дозе 8 мг/кг в комбинации из захворювання-модификуючим противовоспалительным препаратом, и 5,1 % пациентов, которые получали плацебо + захворювання-модификуючий противовоспалительный препарат. Нежелательными реакциями, которые отмечались во время введения препарата, в основном были эпизоды повышения артериального давления. Нежелательными реакциями, которые наблюдались в течение 24 часов по завершению введения препарата, были головная боль и реакции со стороны кожи(высыпание, крапивница). Эти реакции не приводили к ограничению терапии.

Частота анафилаксии(в 8 из 4009 пациентов, 0,2 %) была в несколько раз более высокой у пациентов, которые получали препарат в дозе 4 мг/кг, чем у пациентов, которые получали препарат в дозе 8 мг/кг. В контролируемых и открытых клинических исследованиях клинически значимые реакции гиперчувствительности, предопределенные введением препарата Актемра®, и которые требовали прекращения лечения, спостергилися в 56 из 4009 пациентов(1,4 %). В основном указанные реакции наблюдались в период между второй и пятой инфузией препарата Актемра® (см. раздел "Особенности применения").

Иммуногенность: антитела к тоцилизумабу были выявлены в 46 из 2876 исследованных пациентов(1,6 %) в 6-месячных контролируемых исследованиях. В 6 из них были отмечены клинически значимые реакции гиперчувствительности, которые привели к полной отмене лечения в 5 пациентов. В 30 пациентов(1,1 %) были выявлены нейтрализующие антитела.

Изменение со стороны лабораторных показателей

Нейтрофилы: в 6-месячных контролируемых исследованиях уменьшения числа нейтрофилов ниже 1 х 109/л было отмечено в 3,4 % пациентов, которым препарат Актемра® вводили в дозе 8 мг/кг в комбинации из захворювання-модификуючим противовоспалительным препаратом, сравнительно с менее чем 0,1 % пациенты, которые получали плацебо в комбинации из захворювання-модификуючим противовоспалительным препаратом. Приблизительно в половине случаев снижения АЧН ниже 1 х 109/л возникало в пределах 8 недель после начала лечения. Уменьшение числа нейтрофилов ниже 0,5 х 109/л сообщалось в 0,3 % пациентов, которые получали препарат Актемра® в дозе 8 мг/кг в комбинации из захворювання-модификуючим противовоспалительным препаратом. Сообщалось о развитии инфекций с нейтропенией.

Во всей контролируемой и всей исследуемой популяции картина и частота снижения числа нейтрофилов отвечала результатам, зарегистрированным в 6-месячных контролируемых клинических исследованиях.

Тромбоциты: в 6-месячных контролируемых исследованиях снижения числа тромбоцитов ниже 100 х 103/мкл наблюдалось в 1,7 % пациентов, которые получали препарат Актемра® в дозе 8 мг/кг в комбинации из захворювання-модификуючим противовоспалительным препаратом, сравнительно с менее чем 1 % пациента, который получал плацебо в комбинации из захворювання-модификуючим противовоспалительным препаратом. Эти изменения не сопровождались развитием эпизодов кровотечений.

Во всей контролируемой и всей исследуемой популяции картина и частота снижения числа тромбоцитов отвечала результатам, зарегистрированным в 6-месячных контролируемых клинических исследованиях.

Очень редко сообщалось о панцитопении, которая наблюдалась в постмаркетинговый период.

Повышение активности печеночных трансаминаз : в ходе проведения 6-месячных контролируемых клинических исследований транзиторное повышение активности АЛТ/АСТ(превышение ВМН больше чем в 3 разы) наблюдалось в 2,1 % пациентов, которые получали препарат Актемра® в дозе 8 мг/кг, и в 4,9 % пациентов, которые получали метотрексат. Эти изменения возникли в 6,5 % пациентов, которые получали препарат Актемра® в дозе 8 мг/кг в комбинации из захворювання-модификуючим противовоспалительным препаратом, и в 1,5 % пациентов, которые получали плацебо в комбинации из захворювання-модификуючим противовоспалительным препаратом. Добавление к монотерапии тоцилизумабом препаратов, которые имеют потенциально гепатотоксическое действие(например, метотрексату), приводило к увеличению частоты случаев повышения активности трансаминаз. Повышение активности АЛТ/АСТ, которое превышает ВМН больше чем в 5 разы, наблюдалось в 0,7 % пациентов, которые получали монотерапию препаратом Актемра®, и в 1,4 % пациентов, которые получали препарат Актемра® в комбинации из захворювання-модификуючим противовоспалительным препаратом. При этом в большинстве пациентов терапию препаратом Актемра® прекратили. Повышение активности печеночных трансаминаз не сопровождалось клинически значимым повышением уровня прямого билирубина, а также клиническими проявлениями гепатита или печеночной недостаточности. В течение двойного слепого контролируемого периода при рутинном лабораторном мониторинге частота повышения уровня непрямого билирубина выше верхнего предела нормы у пациентов, которые получали тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг в комбинации из захворювання-модификуючим противовоспалительным препаратом представляла 6,2 %. В целом в 5,8 % пациентов наблюдалось повышение уровня непрямого билирубина от 1 до 2 раз выше верхнего предела нормы и в 0,4 %, - больше чем в 2 разы выше ВМН.

Во всей контролируемой и всей исследуемой популяции характер и частота повышения уровня АЛТ/АСТ отвечала результатам, зарегистрированным в 6-месячных контролируемых клинических исследованиях.

Изменение показателей липидного обмена : в течение рутинного лабораторного мониторинга в 6-месячных контролируемых исследованиях при терапии препаратом Актемра® часто наблюдалось повышение показателей липидного обмена(общего холестерина, триглицеридов, ЛПНЩ та/або ЛПВЩ). Стойкое повышение показателя общего холестерина >6,2 ммоль/л наблюдалось у 24 % пациентов, а стойкое повышение показателя ЛПНЩ ≥4,1 ммоль/л - в 15 % пациентов.

Повышение уровня показателей липидного обмена эффективно корректировалось гиполипидемичними препаратами.

Во всей контролируемой и всей исследуемой популяции характер и частота повышения уровня показателей липидного обмена отвечала результатам, зарегистрированным в 6-месячных контролируемых клинических исследованиях.

Злокачественные новообразования

Клинических данных недостаточно для оценки возможности развития злокачественных новообразований после применения тоцилизумабу. Долговременная оценка безопасности применения препарата длится.

Реакции со стороны кожи

О случаях синдрома Стівенса-Джонсона в постмаркетинговый период сообщалось очень редко.

Деть

Даны относительно безопасности тоцилизумабу у пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом и полиартикулярним ювенильным идиопатическим артритом описаны ниже. В целом нежелательные реакции на препарат у пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом и полиартикулярним ювенильным идиопатическим артритом были подобными таким у пациентов с ревматоидным артритом.

Даны относительно побочных реакций, которые были зарегистрированы у пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом и полиартикулярним ювенильным идиопатическим артритом, нижеприведенные за категориями "Система - Орган - Класс" и с указанием их частоты возникновения : очень часто(≥1/10), часто(≥1/100 к <1/10) или нечасто(≥1/1000 к <1/100).

Инфекции и инвазия : очень часто: инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто: тошнота(у пациентов из полиартикулярним ювенильным идиопатическим артритом), диарея.

Общие расстройства и реакции в месте введения : часто: инфузионные реакції1.

Со стороны нервной системы: очень часто: головная боль(у пациентов из полиартикулярним ювенильным идиопатическим артритом); часто: головная боль(у пациентов с системным ювенильным идиопатичном артритом).

Лабораторные обследования: часто: повышение уровня печеночных ферментов(трансаминаз) у пациентов из полиартикулярним ювенильным идиопатическим артритом; очень часто: уменьшение числа нейтрофилов(у пациентов с системным ювенильным идиопатичном артритом); часто: уменьшение числа нейтрофилов(у пациентов из полиартикулярним ювенильным идиопатическим артритом); часто: уменьшение числа тромбоцитов(у пациентов с системным ювенильным идиопатичном артритом), нечасто: уменьшение числа тромбоцитов(у пациентов из полиартикулярним ювенильным идиопатическим артритом); часто: увеличение уровня холестерина(у пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом), нечасто: увеличение уровня холестерина(у пациентов из полиартикулярним ювенильным идиопатическим артритом).

1 Инфузионные реакции у пациентов из полиартикулярним ювенильным идиопатическим артритом включают, но не ограничиваются головной болью, тошнотой и гипотензией. Инфузионные реакции у пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом включают, но не ограничиваются высыпанием, крапивницей, диареей, эпигастральным дискомфортом, артралгией и головной болью.

Пациенты из полиартикулярним ювенильным идиопатическим артритом

Безопасность тоцилизумабу у пациентов из полиартикулярним ювенильным идиопатическим артритом изучалась в 188 пациентов в возрасте от 2 до 17 лет. Общая экспозиция представляла 184,4 пацієнто-років. Частота возникновения побочных реакций у пациентов из полиартикулярним ювенильным идиопатическим артритом указана выше. Типы побочных реакций у пациентов из полиартикулярним ювенильным идиопатическим артритом были подобными побочным реакциям у пациентов с РА и системным ювенильным идиопатическим артритом. Сравнительно с взрослыми пациентиами из РА, назофарингит, головная боль, тошнота и уменьшение числа нейтрофилов регистрировались чаще у пациентов из полиартикулярним ювенильным идиопатическим артритом. Повышение уровня холестерина регистрировалось реже у пациентов из полиартикулярним ювенильным идиопатическим артритом, чем у взрослых пациентов из РА.

Инфекции

Частота возникновения инфекций во всей популяции пациентов представляла 163,7 на 100 пацієнто-років. Чаще всего возникали назофарингит и инфекции верхних дыхательных путей. Частота возникновения серьезных инфекций численно была выше у пациентов с массой тела <30 кг, которые получали тоцилизумаб в дозе 10 мг/кг(12,2 на 100 пацієнто-років) сравнительно с пациентами с массой тела ≥30 кг, которые получали тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг(4,0 на 100 пацієнто-років). Частота инфекций, которые привели к прерыванию лечения, также численно была выше у пациентов с массой тела <30 кг, которые получали тоцилизумаб в дозе 10 мг/кг(21,4 %) сравнительно с пациентами с массой тела ≥30 кг, которые получали тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг(7,6 %).

Инфузионные реакции

У пациентов из полиартикулярним ювенильным идиопатическим артритом инфузионные реакции определялись как все события, которые возникали во время инфузии или в течение 24 часов после инфузии. В популяции всех пациентов, которые получали тоцилизумаб, в 11 пациентов(5,9 %) развились инфузионные реакции во время инфузии и в 38 пациентов(20,2 %) развились инфузионные реакции в течение 24 часов после инфузии. Самыми частыми инфузионными реакциями, которые развились во время инфузии, были головная боль, тошнота и гипотензия и в течение 24 часов после инфузии - головокружение и гипотензия. В целом побочные реакции, которые наблюдались в течение инфузии или через 24 часы после инфузии, были подобными инфузионным реакциям, которые были зарегистрированы у пациентов с РА и системным ювенильным идиопатическим артритом.

Клинически значимые реакции гиперчувствительности, ассоциируемые с применением тоцилизумабу, и какие бы нуждались прекращения лечения, не были зарегистрированы.

Иммуногенность

У одного пациента с массой тела <30 кг, который получал тоцилизумаб в дозе 10 мг/кг, развились позитивные антитела к тоцилизумабу без развития реакции гиперчувствительности. Этот пациент выбыл из исследования.

Нейтрофилы

В течение стандартного лабораторного мониторинга у всех пациентов, которые получали тоцилизумаб, уменьшение числа нейтрофилов ниже 1 х 109/л наблюдалось в 3,7 % пациентов.

Тромбоциты

В течение стандартного лабораторного мониторинга у всех пациентов, которые получали тоцилизумаб, уменьшение числа тромбоцитов ≤50 х 103/мкл наблюдалось у 1 % пациента без ассоциируемого кровотечения.

Повышение активности печеночных трансаминаз

Во время стандартного лабораторного мониторинга всех пациентов, которые получали тоцилизумаб, повышение активности АЛТ или АСТ(превышение ВМН в ≥3 разы) наблюдалось в 3,7 % и в <1 % пациента соответственно.

Изменение показателей липидного обмена

В течение стандартного лабораторного мониторинга у всех пациентов, которые получали тоцилизумаб, повышение показателя общего холестерина в >1,5-2 разы от ВМН наблюдалось у одного пациента(0,5 %) и повышения уровня ЛПНЩ в >1,5-2 разы от ВМН - у одного пациента(0,5 %).

Пациенты с системным ювенильным идиопатическим артритом

Безопасность тоцилизумабу у пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом изучалась у 112 детей в возрасте от 2 до 17 лет. В 12-недельном двойном слепом контролируемом периоде клинического исследования 75 пациенты получали лечение тоцилизумабом(8 мг/кг 12 ли мг/кг в зависимости от массы тела). Через 12 недели или во время перехода на тоцилизумаб в результате ухудшения течения заболевания пациенты получали лечение в открытом расширенном периоде, который продолжается.

В целом косвенные действия у пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом были подобными таким у пациентов с ревматоидным артритом. Частота возникновения побочных реакций у пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом указана выше. Сравнительно с взрослыми пациентиами из РА, назофарингит, уменьшение числа нейтрофилов, повышения уровня печеночных трансаминаз и диарея регистрировались чаще у пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом. Повышение уровня холестерина регистрировалось реже у пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом, чем у взрослых пациентов из РА.

Инфекции: в 12-недельном контролируемом исследовании частота всех инфекций в группе тоцилизумабу представляла 344,7 на 100 пацієнто-років и 287 на 100 пацієнто-років в группе плацебо. В открытом расширенном периоде, который продолжается(часть ІІ), общая частота инфекций оставалась подобной - 306,6 на 100 пацієнто-років.

В 12-недельном контролируемом исследовании частота серьезных инфекций в группе тоцилизумабу представляла 11,5 на 100 пацієнто-років. В открытом расширенном периоде, который продолжается, общая частота серьезных инфекций через 1 год оставалась стабильной - 11,3 на 100 пацієнто-років. Поставленные в известность серьезные инфекции были подобными таким, что спостергиалися у пациентов с ревматоидным артритом. Кроме того, среди серьезных инфекций были зарегистрированы ветреная оспа и средний отит.

Инфузионные реакции: у пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом инфузионные реакции определялись как все события, которые возникали во время инфузии или в течение 24 часов после инфузии. В 12-недельном контролируемом исследовании инфузионные реакции возникли у 4 % пациентов в группе тоцилизумабу, при этом одно явление(ангионевротический отек) было серьезным и угрожало жизни и стало причиной полной отмены лечения.

В 12-недельном контролируемом исследовании инфузионные реакции, которые возникли в течение 24 часов после инфузии, были зарегистрированы в 16 % пациентов в группе тоцилизумабу и в 5,4 % пациентов в группе плацебо. В группе тоцилизумабу инфузионные реакции включали, но не ограничивались высыпанием, крапивницей, диареей, ощущением дискомфорта в эпигастрии, болями в суставах и головными болями. Одно из этих явлений(крапивница) было серьезным.

Клинически значимые реакции гиперчувствительности, ассоциируемые с применением тоцилизумабу, которые нуждались отмены тоцилизумабу, были поставлены в известность в 1 из 112 пациентов(<1 %), которые получали лечение тоцилизумабом во время контролируемого и открытого расширенного периода клинического исследования.

Иммуногенность: исследование на наличие антител к тоцилизумабу проводилось у всех 112 пациентов. Антитела к тоцилизумабу были выявлены у двух пациентов. В одного из этих пациентов наблюдались реакции гиперчувствительности, которые привели к полной отмене тоцилизумабу. Случаи выявления антител к тоцилизумабу могут быть недооценены через высшую концентрацию тоцилизумабу в организме ребенка сравнительно с взрослым.

Нейтрофилы: в течение рутинного лабораторного мониторинга в 12-недельном контролируемом исследовании уменьшения числа нейтрофилов ниже 1 х 109/л наблюдалось в 7 % пациентов в группе тоцилизумабу и не наблюдалось в группе плацебо.

В открытом расширенном периоде, который продолжается, уменьшение числа нейтрофилов ниже 1 х 109/л наблюдалось в 15 % пациентов в группе тоцилизумабу.

Тромбоциты: в течение рутинного лабораторного мониторинга в 12-недельном контролируемом исследовании уменьшения числа тромбоцитов ниже 100 х 103/мкл наблюдалось у 1 % пациента в группе тоцилизумабу и в 3 % в группе плацебо.

В открытом расширенном периоде, который продолжается, уменьшение числа тромбоцитов ниже 100 х 103/мкл наблюдалось у 3 % пациентов в группе тоцилизумабу. Эти изменения не сопровождались развитием эпизодов кровотечений.

Повышение активности печеночных трансаминаз : в течение рутинного лабораторного мониторинга в 12-недельном контролируемом исследовании повышения активности АЛТ или АСТ(превышение ВМН больше чем в 3 разы) наблюдалось в 5 % и 3 % пациентов соответственно в группе тоцилизумабу и в 0 % пациентов в группе плацебо.

В открытом расширенном периоде исследования, которое продолжается, повышение активности АЛТ или АСТ(превышение ВМН больше чем в 3 разы) наблюдалось в 12 % и 4 % пациентов соответственно в группе тоцилизумабу.

Иммуноглобулин G : в течение терапии снижаются уровни IgG. В разные точки исследования снижения ниже нормального предела наблюдалось в 15 пациентов.

Изменение показателей липидного обмена : в течение рутинного лабораторного мониторинга в 12-недельном контролируемом исследовании повышения показателя общего холестерина от >1,5 х ВМН до 2 х ВМН наблюдалось в 1,5 % пациентов в группе тоцилизумабу и в 0 % в группе плацебо. Повышение уровня ЛПНЩ от >1,5 х ВМН до 2 х ВМН наблюдалось в 1,9 % пациентов в группе тоцилизумабу и в 0 % в группе плацебо.

В открытом расширенном периоде, который продолжается, характер и частота повышения уровня показателей липидного обмена отвечала результатам, зарегистрированным в 12-месячном контролируемом клиническом исследовании.

Срок пригодности

2 годы и 6 месяцы.

Условия хранения

Хранить при температуре от 2 до 8 оС в оригинальной упаковке, в защищенном от света месте. Хранить в недоступном для детей месте. Не замораживать.

Несовместимость

Препарат не следует смешивать с другими лекарственными средствами, кроме 0,9 % раствора натрия хлорида(см. раздел "Способ применения и дозы").

Упаковка

По 80 мг/4 мл или 200 мг/10 мл или 400 мг/20 мл концентрата для раствора для инфузий(20 мг/мл), в стеклянном флаконе из бесцветного нейтрального стекла типа I, закупоренному пробкой из бутилкаучуку, обтисненой алюминиевым колпачком и закрытой пластмассовой крышкой. По 1 или 4 флаконы вкладывают в картонную коробку.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд, Швейцария.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности. Грензахерштрассе 124, СН- 4070 Базель, Швейцария.