Котеллик®

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

Котеллік®

(Cotellic®)

Состав

действующее вещество: сobimetinib;

1 таблетка, покрытые пленочной оболочкой, содержит кобиметинибу 20 мг в форме кобиметинибу гемифумарату 22,20 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая РН- 101; лактоза, моногидрат; натрию кроскармелоза; магнию стеарат; смесь пленочной оболочки : спирт поливиниловий, титану диоксид(Е 171), макрогол/ПЭГ 3350, тальк.

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, белого цвета, приблизительно 6,6 мм в диаметре, с тиснением "СОВ" с одной стороны.

Фармакотерапевтична группа. Антинеопластические средства. Другие антинеопластические средства. Ингибиторы протеинкинази.

Код АТХ L01XE38.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Meханізм действия

Кобіметиніб является обратным, селективным, алостеричним, пероральным ингибитором, который блокирует путь, опосредствованный митогенактивованой протеинкиназой(MAPK), избирательно влияя на митогенактивовану киназу, регулируемую внеклеточными сигналами MEK 1 и MEK 2, что приводит к притеснению фосфорилирования кинази, регулируемой внеклеточными сигналами ERK 1 и ERK 2. Таким образом, кобиметиниб блокирует пролиферацию клеток, индуктируемую путем, опосредствованным MAPK, через притеснение сигнального узла MEK1/2.

В доклинических моделях комбинированное применение кобиметинибу и вемурафенибу продемонстрировало, что путем одновременного целеустремленного действия на мутированные белки BRAF V600 и белки MEK в клетках меланомы комбинация двух препаратов подавляет реактивацию MAPK- опосредствованного пути через MEK1/2, что приводит к более выраженному притеснению внутриклеточной передачи сигнала и уменьшения пролиферации опухолевых клеток.

Фармакокинетика.

Всасывание

После перорального приема 60 мг у пациентов с злокачественными новообразованиями кобиметиниб продемонстрировал умеренную скорость всасывания со средним Tmax на уровне 2,4 часа. Средняя равновесная Cmax и AUC0 - 24 представляли 273 нг/мл и 4340 нг*год/мл, соответственно. Соотношение средней аккумуляции в равновесном состоянии представляло приблизительно 2,4 разы.

Кобіметиніб имеет линейную фармакокинетику в диапазоне дозы ~ 3,5 мг - 100 мг.

Абсолютная биодоступность кобиметинибу представляла 45,9%(90% доверительный интервал: 39,7%, 53,1%) у здоровых лиц. У здоровых лиц было проведено исследование баланса массы, которое продемонстрировало, что кобиметиниб поддавался выраженному метаболизму и выводился с фекалиями. Количество препарата, которое всосалось, представляло близко 88%, что свидетельствует о высокой степень всасывания и пресистемний метаболизм.

На фармакокинетику кобиметинибу не влияет одновременное приложение с едой(еда с высоким содержанием жира) в сравнении с приемом натощак у здоровых лиц. Поскольку еда не влияет на фармакокинетику кобиметинибу, препарат может применяться из или без еды.

Распределение

Кобіметиніб связывается с белками плазмы крови на 94,8% in vitro. Не наблюдалось связывания с эритроцитами у человека(соотношение крови к плазме 0,93).

Объем распределения представлял 1050 л у здоровых лиц, которые получали препарат внутривенно в дозе 2 мг. Очевидный объем распределения на основе результатов популяционного фармакокинетичного анализа представлял 806 л у пациентов с злокачественными новообразованиями.

Кобіметиніб является субстратом P - gp in vitro. Неизвестно, или проникает кобиметиниб через гематоэнцефалический барьер.

Биотрансформация

Окисает с помощью CYP3A и глюкуронидация с помощью UGT2B7, очевидно являются основными путями метаболизма кобиметинибу. Кобіметиніб является основным веществом в плазме крови. Окислительные метаболити в количестве больше 10% общей циркулирующей радиоактивности или метаболити, специфические для человека, не наблюдались в плазме крови. Неизмененное лекарственное средство в фекалиях и моче представляет 6,6% и 1,6% принятой дозы, соответственно, что свидетельствует о том, что кобиметиниб в основном метаболизуеться с минимальной элиминацией почками. Даны іn vitro свидетельствуют, что кобиметиниб не является ингибитором OAT1, OAT3 или OCT2.

Выведение

Кобіметиніб и его метаболити охарактеризованы в исследовании баланса массы у здоровых лиц. В среднем 94% дозы возобновилось в течение 17 дней. Кобіметиніб интенсивно метаболизуеться и выделяется с фекалиями.

После внутривенного введения кобиметинибу в дозе 2 мг средний клиренс в плазме крови представлял 10,7 л/часами Средний очевидный клиренс после перорального приема в дозе 60 мг у пациентов с злокачественными новообразованиями представлял 13,8 л/часами

Средний период полувыведения кобиметинибу после перорального приема представлял 43,6 часы(диапазон: от 23,1 дo 69,6 часы). Tому период к полному удалению кобиметинибу из системного кровотока может длиться до 2 недель после прекращения лечения.

Особенные группы пациентов

По результатам популяционного фармакокинетичного анализа пол, раса, этническая принадлежность, начальный статус(Восточная объединена онкологическая группа(ECOG)), легкое и умеренное нарушения функции почек не влияли на фармакокинетику кобиметинибу. Начальный возраст и начальная масса тела были идентифицированы как статистически значимые ковариати для клиренса кобиметинибу и объема распределения, соответственно. Однако анализ чувствительности свидетельствует о том, что ни одна из этих ковариат не имела клинически значимого влияния на экспозицию в равновесном состоянии.

Пол

Пол не влияет на экспозицию кобиметинибу, по данным популяционного фармакокинетичного анализа, который включал 210 женщин и 277 мужчин.

Пациенты пожилого возраста

Возраст не влияет на экспозицию кобиметинибу, по данным популяционного фармакокинетичного анализа, который включал 133 пациентов возрастом ≥ 65 годы.

Нарушение функции почек

На основе доклинических данных и исследовании баланса массы у человека, кобиметиниб в основном метаболизуеться с минимальной элиминацией почками. Официальные исследования фармакокинетики не проводились у пациентов с нарушением функции почек. Популяционный фармакокинетичний анализ при применении данных относительно 151 пациента с легким нарушением функции почек(клиренс креатинина от 60 дo 90 мл/хв), 48 пациентов с умеренным нарушением функции почек(клиренс креатинина от 30 дo меньше чем 60 мл/хв) и 286 пациентов с нормальной функцией почек(клиренс креатинина больше или равняется 90 мл/хв) продемонстрировал, что клиренс креатинина не имеет важного влияния на экспозицию кобиметинибу. Легкое или умеренное нарушение функции почек не влияет на экспозицию кобиметинибу на основе результатов популяционного фармакокинетичного анализа. Данных относительно применения препарата Котеллік® пациентам с тяжелой почечной недостаточностью очень мало.

Нарушение функции печенки

Фармакокинетика кобиметинибу изучалась в 6 лица с легким нарушением функции печенки(класс А за шкалой Чайлда-Пью), в 6 лица с умеренным нарушением функции печенки(класс В за шкалой Чайлда-Пью), в 6 лица с тяжелым нарушением функции печенки(класс С за шкалой Чайлда-Пью) и в 10 здоровые лица. Системная общая экспозиция кобиметинибу после применения однократной дозы была подобной у лиц с легким или умеренным нарушением функции печенки в сравнении со здоровыми лицами, в то время как у лиц с тяжелым нарушением функции печенки наблюдалась меньшая общая экспозиция кобиметинибу(AUC0 -∞ соотношение геометрических средних 0,69 в сравнении со здоровыми лицами), что не считалось клинически значимым. Экспозиция несвязанного кобиметинибу была подобной у лиц с легким и умеренным нарушением функции печенки сравнительно с лицами с нормальной функцией печенки, в то время как у лиц с тяжелым нарушением функции печенки экспозиция была вдвое больше(см. раздел "Способ применения и дозы").

Деть

Исследования фармакокинетики кобиметинибу у детей не проводились.

Клинические характеристики

Показание

Препарат Котеллік® показан для применения в комбинации из вемурафенибом для лечения взрослых пациентов из нерезектабельной или метастатической меланомой с мутацией BRAF V600(см. разделы "Особенности применения" и "Фармакодинамика").

Противопоказание

Повышенная чувствительность к кобиметинибу или любого вспомогательного вещества лекарственного средства.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Влияние других лекарственных средств на кобиметиниб

Ингибиторы CYP3A

Кобіметиніб метаболизуеться CYP3A, и AUC кобиметинибу увеличивалась приблизительно в 7 разы в присутствии мощного ингибитора CYP3A(итраконазол) у здоровых лиц. Величина взаимодействия потенциально может быть меньшей у пациентов.

Мощные ингибиторы CYP3A4(см. раздел "Особенности применения")

Следует избегать одновременного применения мощных ингибиторов CYP3A во время лечения кобиметинибом. Мощные ингибиторы CYP3A4 включают, но не ограничиваются, ритонавир, кобицистат, телапревир, лопинавир, интраконазол, вориконазол, кларитромицин, телитромицин, посаконазол, нефазодон и грейпфрутовый сок. Если невозможно избежать одновременного приложения с мощным ингибитором CYP3A, состояние пациентов следует тщательным образом контролировать на предмет безопасности. Если мощные ингибиторы CYP3A применяют краткосрочно(7 дни или меньше), следует рассмотреть вопрос о прерывании терапии кобиметинибом на период применения ингибитора.

Умеренные ингибиторы CYP3A4(см. раздел "Особенности применения")

Следует обнаруживать осторожность при одновременном применении кобиметинибу с умеренными ингибиторами CYP3A. Умеренные ингибиторы CYP3A4 включают, но не ограничиваются, амиодарон, эритромицин, флуконазол, миконазол, дилтиазем, верапамил, делавирдин, ампренавир, фосампренавир, иматиниб. Когда кобиметиниб применяют одновременно с умеренным ингибитором CYP3A, состояние пациентов следует тщательным образом контролировать на предмет безопасности.

Слабые ингибиторы CYP3A4

Кобіметиніб можно применять одновременно со слабыми ингибиторами CYP3A без коррекции дозы.

Индукторы CYP3A

Одновременное применение кобиметинибу с мощным индуктором CYP3A не изучалось в клиническом исследовании, однако возможное уменьшение экспозиции кобиметинибу. Поэтому следует избегать одновременного приложения с умеренными и мощными индукторами CYP3A(например, карбамазепином, рифампицином, фенитоином и зверобоем). Следует рассмотреть вопрос о назначении альтернативных препаратов с отсутствием или минимальной индукционной активностью относительно CYP3A. Поскольку концентрация кобиметинибу может существенно снижаться при одновременном приложении с умеренными и мощными индукторами CYP3A, эффективность для пациентов может ухудшаться.

Ингибиторы P- гликопротеина

Кобіметиніб является субстратом P- гликопротеина(P - gp). Одновременное применение ингибиторов P - gp, таких как циклоспорин и верапамил, потенциально, может увеличивать концентрацию кобиметинибу в плазме крови.

Влияние кобиметинибу на другие лекарственные средства

Субстраты CYP3A и CYP2D6

Исследование клинического взаимодействия с другими лекарственными средствами у пациентов с злокачественными новообразованиями показало, что концентрации мидазоламу в плазме крови(чувствительный субстрат CYP3A) и декстрометорфану(чувствительный субстрат CYP2D6) не изменялись в присутствии кобиметинибу.

Субстраты CYP1A2

In vitro кобиметиниб является возможным индуктором CYP1A2 и, таким образом, он может уменьшать экспозицию субстратов этого фермента, например теофиллину. Исследования клинического взаимодействия с другими лекарственными средствами не проводились с целью оценки клинического значения этой находки.

Субстраты BCRP

In vitro кобиметиниб является умеренным ингибитором BCRP(белок резистентности рака молочной железы). Исследования клинического взаимодействия с другими лекарственными средствами не проводились с целью оценки этой находки, и нельзя исключить клинически значимое притеснение BCRP в кишечнике.

Другие противоопухолевые средства

Вемурафеніб

Нет данных относительно любой клинически значимого межврачебного взаимодействия между кобиметинибом и вемурафенибом у пациентов из нерезектабельной или метастатической меланомой, и потому коррекция дозы не рекомендуется.

Влияние кобиметинибу на системы транспортировки лекарственных средств

Исследование іn vitro показали, что кобиметиниб не является субстратом транспортеров печеночного увлечения OATP1B1, OATP1B3 и OCT1, однако кобиметиниб слабо подавляет эти транспортеры. Клиническое значение этих находок не исследовалось.

Деть

Исследования взаимодействия проводились лишь у взрослых.

Особенности применения

Перед началом лечения препаратом Котеллік® в комбинации из вемурафенибом следует подтвердить позитивный статус мутаций BRAF V600 меланомы у пациентов с помощью валидованого теста.

Применение препарата Котеллік® в комбинации из вемурафенибом у пациентов, в которых наблюдался прогресс при лечении ингибитором BRAF

Существуют ограниченные данные относительно пациентов, которые получают комбинацию препарата Котеллік® из вемурафенибом, в которых наблюдался прогресс заболевания при предыдущем применении ингибитора BRAF. Эти данные показывают, что эффективность этой комбинации будет меньшей у таких пациентов(см. раздел "Фармакодинамика"). Поэтому к назначению комбинированной терапии пациентам, которые получали лечение ингибитором BRAF следует рассмотреть другие варианты лечения. Последовательность схем лечения после прогресса при терапии ингибитором BRAF не установлена.

Применение препарата Котеллік® в комбинации из вемурафенибом у пациентов с метастазами в головной мозг

Безопасность и эффективность комбинированного лечения препаратами Котеллік® и вемурафениб не изучались у пациентов с меланомой с мутацией BRAF V600, которая метастазировала в головной мозг. Внутричерепная активность кобиметинибу на сегодня неизвестна(см. разделы "Фармакодинамика" и "Фармакокинетика").

Кровотечение

Могут возникать кровотечения, в том числе большие кровотечения(см. раздел "Побочные реакции").

Следует с осторожностью применять препарат пациентам, у которых есть дополнительные факторы риска кровотечений, такие как метастазы в мозг, та/або пациентам, которые одновременно применяют препараты, которые увеличивают риск кровотечения(включая антитромбоцитарную или антикоагулянтную терапию). Информацию относительно лечения кровотечения см. в разделе "Способ применения и дозы".

Серозная ретинопатия

Серозная ретинопатия(накопление жидкости в слоях сетчатки) наблюдалась у пациентов, которые получали лечение MEK, - iнгібіторами, включая препарат Котеллік® (см. раздел "Побочные реакции"). Большинство явлений были представлены как хориоретинопатия или отслаивание сетчатки.

Среднее время до первого появления серозной ретинопатии представляло 1 месяц(диапазон 0-9 месяцы). Большинство случаев, которые наблюдались в клинических исследованиях, исчезали, или их тяжесть уменьшалась к бессимптомной степени 1 потом перерывы в лечении или уменьшения дозы.

Во время каждого посещения состояние пациентов следует оценивать на предмет появления новых нарушений зрения или осложнения уже имеющихся нарушений. При выявлении новых нарушений зрения или осложнения уже имеющихся нарушений рекомендуется проведение офтальмологического обследования. При диагностировании серозной ретинопатии следует отложить лечение препаратом Котеллік® до тех пор, пока интенсивность визуальных симптомов не уменьшится к степени ≤1. Серозную ретинопатию можно корректировать с помощью прерывания лечения, уменьшения дозы или прекращения лечения(см. таблицу 1 в разделе "Способ применения и дозы").

Дисфункция левого желудочка

Сообщалось о снижении фракции выбросов левого желудочка от начального уровня у пациентов, которые получали препарат Котеллік® (см. раздел "Побочные реакции"). Среднее время до первого появления этого явления представляло 4 месяцы(1-13 месяцы).

Фракцию выбросов левого желудочка следует оценивать к началу лечения с целью определения начального значения, дальше через первый месяц лечения, а потом - по меньшей мере каждые 3 месяцы или за клиническими показаниями к прекращению лечения. Снижение фракции выбросов левого желудочка от начального значения можно корректировать прерывая лечение, уменьшая дозу или прекратив лечение(см. раздел "Способ применения и дозы").

Всем пациентам, в которых лечение возобновлено со снижением дозы препарата Котеллік®, следует определять фракцию выбросов левого желудочка приблизительно через 2 недели, 4 недели, 10 недели и 16 недели, а дальше - за клиническими показаниями.

Пациенты с начальным показателем фракции выбросов левого желудочка ниже установленного нижнего предела нормы или ниже 50% не изучались.

Отклонение от нормы лабораторных показателей со стороны печенки

Отклонения от нормы лабораторных показателей со стороны печенки могут наблюдаться при применении препарата Котеллік® в комбинации из вемурафенибом и при применении вемурафенибу в монотерапии(см. инструкцию для медицинского приложения для данного лекарственного средства).

Отклонение от нормы лабораторных показателей со стороны печенки, особенно повышение уровня аланинаминотрансферази(АЛТ), аспартатаминотрансферази(АСТ) и щелочной фосфатазы(ЛФ) наблюдалось у пациентов, которые получали лечение препаратами Котеллік® и вемурафениб(см. раздел "Побочные реакции").

Лабораторные показатели функции печенки следует определять к началу комбинированного лечения и ежемесячно во время лечения, или чаще при наличии клинических показаний(см. раздел "Способ применения и дозы").

При отклонении от нормы лабораторных показателей функции печенки 3 степени следует прервать лечение вемурафенибом или уменьшить его дозу. При отклонении от нормы лабораторных показателей функции печенки 4 степени следует прервать лечение или уменьшить дозу, или отменить лечение как препаратом Котеллік®, так и вемурафенибом(см. раздел "Способ применения и дозы").

Рабдоміоліз и повышение уровня креатинфосфокинази(КФК)

Приходили сообщения о случаях рабдомиолизу у пациентов, которые получали препарат Котеллік® (см. раздел "Побочные реакции").

При диагностировании рабдомиолизу лечения препаратом Котеллік® следует прервать и проводить мониторинг уровней КФК и других симптомов к нормализации клинических проявлений. В зависимости от степени тяжести рабдомиолизу может возникнуть необходимость в снижении дозы или прекращении лечения препаратом(см. раздел "Способ применения и дозы").

В клинических исследованиях повышения уровня КФК степеней 3 и 4, включая бессимптомное повышение, в сравнении с исходным уровнем также наблюдалось у пациентов, которые получали препарат Котеллік® из вемурафенибом(см. раздел "Побочные реакции"). Среднее время до первого повышения уровня КФК степеней 3 или 4 представлял 16 дни(диапазон - от 11 дней до 10 месяцев); среднее время до полного исчезновения симптомов представляло 16 дни(диапазон - от 2 дней до 15 месяцев).

Следует определить уровни КФК и креатинину в сыворотке крови к началу лечения, чтобы установить их исходные значения, а потом контролировать ежемесячно во время лечения или за клиническими показаниями. Если уровень КФК в сыворотке крови повышен, необходимо проверить наличие признаков и симптомов рабдомиолизу или других причин. В зависимости от степени тяжести симптомов или повышения КФК может быть нужно прервать лечение, снизить дозу или прекратить применение(см. раздел "Способ применения и дозы").

Диарея

У пациентов, которые получали лечение препаратом Котеллік®, сообщалось о случаях диареи степени ≥3 и тяжелой диареи.

Диарею следует лечить с помощью противодиарейных средств и пидтримуючеи терапии. При возникновении диареи ≥3 степени, которая возникает, не принимая во внимание пидтримуючу терапию, лечение препаратами Котеллік® и вемурафениб следует отложить к моменту уменьшение интенсивности диареи к степени ≤ 1. При рецидиве диареи ≥3 степени дозу препаратов Котеллік® и вемурафениб следует снизить(см. раздел "Способ применения и дозы").

Непереносимость лактозы

Препарат содержит лактозу. Пациентам с жидкой наследственной непереносимостью галактозы, врожденным дефицитом лактазы или мальабсорбцией глюкозы-галактозы следует проконсультироваться с врачом и обсудить в индивидуальном порядке, или превышает пользу применения препарата риски.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами: ингибиторы CYP3A4

Следует избегать одновременного применения мощных ингибиторов CYP3A во время лечения препаратом Котеллік®. Следует обнаруживать осторожность при одновременном применении умеренных ингибиторов CYP3A4 с препаратом Котеллік®. Если невозможно избежать одновременного приложения с мощным или умеренным ингибитором CYP3A, состояние пациентов следует тщательным образом контролировать на предмет безопасности и корректировки дозы в случаях, если это клинически показано(см. таблицу 1 в разделе "Способ применения и дозы").

Удлинение QT

Если во время лечения QTc превышает 500 мс, см. инструкцию для медицинского применения вемурафенибу(разделы "Способ применения и дозы" и "Особенности применения").

Утилизация неиспользованного препарата и препарата с просроченным сроком пригодности : поступление лекарственного средства во внешнюю среду необходимо возвести к минимуму. Лекарственное средство не следует выбрасывать в сточные воды и бытовые отходы. Для утилизации необходимо использовать так называемую "систему сбора отходов" при наличии такой.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Женщины репродуктивного возраста

Женщинам детородного возраста следует посоветовать применять два эффективных метода контрацепции, например, презерватива или других барьерных методов(со спермицидом, при наличии) во время лечения препаратом Котеллік® и в течение по меньшей мере трех месяцев после прекращения лечения.

Беременность

Нет данных относительно применения препарата Котеллік® беременным женщинам. Исследования на животных продемонстрировали ембриолетальнисть и врожденные пороки больших сосудов и черепа. Препарат Котеллік® не следует применять во время беременности, если это не является крайне необходимым, и только после тщательной оценки пользы для матери и риска для плода.

Кормление груддю

Неизвестно или екскретуеться кобиметиниб в грудное молоко человека. Нельзя исключить риск для новорожденных/младенцев. Решение о прекращении кормления груддю или прекращении терапии препаратом Котеллік® следует принимать, учитывая пользу грудного выкармливания для ребенка и пользу терапии для женщины.

Фертильность

Нет данных относительно влияния кобиметинибу на фертильность человека. У животных исследования фертильности не проводились, однако наблюдалось нежелательное влияние на репродуктивные органы самок. Клиническое значение этого влияния неизвестно.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Препарат Котеллік® имеет незначительное влияние на способность руководить автотранспортом или работу с другими механизмами. О нарушении зрения сообщалось у некоторых пациентов, которые получали лечение кобиметинибом во время клинических исследований(см. разделы "Особенности применения" и "Побочные реакции").

Пациентам следует посоветовать не руководить автотранспортом и не работать с другими механизмами при возникновении нарушений зрения или любых других побочных эффектов, которые могут влиять на их способности.

Способ применения и дозы

Лечение препаратом Котеллік® в комбинации из вемурафенибом следует начинать и проводить под надзором квалифицированного врача, опытного в сфере назначения противоопухолевых лекарственных средств.

Перед началом этого лечения у пациентов следует подтвердить позитивный статус мутаций BRAF V600 меланомы с помощью валидованого теста(см. разделы "Особенности применения" и "Фармакодинамика").

Дозы

Рекомендованная доза препарата Котеллік® представляет 60 мг(3 таблетки по 20 мг) один раз на сутки.

Препарат Котеллік® принимают в течение 28-дневного курса. Каждая доза состоит из трех таблеток по 20 мг(60 мг), которую следует принимать один раз на сутки в течение 21 дня непрерывно(от 1-го дня до 21-го дня - период лечения), а потом делают 7-дневной перерыв(от 22-го дня до 28-го дня - перерыв в лечении). Каждый следующий курс лечения препаратом Котеллік® следует начинать в течение 7 дней потом перерывы в лечении.

Информацию относительно дозирования вемурафенибу см. в инструкции для медицинского применения данного лекарственного средства.

Длительность лечения

Лечение препаратом Котеллік® следует продолжать до тех пор, пока наблюдается польза от лечения или к возникновению неприемлемой токсичности(см. таблицу 1 ниже).

Пропущенный прием дозы

Если прием дозы пропущен, ее следует принять, но не позже чем за 12 часы до приема следующей дозы для поддержания режима дозирования один раз на сутки.

Блюет

При возникновении блюющего после приема препарата Котеллік® пациенту не следует принимать дополнительную дозу в тот же день, а на следующий день лечение следует продолжить согласно назначению.

Общие рекомендации относительно модификации дозы

Решение относительно снижения дозы препарата Котеллік® или обоих препаратов должно базироваться на оценке врачом индивидуальной безопасности пациента или переносимости. Модификацию дозы препарата Котеллік® следует проводить независимо от модификации дозы вемурафенибу.

Если прием доз пропущен в связи с токсичностью, эти дозы не следует пытаться компенсировать. После того, как доза была снижена, ее не следует увеличивать впоследствии.

В таблице 1 ниже приведены общие рекомендации относительно коррекции дозы препарата Котеллік®.

Taблиця 1. Рекомендации относительно модификации дозы препарата Котеллік®

* Интенсивность клинических нежелательных явлений оценивалась за Общей терминологией критериев нежелательных явлений, версия 4.0(CTC - AE)

Рекомендации относительно модификации дозы в связи с кровотечением

Явления 4 степени или геморрагический инсульт : лечение препаратом Котеллік® следует прервать. Лечение препаратом Котеллік® следует окончательно прекратить при кровотечениях, связанных с применением препарата Котеллік®.

Явления 3 степени : лечение препаратом Котеллік® следует приостановить на время оценки нежелательного явления для избежания потенциального влияния на его развитие. Данные относительно эффективности модификации дозы препарата Котеллік® при кровотечениях отсутствуют. При рассмотрении вопроса относительно возобновления лечения препаратом Котеллік® следует провести клиническую оценку состояния пациента. При наличии клинических показаний можно продолжать применение вемурафенибу при прерывании лечения препаратом Котеллік®.

Рекомендации относительно коррекции дозы в связи с дисфункцией левого желудочка

Следует рассмотреть вопрос об окончательной отмене лечения препаратом Котеллік®, если симптомы со стороны сердца связаны с применением препарата Котеллік® и не уменьшаются после временного прекращения.

Taблиця 2. Рекомендации относительно модификации дозы препарата Котеллік® для пациентов со снижением фракции выбросов левого желудочка от начального уровня

Лечение вемурафенибом может продолжаться во время модификации лечения препаратом Котеллік®, если это клинически показано.

Рекомендации относительно модификации дозы в связи с рабдомиолизом и повышениям уровня креатинфосфокинази(КФК)

Рабдоміоліз или симптоматическое повышение уровня КФК

Лечение препаратом Котеллік® следует прервать. Если в течение 4 недель симптомы рабдомиолизу или уровень креатинфосфокинази(КФК) не уменьшаются, то лечение препаратом Котеллік® следует окончательно прекратить.

Если в течение 4 недель тяжесть заболевания уменьшилась по крайней мере на одну степень, то при наличии клинических показаний лечения препаратом Котеллік® можно возобновить с применением дозы, уменьшенной на 20 мг. По состоянию пациентов следует проводить тщательный надзор. При модификации дозы препарата Котеллік® применения вемурафенибу можно продолжать.

Бессимптомное повышение уровня КФК

Степень 4: Лечение препаратом Котеллік® следует прервать. Если в течение 4 недель после прерывания лечения препаратом уровень КФК не снижается к степени ≤3, то лечение препаратом Котеллік® следует окончательно прекратить. Если в течение 4 недель после прерывания лечения препаратом Котеллік® уровень КФК снижается к степени ≤3, то при наличии клинических показаний лечения препаратом Котеллік® можно возобновить с применением дозы, уменьшенной на 20 мг, и тщательным надзором по состоянию пациента. При модификации дозы препарата Котеллік® применения вемурафенибу можно продолжать.

Степень ≤3: После исключения рабдомиолизу модификация дозы препарата Котеллік® не нужна.

Рекомендации относительно модификации дозы препарата Котеллік® при применении из вемурафенибом

Отклонение от нормы лабораторных показателей функции печенки

Степень 1 и 2: при отклонении от нормы лабораторных показателей функции печенки лечения препаратом Котеллік® и вемурафенибом следует продолжать в назначенной дозе.

Степень 3: лечение препаратом Котеллік® следует продолжать в назначенной дозе. Дозу вемурафенибу можно уменьшить, если это клинически приемлемо. Информацию относительно дозирования вемурафенибу см. в инструкции для медицинского применения данного лекарственного средства.

Степень 4: лечение препаратами Котеллік® и вемурафениб следует прервать. При уменьшении отклонения от нормы лабораторных показателей функции печенки к степени ≤1 в течение 4 недель, лечение препаратом Котеллік® следует возобновить, уменьшив дозу на 20 мг, а вемурафениб применить в клинически приемлемой дозе согласно инструкции для медицинского применения данного лекарственного средства. Лечение препаратом Котеллік® и вемурафенибом следует прекратить, если отклонение от нормы лабораторных показателей функции печенки не уменьшилось к степени ≤ 1 в течение 4 недель или если отклонение от нормы лабораторных показателей функции печенки 4 степени возникает опять после начального улучшения.

Чувствительность к свету

При возникновении чувствительности к свету степени ≤ 2(переносимая) следует применять пидтримуючу терапию.

При возникновении чувствительности к свету степени 2(непереносимая) или степени ≥ 3: препараты Котеллік® и вемурафениб следует отменить к уменьшению чувствительности к степени ≤ 1. Лечение можно начать без изменения дозы препарата Котеллік®. Дозу вемурафенибу следует снизить, если это клинически приемлемо, см. инструкцию для медицинского применения данного лекарственного средства относительно дальнейшей информации.

Сыпь

Сыпь может возникать при лечении как препаратом Котеллік®, так и вемурафенибом. Препарат Котеллік® та/або вемурафениб можно временно отменить та/або уменьшить их дозу как клинически показано.

При сыпях степени ≤ 2(переносимые) следует применять пидтримуючу терапию. Дозирование препарата Котеллік® может быть продолжено без модификации дозы.

Вугреподібний сыпь степени 2(непереносимое) или степени ≥3: следует придерживаться общих рекомендаций относительно модификации дозы препарата Котеллік® (таблица 1). Дозирование вемурафенибу можно продолжить при модификации лечения препаратом Котеллік® (если клинически показано).

Сыпь степени 2(непереносимый) или степени ≥3 невугреподибний или макулопапулезний : применение препарата Котеллік® можно продолжить без модификации дозы, если клинически показано. Применение вемурафенибу можно временно прекратить та/або уменьшить дозу, см. инструкцию для медицинского применения данного лекарственного средства относительно дальнейшей информации.

Удлинение QT

Если во время лечения QTc превышает 500 мс, см. инструкцию для медицинского применения вемурафенибу(см. раздел "Способ применения и дозы") относительно коррекции дозы вемурафенибу. Модификация дозы препарата Котеллік® не нужна при применении в комбинации из вемурафенибом.

Особенные группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Пациентам возрастом ≥65 годы коррекция дозы не нужна.

Порушення функції нирок

На основе популяционного фармакокинетичного анализа коррекция дозы пациентам с легким или умеренным нарушением функции почек не рекомендуется(см. раздел "Фармакокинетика"). Даны относительно применения препарата Котеллік® пациентам с тяжелым нарушением функции почек ограничены, потому влияние нельзя исключить. Препарат Котеллік® следует применять с осторожностью пациентам с тяжелым нарушением функции почек.

Нарушение функции печенки

Коррекция дозы пациентам с нарушением функции печенки не рекомендуется. У пациентов с тяжелым нарушением функции печенки может наблюдаться повышение концентрации несвязанного кобиметинибу в плазме крови сравнительно с пациентами с нормальной функцией печенки(см. раздел "Фармакокинетика"). При применении препарата Котеллік® могут возникать отклонение лабораторных показателей функции печенки, и следует обнаруживать осторожность относительно пациентов с любой степенью нарушения функции печенки(см. раздел "Особенности применения").

Пациенты неевропеоидной расы

Безопасность и эффективность препарата Котеллік® для пациентов не европеоидной расы не установлена.

Деть

Безопасность и эффективность препарата Котеллік® для детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены. Данных нет.

Способ применения

Препарат Котеллік® предназначен для перорального приложения. Таблетки следует глотать целыми с водой. Препарат можно принимать с едой или без еды.

Деть.

Безопасность и эффективность препарата Котеллік® для детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены.

Передозировка.

Данных относительно передозировки в клинических исследованиях у человека нет. При подозрении на передозировку лечения кобиметинибом следует отложить и назначить пидтримуючу терапию. Специфического антидота при передозировке кобиметинибом нет.

Побочные реакции.

Резюме профиля безопасности

Безопасность препарата Котеллік® в комбинации из вемурафенибом изучалась в 247 пациентов с распространенной меланомой с мутацией BRAF V600 в исследовании GO28141. Среднее время до появления первых нежелательных явлений ≥3 степени представляло 0,6 месяца в группе применения препаратов Котеллік® + вемурафениб в сравнении с 0,8 месяца в группе плацебо + вемурафениб.

Безопасность применения препарата Котеллік® в комбинации из вемурафенибом также изучалась в 129 пациентов с распространенной меланомой с мутацией BRAF V600 в исследовании NO25395. Профиль безопасности в исследовании NO25395 был сравниваемым с таким в исследовании GO28141.

В исследовании GO28141, наиболее частыми побочными реакциями(>20%), которые наблюдались с большей частотой в группе применения препарата Котеллік® в комбинации из вемурафенибом, были диарея, высыпание, тошнота, повышение температуры, реакция фоточувствительности, повышения уровня АЛТ, АСТ, повышения уровня креатинфосфокинази у крови и блюет. Наиболее частыми побочными реакциями(>20%), которые наблюдались с наивысшей частотой в группе плацебо + вемурафениб, были артралгия, аллопеция и гиперкератоз. Слабость наблюдалась с подобной частотой в обеих группах.

Полное описание всех побочных реакций, ассоциируемых с лечением вемурафенибом, см. в короткой характеристике вемурафенибу.

Перечень побочных реакций

Побочные реакции определенно по результатам многоцентрового, рандомизированного, двойного слепого, плацебо-контролируемого исследования III фазы(GO28141), в котором изучалась безопасность и эффективность применения препарата Котеллік® в комбинации из вемурафенибом в сравнении с применением лишь вемурафенибу раньше не леченым пациентам из нерезектабельной местно распространенной(стадия IIIc) или метастатической меланомой(стадия IV) с мутацией BRAF V600.

Частоту побочных реакций определенно на основе проведенного анализа из безопасности у пациентов, которым применяли кобиметиниб в комбинации из вемурафенибом с медианой наблюдения 11,2 месяца(дата завершения внесения данных - 19 сентября 2014 года).

Побочные реакции, которые наблюдались у пациентов с меланомой, нижеприведены за классификацией Система Орган Класс за MedDRA, частотой и степенью тяжести. Частота классифицирована таким образом:

Очень часто ≥1/10

часто ≥1/100 и ˂1/10

нечасто ≥1/1 000 и ˂1/100

Редко ≥1/10 000 и ˂1/1 000

Очень редко ˂1/10 000

Ниже приведены побочные реакции, которые считаются связанными с применением препарата Котеллік®. В каждой группе за частотой возникновения побочные реакции указанные в порядке уменьшения тяжести и поставлены в известность в соответствии с NCICTCAE v4.0(общие критерии токсичности) для оценки токсичности в исследовании GO28141.

Побочные реакции у пациентов, которые получали лечение препаратом Котеллік® в комбинации из вемурафенибом в исследовании GO28141^

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования(включая кисты и полипы) : часто - базальноклитинна карцинома, кожная плоскоклеточная карцинома**, кератоакантома**.

Нарушение со стороны крови и лимфатической системы : очень часто - анемия.

Нарушение со стороны обмена веществ, метаболизма : часто - дегидратация, гипофосфатемия, гипонатриемия, гипергликемия.

Нарушение со стороны органов зрения : очень часто - серозная ретинопатіяa, нечеткость зрения; часто - нарушение зрения.

Сосудистые расстройства: очень часто - гипертензия, кровотеча*.

Нарушение со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения : часто - пневмонит.

Нарушение со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - диарея, тошнота, блюет.

Нарушение со стороны кожи и подкожной клетчатки : очень часто - фоточутливістьb, сыпь, макуло-папульозний сыпь, вугреподибний дерматит, гиперкератоз**.

Нарушение со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани : нечасто - рабдомиолиз***.

Общие расстройства и реакции в месте введения препарата : очень часто - повышение температуры, лихорадка.

Исследование: очень часто - увеличение уровня креатинфосфокинази, АЛТ, AСT, гамма-глутамилтрансферази(ГГТ), уровня щелочной фосфатазы в крови; часто - уменьшение фракции выбросов, повышения уровня билирубина в крови.

^ Дата завершения внесения данных - 19 сентября 2014 года.

* См. подразделение Кровотечение в разделе "Описание отдельных побочных реакций"

** См. подразделение Кожная плоскоклеточная карцинома, кератоакантома и гиперкератоз в разделе "Описание отдельных побочных реакций".

*** См. подразделение "Рабдоміоліз" в разделе "Описание отдельных побочных реакций".

a Включает хориоретинопатию и отслаивание сетчатки, которая свидетельствует о серозной ретинопатии(см. раздел "Особенности применения").

b Объединенные данные включат отчеты о реакциях фоточувствительности, солнечном ожоге, солнечном дерматите, актиническом эластозе.

Описание отдельных побочных реакций

Кровотечение

Кровотечения наблюдались чаще в группе комбинированного применения препарата Котеллік® + вемурафениб в сравнении из плацебо + вемурафениб(все типы и степени : 13% в сравнении из 7%). Среднее время до первого появления представляло 6,1 месяца в группе применения комбинации препарата Котеллік® из вемурафенибом.

Большинство явлений были степени 1 или 2 и не считались серьезными. Большинство побочных реакций исчезали без изменения дозы препарата Котеллік®. В постмаркетинговый период сообщали о больших кровотечениях(включая внутричерепные кровоизлияния и кровотечения из желудочно-кишечного тракта). Риск кровотечения может повышаться при одновременном применении антитромбоцитарной или антикоагулянтной терапии. В случае возникновения кровотечения лечения следует проводить за клиническими показаниями(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Особенности применения").

Рабдоміоліз

О случаях рабдомиолизу сообщали в постмаркетинговый период. Симптомы рабдомиолизу требуют соответствующего клинического обследования и лечения за показаниями, одновременно с модификацией дозы препарата Котеллік® или с прекращением применения препарата, в зависимости от степени тяжести побочных реакций(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Особенности применения").

Фоточувствительность

Фоточувствительность наблюдалась с высшей частотой в группе комбинированного применения препарата Котеллік® + вемурафениб в сравнении из плацебо + вемурафениб(47% в сравнении из 35%). Большинство явлений были степени 1 или 2, при этом события степени ≥3 возникли у 4% пациентов в группе комбинированного применения препарата Котеллік® + вемурафениб в сравнении из 0% в группе плацебо + вемурафениб.

Не наблюдалось очевидной тенденции относительно времени появления явлений степени ≥3. Проявления чувствительности к свету степени ≥3 в группе комбинированного применения препарата Котеллік® + вемурафениб в основном лечили с помощью лекарственных средств для местного приложения в сочетании с прерыванием применения обоих препаратов : кобиметинибу и вемурафенибу(см. раздел "Способ применения и дозы").

Не наблюдалось событий фототоксичности при применении препарата Котеллік® в режиме монотерапии.

Кожная плоскоклеточная карцинома, кератоакантома и гиперкератоз

Кожная плоскоклеточная карцинома наблюдалась с меньшей частотой в группе комбинированного применения препарата Котеллік® + вемурафениб в сравнении из плацебо + вемурафениб(все степени: 3% в сравнении из 13%). О кератоакантому сообщалось с меньшей частотой в группе комбинированного применения препарата Котеллік® + вемурафениб в сравнении из плацебо + вемурафениб(все степени: 2% в сравнении из 9%). Гиперкератоз наблюдался с меньшей частотой в группе комбинированного применения препарата Котеллік® + вемурафениб в сравнении из плацебо + вемурафениб(все степени: 11% в сравнении из 30%).

Серозная ретинопатия

Случаи серозной ретинопатии наблюдались у пациентов, которые получали лечение препаратом Котеллік® (см. раздел "Особенности применения"). Пациентам, которые сообщают о новых нарушениях зрения или об усилении уже имеющихся нарушений зрения, рекомендуется провести офтальмологическое обследование. Серозную ретинопатию можно контролировать с помощью прерывания лечения, снижения дозы или отмены лечения(см. таблицу 1 в разделе "Способ применения и дозы").

Дисфункция левого желудочка

Снижение фракции выбросов левого желудочка от начального уровня наблюдалось у пациентов, которые получали препарат Котеллік® (см. раздел "Особенности применения"). Фракцию выбросов левого желудочка следует определять к началу лечения с целью установления начальных значений, и дальше через первый месяц лечения, а потом по меньшей мере каждые 3 месяцы или согласно клиническим показаниям к моменту отмены лечения. Снижение фракции выбросов левого желудочка от начального значения можно контролировать с помощью прерывания лечения, снижения дозы или отмены лечения(см. раздел "Способ применения и дозы").

Отклонение от нормы лабораторных показателей

Отклонение от нормы лабораторных показателей функции печенки

Отклонение от нормы лабораторных показателей функции печенки, в частности АЛТ, AСT и щелочной фосфатазы, наблюдались у пациентов, которые получали лечение препаратом Котеллік® в комбинации из вемурафенибом(см. раздел "Особенности применения").

Показатели функции печенки следует определять к началу комбинированного лечения и ежемесячно во время лечения, или чаще, если для этого есть клинические показания(см. раздел "Способ применения и дозы").

Повышение уровня креатинфосфокинази в крови

Бессимптомное повышение уровня креатинфосфокинази в крови наблюдалось с высшей частотой в группе комбинированного применения препарата Котеллік® + вемурафениб в сравнении из плацебо + вемурафениб в исследовании GO28141(см. раздел "Способ применения и дозы" и "Особенности применения"). По 1 случаю рабдомиолизу с одновременным повышением уровня креатинфосфокинази в крови зафиксировано в каждой группе лечения этого исследования.

В Таблице 3 приведенная частота измеренных отклонений от нормы лабораторных показателей функции печенки и повышением уровня креатинфосфокинази всех степеней и степеней 3-4.

Taблиця 3. Лабораторные показатели функции печенки и другие лабораторные показатели в исследовании III фазы GO28141

Особенные группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

В исследовании III фазы применения препарата Котеллік® в комбинации из вемурафенибом пациентам из нерезектабельной или метастатической меланомой(n=3D247), 183 пациентов(74%) были возрастом ˂65 годы и 44 пациенты(18%) были возрастом 65-74 годы, 16(6%) были возрастом 75-84 годы и 4 пациенты(2%) были возрастом ³85 годы. Количество пациентов, в которых развились побочные явления, были подобным среди пациентов возрастом ˂65 годы и пациентов возрастом ≥65 годы. У пациентов возрастом ≥65 годы более часто развивались серьезные побочные реакции и побочные реакции, повлекли отмену кобиметинибу, в сравнении с пациентами возрастом ˂65 годы.

Нарушение функции почек

Исследования фармакокинетики у лиц с нарушением функции почек не проводились. Коррекция дозы не рекомендуется пациентам с легкой или умеренной почечной недостаточностью на основе результатов популяционного фармакокинетичного анализа. Даны относительно применения препарата Котеллік® пациентам с тяжелой почечной недостаточностью ограничены. Препарат Котеллік® следует применять с осторожностью пациентам с тяжелой почечной недостаточностью.

Нарушение функции печенки

Коррекция дозы пациентам с нарушением функции печенки не рекомендуется(см. раздел "Фармакокинетика").

Срок пригодности

4 годы

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 30 °C. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 21 таблетке в прозрачном, двухслойном блистере из поливинилхлорида(ПВХ) / поливинилиденхлориду(ПВДХ) [контактный материал], с покровной фольгой. По 3 блистеры в картонной коробке.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Віадуктштрассе 33, 4051 Базель, Швейцария