Газива®

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

Газіва®

(Gazyva®)

Состав

действующее вещество: obinutuzumab;

1 флакон содержит 1000 мг обинутузумабу, что отвечает концентрации перед разведением 25 мг/мл;

вспомогательные вещества: L- гистидин; L- гистидина гидрохлорид, моногидрат; трегалозы дигидрат; полоксамер 188; вода для инъекций.

Врачебная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: жидкость.

Фармакотерапевтична группа.

Другие антинеопластические средства. Моноклональные антитела.

Код АТХ L01X C15.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Обінутузумаб - это гуманизировано моноклональное анти- CD20 антитело ІІ типа пидкласу IgG1, что было получено путем гуманизации родительского мышиного антитела B - Ly1 и выработано на линии клеток яичника китайского хомяка по технологии рекомбинантной ДНК.

Механизм действия

Обінутузумаб - это рекомбинантное гуманизировано моноклональное анти- CD20 антитело ІІ типа изотипу IgG1, полученное с помощью гликоинжинирингу. Оно специфически атакует внеклеточную петлю трансмембранного антигену CD20 на поверхности незлокачественных и злокачественных Пре-В и зрелых В-лимфоцитов, но не на поверхности гематопоэтических стволовых клеток, Про-В-лімфоцитів, нормальных клеток плазмы или других нормальных тканей. Глікоінжиніринг Fc- участки обинутузумабу приводит к высшей афинности рецепторов FcɣRIII к иммунным эффекторным клеткам, таких как естественные клетки-киллеры(NK), макрофаги и моноциты, сравнительно с антителами, которые не поддавались гликоинжинирингу.

В доклинических исследованиях обинутузумаб индуктирует прямую гибель клеток и опосредствует антитилозалежну клеточную цитотоксичнисть(ADCC) и антитилозалежний клеточный фагоцитоз(ADCP) благодаря привлечению FcɣRIII позитивных иммунных эффекторных клеток. Кроме того, в условиях in vivo обинутузумаб опосредствует комплементзалежну цитотоксичнисть(CDC) низкой степени. Сравнительно с антителами типа И, обинутузумаб, антитело типа ІІ, характеризуется повышенной способностью индуктировать прямую гибель клеток с сопутствующим снижением уровня CDC при эквивалентных дозах. Обінутузумаб, как антитело, которое поддавалось гликоинжинирингу, характеризуется повышенной антитилозалежной клеточной цитотоксичнистю(ADCС) и фагоцитозом(ADCP, антитилозалежним клеточным фагоцитозом) сравнительно с антителами, которые не поддавались гликоинжинирингу, при эквивалентных дозах. В моделях на животных обинутузумаб опосредствует мощное истощение В-лимфоцитов и противоопухолевую эффективность.

В базовом клиническом исследовании BO21004/CLL11 у 91 % (40 из 44) пациента(каких можно было оценить), который получал препарат Газіва®, наблюдали истощение В-лимфоцитов(какое определяли как уменьшение количеству В-лимфоцитов CD19+< 0,07 × 109/л) в конце периода лечения; истощение лимфоцитов длилось еще в течение первых 6 месяцы периоду дальнейшего наблюдения. Возобновление В-лимфоцитов наблюдалось в 35 % (14 из 40) пациентов без прогресса заболевания и у 13%(5 из 40) пациентов на фоне прогресса заболевания в течение 12-18 месяцев дальнейшего наблюдения.

Фармакокинетика.

Для анализа фармакокинетичних(ФК) данных в 469 пациентов из индолентной неходжкинской лимфомой(iНХЛ), 342 пациентов с хроническим лимфолейкозом(ХЛЛ) и 130 пациентов с диффузной В-великоклітинною лимфомой, которые участвовали в исследованиях И, ІІ и ІІІ фаз, в которых они получали лишь обинутузумаб или обинутузумаб в комбинации с химиотерапией, была построена популяционная фармакокинетична модель.

Абсорбция

Обінутузумаб вводится внутривенно, потому понятие абсорбции не применимо. Исследование, в каких обинутузумаб вводили бы другими способами, не проводились. По данным популяционной модели ФК, после инфузии в 1-й день цикла 6 рассчитанная медиана показателя Cmax у пациентов из ХЛЛ представляла 465,7 мкг/мл, а показатель AUC(τ) представлял 8961 мкг-д/мл; у пациентов из iНХЛ рассчитанная медиана показателя Cmax представляла 539,3 мкг/мл и показатель AUC(τ) представлял 10956 мкг-день/мл.

Распределение

После внутривенного введения объем распределения центрального компартмента(2,98 л в пациентов из ХЛЛ и 2,97 л у пациентов из iНХЛ), приблизительно отвечает объему сыворотки, которая указывает на то, что распределение в значительной степени ограничивается плазмой и интерстициальной жидкостью.

Биотрансформация

Метаболизм обинутузумабу непосредственно не изучался. Антитела выводятся преимущественно путем катаболизма.

Элиминация

Клиренс обинутузумабу у пациентов из ХЛЛ представлял приблизительно 0,11 л/день и 0,08 л/день у пациентов из iНХЛ с медианой элиминации t½ 26,4 дни у пациентов из ХЛЛ и 36,8 дня у пациентов из iНХЛ. Элиминация обинутузумабу происходит двумя параллельными путями, которые описывают клиренс, а именно: линейным путем клиренса и нелинейным путем клиренса, который изменяется как функция времени. На момент начала лечение доминирует переменный во времени нелинейный путь клиренса, на который приходится основной путь клиренса. При продолжении лечение начинает доминировать линейный путь клиренса. Это указывает на опосредствованное мишенью распределение лекарственного средства(TMDD), когда начальный излишек клеток CD20 вызывает быстрое удаление обинутузумабу из кровообращения. Но, как только большинство CD20- клеток свяжутся с обинутузумабом, влияние феномена TMDD на фармакокинетику сводится к минимуму.

Фармакокінетичний-фармакодинамічний связок

В популяционном фармакокинетичному анализе установлено, что пол есть ковариатой, которая объясняет некоторую вариабельнисть результатов у разных пациентов, поскольку у мужчин клиренс в равновесном состоянии(CLss) является больше на 22 %, а объем распределения(V) - на 18 %. Однако результаты популяционного анализа продемонстрировали, что расхождения в экспозиции не являются значительными(во время цикла 6 лечения рассчитанная медиана AUC и Cmax у пациентов из ХЛЛ представляют 11282 мкг-д/мл и 578,9 мкг/мл у женщин и 8451 мкг-д/мл и 432,5 мкг/мл у мужчин соответственно; AUC и Cmax у пациентов из iНХЛ представляют 13172 мкг-д/мл и 635,7 мкг/мл у женщин и 9769 мкг-д/мл и 481,3 мкг/мл у мужчин соответственно), что указывает на отсутствие необходимости в коррекции дозы в связи со статью.

Пациенты пожилого возраста

Популяционный фармакокинетичний анализ обинутузумабу показал, что возраст не влияет на фармакокинетику обинутузумабу. Наблюдения не выявили достоверную разницу между фармакокинетикой обинутузумабу среди пациентов в возрасте < 65 годы(n=3D265), пациентов в возрасте 65-75 лет(n=3D197) и пациентов > 75 годы(n=3D128).

Деть

Исследования для изучения фармакокинетики обинутузумабу у детей не проводились.

Нарушение функции почек

Популяционный фармакокинетичний анализ обинутузумабу показал, что клиренс креатинина не влияет на фармакокинетику обинутузумабу. Фармакокинетика обинутузумабу у пациентов с легким(клиренс креатинина(КК) 50‑89 мл/хв, n=3D306) и умеренным(КК от 30 до 49 мл/хв, n=3D72) нарушением почечной функции была подобной такой у пациентов с нормальной функцией почек(КК ³ 90 мл/хв, n=3D207). Даны о фармакокинетични показателях у пациентов с тяжелым нарушением почечной функции(КК 15-29 мл/хв) ограничены(n=3D5), потому рекомендации относительно коррекции дозы даты невозможно.

Нарушение функции печенки

У пациентов с нарушением функции печенки официальные фармакокинетични исследования не проводились.

Клинические характеристики

Показание

Хронический лимфолейкоз(ХЛЛ)

Газіва® в комбинации из хлорамбуцилом показана для лечения взрослых пациентов с хроническим лимфолейкозом, которые предварительно не получали лечения и имеют сопутствующие заболевания, что делает невозможным проведение терапии на основе флударабину в полных дозах.

Фолликулярная лимфома(ФЛ)

Газіва® в комбинации с химиотерапией с дальнейшей пидтримуючею терапией препаратом Газіва® при достижении ответа показана для лечения пациентов с предварительно не леченой распространенной фолликулярной лимфомой.

Газіва® в комбинации из бендамустином со следующей пидтримуючею терапией препаратом Газіва® показана для лечения пациентов с фолликулярной лимфомой, которые не ответили на лечение ритуксимабом или комбинированную терапию, которая включала ритуксимаб, или заболевание которых прогрессировало под время или в течение 6 месяцев после лечения ритуксимабом или после комбинированной терапии, которая включала ритуксимаб.

Противопоказание

Реакции повышенной чувствительности к действующему веществу или к любому вспомогательному веществу.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Соответствующие исследования взаимодействия с другими лекарственными средствами не проводились, однако некоторые подисследования взаимодействия с другими лекарственными средствами проводились относительно препаратов Газіва® и бендамустину, схемы CHOP, флударабину и циклофосфамиду(FC) и хлорамбуцилу. Нельзя исключить риск взаимодействия с другими лекарственными средствами, которые применяются одновременно.

Фармакокінетичні взаимодействия

Обінутузумаб не является субстратом, ингибитором или индуктором ферментов цитохрома Р450(CYP450), уридин-дифосфат-глюкуронилтрансферази(УГТ) и переносчиков, таких как Р‑гликопротеин. Учитывая это фармакокинетична взаимодействие с лекарственными средствами, какие метаболизуються при участии этих ферментных систем, не ожидается.

Одновременное приложение с препаратом Газіва® не имеет влияния на фармакокинетику бендамустину, FC, хлорамбуцилу или отдельные компоненты схемы CHOP. Кроме того, не наблюдалось очевидного влияния бендамустину, FC, хлорамбуцилу или CHOP на фармакокинетику препарата Газіва®.

Фармакодинамічні взаимодействия

Проводить вакцинацию живыми противовирусными вакцинами во время лечения и к возобновлению уровня В-лимфоцитов не рекомендуется через иммуносупрессивный эффект обинутузумабу(см. раздел "Особенности применения").

Комбинация обинутузумабу из хлорамбуцилом, бендамустином, CHOP или CVP может повышать риск нейтропении(см. раздел "Особенности применения").

Особенности применения

С целью повышения качества отслеживания биологических лекарственных средств в медицинской документации пациента необходимо четко и понятно указать торговое название и номер серии препарата, который вводится.

На основании анализа подгруппы ранее не леченых пациентов с фолликулярной лимфомой, эффективность для пациентов с низким уровнем риска(0-1) за FLIPI на сегодня не является окончательно выясненной. При выборе терапии для этих пациентов нужно тщательным образом учитывать общий профиль безопасности лекарственного средства Газіва® и химиотерапии, а также особенности состояния пациента.

Инфузионные реакции(ІР)

Среди побочных реакций(ПР) у пациентов, которым вводили препарат Газіва®, чаще всего наблюдали ІР, которые возникали преимущественно во время инфузии первые 1 000 мг препарата. Инфузионные реакции могут быть связаны с синдромом высвобождения цитокинов, который также наблюдается у пациентов, которые получали лечение препаратом Газіва®. У пациентов из ХЛЛ, которые получали комбинированные мероприятия для профилактики инфузионных реакций(соответствующий глюкокортикоид, пероральный анальгетик/антипиретик, отказ от антигипертензивного препарата утром в те сутки, на которую назначена первая инфузия, и введение дозы 1-го дня цикла 1 в течение 2 дней), которая описана в разделе "Способ применения и дозы", наблюдали уменьшенную частоту развития ІР всех степеней. Частота развития ІР 3-4-го степеней(даны на основе относительно малого количества пациентов) была одинаковой к и после проведения предупредительных мероприятий. Следует принимать меры предосторожностей для уменьшения частоты развитию ІР(см. раздел "Способ применения и дозы"). Частота и тяжесть симптомов инфузионных реакций существенно уменьшались после введения первые 1 000 мг препарата, и в большинстве пациентов ІР во время следующих сеансов введения препарата Газіва® не развивались(см. раздел "Побочные реакции").

У подавляющего большинства пациентов независимо от показания ІР были легкой или средней степени, их удавалось избавляться путем замедления или временного прекращения первой инфузии, но также сообщали о тяжелых и опасных для жизни ІР, что нуждались симптоматического лечения. Клинически ІР могут не отличаться от аллергических реакций, обусловленных иммуноглобулином Е(IgE) (например анафилаксии). Пациенты с большой опухолевой нагрузкой и/большим числом ли циркулирующих лимфоцитов при ХЛЛ [> 25 × 109/л]) имеют повышенный риск развития тяжелых ІР. У пациентов с нарушением функции почек(КК < 50 мл/хв) и пациентов с оценкой >6 по Совокупной шкале оценки заболевания(CIRS) и КК < 70 мл/хв риск развития ІР, в том числе тяжелых, более высокий(см. раздел "Побочные реакции").

Кроме того, сообщалось о случаях развития синдрома высвобождения цитокинов на фоне лечения препаратом Газіва®.

Информацию о профилактике этого синдрома, а также о лечении инфузионных реакций см. в разделе "Способ применения и дозы".

Если у пациентов возникают нижеозначенные явления, проводить инфузии препарата Газіва® в дальнейшем нельзя:

· острые респираторные симптомы, которые угрожают жизни;

· ІР 4-й степени(то есть такая, которая угрожает жизни) или

· второе появление ІР 3-й степени(удлинение/рецидив) (после возобновления первой инфузии или во время следующей инфузии).

За пациентами с имеются к началу лечения сердечно-сосудистыми или легочными заболеваниями следует внимательно наблюдать в течение всей инфузии и в постинфузионном периоде. Во время внутривенных инфузий препарата Газіва® может развиваться гипотензия. Из-за этого следует рассмотреть целесообразность содержания от применения антигипертензивных препаратов за 12 часы до начала лечения, в течение всего времени проведения инфузии препарата Газіва®, а также в течение первого часа после введения препарата. Для пациентов с высоким риском развития гипертонического криза необходимо взвесить все преимущества и риски временной отмены антигипертензивных лекарств.

Реакции повышенной чувствительности

Сообщалось о развитии реакций повышенной чувствительности немедленного(например, анафилаксия) и замедленного типов(например, сывороточная болезнь) у пациентов, которые получали препарат Газіва®. Реакцию гиперчувствительности может быть сложно клинически отличить от инфузионных реакций. Симптомы гиперчувствительности могут возникать после предыдущего введения и очень редко во время первой инфузии. Если под время или после инфузии подозревается развитие реакции повышенной чувствительности, инфузию следует остановить и окончательно прекратить лечение препаратом. У пациентов с известными реакциями повышенной чувствительности к обинутузумабу, лечения проводить не следует(см. раздел "Противопоказания").

Синдром лизиса опухоли(СЛП)

Сообщалось о развитии синдрома лизиса опухоли(СЛП) во время лечения препаратом Газіва®. Пациенты с риском развития СЛП(например, пациенты с большой опухолевой нагрузкой, та/або высоким уровнем циркулирующих лимфоцитов [>25×109/л], та/або нарушением функции почек [КК<70 мл/хв]) должны получать профилактику. Профилактика должна состоять из адекватной гидратации и применения урикостатикив(например, аллопуринолу), или соответствующих альтернативных средств лечения, таких как уратоксидаза(например, расбуриказа), и начинаться за 12-24 часы до начала инфузии препарата Газіва® согласно стандартной практике(см. раздел "Способ применения и дозы"). Следует проводить тщательный мониторинг всех пациентов с риском в течение первых дней лечения, обращая особенное внимание на функцию почек, показатели уровня калия и мочевой кислоты. Необходимо придерживаться любых дополнительных методических рекомендаций согласно стандартной практике. Для лечения СЛП необходимо корректировать электролитные отклонения, следить за почечной функцией и водным балансом и проводить поддерживающую терапию, включая диализ, если для этого есть показание.

Нейтропения

Во время лечения препаратом Газіва® сообщали о развитии тяжелой и опасной для жизни нейтропении, включая фебрильну нейтропению. За пациентами, в которых развивается нейтропения, необходимо тщательным образом наблюдать и регулярно делать анализ крови, пока нейтропения не минует. В случае необходимости проводят надлежащее лечение, также необходимо рассмотреть возможность введения гранулоцитарных колониестимулювальних факторов. Будь‑какие признаки сопутствующих инфекций следует лечить должным образом. В случае тяжелой или опасной для жизни нейтропении необходимо рассмотреть вопрос о переносе применения следующей дозы.

Настоятельнее рекомендуется назначать пациентам с тяжелой нейтропенией длительностью больше 1 недели антимикробную профилактику в течение всего периода лечения, пока нейтропения не облегчится к 1-й или 2-й степени. Следует также рассмотреть возможность назначения антивирусной и противогрибковой профилактики(см. раздел "Способ применения и дозы"). Кроме того, возможные случаи поздней нейтропении(какая развивается через 28 дни по завершению лечения) или длительной нейтропении(какая длится больше 28 суток по завершению/прекращения лечения). Пациенты с нарушением функции почек(КК<50 мл/хв) имеют высший риск нейтропении(см. раздел "Побочные реакции").

Тромбоцитопения

Во время лечения препаратом Газіва® наблюдались случаи тяжелой и опасной для жизни тромбоцитопении, включая острую тромбоцитопению(какая развивается в течение 24 часов после инфузии). Пациенты с нарушением функции почек(КК<50 мл/хв) имеют высший риск тромбоцитопении(см. раздел "Побочные реакции"). Также сообщалось о случаях летальных кровотечений у пациентов, которые получали препарат Газіва®, во время цикла 1. Четкая взаимосвязь между тромбоцитопенией и геморрагическими явлениями не установлена.

За пациентами необходимо тщательным образом наблюдать на предмет появления тромбоцитопении, особенно во время первого цикла лечения; необходимо регулярно проводить анализ крови, пока все явления не минуют, и в случае тяжелой или угрожающей для жизни тромбоцитопении необходимо рассмотреть вопрос о переносе применения следующей дозы. Переливание препаратов крови(например переливание тромбоцитов) в соответствии с принятыми в лечебном учреждении правилами применяется на усмотрение врача. Также следует принимать во внимание применения любых сопутствующих лекарств, которые могут усилить явления, связанные с тромбоцитопенией, таких как ингибиторы тромбоцитов и антикоагулянты, особенно во время первого курса лечения.

Ухудшение течения существующих заболеваний сердечно-сосудистой системы

У пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы во время лечения препаратом Газіва® развивались аритмии(такие как фибрилляция передсердь и тахиаритмия), стенокардия, острый коронарный синдром, инфаркт миокарда и сердечная недостаточность(см. раздел "Побочные реакции"). Эти явления могут развиваться как составляющая ІР и заканчиваться летально. Учитывая это, за пациентами с кардиологическими заболеваниями в анамнезе следует тщательным образом наблюдать. Кроме того, таким пациентам гидратацию следует проводить с осторожностью, чтобы предупредить возможную перегрузку жидкостью.

Инфекции

Препарат Газіва® не следует вводить на фоне активной инфекции, также необходимо осторожно относиться к применению препарата Газіва® пациентам с рецидивами или хроническими инфекциями в анамнезе. Под время и по завершению терапии препаратом Газіва® могут развиваться серьезные бактериальные, грибку и новые или реактивовани вирусные инфекции. Сообщалось о случаях летальных инфекций. У пациентов с оценкой > 6 за CIRS и КК < 70 мл/хв риск развития инфекций, в том числе тяжелых, более высокий(см. раздел "Побочные реакции").

В исследованиях фолликулярной лимфомы отмечали высокую частоту инфекций на всех этапах исследований, включая дальнейшие наблюдения, причем наибольшая частота была на этапе пидтримуючего лечения. В течение фазы дальнейших наблюдений инфекции 3-5 степени развиваются чаще у пациентов, которые получали Газіва® и бендамустин во время индукционного лечения.

Реактивація гепатита В

У пациентов, которые получают лечение анти- CD20 антителами, в том числе препаратом Газіва®, может наблюдаться реактивация вирусу гепатита В(ВГВ), которая в некоторых случаях может привести к молниеносному гепатиту, печеночной недостаточности и смерти(см. раздел "Побочные реакции"). Перед началом лечения препаратом Газіва® всем пациентам проводят скрининг на ВГВ. Минимально такой скрининг должен включать анализы на статус поверхностного антигену вируса гепатита В(HBsAg) и статус антител к сердцевинному антигену вирусу гепатита В(HBcAb). Скрининг можно дополнить другими приемлемыми маркерами. Пациентам с активным гепатитом В лечение препаратом Газіва® проводить нельзя. Пациенты с позитивными серологическими тестами на гепатит В должны проконсультироваться с гепатологом, прежде чем начинать лечение, кроме того, за ними необходимо тщательным образом наблюдать и лечить согласно медицинским стандартам, чтобы не допустить реактивации гепатита.

Прогрессирующая мультифокальная лейкоенцефалопатия(ПМЛ)

Во время лечения препаратом Газіва® у пациентов отмечали развитие прогрессирующей мультифокальной лейкоенцефалопатии(ПМЛ) (см. раздел "Побочные реакции"). У любого пациента с впервые выявленной или изменениями в уже существующей неврологической симптоматике возможный диагноз ПМЛ. Симптомы ПМЛ неспецифические и могут изменяться в зависимости от участка поражения головного мозга. Распространенными бывают двигательные симптомы с признаками поражения кортикоспинального тракта(например мышечная слабость, паралич и сенсорные нарушения), сенсорные отклонения, мозжечку симптомы и дефекты полей зрения. Могут возникать некоторые симптомы, которые считаются "кортикальними"(например афазия или зрительно-пространственная дезориентация). Диагностика ПМЛ предусматривает(но не ограничивается) консультацию невролога, магнитно-резонансную томографию головного мозга(МРТ) и люмбальну пункцию

( анализ спинномозговой жидкости на ДНК вируса Джона Канінгема). Во время диагностических исследований для выявления возможной ПМЛ терапию препаратом Газіва® приостанавливают, а в случае подтверждения диагноза ПМЛ - окончательно отменяют. В этом случае также может быть целесообразным отмена или уменьшение доз любой сопутствующей химиотерапии или иммуносупрессивной терапии. Пациента необходимо направить к неврологу для обследования и лечения ПМЛ.

Иммунизация

Безопасность иммунизации живыми или атенуйованими противовирусными вакцинами после терапии препаратом Газіва® не изучалась, проводить вакцинацию живыми противовирусными вакцинами во время лечения и к возобновлению В-лимфоцитов не рекомендуется.

Внутриутробная экспозиция обинутузумабу и вакцинация новорожденных живыми противовирусными вакцинами

Через возможное снижение числа В-лимфоцитов в новорожденных в результате влияния препарата Газіва® во время беременности необходимо контролировать в новорожденных уровень В-лимфоцитов, а вакцинацию живыми вирусными вакцинами следует отложить до той поры, когда уровень В-лимфоцитов в новорожденного возобновится. Вопрос относительно безопасности и времени вакцинации следует обсудить с врачом младенца(см. раздел "Применения в период беременности или кормления груддю").

Утилизация неиспользованного препарата и препарата с просроченным сроком пригодности : поступление препарата в окружающую среду необходимо возвести к минимуму. Препарат не следует выбрасывать в сточные воды и бытовые отходы. Для утилизации необходимо использовать так называемую "систему сбора отходов" при наличии такой.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Женщины детородного возраста

Женщины детородного возраста должны применять эффективное средство контрацепции в течение лечения препаратом Газіва® да еще 18 месяцы по завершению терапии.

Беременность

Исследование репродуктивной функции на животных не продемонстрировало признаков внутриутробной токсичности или тератогенных эффектов, но закончилось полным истощением В-лимфоцитов в потомства. В течение первых 6 месяцы жизнь уровень В-лимфоцитов и иммунная функция в потомства возобновились. Концентрации обинутузумабу в сыворотке крови у потомства были подобными таким у матерей на 28-й день после родов. Концентрации в молоке в тот же день были очень низкими, что свидетельствует о том, что обинутузумаб проникает через плаценту. Даны относительно применения обинутузумабу беременным женщинам отсутствуют. Препарат Газіва® не следует вводить беременным женщинам, за исключением случаев, когда польза от препарата преобладает потенциальный риск.

В случае применения препарата во время беременности у младенцев можно ожидать истощения В-лимфоцитов, что обусловленно фармакологическими свойствами препарата. Следует рассмотреть вопрос об отсрочке вакцинации живыми вакцинами для младенцев, матери которых имели применяли препарат Газіва® во время беременности, до тех пор, пока уровень В-лимфоцитов вернется до нормального уровня(см. раздел "Особенности применения").

Кормление груддю

Исследования на животных продемонстрировали, что обинутузумаб выделяется в грудное молоко.

Поскольку человеческий иммуноглобулин G(IgG) выделяется в грудное молоко женщин, тогда как возможность абсорбции и вред для новорожденного остаются неизвестными, женщинам следует рекомендовать отказаться от кормления груддю во время терапии препаратом Газіва® и в течение еще 18 месяцы после применения последней дозы препарата Газіва®.

Репродуктивная функция

Специальные исследования на животных для изучения влияния обинутузумабу на репродуктивную функцию не проводились. Во время исследований токсичности повторных доз побочное влияние на репродуктивные органы самцов и самок не наблюдали.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Препарат Газіва® не влияет или влияет незначительным образом на способность руководить транспортными средствами и работать с механизмами. Во время первой инфузии препарата Газіва® очень распространенными являются инфузионные реакции, и потому пациентам, в которых развиваются симптомы, связанные с проведением инфузии, рекомендуется не руководить транспортными средствами и не работать с механизмами, пока симптомы не минуют.

Способ применения и дозы

Препарат Газіва® следует вводить под пристальным надзором опытного врача и в условиях, где возможно немедленное проведение всех мероприятий неотложной помощи.

Дозирование

Профилактика и премедикация для предупреждения синдрома лизиса опухоли(СЛП)

Считается, что пациенты с большой опухолевой нагрузкой, та/або высоким уровнем циркулирующих лимфоцитов(> 25 × 109/л), та/або нарушением функции почек(КК < 70 мл/хв) имеют риск развития СЛП, и таким пациентам следует провести профилактику. Профилактика должна состоять из адекватной гидратации и применения урикостатикив(например, аллопуринолу), или соответствующих альтернативных средств лечения, таких как уратоксидаза(например, расбуриказа), и начинаться за 12-24 часы до начала инфузии препарата Газіва® согласно стандартной практике(см. раздел "Особенности применения"). Пациенты должны в дальнейшем получать повторную профилактику перед каждой следующей инфузией, если это будет признано целесообразным.

Профилактика и премедикация для предупреждения инфузионных реакций(ІР)

Премедикацию проводят с целью снижения риска инфузионных реакций(см. таблицу 1, а также раздел "Особенности применения"). Премедикация кортикостероидами рекомендована пациентам из ФЛ и является обязательной для пациентов из ХЛЛ в первом цикле(см. таблицу 1). Премедикацию для следующих инфузий и другие премедикации проводят, как указано ниже.

Во время внутривенных инфузий препарата Газіва® может развиваться гипотензия как симптом инфузионной реакции. Из-за этого может быть целесообразным содержание от применения антигипертензивных препаратов за 12 часы до начала лечения, в течение всего времени проведения инфузии препарата Газіва®, а также в течение первого часа после введения препарата(см. раздел "Особенности применения").

Таблица 1. Премедикация, которую необходимо проводить перед инфузией препарата Газіва® с целью снижения риска развития ІР у пациентов из ХЛЛ и ФЛ(см. также раздел "Особенности применения").

1100 мг преднизону/преднизолона или 20 мг дексаметазона, или 80 мг метилпреднизолона. Гідрокортизон применять не следует, поскольку он не был эффективным для уменьшения частоты развитию инфузионных реакций.

2Наприклад 1000 мг ацетаминофену/парацетамолу.

3Наприклад 50 мг дифенгидрамину.

4 Если схема химиотерапии, которая содержит кортикостероиды, применяется в тот же день, что и Газіва®, кортикостероид можно применять в виде перорального препарата, если его принимать по меньшей мере за 60 минуты до Газіва®, в этом случае дополнительный внутривенный кортикостероид как премедикация не нужен.

Доза

Хронический лимфолейкоз(в комбинации из хлорамбуцилом)

Рекомендованная доза препарата Газіва® в комбинации из хлорамбуцилом для пациентов из ХЛЛ приведена в таблице 2.

Цикл 1

Рекомендованная доза препарата Газіва® в комбинации из хлорамбуцилом представляет 1000 мг, которую вводят в течение 1-го дня и 2-го дня(или в течение 1-го дня), 8-го дня и 15-го дня первого 28-дневного цикла лечения.

Необходимо подготовить 2 инфузионные пакеты для проведения инфузий в 1-й и 2-й дни(100 мг для 1-го дня и 900 мг для 2-го дня). Если во время введения первого пакета не возникало потребности изменять скорость или прерывать инфузию, второй пакет можно ввести в тот же день(перерыв в введении дозы не нужная, повторная премедикация не нужна), при условии обеспечения достаточного времени, надлежащих условий и медицинского надзора в течение всей инфузии. Если во время введения первые 100 мг препарата возникла необходимость изменения скорости или прерывания инфузии, второй пакет раствора следует вводить на следующий день.

Циклы 2-6

Рекомендованная доза препарата Газіва® в комбинации из хлорамбуцилом представляет 1000 мг, которую вводят в течение 1-го дня каждого цикла.

Таблица 2. Доза препарата Газіва®, которую необходимо ввести во время 6 лечебных циклов длительностью 28 дни каждый, для пациентов из ХЛЛ.

Длительность лечения

Шесть лечебных циклов длительностью 28 дни каждый.

Отложенное или пропущенное введение

Если запланированная доза препарата Газіва® не была введена, ее необходимо ввести как можно быстрее и не ожидать времени введения следующей запланированной дозы. Запланированный интервал между введениями доз препарата Газіва® необходимо выдерживать.

Фолликулярная лимфома

Рекомендованная доза препарата Газіва® в комбинации с химиотерапией для пациентов из ФЛ приведена в таблице 3.

Пациенты, которые раньше не получали лечения по поводу фолликулярной лимфомы

Индукционная терапия(в комбинации с химиотерапией)

Препарат Газіва® следует применять с химиотерапией таким образом:

- Шесть 28-дневных циклов в комбинации из бендамустином2 или

- Шесть 21-дневных циклов в комбинации из циклофосфамидом, доксорубицином, винкристином, преднизолоном(CHOP), после чего 2 дополнительных циклы препарата лишь Газіва®, или

- Восемь 21-дневных циклов в комбинации из циклофосфамидом, винкристином и преднізоном/преднізолоном/метилпреднізолоном(CVP).

Підтримуюча терапия

Пациенты, которые полностью или частично ответили на индукционную терапию препаратом Газіва® в комбинации с химиотерапией(CHOP, CVP или бендамустин) должны продолжать получать препарат Газіва® по 1000 мг как пидтримуючу монотерапию одноразово каждые 2 месяцы в течение 2 лет или к прогрессу заболевания(в зависимости от того, которое случится раньше).

Пациенты с фолликулярной лимфомой, которые не ответили на лечение или которые имели прогресс заболевания в течение или до 6 месяцев после лечения ритуксимабом или по схеме, которая содержит ритуксимаб.

Индукционная терапия(в комбинации из бендамустином)

Препарат Газіва® следует вводить в течение шести 28-дневных циклов в комбинации из бендамустином.

Підтримуюча терапия

Пациенты, которые полностью или частично ответили на индукционное лечение(то есть началу 6 циклы лечения) с препаратом Газіва® в комбинации из бендамустином или имеют стабильное состояние заболевания, должны продолжать получать препарат Газіва® 1000 мг как пидтримуючу монотерапия одноразово каждые 2 месяцы в течение 2 лет или к прогрессу заболевания(в зависимости от того, которое случится раньше).

Taблиця 3 Фолликулярная лимфома: доза препарата Газіва®, которую назначают во время индукционной терапии, после чего проводят пидтримуючу терапию.

Длительность лечения

Индукционная терапия - приблизительно 6 месяцы(шесть циклов лечения препаратом Газіва®, каждый длительностью 28 дни, в комбинации из бендамустином, или восемь 21-дневных циклов в комбинации из CHOP, CVP) со следующей пидтримуючею терапией каждые 2 месяцы в течение 2 лет или к прогрессу заболевания(в зависимости от того, которое случится раньше).

Отложенное или пропущенное введение

Если запланированная доза препарата Газіва® не была введена, ее необходимо ввести как можно быстрее, не пропускать и не ожидать времени введения следующей запланированной дозы.

Если токсичность возникает до 8-го дня цикла 1 или до 15-го дня цикла 1, что требует задержки лечения, эти дозы следует вводить после устранения токсичности. В таких случаях все следующие визиты и начало цикла 2 будут смещены согласно задержки в цикле 1.

Во время пидтримуючеи терапии следует следовать начальной схеме дозирования для следующих доз.

Модификации дозы во время лечения(все показания)

Уменьшать дозы препарата Газіва® не рекомендуется.

Относительно лечения симптоматических побочных явлений(в том числе инфузионных реакций) см. информацию, нижеприведенную, а также раздел "Особенности применения").

Особенные группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Для пациентов пожилого возраста коррекция дозы не нужна(см. раздел "Фармакокинетика").

Нарушение функции почек

Для пациентов с легким и умеренным нарушением функции почек(клиренс креатинина [КК] 30 - 89 мл/хв) коррекция дозы не нужна(см. раздел "Фармакокинетика"). Безопасность и эффективность препарата Газіва® для пациентов с тяжелым нарушением функции почек(КК < 30 мл/хв) не изучались(см. раздел "Побочные реакции" и "Фармакокинетика")

Нарушение функции печенки

Безопасность и эффективность препарата Газіва® для пациентов с нарушенной функцией печенки не изучались. Конкретные рекомендации относительно дозы предоставить невозможно.

Способ введения

Препарат Газіва® предназначена для внутривенного введения. После разведения препарат вводят в виде внутривенной инфузии через инфузионную систему. Препарат Газіва® нельзя вводить внутривенно как быструю инъекцию или болюсно.

Инструкции из разведения

Раствор препарата Газіва® должен готовить медицинский работник, придерживаясь правил асептики. Не стряхивать флакон.

Циклы 2-6 при ХЛЛ и все циклы при ФЛ

Набирают 40 мл концентрата из флакона и разводят в инфузионном пакете из поливинилхлорида(ПВХ) или полиолефина(не-ПВХ), в котором содержится раствор натрия хлорида для инъекций 9 мг/мл(0,9 %).

Цикл 1 при ХЛЛ

Для дифференциации двух инфузионных пакетов для начальной дозы 1 000 мг рекомендуется применять мешки разного размера, чтобы отличить дозу 100 мг для 1-го дня цикла 1 и дозу 900 мг для 1-го дня(продолжение) или 2-го дня цикла 1. Чтобы приготовить 2 инфузионные пакеты, набирают 40 мл концентрата из флакона и разводят 4 мл в 100 мл из инфузионного пакета из поливинилхлорида(ПВХ) или полиолефина(не-ПВХ), а остальные 36 мл - в 250 мл из инфузионного пакета из поливинилхлорида(ПВХ) или полиолефина(не-ПВХ) (в обоих мешках содержится раствор натрия хлорида для инъекций 9 мг/мл (0,9 %). Четко подписывают каждый инфузионный пакет. Условия хранения инфузионных пакетов см. в разделе "Особенности применения".

Не применять другие растворители, такие как раствор глюкозы(5 %) (см. раздел "Несовместимость").

Пакет необходимо осторожно перевернуть несколько раз, чтобы перемешать раствор, но нужно избежать чрезмерного пенообразования. Разведенный раствор нельзя стряхивать или замораживать.

Парентеральные лекарственные средства перед введением необходимо проверять визуально на предмет наличия твердых частиц и изменения расцветки.

Во время изучения не установлено признаков несовместимости между препаратом Газіва® в концентрациях в диапазоне от 0,4 мг/мл до 20,0 мг/мл после разведения препарата Газіва® с раствором натрия хлорида для инъекций 9 мг/мл(0,9 %) и:

- пакетами из ПВХ, полиэтилену(ПЕ), полипропилену или полиолефину;

- системами для инфузий из ПВХ, полиуретану(ПУР) или ПЕ;

- дополнительными встроенными фильтрами с контактными поверхностями из полиэфирсульфона(PES), 3-ходовым инфузионным клапаном из поликарбоната(ПК) и катетерами, изготовленными из полиефироуретану(PEU).

Особенности хранения готового раствора

Химическая и физическая стабильность препарата после разведения была продемонстрирована в растворе натрия хлорида для инъекций 9 мг/мл(0,9 %) в концентрации от 0,4 мг/мл до 20 мг/мл в течение 24 часов при температуре от 2 °С до 8 °С, а также в течение следующих 48 часы(включая время инфузии) при температуре ≤ 30 °С.

С микробиологической точки зрения приготовленный инфузионный раствор следует использовать немедленно. Если раствор не используют сразу, то срок и условия хранения препарата является ответственностью пользователя. Как правило, срок хранения не должен превышать 24 часы при температуре 2-8 °C, при условии, что процедура разведения состоялась в контролируемых и валидованих асептических условиях.

Инструкции относительно скорости инфузии приведены в таблицах 4, 5.

Таблица 4. ХЛЛ: стандартная скорость инфузии при отсутствии ІР/реакций гиперчувствительности и рекомендации в случае развития ІР во время предыдущей инфузии

Taблиця 5. ФЛ: стандартная скорость инфузии при отсутствии ІР/реакций гиперчувствительности и рекомендации в случае развития ІР во время предыдущей инфузии

Контроль инфузионных реакций(все показания)

Для контроля ІР возможно придется временно прервать инфузию, уменьшить скорость инфузии или отменить лечение препаратом Газіва®, как указано ниже(см. также раздел "Особенности применения").

· Реакции 4-й степени(опасные для жизни) : инфузию следует остановить и окончательно прекратить лечение препаратом.

· Реакции 3-й степени(тяжелые) : инфузию следует временно остановить и прибегнуть к лечению симптомов. После исчезновения симптомов инфузию можно обновить, но на скорости, которая не преувеличивает половину предыдущей(то есть скорости, на фоне которой возникли ІР), и, если у пациента не возникают никакие другие симптомы ІР, опять прибегнуть к постепенному увеличению скорости инфузии с интервалами, которые разрешены для этой лечебной дозы(см. таблицы 5 и 6). Пациентам из ХЛЛ, которые получают дозу дня 1(Цикл 1), разделенную на 2 дни, скорость инфузии в день 1 можно опять обновить до 25 мг/год через 1 час, но в дальнейшем не увеличивать. Инфузию следует остановить и окончательно прекратить лечение препаратом, если у пациента повторно возникает ІР 3-й степени.

· Реакции 1 - 2 - й степени(легкой или средней степени) : скорость инфузии необходимо уменьшить и прибегнуть к лечению симптомов. После исчезновения симптомов инфузию можно обновить и, если у пациента не возникают никакие другие симптомы ІР, опять прибегнуть к постепенному увеличению скорости инфузии с интервалами, которые разрешены для этой лечебной дозы(см. таблицы 5 и 6). Пациентам из ХЛЛ, которые получают дозу дня 1(Цикл 1), разделенную на 2 дни, скорость инфузии в день 1 можно опять обновить до 25 мг/год через 1 час, но в дальнейшем не увеличивать.

Деть.

Безопасность и эффективность препарата Газіва® для детей(в возрасте до 18 лет) не установлены. Данные отсутствуют.

Передозировка

Опыт наблюдений за передозировкой препарата у людей отсутствует. В клинических исследованиях препарата Газіва® пациентам вводили дозы в диапазоне от 50 мг до 2 000 мг/инфузию включительно. Частота и интенсивность побочных реакций, о которых сообщалось в этих исследованиях, очевидно, не зависели от дозы.

Если у пациента возникает передозировка, необходимо немедленно прервать или сократить инфузию и внимательно наблюдать за пациентом. Следует помнить о необходимости регулярного контроля формулы крови и о повышенном риске инфекций, если у пациента наблюдается снижение числа В-лимфоцитов.

Побочные реакции

Побочные реакции(ПР), описанные в этом разделе, были выявлены во время индукционной, пидтримуючеи терапии и дальнейших наблюдений пациентов из индолентной неходжкинской лимфомой(иНХЛ), включая ФЛ; в течение лечения и дальнейших наблюдений пациентов из ХЛЛ в трех базовых клинических исследованиях:

- BO21004/CLL11(N=3D781) : пациенты из раньше не леченым ХЛЛ;

- BO21223/GALLIUM(N=3D1390) : пациенты из раньше не леченой iНХЛ(86% пациентов имели ФЛ);

- GAO4753g/GADOLIN(N=3D392) : пациенты из iНХЛ(81% пациентов имели ФЛ), у которых не было ответа или заболевание которых прогрессировало во время лечения или в течение 6 месяцев после окончания лечения ритуксимабом или комбинированного лечения из ритуксимабом.

В этих исследованиях изучали применение препарата Газіва® в комбинации из хлорамбуцилом при ХЛЛ и бендамустином, CHOP или CVP с дальнейшей пидтримуючею терапией препаратом Газіва® при iНХЛ. В исследование BO21223/GALLIUM и GAO4753g/GADOLIN отбирали пациентов из iНХЛ, включая ФЛ. Потому с целью предоставления наиболее полной информации из безопасности анализ представленных ПР был выполнен для всей исследуемой популяции(то есть iНХЛ).

Частоту возникновения ПР определяли таким образом: очень часто(≥ 1/10), часто(от ≥ 1/100 к < 1/10), нечасто(от ≥ 1/1 000 к < 1/100), редко(от ≥ 1/10 000 к < 1/1 000) и очень редко(< 1/10 000). В пределах каждой группы за частотой нежелательные реакции приведенные в порядке уменьшения их серьезности.

Ниже подытожены ПР, которые наблюдались в базовых исследованиях(BO21004/CLL11, BO21223/GALLIUM, GAO4753g/GADOLIN) и возникали с большей частотой(разница ≥ 2%), чем в соответствующей группе сравнения, по крайней мере в одном базовом исследовании в:

- пациентов из ХЛЛ, которые получали препарат Газіва® и хлорамбуцил, в сравнении с пациентами, которые получали лишь хлорамбуцил или ритуксимаб из хлорамбуцилом(исследование BO21004/CLL11);

- пациентов из предварительно не леченой iНХЛ, которые получали препарат Газіва® и химиотерапию(бендамустин, CHOP, CVP) с дальнейшей пидтримуючею терапией препаратом Газіва® пациентов с ответом, в сравнении с пациентами, которые получали ритуксимаб и химиотерапию с дальнейшей пидтримуючею терапией ритуксимабом пациентов с ответом(исследование BO21223/GALLIUM);

- пациентов из iНХЛ без ответа или с прогрессом заболевания в течение или после 6 месяцев после лечения ритуксимабом или по схеме, которая содержит ритуксимаб, которые получали препарат Газіва® и бендамустин с дальнейшей пидтримуючею терапией препаратом Газіва® некоторых пациентов, в сравнении с пациентами, которые получали только бендамустин(исследование GAO4753g/GADOLIN).

Частота приведенных ПР(все степени тяжести и степени 3-5) является наивысшей частотой ПР, поставленной в известность в любом из трех исследований.

Ниже приведенный обзор ПР, поставленных в известность с высшей частотой(разница ≥2% по отношению к группе сравнения) у пациентов, которые получали препарат Газіва® и хіміотерапію*.

Инфекции и инвазия : очень часто - инфекции верхних дыхательных путей, синусит§, инфекции мочевыводящих путей, пневмония§, оперизувальний лишай§; часто - оральный герпес, ринит, фарингит, легочные инфекции, гриппозный назофарингит; инфекции мочевыводящих путей, пневмония, легочные инфекции, инфекции верхних дыхательных путей, синусит, опоясывающий лишай(3-5-й степени тяжести†); нечасто - назофарингит, ринит, грипп, оральный герпес(3-5-й степени тяжести†).

Новообразования доброкачественны, злокачественны и неуточнены(в том числе кисты и полипы) : частые - плоскоклеточная карцинома кожи(в том числе 3-5-й степени тяжести†).

Нарушение со стороны крови и лимфатической системы : очень часто - нейтропения§ (в том числе 3-5-й степени тяжести†), тромбоцитопения(в том числе 3-5-й степени тяжести†), анемия, лейкопения; часто - боль в лимфатическом узле, анемия, лейкопения(3-5-й степени тяжести†).

Нарушение обмена веществ и питания : часто - синдром лизиса опухоли(в том числе 3-5-й степени тяжести†), гиперурикемия, гипокалиемия(в том числе 3-5-й степени тяжести†); нечасто - гиперурикемия(3-5-й степени тяжести†).

Нарушение со стороны нервной системы: очень часто - головная боль(все степени тяжести); нечасто - головная боль(3-5-й степени тяжести†).

Психические расстройства: очень часто - бессонница; часто - депрессия, тревога(все степени тяжести); нечасто - бессонница, депрессия, тревога 3-5-й степени тяжести†.

Нарушение со стороны органов зрения : частые - гиперемия глаз.

Нарушение со стороны сердца: часто - фибрилляция передсердь, сердечная недостаточность.

Нарушение со стороны сосудистой системы: часто - артериальная гипертензия(в том числе 3-5-й степени тяжести†).

Нарушение со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения : очень часто - кашель§; часто - заложенность носа, ринорея, орофарингеальний боль; нечасто - кашель, орофарингеальний боль(3-5-й степени тяжести†).

Нарушение со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - диарея, запор§ (все степени тяжести); часто - диспепсия, колит, геморрой(все степени тяжести); диарея, колит(3-5-й степени тяжести†); нечасто - запор, геморрой(3-5-й степени тяжести†).

Нарушение со стороны кожи и подкожной клетчатки : очень часто - аллопеция, зуд(все степени тяжести); часто - ночное потение, eкзема(все степени тяжести); нечасто - зуд, ночное потение(3-5-й степени тяжести†).

Нарушение со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани : очень часто - артралгия§, боль в спине; часто - костно-мышечная боль в груди, боль в костях, боль в конечностях(в том числе 3-5-й степени тяжести†); нечасто(3-5-й степени тяжести†) - артралгия, боль в спине, костно-мышечная боль в груди, боль в костях.

Нарушение со стороны почек и сечевидильной системы : часто - дизурия, недержание мочи; нечасто(3-5-й степени тяжести†) - дизурия, недержание мочи.

Общие расстройства и реакции в месте введения : очень часто - повышенная температура тела, астения; часто - боль в груди; повышенная температура тела, астения(3-5-й степени тяжести†); нечасто - боль в груди(3-5-й степени тяжести†).

Нарушения, выявленные по результатам обследований, : часто - уменьшение числа лейкоцитов, уменьшения числа нейтрофилов(в том числе 3-5-й степени тяжести†), увеличения массы тела.

Травмы, отравления и осложнения процедур : очень часто - ІР(в том числе 3-5-й степени тяжести†).

# С большей частотой(разница ≥ 2% между группами лечения). Приведены лишь реакции с наибольшей частотой, которые наблюдались в исследованиях(на основе исследований BO21004/ ранее не леченой ХЛЛ, BO21223/ранее не леченой распространенной иНХЛ и GAO4753g/иНХЛ, рефрактерной к ритуксимабу).

† Побочные реакции 5-й степени тяжести наблюдались с разницей ≥ 2% между группами лечения.

* Химиотерапия: хлорамбуцил при ХЛЛ; бендамустин, CHOP, CVP при иНХЛ, включая ФЛ.

§ наблюдалось также во время пидтримуючеи терапии с частотой, по меньшей мере на 2% более высокой в группе применения препарата Газіва® (BO21223).

В исследовании GAO4753g/GADOLIN пациенты в группе бендамустину получали лишь индукционное лечение в течение 6 месяцев, в то время как после индукционного периода пациенты в группе лечения препаратом Газіва® и бендамустином продолжили получать пидтримуюче лечение препаратом Газіва®.

Во время периода пидтримуючего лечения в исследовании GAO4753g/GADOLIN наиболее частыми побочными реакциями были: кашель(15%), инфекции верхних дыхательных путей(12%), нейтропения(11%), синусит(10%), диарея(8%), ІР(8%), тошнота(8%), слабость(8%), бронхит(7%), артралгия(7%), повышение температуры(6%), назофарингит(6%) и инфекции мочевых путей(6%). Самыми частыми побочными реакциями 3-5-й степени тяжести были: нейтропения(10%), анемия, фебрильна нейтропения, тромбоцитопения, сепсис, инфекция верхних дыхательных путей, инфекция мочевых путей(все с частотой 1%).

Профиль побочных реакций у пациентов из ФЛ был сравнимым с таким в общей популяции иНХЛ в обоих исследованиях.

Описание отдельных побочных реакций

Частота ПР, приведенная в следующих разделах, касается пациентов из иНХЛ, и является наивысшей частотой ПР, о которой сообщалось в базовых исследованиях(BO21223/GALLIUM, GAO4753g/GADOLIN).

Инфузионные реакции

Самыми частыми(≥ 5%) симптомами, которые ассоциировались с инфузионными реакциями, были, : тошнота, блюет, диарея, головная боль, головокружение, слабость, озноб, повышение температуры, артериальная гипотензия, приливы, артериальная гипертензия, тахикардия, одышка и дискомфорт в грудной клетке. Также сообщалось о таких респираторных симптомах, как бронхоспазм, раздражения листаемые и горла, свистящее дыхание, отек гортани и кардиологические симптомы, такие как фибрилляция передсердь(см. раздел "Особенности применения").

Хронический лимфолейкоз

Частота развития ІР была выше в группе применения препарата Газіва® из хлорамбуцилом в сравнении с группой применения ритуксимабу из хлорамбуцилом. Частота ІР представляла 66 % при инфузии первые 1 000 мг препарата Газіва® (в 20 % пациентов развились ІР 3-4-й степени). В целом, ІР, которые привели к отмене препарата Газіва®, возникли в 7 % пациентов. Частота ІР при следующих инфузиях представляла 3 % для второй дозы 1 000 мг и 1 % − в дальнейшем. За исключением инфузий первые 1 000 мг в цикле 1, ІР 3-5-й степени после дальнейших доз не возникали.

У пациентов, которым проводили рекомендованные мероприятия для профилактики инфузионных реакций, как описан в разделе "Способ применения и дозы", наблюдали уменьшенную частоту развития инфузионных реакций всех степеней. Частота развития инфузионных реакций 3-4-го степеней тяжести(какие наблюдались в относительно малого количества пациентов) была одинаковой к и после проведения профилактических мер.

Індолентна неходжкинска лимфома, включая фолликулярную лимфому

ІР 3-4 степеней тяжести возникли у 12% пациентов. Во время цикла 1 общая частота инфузионных реакций была больше у пациентов, которые получали препарат Газіва® и химиотерапию, чем у пациентов группы сравнения. У пациентов, которые получали лечение препаратом Газіва® и химиотерапию, частота инфузионных реакций была наибольшей в день 1 и постепенно уменьшалась со следующими инфузиями. Эта тенденция к снижению продолжалась во время пидтримуючеи терапии лишь препаратом Газіва®. После цикла 1 частота инфузионных реакций при следующих инфузиях была сопоставимой в группе лечения препаратом Газіва® и группе сравнения. В целом, у 3% пациентов возникали инфузионные реакции, которые приводили к отмене препарата Газіва®.

Нейтропения и инфекции

Хронический лимфолейкоз

Частота развития нейтропении была выше в группе применения препарата Газіва® из хлорамбуцилом(41%) в сравнении с группой применения ритуксимабу из хлорамбуцилом, при этом нейтропения исчезала спонтанно или благодаря применению гранулоцитарных колониестимулювальних факторов. Частота инфекций представляла 38 % в группе препарата Газіва® плюс хлорамбуцил и 37 % − в группе ритуксимаб плюс хлорамбуцил(случаи 3 - 5 - г о степеней наблюдались в 12 % и 14 % соответственно, о летальных последствиях сообщалось в < 1 % случая в обеих группах лечения). Также сообщалось о случаях длительной нейтропении(2 % − в группе применения препарата Газіва® из хлорамбуцилом и 4 % − в группе применения ритуксимабу из хлорамбуцилом) и поздней нейтропении(16 % − в группе применения препарата Газіва® из хлорамбуцилом и 12 % − в группе применения ритуксимабу из хлорамбуцилом) (см. раздел "Особенности применения").

Індолентна неходжкинска лимфома, включая фолликулярную лимфому

Частота нейтропении 1-4 степеней тяжести была выше в группе лечения препаратом Газіва® с химиотерапией чем в группе сравнения, с повышенным риском на протяжении индукционного периода(50%). Частота длительной нейтропении и поздней нейтропении представляла 3% и 7% соответственно. Частота инфекции представляла 81% в группе лечения препаратом Газіва® с химиотерапией(реакции 3-5 степени тяжести наблюдались у 22% пациентов, а явления с летальным следствием наблюдались у 3% пациентов). Пациенты, которые получали профилактику гранулоцитарным колониестимулюючим фактором, имели низшую частоту возникновения реакций 3-5 степени тяжести(см. раздел "Особенности применения").

Тромбоцитопения и геморрагические события

Хронический лимфолейкоз

Частота развития тромбоцитопении была выше в группе применения препарата Газіва® из хлорамбуцилом(16%) в сравнении с группой применения ритуксимабу из хлорамбуцилом(7%), особенно во время первого цикла. У 4% пациентов, которые получали комбинацию препарата Газіва® плюс хлорамбуцил, развилась острая тромбоцитопения(какая возникла в течение первых 24 часов после инфузии препарата Газіва®) (см. раздел "Особенности применения"). Общая частота геморрагических явлений в группе лечения препаратом Газіва® и в группе лечения ритуксимабом была подобной. Количество летальных геморрагических событий были сбалансированным между группами лечения; однако у пациентов, которые получали препарат Газіва®, все эти явления возникали только в цикле 1. О тромбоцитопении 5 степени тяжести не сообщалось. Четкая взаимосвязь между тромбоцитопенией и геморрагическими явлениями не установлена.

Індолентна неходжкинска лимфома, включая фолликулярную лимфому

Частота тромбоцитопении представляла 14%. Тромбоцитопения чаще возникала в цикле 1 в группе лечения препаратом Газіва® с химиотерапией. Тромбоцитопения, которая возникала в течение или через 24 часы после окончания инфузии(острая тромбоцитопения), чаще наблюдалась у пациентов группы лечения препаратом Газіва® с химиотерапией, чем в группе сравнения. Частота геморрагических событий была подобной во всех группах лечения. Геморрагические события 3-5 степени тяжести наблюдались в 12% и 5% пациентов соответственно. Невзирая на то, что геморрагические события с летальным следствием возникали менее как у 1% пациентов, ни одной побочной реакции с летальным следствием в цикле 1 не возникло.

Особенные группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Хронический лимфолейкоз

В базовом исследовании BO21004/CLL11 46 % (156 из 336) пациентов из ХЛЛ, которые получали комбинацию Газіва® плюс хлорамбуцил, представляли люди возрастом свыше 75 лет(медиана возраста - 74 годы). У этих пациентов развились более серьезные побочные явления и чаще возникали явления, которые приводили к смерти, чем у пациентов в возрасте до 75 лет.

Індолентна неходжкинска лимфома, включая фолликулярную лимфому

В базовых исследованиях при иНХЛ(BO21223/GALLIUM, GAO4753g/GADOLIN) у пациентов в возрасте от 65 лет возникали более серьезные побочные реакции, которые приводили к прекращению участия в исследовании или к смерти, чем у пациентов в возрасте до 65 лет.

Нарушение функции почек

Хронический лимфолейкоз

В базовом исследовании BO21004/CLL11 у 27%(90 из 336) пациентов, которые получали лечение по схеме Газіва® плюс хлорамбуцил, наблюдалась почечная недостаточность средней степени тяжести(клиренс креатинина < 50 мл/хв). У этих пациентов наблюдались более серьезные побочные явления и побочные явления, которые привели к смерти, чем у пациентов с клиренсом креатинина ≥ 50 мл/хв(см. разделы "Способ применения и дозы", "Особенности применения", "Фармакокинетика"). Пациенты с клиренсом креатинина <30 мл/хв были исключены из исследования.

Індолентна неходжкинска лимфома, включая фолликулярную лимфому

В базовых исследованиях при иНХЛ(BO21223/GALLIUM, GAO4753g/GADOLIN) 5%(35 с 698) и 8%(15 из 194) пациентов соответственно, которые получали лечение препаратом Газіва®, имели нарушение функции почек средней степени тяжести(клиренс креатинина <50 мл/хв). У этих пациентов наблюдались более серьезные побочные реакции, которые привели к смерти или к прекращению участия в исследовании, чем у пациентов с клиренсом креатинина ≥50 мл/хв(см. разделы "Способ применения и дозы", "Фармакокинетика"). Пациенты с клиренсом креатинина <40 мл/хв были исключены из исследований.

Дополнительная информация о безопасности из опыта клинических исследований

Прогрессирующая мультифокальная лейкоенцефалопатия(ПМЛ)

Сообщалось о случаях развития ПМЛ у пациентов, которые получали препарат Газіва® (см. раздел "Особенности применения").

Реактивація гепатита В

Сообщалось о случаях реактивации гепатита В у пациентов, которые получали препарат Газіва® (см. раздел "Особенности применения").

Перфорация желудочно-кишечного тракта

Сообщалось о случаях перфорации желудочно-кишечного тракта у пациентов, которые получали препарат Газіва®, в основном при иНХЛ. В базовых исследованиях при иНХЛ перфорации желудочно-кишечного тракта наблюдались у 1% пациентов.

Ухудшение имеющихся кардиологических заболеваний

У пациентов, которые получали лечение препаратом Газіва®, наблюдались случаи развития аритмии(такие как фибрилляция передсердь и тахиаритмия), стенокардии, острого коронарного синдрома, инфаркта миокарда и сердечной недостаточности(см. раздел "Побочные реакции"). Эти явления могут развиваться как составляющая ІР и заканчиваться летально.

Лабораторные отклонения

Вскоре по завершению первой инфузии препарата Газіва® наблюдалось транзиторное повышение активности печеночных ферментов(аспартатаминотрансферази [АСТ], аланинаминотрансферази [АЛТ], щелочной фосфатазы).

Срок пригодности

3 годы.

Условия хранения

Хранить в недоступном для детей месте. Хранить при температуре от 2 до 8 ºС в оригинальной упаковке с целью защиты от света. Не замораживать.

Несовместимость

Это лекарственное средство не следует смешивать с другими лекарственными средствами, за исключением указанных в разделе "Способ применения и дозы".

Упаковка

По 40 мл в флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд, Швейцария

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Грензахерштрассе 124, СН- 4070 Базель, Швейцария