Граноцит® 34

Инструкция по применению

ГРАНОЦИТ® 34

(GRANOCYTE® 34)

Состав

действующее вещество: ленограстим;

1 флакон лиофилизата содержит ленограстиму 33,6 млн МО(263 мкг);

вспомогательные вещества: D- маннит(Е 421), L- аргинин, L- фенилаланин, L- метионин, поліcорбат 20, кислота хлористоводородная;

1 ампула растворителя содержит: воды для инъекций - до 1 мл.

Врачебная форма. Лиофилизат для раствора для инъекций.

Основные физико-химические свойства: белого цвета лиофилизированный порошок или масса.

Фармакотерапевтична группа.

Колонієстимулюючі факторы. Код АТХ L03A А10.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика. Ленограстім(рекомбинантный человеческий гранулоцитарный колониестимулюючий фактор(Г-КСФ)) принадлежит к группе цитокинов - биологически активных протеинов, которые регулируют дифференциацию и рост клеток.

Г-КСФ является фактором, который стимулирует клетки-предшественники нейтрофилов, о чем свидетельствует увеличение количества колониеутворюючих единиц селезенки(CFU - S) и колониеутворюючих единиц гранулоцитопоезу и моноцитопоэза(CFU - GM) в периферической крови.

Граноцит® 34 вызывает значительное увеличение количества нейтрофилов в периферической крови через 24 часы после введения препарата.

Увеличение количества нейтрофилов является дозозависимым в диапазоне доз от 1 до 10 мкг/кг/на сутки. Повторные введения препарата в рекомендованных дозах дополнительно увеличивают количество нейтрофилов в крови. Нейтрофилы, которые образуются под воздействием препарата Граноцит® 34, имеют нормальные хемотаксични свойства и фагоцитарную активность.

Подобно другим гемопоетичних факторов роста, Г-КСФ способен стимулировать in vitro пролиферацию эндотелиальных клеток.

Применение препарата Граноцит® 34 пациентам, которым проведенная трансплантация костного мозга, или тем, которые получали цитотоксическую химиотерапию, приводит к значительному уменьшению длительности нейтропении и связанных с ней осложнений.

Применение препарата Граноцит® 34 как самостоятельного средства, так и после химиотерапии приводит к мобилизации в периферическую кровь клеток-предшественников гемопоэза. Эти аутологични клетки-предшественники гемопоэза периферической крови могут быть собраны и введены пациенту после высокодозовой цитотоксической химиотерапии вместо трансплантации костного мозга или как дополнение к ней.

Доказано, что при реинфузии больному клеток-предшественников гемопоэза периферической крови, полученных путем мобилизации препаратом Граноцит® 34, возобновляется гемопоэз и сокращается период приживает трансплантат, который приводит к уменьшению количеству

дней, на протяжении которых хранится необходимость в введении тромбоцитарной массы сравнительно с тем, которое наблюдается при аутологичний трансплантации костного мозга.

Анализ совокупных данных, полученных по результатам трех двойных слепых плацебо-контролируемых исследований, в которых участвовал 861 пациент(n=3D411 в возрасте от 55 лет), продемонстрировал благоприятное соотношение польза/риск при введении ленограстиму пациентам в возрасте от 55 лет, которые получали стандартную химиотерапию по поводу острого миелолейкоза(ГМЛ) de novo, за исключением ГМЛ с нормальной цитогенетикой, то есть t(8;21), t(15;17) и inv(16).

Польза, полученная в подгруппе пациентов в возрасте от 55 лет, заключалась в вызванном ленограстимом ускорении возобновления нормальных уровней нейтрофилов, увеличении количества пациентов, у которых не было ни одного случая инфекции, сокращении длительности инфекции, сокращении длительности госпитализации и сокращении длительности внутривенной антибиотикотерапии. Однако такие позитивные результаты не сопровождались ни уменьшением частоты возникновения тяжелых инфекций или инфекций, которые угрожали жизни, ни снижением летальности от инфекций.

Даны, полученные во время одного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования, проведенного с участием 446 пациенты из ГМЛ de novo, продемонстрировали, что в подгруппе из 99 пациентов с нормальной цитогенетикой показатель выживания в группе ленограстиму был значительно ниже, чем в группе плацебо, а также наблюдалась тенденция к уменьшению общего выживания в группе ленограстиму сравнительно с показателями в подгруппе пациентов, которые имели цитогенетические нарушения.

Фармакокинетика. Фармакокинетика препарата Граноцит® 34 есть дозо- и часозалежной. При повторном введении(внутривенно или подкожно) максимальная концентрация в плазме крови(сразу по завершению внутривенной инфузии или после подкожного введения) прямо пропорциональная к введенной дозе. При повторном введении препарата Граноцит® 34 этими двумя путями кумуляции препарата не выявлены.

В рекомендованных дозах абсолютная биодоступность препарата Граноцит® 34 представляет 30 %. Мнимый объем распределения(Vd) представляет приблизительно 1 л/кг массы тела, а средний период нахождения в организме при подкожном введении достигает почти 7 часы.

Мнимый период полувыведения препарата Граноцит® 34(при подкожном введении) представляет приблизительно 3-4 часы. При повторных внутривенных инфузиях он сокращается до 1-1,5 часа, а также достигается равновесная концентрация препарата в плазме крови.

При повторном подкожном введении выведения Г-КСФ из плазмы крови увеличивается втрое(с 50 до 150 мл/хв). Менее 1 % ленограстиму выводится с мочой в неизмененном виде; считается, что в организме он раскладывается к пептидам. При проведении многочисленных подкожных инъекций в рекомендованных дозах максимальные концентрации ленограстиму в плазме крови приближаются до 100 пкг/мл/кг массы тела. Существует прямая зависимость между дозой и концентрацию препарата Граноцит® 34 в плазме крови, а также между нейтрофильным ответом и количеством ленограстиму, выявленной в плазме крови.

Клинические характеристики

Показание

Граноцит® 34 показан взрослым, подросткам и детям в возрасте от 2 лет с целью:

- уменьшение длительности нейтропении у пациентов(из немиелоидними злокачественными новообразованиями), которым проводилась миелосупрессивная терапия с дальнейшей трансплантацией костного мозга(ТКМ) и которые находятся в группе повышенного риска развития длительной тяжелой нейтропении;

- уменьшение длительности тяжелой нейтропении и связанных с ней осложнений у пациентов, которым проводили стандартную цитотоксическую химиотерапию, ассоциируемую с повышенным риском возникновения фебрильной нейтропении;

- мобилизации в периферическую кровь аутологичних ствольных клеток-предшественников(АСКП) как у больных, так и у здоровых доноров.

Противопоказание

Граноцит® 34 не следует применять для лечения пациентов с повышенной чувствительностью к ленограстиму или к любому из вспомогательных компонентов препарата.

Граноцит® 34 не следует применять с целью интенсификации цитотоксической химиотерапии, то есть превышать стандартные дозы цитостатиков и изменять режимы дозирования, поскольку препарат может уменьшать миелотоксичнисть, но не влияет на другие токсичные эффекты цитостатиков.

Препарат нельзя применять одновременно с цитотоксической химиотерапией(первое введение препарата Граноцит® 34 позволяется не раньше чем через 24 часы после последнего введения противоопухолевого средства).

Препарат не следует вводить пациентам:

- из миелоидними злокачественными новообразованиями, кроме острого миелолейкоза de novo;

- больным в возрасте до 55 лет с острым миелолейкозом de novo;

- та/або с острым миелолейкозом de novo и нормальной цитогенетикой, то есть t(8;21), t(15;17) и inv(16).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Принимая во внимание чувствительность миелоидних клеток, которые быстро делятся, к цитотоксической химиотерапии, назначать Граноцит® 34 на протяжении 24 часов до проведения химиотерапии и 24 часов по ее завершению не рекомендуется(см. раздел "Особенности применения").

Возможные взаимодействия с другими гемопоетичними факторами роста и цитокинами в клинических исследованиях не изучали.

Особенности применения

Применение Граноциту® 34 позволяет уменьшить явления лишь миелотоксичности, тогда как другие проявления токсичности, что могут наблюдаться в результате применения химиотерапии(анемия, тромбоцитопения, кардиотоксичность и тому подобное), остаются неизменными.

Рост злокачественных клеток. Гранулоцитарный колониестимулюючий фактор(Г-КСФ) способен усиливать рост миелоидних клеток in vitro. Подобный эффект может наблюдаться in vitro и для некоторых клеток немиелоидного ряда.

Безопасность и эффективность применения препарата Граноцит® 34 пациентам с миелодиспластичним синдромом, вторичным острым миелолейкозом или с хроническим миелолейкозом не установлена. Поэтому пациентам с этой патологией препарат не следует назначать. Особенное внимание следует уделять дифференциальной диагностике бластной трансформации хронического от острого миелолейкоза.

В клинических исследованиях не было установлено, или имеет Граноцит® 34 влияние на прогресс миелодиспластичного синдрома с его дальнейшей трансформацией в острый миелолейкоз. Граноцит® 34 следует с осторожностью назначать пациентам с прелейкемичним синдромом. Поскольку некоторые неспецифические опухоли могут, как исключение, експресувати Г-КСФ-рецептор, следует быть готовым к неожиданному рецидиву опухоли во время лечения рекомбинантным человеческим гранулоцитарным колониестимулюючим фактором.

Деть с острым лимфобластным лейкозом(ГЛЛ). У детей из ГЛЛ сообщалось об увеличении риска вторичного миелоидного лейкоза или миелодиспластичного синдрома, ассоциируемого с применением Г-КСФ. Систематический обзор данных 25 рандомизированных контролируемых исследований, в которых участвовали 12 804 взрослых пациенты с солидными опухолями или лимфомами, выявил подобный риск, хотя и без негативного влияния на долгосрочные последствия у исследуемых взрослых пациентов. В связи с этим Граноцит® 34 следует применять детям, особенно с благоприятным долгосрочным прогнозом, лишь после тщательного взвешивания краткосрочных преимуществ и долгосрочного риска.

Гиперлейкоцитоз. Во время клинических исследований в ни одного из 174 пациентов, которые получали 5 мкг/кг/на время(0,64 млн МО/кг/на сутки) препарата после трансплантации костного мозга, не наблюдалось увеличения количества лейкоцитов свыше 50х109/л. Меньше чем в 5 % пациентов, которые получали цитотоксическую химиотерапию и проходили лечение препаратом Граноцит® 34 в дозе 5 мкг/кг/добу(0,64 млн МО/кг/добу), количество лейкоцитов равнялись или превышали 70х109/л. Никаких побочных эффектов, непосредственно связанных с такой степенью лейкоцитоза, не наблюдалось. Учитывая потенциальный риск, связанный с выраженным гиперлейкоцитозом, во время лечения препаратом Граноцит® 34 следует регулярно контролировать количество лейкоцитов.

Если после ожидаемого снижения количества лейкоцитов их численность достигнет 50х109/л, лечение препаратом Граноцит® 34 следует немедленно прекратить.

При мобилизации АСКП, лечение препаратом Граноцит® 34 следует прекратить, если количество лейкоцитов достигнет 70х109/л.

Побочные реакции со стороны легких. Изредка после назначения Г-КСФ наблюдались побочные реакции со стороны легких(> 0,01 % и <0,1 %), в том числе интерстициальная пневмония. Риск возникновения таких эффектов может расти у пациентов, в анамнезе которых недавно диагностированы легочный инфильтрат или перенесенная пневмония. Появление таких симптомов или признаков поражения легких как кашель, высокая температура и одышка, при наличии рентгенологических признаков легочной инфильтрации и нарушении дыхательной функции может быть первыми признаками острого респираторного дистрес-синдрому. В таком случае лечения препаратом Граноцит® 34 следует немедленно прекратить и начать соответствующую терапию.

Трансплантация периферических стволовых клеток или костного мозга. Особенное внимание следует уделять возобновлению количества тромбоцитов, поскольку в контролируемых клинических исследованиях было выявлено снижение среднего количества тромбоцитов у пациентов, которые получали Граноцит® 34, сравнительно с этим показателем в группе плацебо.

Влияние препарата Граноцит® 34 на частоту и тяжесть острой и хронической реакции "трансплантат против хозяина" пока что четко не определен.

Стандартная цитотоксическая химиотерапия. Не рекомендуется применять Граноцит® 34 в течение 24 часов, что предшествуют химиотерапии, и в следующие 24 часы по ее завершению(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Безопасность применения препарата Граноцит® 34 вместе с антинеопластическими препаратами, для которых характерная кумулятивная токсичность или подавляющее миелотоксичний влияние на тромбоцитарный росток(нитрозосечевина, митомицин), не установленная. Применение препарата Граноцит® 34 может увеличить токсичное влияние этих препаратов, в частности на тромбоциты.

Риск, связанный с увеличением доз химиотерапевтических препаратов. Безопасность и эффективность препарата Граноцит® 34 в контексте интенсификации химиотерапии не выяснено. Препарат не следует применять ни с целью сокращения установленных интервалов между курсами химиотерапии, ни с целью повышения стандартных доз химиотерапевтических препаратов. В исследовании II фазы из изучения интенсификации химиотерапии с помощью препарата Граноцит® 34 ограничивающим фактором стала немиелоидна токсичность.

Особенные меры предосторожностей при мобилизации АСКП.

Выбор метода мобилизации. Клинические исследования, проведенные в пределах одной и той же группы пациентов, продемонстрировали, что мобилизация АСКП, оценку которой проводила одна и та же лаборатория, при применении препарата Граноцит® 34 после химиотерапии была выше, в сравнении с применением лишь препарата Граноцит® 34. Однако выбор между обоими методами мобилизации следует осуществлять индивидуально для каждого пациента с учетом целей лечения.

Предыдущее применение лучевой терапии или цитотоксических химиопрепаратов. Пациентам, которым проводилась предыдущая интенсивная химиотерапия терапия и/или лучевая терапия, мобилизация АСКП может быть недостаточной для получения необходимого количества клеток(≥ 2х106 CD34+ клеток/кг), а следовательно, возобновление кроветворения может быть недостаточным.

Трансплантацию АСКП следует планировать на ранних этапах лечения пациента. Особенное внимание следует уделять количеству мобилизованных АСКП перед проведением высокодозовой химиотерапии. Если количество полученных клеток имели, тогда вместо трансплантации АСКП следует использовать другие методы лечения.

Определение количества мобилизованных АСКП. Особенное внимание следует обратить на метод подсчета полученных АСКП, поскольку результаты определения количества CD34+ клеток методом проточной цитометрии, полученные в разных лабораториях, отличаются. Минимальное количество CD34+ клеток, которую нужно получить, доныне не выясненная. Согласно опубликованным данным, для достижения адекватного возобновления кроветворения рекомендованное минимальное количество представляет 2х106 CD34+ клеток/кг. При введение большего количества клеток(≥2х106 CD34+ клеток/кг) возобновления кроветворения проходит быстрее, при введении меньшего количества клеток - медленнее.

Мобилизация АСКП у здоровых доноров. Поскольку мобилизация АСКП не несет прямую пользу здоровым донорам, саму процедуру следует проводить в четком соответствии с национальным законодательством, которое касается донорства костного мозга.

Эффективность и безопасность применения препарата Граноцит® 34 у доноров в возрасте от 60 лет не оценивали, потому не рекомендуется проводить эту процедуру пациентам этой возрастной группы. В соответствии с национальным законодательством и в связи с отсутствием специальных исследований несовершеннолетние лица не могут быть донорами.

Процедуру мобилизации АСКП можно проводить только донорам, которые по результатам клинических и лабораторных исследований отвечают критериям отбора доноров костного мозга, особенно гематологическим.

Гиперлейкоцитоз(количество лейкоцитов ≥ 50х109/л) наблюдался у 24 % участников клинических исследований.

Тромбоцитопения, связанная с аферезом(количество тромбоцитов < 100х109/л), наблюдалась у 42 % участников клинических исследований; в отдельных случаях потом лейкофорезу регистрировали показатели < 50х109/л, при этом клинические проявления побочных явлений отсутствовали. Во всех случаях показатели впоследствии нормализовались. Поэтому мобилизацию АСКП не следует проводить донорам, которые имеют нарушение гомеостаза или получают антикоагулянтную терапию. Если необходимое проведение больше одного лейкофорезу, особенное внимание следует уделять донорам, в которых к проведению лейкофорезу количество тромбоцитов были < 100х109/л. Вообще лейкофорез не следует проводить, если количество тромбоцитов < 75х109/л.

Следует избегать установления центрального венозного катетера, а при отборе доноров учитывать доступность вен.

У здоровых доноров, которые принимают Г-КСФ, наблюдались транзиторные цитогенетические изменения. Достоверность этих изменений неизвестна.

Долговременное наблюдение безопасности доноров продолжается. Однако риск стимуляции клонов злокачественных миелоидних клеток не может быть исключен. В связи с этим в центрах, где проводится лейкофорез, в течение 10 лет рекомендуется систематически регистрировать и отслеживать все случаи донорства стволовых клеток для долговременного наблюдения безопасности.

Во время постмаркетингового периода применение препарата сообщалось о легочных побочных эффектах(кровохарканье, легочное кровотечение, легочный инфильтрат, одышка и гипоксия) у здоровых доноров. В случае подозреваемых или подтвержденных легочных побочных эффектов следует взвесить целесообразность отмены препарата Граноцит® 34 и обеспечить надлежащую медицинскую помощь.

Реципиенты аллогенных периферических стволовых клеток, полученных после мобилизации с помощью препарата Граноцит® 34. Трансплантация аллогенных стволовых клеток может быть связана с риском развития хронической реакции "трансплантат против хозяина". Данные долговременного наблюдения за функционированием трансплантата являются нечисленными.

Другие предостережения. Эффективность и безопасность применения препарата Граноцит® 34 больным с тяжелыми нарушением функции печенки или почек не установлены.

У пациентов со значительным снижением количества клеток-предшественников миелоидного ряда(например, вследствие предыдущей интенсивной лучевой терапии или химиотерапии) нейтрофильный ответ иногда может быть сниженным. Безопасность применения препарата Граноцит® 34 в таких случаях не установлено.

После введения гранулоцитарных колониестимулюючих факторов(Г-КСФ) здоровым донорам или пациентам достаточно часто наблюдались бессимптомные случаи спленомегалии и очень редко - случаи разрыва селезенки. В связи с этим рекомендуется тщательным образом контролировать размер селезенки(например, с помощью клинического обзора и УЗД). Разрыл селезенки следует заподозрить в случае возникновения боли в верхней левой части живота и под лопаткой.

Сообщалось о случаях развития синдрома повышенной проницаемости капилляров после применения Г-КСФ(гранулоцитарного колониестимулюючего фактора), который проявлялся артериальной гипотензией, гипоальбуминемией, отеками и гемоконцентрациею. В случае развития у пациентов симптомов синдрома повышенной проницаемости капилляров следует отменить ленограстим и назначить надлежащее симптоматическое лечение, в рамках которого может быть необходимым применения интенсивной терапии(см. раздел "Побочные реакции").

Применение ленограстиму пациентам с признаками серповидно-клеточной аномалии эритроцитов или серповидно-клеточной анемией потенциально может ассоциироваться с серповидно-клеточным кризом. В связи с этим врачи должны назначать препарат Граноцит® 34 пациентам с признаками серповидно-клеточной аномалии эритроцитов или серповидно-клеточной анемией с осторожностью.

Сообщалось о случаях развития гломерулонефрита у пациентов и доноров, которым применяли ленограстим. Как правило, явления гломерулонефрита исчезали после снижения дозы или отмены препарата Г-КСФ. Рекомендуется контроль общего анализа мочи.

Граноцит® 34 содержит фенилаланин, а потому может быть вредным для больных фенилкетонурией.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность. Надлежащих данных относительно применения ленограстиму беременным женщинам не существует.

Исследования на животных продемонстрировали наличие репродуктивной токсичности. Потенциальный риск для человека доныне неизвестен. Граноцит® 34 не следует применять в период беременности, если только в этом нет крайней потребности.

Период кормления груддю. Неизвестно, или екскретуеться ленограстим в грудное молоко. На животных выведения ленограстиму не изучалось. На период лечения препаратом Граноцит® 34 кормления груддю следует прекратить.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. Исследований относительно влияния препарата на способность руководить транспортными средствами или работать с другими механизмами не проводили.

Способ применения и дозы

Лечение должен проводить лишь опытный специалист в условиях онкологического/гематологического центра.

Граноцит® 34 можно вводить путем подкожной инъекции или внутривенной инфузии(см. раздел "Особенные меры предосторожностей при обращении с препаратом и уничтожении его остатков").

Рекомендованная доза препарата Граноцит® 34 представляет 150 мкг(19,2 млн МО) /м2/на сутки, что терапевтически эквивалентно 5 мкг #01/кг/на сутки, в случаях:

- трансплантации костного мозга(ТКМ) или периферических стволовых клеток;

- проведение цитотоксической химиотерапии за стандартными протоколами;

- мобилизации АСКП после химиотерапии.

Граноцит® 34 можно применять пациентам, площадь поверхности тела которых не превышает 1,8 м2.

Для мобилизации АСКП Граноцит® 34 вводят отдельно в рекомендованной дозе 10 мкг #00/кг/на сутки.

Взрослые.

Применение препарата после трансплантации периферических стволовых клеток или костного мозга. Граноцит® 34 следует вводить ежедневно в рекомендованной дозе 150 мкг(19,2 млн МО) /м2/на сутки в виде 30-минутной внутривенной инфузии в 0,9 % растворе натрия хлорида или в виде подкожной инъекции. Первую дозу вводить не раньше чем через 24 часы после трансплантации костного мозга. Введение препарата следует продолжать, пока после ожидаемого снижения количества нейтрофилов их численность не возобновится к стабильным уровням, при достижении которых лечение можно прекратить. Если необходимо, препарат можно непрерывно применять на протяжении в большей мере 28 дни.

Ожидается, что на 14-й день после трансплантации костного мозга в 50 % больных возобновляется нормальный уровень нейтрофилов или достигается такой уровень нейтрофилов, который позволяет отменить препарат.

Применение препарата после проведения цитотоксической химиотерапии за стандартным протоколом. Граноцит® 34 следует вводить ежедневно в рекомендованной дозе 150 мкг(19,2 млн МО) /м2/на сутки в виде подкожной инъекции. Первую дозу следует вводить не раньше чем через 24 часы после проведения цитотоксической химиотерапии(см. разделы "Особенности применения" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). Ежедневное введение препарата Граноцит® 34 следует продолжать до тех пор, пока после ожидаемого снижения количества нейтрофилов их численность не возобновится к стабильным уровням, при достижении которых лечение можно прекратить. Если необходимо, препарат можно непрерывно применять на протяжении в большей мере 28 дни.

Временное увеличение количества нейтрофилов возможное в первые 2 дни лечение. Однако прекращать терапию препаратом Граноцит® 34 не следует, потому что при ее продолжении следующее максимальное снижение количества нейтрофилов возникает раньше и дальнейшее возобновление их численности наступает быстрее.

Применение препарата при мобилизации АСКП после проведения химиотерапии Граноцит® 34 следует вводить ежедневно в рекомендованной дозе 150 мкг(19,2 млн МО) /м2/на сутки в виде подкожной инъекции из 1-го по 5-й день по завершению химиотерапии, в зависимости от протокола химиотерапии, который применялся для мобилизации.

Лечение препаратом Граноцит® 34 следует продолжать к проведению последнего сеанса лейкофорезу.

Лейкофорез следует проводить тогда, когда после максимального снижения количество лейкоцитов опять растет или после определения количества СD34+ клеток с помощью валидованого метода. Для пациентов, которым не проводилась интенсивная химиотерапия, часто достаточно одного сеанса лейкофорезу для получения минимально необходимого количества клеток(≥ 2х106 CD34+ клеток/кг).

При мобилизации АСКП с помощью одного препарата Граноцит® 34 препарат следует вводить ежедневно в рекомендованной дозе 10 мкг(1,28 млн МО) /м2/на сутки в виде подкожной инъекции на протяжении 4-6 дней. Лейкофорез следует проводить между 5-м и 7-м днем от начала введения препарата.

Для пациентов, которым не проводилась интенсивная химиотерапия, часто достаточно одного сеанса лейкофорезу для получения минимально необходимого количества клеток(≥ 2х106 CD34+ клеток/ кг).

У здоровых доноров подкожная инъекция дозы 10 мкг/кг/на сутки на протяжении 5-6 дней позволяла получить ≥ 3х106 CD34+ клеток/кг массы тела у 83 % доноров при одноразовом лейкофорези и в 97 % доноров - при двукратном лейкофорези.

Пациенты пожилого возраста. К клиническим исследованиям препарата Граноцит® 34 были привлечены небольшое количество больных в возрасте до 70 лет. Поскольку специальных исследований среди пациентов пожилого возраста не проводили, специальных рекомендаций из дозирования в этой возрастной группе нет.

Деть. Доза препарата у детей в возрасте от 2 лет и у подростков такая же, как и у взрослых, если препарат применяется для уменьшения длительности нейтропении после миелосупрессивной терапии со следующей ТКМ или после цитотоксической химиотерапии.

Относительно применения взрослых доз у детей для мобилизации в периферическую кровь аутологичних ствольных клеток-предшественников(АСКП) существуют очень ограниченные данные.

Безопасность и эффективность препарата Граноцит® 34 у детей в возрасте до 2 лет не оценивали.

Препарат Граноцит 34 миллионы МО/мл можно считать наиболее приемлемым дозированием для детей, площадь поверхности тела которых не превышает 1,8 м2.

Особенные меры предосторожностей при обращении с препаратом и уничтожении его остатков. Любой неиспользованный препарат/раствор или отходы следует уничтожить в соответствии с местными требованиями.

Инструкция из приготовления препарата. Флаконы препарата Граноцит® 34 предназначены лишь для одноразового приложения. Перед подкожным или внутривенным введением препарата Граноцит® 34 следует растворить.

Приготовление возобновленного раствора препарата Граноцит® 34. Придерживаясь правил асептики, с помощью градуированного шприца с надетой на него иглой нужно набиратиь все содержимое 1 ампулы растворителя для препарата Граноцит® 34. Все содержимое этого шприца вводить в соответствующий флакон с препаратом Граноцит® 34. Слегка стрясти к полному растворению. Сильно не стряхивать.

Возобновленный раствор для парентерального введения должен быть прозрачным и не должен содержать посторонних частиц.

Возобновленный раствор желательно применять сразу после приготовления. Условия хранения препарата после возобновления/разведения приведенные в разделе "Условия хранения".

Приготовление раствора для подкожного введения. Готовить возобновленный раствор препарата Граноцит® 34, как описано выше. Не вынимая шприц с надетой на него иглой из флакона, набирать необходимый объем возобновленного раствора. Снять иглу, которая использовалась для возобновления, и надеть на шприц новую иглу для подкожного введения препарата. Вводить немедленно путем подкожной инъекции.

Приготовление инфузионного раствора для внутривенного введения. Для внутривенного введения возобновленный раствор препарата Граноцит® 34 подлежит разведению. Готовить возобновленный раствор препарата Граноцит® 34, как описано выше. Не вынимая шприц с надетой на него иглой из флакона, набирать необходимый объем возобновленного раствора. Возобновленный раствор препарата Граноцит® 34 разводить к необходимой концентрации путем введения необходимого объема препарата в флакон(мешок) с 0,9 % раствором натрия хлорида или 5 % раствором глюкозы. Вводить внутривенно.

Граноцит® 34 является совместимым с широко используемыми системами для введения, если он разводится 0,9 % раствором натрия хлорида(инфузионные мешки из поливинилхлорида и стеклянные бутылки) или 5 % раствором глюкозы(стеклянные бутылки).

Разведение препарата Граноцит® 34 к конечной концентрации менее 0,32 млн МО/мл(2,5 мкг/мл) не рекомендуется. После возобновления 1 флакон препарата Граноцит® 34 следует разводить не более чем в 100 мл.

Деть.

Доза препарата у детей в возрасте от 2 лет и у подростков такая же, как и у взрослых, если препарат применять для уменьшения длительности нейтропении после миелосупрессивной терапии со следующей ТКМ или после цитотоксической химиотерапии.

Относительно применения взрослых доз детям для мобилизации в периферическую кровь аутологичних ствольных клеток-предшественников(АСКП) существуют очень ограниченные данные.

Безопасность и эффективность препарата Граноцит® 34 у детей в возрасте до 2 лет не оценивали.

Передозировка

Эффекты, которые возникают при передозировке препарата Граноцит® 34, пока что не выяснены. Как правило, прекращение лечения препаратом приводит к снижению на 50 % количестве циркулирующих нейтрофилов в первые 1-2 дни, а потом этот показатель возвращается к норме на протяжении 1-7 дней. Увеличение количества лейкоцитов приблизительно до 50х109/л на 5-й день лечения наблюдалось у каждого третьего пациента, который получал максимальную дозу

препарату Граноцит® 34 40 мкг/кг/на сутки(5,12 млн МО/кг/на сутки). Применение препарата в дозах до 40 мкг/кг/на сутки не сопровождалось никакими другими токсичными побочными эффектами, кроме боли в мышцах и костях.

Терапия - симптоматическая.

Побочные реакции

Профиль безопасности препарата у детей, подростков и взрослых подобен.

Трансплантация периферических стволовых клеток или костного мозга. В двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях средний показатель количества тромбоцитов у пациентов, которые получали Граноцит® 34, был ниже сравнительно с этим показателем у пациентов, которые получали плацебо, при этом не наблюдалось увеличения частоты возникновения побочных явлений, связанных с потерей крови, а среднее количество дней от момента трансплантации костного мозга к последнему введению тромбоцитарной массы были одинаковым в обеих группах(см. раздел "Особенности применения").

Трансплантация периферических стволовых клеток или костного мозга и нейтропении, вызванной химиотерапией. Во время клинических исследований побочные реакции, что наблюдались чаще(15 %) всего, были одинаковыми у пациентов, которые получали Граноцит® 34 или плацебо. К этим побочным явлениям принадлежали явления, которые обычно наблюдаются при проведении такого типа лечения и возникают у больных, которым проводится химиотерапия. Самыми распространенными побочными реакциями были инфекционно-зажигательные поражения полости рта, сепсис и инфекция, повышение температуры тела, диарея, боль в животе, блюет, тошнота, высыпание, аллопеция и головная боль.

Мобилизация КППК у здоровых доноров. Нежелательные явления, о которых сообщалось чаще всего, имели транзиторный характер и за своей выраженностью были легкими или умеренными: боль, боль в костях, боль в спине, астения, повышение температуры тела, головная боль и тошнота, повышение в крови уровней АлАТ, АсАТ, щелочной фосфатазы и ЛДГ.

Связаны с аферезом тромбоцитопения и лейкоцитоз наблюдались соответственно в 42 % и у 24 % участников исследований.

Сообщалось о частых, но обычно асимптомни случаи спленомегалии и очень редкие случаи разрыва селезенки.

В редких случаях сообщалось о легочных побочных реакциях, такие как одышка, гипоксия и кровохарканье, в том числе очень редкие случаи острого респираторного дистрес-синдрому(ГРДС) (см. раздел 4.4).

В очень редких случаях сообщалось об аллергических реакциях, в том числе анафилаксию, после первого подкожного введения ленограстиму.

Опасные для жизни побочные реакции на препарат, зарегистрированные в течение постмаркетингового периода. В постмаркетинговом периоду регистрировались нечастые(от ≥ 1/1000 к < 1/100) случаи развития синдрома повышенной проницаемости капилляров, который может быть опасным для жизни при несвоевременном начале лечения, которое наблюдалось после применения препаратов гранулоцитарного колониестимулюючего фактора, преимущественно у пациентов с онкологическими заболеваниями, которые получали химиотерапию(см. раздел "Особенности применения").

Частота возникновения побочных реакций по данным клинических испытаний и писляреестрацийного надзора. Очень часто(≥10); часто(от ≥1/100 к <1/10); нечасто(от ≥1/1000 до ≤1/100); редко(от ≥1/10000 до ≤1/1000); очень редко(≤ 1/10000), частота неизвестна(не может быть рассчитана по имеющимся данным).

( 1) Риск возникновения боли был более высок у лиц, которые имели повышенное количество лейкоцитов в крови, особенно если количество лейкоцитов равнялись или превышали 50х109/л.

( 2) Наблюдалось транзиторное повышение уровней АСТ та/або АЛТ. В большинстве случаев функциональные нарушения со стороны печенки проходили потом отмены ленограстиму.

( 3) В некоторых случаях нарушения со стороны органов дыхания приводит к развитию дыхательной недостаточности или острого респираторного дистрес-синдрому, которое может быть летальным.

( 4) Случаи острого фебрильного нейтрофильного дерматоза(синдром Світа), узелковой эритемы и гангренозной пиодермии были описаны преимущественно у пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями - состояниями, что, как известно, связанные с нейтрофильным дерматозом, но также в случаях нейтропении, не связанной с злокачественными новообразованиями.

( 5) Случаи разрыва селезенки наблюдались как у здоровых доноров, так и у пациентов, которые получали гранулоцитарные колониестимулюючи факторы(Г-КСФ) (см. раздел "Особенности применения").

( 6) В течение постмаркетингового периода приходили сообщение об опасных для жизни случаях синдрома повышенной проницаемости капилляров(см. раздел "Особенности применения").

( 7) Включает боль в костях, боль в спине, артралгию, миалгию и боль в конечностях.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях. Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после одобрения лекарственного средства разрешительными органами являются важной процедурой. Это позволяет осуществлять постоянный мониторинг соотношения "польза/риск" применения этого лекарственного средства. Медицинским работникам просят сообщать обо всех подозреваемых побочных реакциях.

Срок пригодности. 30 месяцы.

Условия хранения

Хранить в недоступном для детей месте. Хранить при температуре не выше 30 °С.

Не замораживать. После приготовления или разведения раствор хранить при температуре от +2 °С до +8 °С(в холодильнике).

После приготовления препарат хранит свою стабильность в течение 24 часов при температуре от +2 °С до +8 °С(в холодильнике) в растворе с концентрацией не менее 0,32 млн МО/мл(2,5 мкг/мл). Неиспользованный препарат/раствор или отходы необходимо уничтожить.

Несовместимость.

Препарат не следует смешивать с другими лекарственными средствами в одной емкости, за исключением тех, которые отмечены в разделе "Способ применения и дозы".

Упаковка.

№ 5: по 5 флаконы из стекла типа I с лиофилизатом, укупорених пробками резиновыми бутиловыми и обжатых колпачками алюминиевыми в комплекте с 5 ампулами по 1 мл из стекла типа I с растворителем(вода для инъекций).

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

Санофі Вінтроп Індастріа.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

180 рю Жан Жорес 94700 МЕЗОН-АЛЬФОР, Франция.

Заявитель.

ООО "Санофі-Авентіс Украина".