Депакин® Ентерик 300

Инструкция по применению

ДЕПАКИН® ЕНТЕРІК 300

(DEPAKINE® ENTERIC 300)

Состав

действующее вещество: вальпроат натрию;

1 таблетка содержит вальпроату натрию 300 мг;

вспомогательные вещества: повидон(К 90), кальцию силикат, тальк, магнию стеарат; оболочка: метакрилатний сополимер(тип А), тальк, опаспри белый типа К1-7000(содержит титану диоксид(Е 171) и гидроксипропилцеллюлозу), диетилфталат, целлюлозы ацетилфталат.

Врачебная форма. Таблетки, покрытые оболочкой, кишечнорастворимые.

Основные физико-химические свойства: белого цвета, двояковыпуклые таблетки, покрытые оболочкой.

Фармакотерапевтична группа. Противоэпилептические препараты. Код АТХ N03A G01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Вальпроат натрия является противоэпилептическим средством, которое не содержит азота и делает против судорожное действие при разных видах судорог. Действие препарата, вероятнее всего, связанная с увеличением ГАМК-эргической активности головного мозга. Активной формой вальпроату натрия, которая применяется внутривенно или перорально, является вальпроева кислота.

Хотя никаких рандомизированных двойных слепых исследований не проводили, опубликованные результаты проспективных и ретроспективных открытых исследований демонстрируют, что внутривенный вальпроат эффективно устраняет эпилептический статус у пациентов, в которых предыдущая традиционная терапия такими препаратами как безодиазепини и фенитоин, оказалась неэффективной.

Согласно данным опубликованных клинических исследований удовлетворительный эффект был достигнут при применении болюсной дозы 15 мг/кг у взрослых и 20 мг/кг у детей при введении на протяжении не больше 10 минут с дальнейшим введение в дозе 1 мг/кг/час, если необходимо.

Фармакокинетика.

После перорального приема биодоступность вальпроевой кислоты у крови является близкой до 100 % независимо от врачебной формы, которая применялась. Максимальная концентрация в плазме крови, при условии применения натощак, достигается в среднем через 3-4 часы после применения препарата. Эти часовые интервалы могут увеличиваться на 2-4 часы, если препарат принимать во время употребления еды. Период полувыведения в недоношенных новорожденных значительно увеличивается, достигая 30-70 часы, в зависимости от степени недоношенности, в то время как он представляет 20-30 часы в новорожденных, что родились вовремя, и младенцев на протяжении первого месяца жизни, и постепенно достигая показателей, характерных для детей и взрослых, которые находятся в диапазоне 8-22 часов, со средним показателем 12 часы. При длительном лечении нужно приблизительно два дня для того, чтобы достичь стабильных концентраций в плазме крови при применении препарата Депакин® Ентерік 300.

Вальпроєва кислота проникает в спинномозговую жидкость, центральную нервную систему и плаценту, где ее концентрации достигают приблизительно одной десятой от общей концентрации в крови.

Вальпроат натрия не вызывает индукции ферментов, которые содержатся в эндоплазматическом ретикулуми гепатоцитов, а потому не убыстряет собственный распад или распад других веществ, таких как естрогени/прогестагени и антагонисты витамина К.

Связывание с белками, преимущественно из альбуминами, является дозозависимым и насыщаемым. При общей концентрации вальпроевой кислоты в плазме 40-100 мг/л несвязанная фракция, как правило, представляет 5-15 %. У пациентов с почечной недостаточностью существует тенденция к увеличению части несвязанной фракции через снижение уровней альбумина, а следовательно и количества имеющихся мест связывания.

Вальпроєва кислота интенсивно метаболизуеться в печенке(путем конъюгации с глюкуроновой кислотой и бета-омега-окисает). Существует больше 10 известных метаболитив, некоторые из которых продемонстрировали противосудорожные свойства во время исследований на животных. Препарат выводится преимущественно почками: 70 % − в форме глюкурониду и ±7 % − в виде неизмененной вальпроевой кислоты. Остатки вещества выводятся через дыхательные пути и с калом. Имеет место ентерогепатична циркуляция.

Клинические характеристики

Показание

Как монотерапия:

- первичной генерализуемой эпилепсии: клоніко-тонічних нападений с миоклоничними судорогами или без них, абсансив, миоклоничних нападений, комбинированных тоніко-клонічних нападений и абсансив;

- доброкачественной парциальной эпилепсии, в частности роландичной эпилепсии.

Как монотерапия или в комбинации с другими противоэпилептическими препаратами:

- вторичной генерализуемой эпилепсии;

- простых или сложных парциальных эпилептических нападениях.

Если монотерапия не является достаточно эффективной, показано комбинированное применение препарата Депакин® Ентерік 300 с другим противосудорожным препаратом.

Противопоказание

Повышенная чувствительность к вальпроату, дивальпроату, вальпромиду или к любому из компонентов лекарственного средства в анамнезе.

Острый гепатит.

Хронический гепатит.

Случаи тяжелого гепатита в индивидуальном или семейном анамнезе пациента, особенно вызванные лекарственными препаратами.

Печеночная порфирия.

Комбинация из мефлохином и экстрактом зверобоя(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Вальпроат противопоказан пациентам с известными митохондриальными расстройствами, вызванными мутациями в ядерном гене, который кодирует митохондриальный фермент полимеразу гамма, например с синдромом Альперса-Гуттенлохера, детям в возрасте до 2 лет, в которых подозревается наличие расстройства, связанного с полимеразой гамма, а также пациентам с нарушением орнитинового цикла в анамнезе(см. раздел "Особенности применения").

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Одновременное приложение с препаратами, которые могут вызывать судороги или снижать судорожный порог, должно быть учтено или не рекомендованное или вообще противопоказанное, в зависимости от возможного риска. К таким препаратам принадлежат большинство антидепрессантов(имипрамини, селективные ингибиторы увлечения серотонину), нейролептики(фенотиазини и бутирофенони), мефлохин, хлорохин, бупроприон, трамадол.

Влияние вальпроату на другие лекарственные средства.

Нейролептики, ингибиторы МАО, антидепрессанты и бензодиазепини. Депакин® Ентерік 300 может потенцировать действие психотропных препаратов, таких как нейролептики, ингибиторы МАО, антидепрессанты и бензодиазепини, потому необходимое проведение клинического мониторинга и, возможно, коррекция дозирования.

Зверобой обычен: риск снижения концентрации противосудорожного препарата в плазме крови и уменьшения его эффективности.

Фенобарбитал. Депакин® Ентерік 300 может увеличивать концентрацию фенобарбитала в плазме крови(в результате притеснения катаболизма в печенке) с появлением признаков седативного эффекта, который чаще всего наблюдается у детей. Поэтому рекомендуется проведение клинического наблюдения за пациентом в течение первых 15 дни комбинированного лечения и немедленное уменьшение дозы фенобарбиталу в случае появления любых признаков седации и, по возможности, регулярное определение концентрации фенобарбитала в плазме крови.

Примідон. Депакин® Ентерік 300 увеличивает концентрацию примидону в плазме крови и усиливает нежелательные эффекты этого препарата(седативный эффект). Это взаимодействие прекращается после длительного применения препаратов. Нужен клинический мониторинг и, возможно, коррекция дозы примидону, особенно в начале комбинированной терапии.

Фенитоин. Депакин® Ентерік 300 уменьшает общую концентрацию фенитоину в плазме крови. Особенно он увеличивает концентрацию свободной фракции фенитоину с возможным появлением признаков передозировки(вальпроева кислота вытесняет фенитоин из его места связывания с белками плазмы крови и замедляет его катаболизм в печенке). Поэтому рекомендуется проводить тщательный клинический мониторинг. При определении уровня фенитоину в плазме следует также учитывать концентрацию его свободной фракции.

Карбамазепин. При комбинированном применении вальпроату и карбамазепину сообщалось о возникновении клинических проявлений токсичности, поскольку вальпроат может потенцировать токсичное действие карбамазепину. Поэтому рекомендуется проводить клинический мониторинг, особенно в начале комбинированной терапии, и, при необходимости, корегувати дозирования.

Ламотриджин. При комбинированном применении ламотриджину и вальпроевой кислоты существует повышенный риск возникновения высыпаний на коже в случаях, когда к лечению вальпроатом добавлять ламотриджин. Вальпроат может замедлять метаболизм ламотриджину и увеличивать период его полувыведения, потому иногда возникает потребность в коррекции дозы(снижение дозы ламотриджину). Существует предположение, что при комбинированном применении ламотриджину из вальпроатом может увеличиваться риск возникновения побочных эффектов со стороны кожи, однако до данного времени подтверждения этому нет.

Зидовудин. Вальпроат может увеличивать концентрацию зидовудину в плазме, которая повышает риск возникновения токсичности зидовудину.

Влияние других лекарственных средств на Депакин® Ентерік 300.

Протиепілептичині средства, которые вызывают индукцию ферментов(в частности фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин), уменьшают концентрацию вальпроату в плазме крови. В случае комбинированного применения лечения следует корегувати в зависимости от клинического эффекта и уровня препарата в крови.

Комбинирование фелбамату и вальпроату может привести к повышению концентрации вальпроату в плазме крови. Следует регулярно контролировать концентрацию вальпроату в плазме крови.

Мефлохін убыстряет метаболизм вальпроату и, кроме того, может повлечь судороги, которая приводит к росту риска возникновения эпилептических нападений во время комбинированной терапии.

Одновременное применение вальпроату и препаратов, которые имеют высокую степень связывания с белками плазмы крови(салицилаты, фенилбутазон, жирные кислоты), может привести к увеличению концентрации циркулирующего вальпроату в плазме крови.

В случае лечения антикоагулянтами, которые являются антагонистами витамина К, необходимо тщательным образом контролировать протромбиновий время.

В случае одновременного приложения из циметидином или эритромицином существует вероятность повышения уровня вальпроату в плазме крови(как результат снижения метаболизма в печенке). Нет достаточных данных для того, чтобы определить, или возникает взаимодействие, характерное для эритромицина, также и при применении других макролидов.

Существует предположение о возможности возникновения взаимодействия между клоназепамом и вальпроатом. Однако такое взаимодействие не было продемонстрировано, а механизм ее возникновения не выяснен. Однако в случае комбинированного применения этих препаратов следует обнаруживать осторожность.

Карбапенем. При одновременном приложении с препаратами группы карбапенемив наблюдалось снижение концентрации вальпроевой кислоты в крови, что приблизительно через 2 дни приводило к снижению уровня вальпроевой кислоты на 60-100 %. Поскольку это снижение является значительным и возникает быстро, применение препаратов группы карбапенемив у пациентов, состояние которых стабилизировалось при применении вальпроевой кислоты, не считается целесообразным, а потому его следует избегать(см. раздел "Особенности применения").

Рифампіцин может уменьшать уровень вальпроату в крови, которая приводит к отсутствию его терапевтической эффективности. Поэтому при одновременном приложении из рифампицином может возникнуть необходимость в коррекции дозы вальпроату.

Из азтреонамом: риск возникновения судорог через снижение концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови. Необходимый клинический надзор по состоянию больного, определение концентрации препаратов в плазме крови и, возможно, коррекция дозы противосудорожного препарата во время лечения антибактериальным препаратом и после его отмены.

Из нимодипином(перорально, и, как экстраполяция, парентеральный) : усиление гипотензивного эффекта нимодипину через повышение его концентрации в плазме крови(снижение его метаболизма под действием вальпроату).

Оланзапін. Вальпроєва кислота может снижать концентрации оланзапину в плазме крови.

Руфанамід. Вальпроєва кислота может предопределять повышение концентраций руфанамиду в плазме крови. Это повышение является зависимым от концентраций вальпроевой кислоты. Необходимо соблюдать осторожность, особенно в случае применения детям, поскольку этот эффект более выражен в этой популяции пациентов.

Кветіапін. Одновременное применение вальпроату и кветиапину может повысить риск развития нейтропении/лейкопении.

Другие взаимодействия.

Одновременное применение вальпроату из топираматом сопровождается появлением энцефалопатии та/або гиперамониемии. Пациенты, которые принимают эти два препарата, требуют тщательного наблюдения с целью выявления возможных признаков и симптомов энцефалопатии, вызванной гиперамониемиею.

Одновременное приложение с ингибиторами протеаз, такими как лопинавир и ритонавир, увеличивает концентрации вальпроату в плазме крови.

Одновременное приложение с холестирамином может приводить к снижению концентрации вальпроату в плазме крови.

Как правило, вальпроат не вызывает индукцию ферментов. Поэтому он не снижает эффективность естрогенив/прогестагенив у женщин, которые применяют средства гормональной контрацепции.

С литием: Депакин® Ентерік 300 не влияет на уровень лития в сыворотке крови.

Вальпроат усиливает седативный эффект алкоголя.

Особенности применения

Деть женского пола/подростки женского пола/женщины репродуктивного возраста/беременные женщины. Через высокий тератогенный потенциал и риск нарушений развития у младенцев, которые поддавались внутриутробному влиянию вальпроату, препарат Депакин® Ентерік 300 не следует применять детям и подросткам женского пола, женщинам репродуктивного возраста и беременным женщинам, за исключением случаев, когда альтернативные методы лечения являются неэффективными или не переносятся пациентами. Пользу и риск применения этого препарата следует тщательным образом пересматривать при регулярном оценивании лечения, при половом дозревании и в немедленном порядке, если женщина репродуктивного возраста, которая принимает препарат Депакин® Ентерік 300, планирует беременность или забеременела.

Женщинам репродуктивного возраста следует применять эффективные средства контрацепции во время лечения этим лекарственным средством и следует сообщать о рисках, связанных с применением препарата Депакин® Ентерік 300 в период беременности(см. раздел "Применения в период беременности или кормления груддю").

Врач, который назначает препарат, должен убедиться, что пациентка обеспечена исчерпывающей информацией относительно рисков в виде соответствующих материалов, таких как буклет с информацией для пациентов, для лучшего понимания ею рисков применения данного препарата.

В частности, врач, который назначает препарат, должен удостовериться, что пациентка понимает:

- суть и важность рисков, связанных с влиянием препарата в период беременности, в частности тератогенных рисков и рисков нарушений развития;

- необходимость использования эффективных средств контрацепции;

- необходимость регулярного оценивания лечения;

- необходимость немедленного обращения к врачу в случае планирования или вероятного наступления беременности.

По возможности нужно принять все меры относительно замены препарата женщинам, которые планируют забеременеть, соответствующим альтернативным методом лечения перед оплодотворением(см. раздел "Применения в период беременности или кормления груддю").

Лечение вальпроатом можно продолжать только после переоценки врачом, который имеет опыт лечения эпилепсии, пользы и рисков такой терапии для пациентки.

Предостережение.

Начало применения противоэпилептического препарата иногда может сопровождаться возобновлением эпилептических нападений или возникновением более тяжелых нападений или развитием у больного новых типов нападений, независимо от спонтанных флуктуаций, которые наблюдаются при некоторых эпилептических состояниях. В случае применения дивальпроату это в первую очередь касается внесения изменений в схему комбинированной терапии противоэпилептическими препаратами или фармакокинетичной взаимодействия(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"), токсичности(заболеваний печенки или энцефалопатии - см. раздел "Побочные реакции") или передозировки.

В организме человека действующее вещество препарата превращается в вальпроеву кислоту, потому не следует применять одновременно другие препараты, которые поддаются такой же трансформации, во избежание передозировки вальпроевой кислоты(например дивальпроат, вальпромид).

Следует обнаруживать особенную осторожность у пациентов, склонных к кровотечениям.

Вальпроат натрия может стимулировать репликацию ВИЧ в разных инфицированных клеточных линиях in vitro. Хотя клиническое значение этих данных пока что не установлено, следует проявлять особенную осторожность, назначая этот препарат пациентам, больным СПИДОМ.

Заболевание печенки.

Условия возникновения. Существуют сообщения об одиночных случаях поражения печенки, ход которых был тяжелым или которые иногда имели летальные последствия.

Опыт лечения эпилепсии свидетельствует о том, что к группе наибольшего риска принадлежат младенцы и дети в возрасте до 3 лет с тяжелой эпилепсией, особенно связанной с повреждением головного мозга, задержкой умственного развития та/або метаболическими или дегенеративными заболеваниями генетического происхождения, особенно при комплексной противосудорожной терапии. У детей в возрасте от 3 лет частота возникновения таких осложнений является значительно меньшей и постепенно снижается с возрастом. В подавляющем большинстве случаев поражения печенки такого типа наблюдаются в течение первых 6 месяцы лечения, обычно в течение 2-12 недель, и чаще всего − при комплексной противоэпилептической терапии.

Предостерегающие признаки. Ранняя диагностика базируется преимущественно на клинической картине. В первую очередь надо учитывать два типа симптомов, которые могут предшествовать желтухе, особенно у пациентов группы риска :

- во-первых, неспецифические системные симптомы, которые обычно возникают внезапно, такие как астения, анорексия, повышенная утомляемость, сонливость, внезапно и иногда сопровождаются блюет и болью в животе, что повторяются;

- во-вторых, рецидив эпилептических нападений, невзирая на надлежащее соблюдение курса лечения.

Рекомендуется сообщить пациенту или, если это ребенок, то ее родителей, что при появлении такой клинической картины необходимо немедленно обратиться к врачу за консультацией. Кроме клинического обследования, следует немедленно провести печеночные пробы.

Выявление. Перед началом и в течение первых 6 месяцы лечение необходимо периодически проводить печеночные пробы. Среди классических тестов важнейшими являются тесты, что отображают белково-синтетическую функцию печенки, особенно ПЧ(протромбиновий время).

При подтверждении аномально низкого показателя ПЧ, особенно при наличии отклонений от нормы других лабораторных показателей(значительное снижение уровня фибриногена и факторов свертывания крови, повышения уровня билирубина и трансаминаз) лечения вальпроатом натрия необходимо прекратить. Как предостерегающее мероприятие следует отменить также и производные салицилатов, если их принимать одновременно, поскольку салицилаты используют общие с вальпроатом пути метаболизма.

Панкреатит. В очень редких случаях наблюдались тяжелые формы панкреатита, иногда с летальным следствием. Эти случаи не зависели от возраста больного и длительности лечения. Маленькие дети принадлежат к группе особенного риска. Панкреатит, который сопровождается негативными последствиями, чаще всего наблюдается у детей младшего возраста или у пациентов с тяжелой эпилепсией, повреждением головного мозга или у пациентов, которые принимают комплексную противоэпилептическую терапию. Если панкреатит развивается на фоне печеночной недостаточности, то риск возникновения летальных случаев значительно растет. В случае острой абдоминальной боли или таких признаков со стороны желудочно-кишечного тракта как тошнота, блюет та/або потеря аппетита, следует взвесить возможность развития панкреатита и у пациентов с тяжелой эпилепсией, повреждением головного мозга или у пациентов, которые принимают комплексную противоэпилептическую терапию.

Женщины репродуктивного возраста. Существует повышенный риск возникновения изъянов развития у младенцев, какие внутришнеутробно испытали влияние вальпроату, через возможность возникновения дефектов нервной трубки(см. раздел "Применения в период беременности или кормления груддю"). Решение относительно применения препарата Депакин® Ентерік 300 женщинам репродуктивного возраста следует принимать, тщательным образом взвесив, или превышает пользу от лечения риск возникновения врожденных пороков развития у нерожденного ребенка. Это решение следует принять перед первым назначением препарата Депакин® Ентерік 300, а также перед тем, как женщина, которая уже получает вальпроат, будет планировать беременность. Во время лечения женщинам репродуктивного возраста следует принимать эффективные меры контрацепции.

Суїцидальні мысли и поведение. Приходили сообщения о возникновении суицидальних мыслей и поведения у пациентов, которые получали лечение противоэпилептическими средствами за некоторыми показаниями. Цель-анализ данных рандомизированных плацебо-контролируемых исследований противоэпилептических средств также показал небольшое увеличение риску возникновения суицидальних мыслей и поведения. Причины этого незъясовани, но существующие данные не дают оснований исключать повышение такого риска и при лечении вальпроатом натрия и вальпроевой кислотой. Поэтому нужен тщательный контроль за состоянием пациента с целью выявления любых признаков возникновения суицидальних мыслей и поведения, а также назначение соответствующего лечения. Пациентов(но лиц, которые за ними присматривают) следует предупредить, что при появлении суицидальних мыслей или поведения следует обратиться за медицинской помощью.

Начало и завершение лечения. К началу лечения(см. раздел "Противопоказания") и периодически в течение первых 6 месяцы лечение необходимо проводить печеночные пробы, особенно для пациентов группы риска(см. раздел "Особенности применения"). Необходимо подчеркнуть, что, как и в случае применения большинства противоэпилептических средств, возможно изолированное и преходящее умеренное повышение уровня трансаминаз без любых клинических симптомов, особенно в начале лечения. В случае возникновения этих явлений рекомендуется провести более полное лабораторное обследование(включая, в частности, определение протромбинового времени), чтобы в случае необходимости пересмотреть дозы и повторить анализы в соответствии с изменением параметров. Если уровни трансаминаз втрое превышают верхний предел нормы, то, как правило, лечение рекомендуется приостановить. После того, как уровни трансаминаз вернутся к норме, лечение можно возобновить, применяя наименьшую эффективную дозу. Если при этих условиях уровни трансаминаз опять повысятся и достигнут значений, что втрое или больше превышают норму, лечение рекомендуется прекратить полностью. Прекращение лечения через повышение уровней трансаминаз следует осуществлять постепенно, а дозу следует снижать приблизительно еженедельно, в зависимости от суточной дозы, которую принимали. Выбор заместительного противоэпилептического препарата остается на усмотрение врача и зависит от типа эпилепсии.

Деть в возрасте до 3 лет. Детям в возрасте до 3 лет рекомендуется применять вальпроат натрию исключительно в виде монотерапии, тщательным образом взвесив его терапевтическую пользу и риск развития заболеваний печенки или панкреатита у пациентов этой возрастной группы(см. раздел "Особенности применения"). Для детей этой возрастной группы необходимо избегать одновременного применения вальпроату с салицилатами через риск развития гепатотоксических явлений.

Свертывание крови и время кровотечения. К началу терапии, а также перед хирургическим вмешательством и в случае возникновения спонтанных гематом или кровотечений рекомендуется провести анализ крови (общий анализ крови, включая определение количества тромбоцитов, времени кровотечения и показателей свертывания крови (см. раздел "Побочные реакции").

Почечная недостаточность. У пациентов с почечной недостаточностью может возникнуть необходимость в уменьшении дозы. Поскольку иногда очень сложно интерпретировать данные относительно концентрации препарата в плазме крови, дозу необходимо корректировать в зависимости от полученного клинического эффекта.

Панкреатит. В одиночных случаях сообщалось о возникновении панкреатита, потому пациенты с острой абдоминальной болью нуждаются немедленного медицинского обследования. В случае развития панкреатита лечения вальпроатом следует отменить.

Иммунологические нарушения. Хотя известно, что вальпроат натрию способен повлечь иммунологические нарушения лишь в исключительных случаях, для пациентов с системной красной волчанкой следует взвесить соотношение польза/риск от его приложения.

Дефицит ферментов карбамидного цикла. При подозрении на дефицит ферментов карбамидного цикла к началу лечения препаратом Депакин® Ентерік 300 необходимо провести исследование метаболизма, поскольку существует опасность возникновения гиперамониемии.

Сахарный диабет. У пациентов с сахарным диабетом, которые получают вальпроат, некоторые метаболити вальпроевой кислоты могут привести к ошибочным ошибочно-позитивным результатам тестов на кетонурию.

Увеличение массы тела. В начале лечения пациентов следует информировать о риске увеличение массы тела и принимать соответствующие меры, чтобы уменьшить этот эффект.

Карбапенеми. Одновременное приложение с вальпроевой кислотой/вальпроатом натрия не рекомендуется(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Пациенты с известными или подозреваемыми митохондриальными заболеваниями. Вальпроат может вызывать или ухудшать клинические признаки существующих митохондриальных заболеваний, которые вызваны мутациями как митохондриальной ДНК так и ядерного гену, который кодирует митохондриальный фермент полимеразу гамма(POLG). В частности, случаи вальпроат-індукованої острой печеночной недостаточности и летальных случаев, связанных с печеночной недостаточностью, были зарегистрированы с большей частотой среди пациентов с наследственными нейрометаболическими синдромами, которые были вызваны мутациями гену, который кодирует митохондриальный фермент полимеразу гамма(POLG), например с синдромом Альперса-Гуттенлохера.

Признаки расстройства, связанные с митохондриальным ферментом полимеразой гамма, можно ожидать у пациентов с наследственным анамнезом или симптомами, которые указывают на проявления нарушений со стороны(POLG), которые включат, но не будут обмежевываться следующими проявлениями, : энцефалопатией неясного генеза, рефрактерной эпилепсией(фокальной, миоклональной), эпилептическим статусом во время постановки диагноза, задержкой развития, психомоторными регрессиями, аксональной сенсорной нейропатией, миопатией, церебральной атаксией, офтальмоплегией или усложненной мигренью с аурой в затылочном участке. Обследование на выявление мутации(POLG) необходимо проводить в соответствии с современными клиническими протоколами относительно диагностики и оценки таких заболеваний(см. раздел "Противопоказания").

Алкоголь. Во время лечения вальпроатом не следует употреблять алкогольные напитки.

Влияние на диагностические методы. Поскольку вальпроат выводится с мочой, частично в виде кетоновых тел, очень редко это может привести к ошибочно-позитивным реакциям тестов на кетонурию.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Депакин® Ентерік 300 не следует применять детям и подросткам женского пола, женщинам репродуктивного возраста и беременным женщинам, за исключением случаев, когда другие методы лечения являются неэффективными или не переносятся пациентами. Женщинам репродуктивного возраста во время лечения этим препаратом следует применять эффективные средства контрацепции. По возможности нужно принять все меры относительно замены препарата женщинам, которые планируют забеременеть, соответствующим альтернативным методом лечения перед оплодотворением.

Риск, связанный с влиянием вальпроату в период беременности. Как монотерапия вальпроатом, так и политерапия, что содержит вальпроат, ассоциируемые с негативными последствиями беременности. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что противоэпилептическая политерапия, одним из препаратов которой есть вальпроат, ассоциируется с высшим риском врожденных пороков развития, чем монотерапия вальпроатом.

Врожденные пороки развития. Даны, полученные при метаанализе, в который были включены исследования-реестры и когортни исследования, показали, что в 10,73 % детей, рожденных женщинами с эпилепсией, которые получали монотерапию вальпроатом в период беременности, были врожденные пороки развития(95 % ДІ: 8,16-13,29). Такой риск самых частых изъянов развития является выше, чем в общей популяции, где риск представляет приблизительно 2-3 %. Этот риск является дозозависимым, однако установить предельное значение дозы, ниже которого риск отсутствует, не удается.

Имеющиеся данные свидетельствуют об увеличенной частоте редких и частых изъянов развития. Самые частые изъяны развития включают дефекты развития нервной трубки, лицевой дизморфизм, несращение верхней губы и небо, краниостеноз, дефекты развития сердца, почек и мочеполовой системы(особенно гипоспадия), дефекты конечностей(в том числе билатеральную аплазию лучевой кости) и множественные аномалии разных систем организма.

Нарушение развития. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что внутриутробная экспозиция вальпроату может повлечь нежелательные эффекты относительно умственного и физического развития детей, которые поддавались его влиянию. Этот риск, вероятно, является дозозависимым, однако установить на основании имеющихся данных предельное значение дозы, ниже которого риск отсутствует, не удается. Точный период беременности, во время которого существует риск данных эффектов, не определенный, и возможность риска на протяжении всего периода беременности не может быть исключена.

Исследования с участием детей дошкольного возраста, которые при внутриутробном развитии поддавались влиянию вальпроату, показали, что приблизительно в 30-40 % случаи отмечались задержки их развития, такие как задержка развития вещания и ходьбы, снижение интеллектуальных функций, недостаточные языковые навыки(разговорный язык и понимание языка) и нарушения памяти.

Коэффициент интеллекта(IQ), который определялся у детей школьного возраста(возрастом 6 годы), которые при внутриутробном развитии поддавались влиянию вальпроату, был в среднем на 7-10 баллы ниже, чем у детей, которые поддавались влиянию других противоэпилептических средств. Хотя роль других факторов не может быть исключена, есть доказательные данные о том, что риск снижения интеллектуальных функций у детей, которые поддавались влиянию вальпроату, может не зависеть от материнского уровня IQ.

Даны относительно долгосрочных последствий является ограниченными.

Имеющиеся данные свидетельствуют, что у детей, которые при внутриутробном развитии поддавались влиянию вальпроату, существует повышенный риск расстройств аутистичного спектра(приблизительно в 3 разы) и детского аутизма(приблизительно в 5 разы) сравнительно с общей исследуемой популяцией.

Ограниченные данные свидетельствуют, что у детей, которые при внутриутробном развитии поддавались влиянию вальпроату, с большей вероятностью могут развиться симптомы синдрома нарушения внимания с гиперактивностью.

Дети и подростки женского пола и женщины репродуктивного возраста(см. информацию выше и раздел "Особенности применения").

Если женщина планирует беременность. Лечения вальпроатом женщин, которые планируют забеременеть или которые являются беременными, необходимо переоценить.

По возможности нужно принять все меры относительно замены препарата женщинам, которые планируют забеременеть, соответствующим альтернативным методом лечения перед оплодотворением.

Лечения вальпроатом не следует прекращать без переоценки врачом, который имеет опыт лечения эпилепсии, пользы и рисков такой терапии для пациентки. Если на основании тщательной оценки рисков и пользы решено продолжать лечение вальпроатом в период беременности, рекомендуется нижеозначенное.

Следует применять самую низкую эффективную дозу и разделить суточную дозу вальпроату на несколько доз для приема на протяжении дня. Применение врачебной формы с пролонгированным высвобождением может быть приемлемее сравнительно с другими врачебными формами для избежания высоких пиковых концентраций в плазме крови.

Применения добавок, которые содержат фолаты, перед беременностью может снизить риск дефектов развития нервной трубки плода, что является характерным для любой беременности. Однако имеющиеся доказательные данные не подтверждают, что это предотвращает родильные дефекты или изъяны развития через экспозицию вальпроату.

Необходимо проводить специализированный пренатальный мониторинг с целью выявления возможных дефектов развития нервной трубки плода или других изъянов развития.

Риск в неонатальном периоде. Очень редко сообщалось о случаях геморрагического синдрома в новорожденных, чьи матери принимали вальпроат в период беременности. Данный геморрагический синдром связан с тромбоцитопенией, гипофибриногенемиею та/або снижением уровня других факторов свертывания крови. Также сообщалось об афибриногенемию, что может привести к летальному следствию. Однако нужно отличать этот синдром от снижения уровня витамина К, вызванного фенобарбиталом и индукторами ферментов. В связи с этим в новорожденных нужно определить количество тромбоцитов, уровень фибриногена в плазме крови, провести коагуляционные пробы и определить факторы свертывания крови.

Сообщалось о случаях гипогликемии в новорожденных, чьи матери принимали вальпроат во время ІІІ триместру беременности.

Сообщалось о случаях гипотиреоза в новорожденных, чьи матери принимали вальпроат в период беременности.

В новорожденных, чьи матери принимали вальпроат во время последнего триместру беременности, может развиться синдром отмены(в частности, в виде нервного возбуждения, раздраженности, повышенной возбудимости, повышенной нервно-рефлекторной возбудимости, гиперкинезии, тонических расстройств, тремору, судорог и расстройств сосания).

Кормление груддю. Вальпроат екскретуеться в грудное молоко человека в концентрации, которая представляет от 1 % до 10 % его уровня в плазме крови матери. У новорожденных/младенцев, чьи матери получали лечение этим препаратом, наблюдались расстройства со стороны крови(см. раздел "Побочные реакции").

Решение относительно того, прекратить кормление груддю или прекратить/воздержаться от приема препарата Депакин® Ентерік 300, следует принимать учитывая пользу грудного выкармливания для ребенка и пользу лечения для женщины.

Фертильность. Были сообщения о случаях аменореи, поликистоза яичников и повышения уровней тестостерону у женщин, которые принимали вальпроат(см. раздел "Побочные реакции"). Применение вальпроату может также привести к нарушению фертильной функции у мужчин(см. раздел "Побочные реакции"). В случаях, о которых было поставлено в известность, отмечается, что фертильная дисфункция является оборотной и исчезает после прекращения лечения препаратом.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Пациентов следует предупредить о риске, которым сопровождается управление автотранспортом или другими механизмами, особенно в случае возникновения сонливости(см. раздел "Побочные реакции"). Пациентам следует сообщить о риске возникновения сонливости, особенно в случае комплексной противосудорожной терапии или одновременного применения бензодиазепинив(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Способ применения и дозы

Рекомендованная средняя суточная доза вальпроату натрия представляет 20-30 мг/кг для детей и взрослых. Суточные дозы свыше 35 мг/кг для детей и 30 мг/кг для взрослых очень редко является необходимыми при монотерапии препаратом.

Терапевтический эффект, как правило, наблюдается, когда концентрация препарата в плазме крови достигает 40-100 мг/л(278-694 мкмоль/л).

Дозу следует уменьшить, если концентрации препарата в плазме крови превышают 200 мг/л(1388 ммоль/л). Уровень препарата в плазме крови рекомендуется определять при применении дозы 50 мг/кг на сутки или выше.

Забор крови для определения концентрации вальпроевой кислоты желательно брать утром перед принятием первой дозы препарата.

Монотерапия первой линии. Независимо от возраста пациента лечения вальпроатом натрия следует начинать постепенно: начальная суточная доза должна представлять приблизительно 10 мг/кг с дальнейшим повышением на 5 мг/кг каждые 2-3 дни, чтобы достичь оптимальной дозы на протяжении приблизительно 1 недели.

Комбинация с другими противоэпилептическими средствами. Дозу вальпроату титруют постепенно, на протяжении приблизительно 2 недель до достижения оптимальной дозы, которая, как правило, является аналогичной дозе, которая применяется при монотерапии, или может быть несколько выше. Поэтому следует применять начальную дозу 10 мг/кг, которую постепенно увеличивать на 5 мг/кг каждые 2-3 дни.

При добавлении вальпроату к комбинированному лечению с другими противоэпилептическими средствами их дозы следует уменьшить по крайней мере на четверть по двум причинам: в результате индукции ферментов эти препараты увеличивают скорость метаболизма, а, следовательно, и клиренс вальпроевой кислоты, а также из-за того, что вальпроева кислота замедляет метаболизм других противоэпилептических средств.

Замена других противоэпилептических средств вальпроатом натрия или замена вальпроату натрия другими противоэпилептическими средствами. Если планируется заменить противоэпилептический препарат, который применялся раньше, на вальпроат, то предыдущее средство следует отменять постепенно. Такая замена должна осуществляться на протяжении 2-4 недель, но длительность периода, когда идет замена, увеличивается в случае, если пациент уже давно болеет эпилепсией, эпилептические нападения должным образом не контролируются или предыдущая терапия проводилась на протяжении длительного периода времени или схема лечения включала фенобарбитал, примидон та/або фенитоин.

Начальная доза вальпроату натрия представляет 5 мг/кг с дальнейшим повышением на 5 мг/кг каждые 4-5 дни, чтобы достичь оптимальной дозы на протяжении приблизительно 2-3 недель.

Если осуществлять замену вальпроату натрия другим противоэпилептическим средством, то переход следует осуществлять путем постепенного уменьшения дозы одного препарата и постепенного увеличения дозы другого. Суточные дозы уменьшать постепенно на 5-10 мг/кг/на сутки каждые 2-3 дни.

Суточную дозу препарата распределять на 3-4 приемы.

Пациентам с хорошо контролируемой эпилепсией можно принимать препарат одноразово в суточной дозе от 20 до 30 мг/кг.

Препарат желательно принимать во время употребления еды, таблетки необходимо глотать целыми.

Если лечение вальпроатом натрия необходимо временно приостановить, суточную дозу следует снижать постепенно на 5-10 мг/кг/на сутки каждые 2-3 дни.

Пациенты с почечной недостаточностью. Может понадобиться снижение дозы через увеличение концентрации вальпроевой кислоты в крови. Это увеличение вызывает снижением концентрации альбумина в плазме крови и почечной экскреции несвязанных метаболитив, что обязательно следует учитывать и соответствующим образом уменьшать дозы препарата.

Пациенты с печеночной недостаточностью. В пациентов, которые получали вальпроат, описанные случаи нарушения функции печенки, в том числе тяжелая печеночная недостаточность(см. разделы "Противопоказания" и "Особенности применения").

Пациенты пожилого возраста. Изменения фармакокинетичних показателей(увеличение объема распределения и уменьшения связывания из альбуминами плазмы крови, которая приводит к увеличению концентрации вальпроевой кислоты в крови). Однако эти изменения, как правило, имеют ограниченное клиническое значение. Дозу следует определять в зависимости от клинического эффекта(контроль эпилептических нападений) и концентрации препарата в крови.

Дети и подростки женского пола, женщины репродуктивного возраста и беременные женщины. Лечение препаратом нужно начинать и проводить под надзором специалиста, который имеет опыт лечения эпилепсии. Лечение этим препаратом следует назначать только в том случае, когда другие виды терапии являются неэффективными или не переносятся пациентами(см. разделы "Особенности применения" и "Применения в период беременности или кормления груддю"); пользу и риск применения этого препарата необходимо тщательным образом пересматривать при регулярном оценивании лечения. Как правило, препарат Депакин® Ентерік 300 следует назначать как монотерапию в самой низкой дозе, при которой наблюдается эффект лечения, и, если возможно, в виде врачебной формы с пролонгированным высвобождением для избежания высоких пиковых концентраций в плазме крови. Суточную дозу нужно разделять по крайней мере на два приема.

Деть. Детям в возрасте до 11 лет, учитывая размер таблетки и необходимость титрования дозы, препарат Депакин® Ентерік 300 рекомендуется применять в форме сиропа.

Передозировка

Клиническая картина тяжелой острой передозировки обычно включает более или менее глубокую кому из гипотонии мышц, гипорефлексии, миоза, притеснения дыхания и метаболического ацидоза, артериальной гипотензии и сосудистого коллапса/шоком.

Описано несколько случаев развития внутричерепной гипертензии, связанной с отеком мозга.

Неотложная помощь в стационаре должна включать: в случае необходимости − промывания желудка, обеспечения эффективного диуреза, постоянное наблюдение состояния сердечно-сосудистой и дыхательной систем. В очень тяжелых случаях при необходимости следует проводить екстраренальне очистку крови.

В целом прогноз такой передозировки является благоприятным. Однако известны несколько случаев с летальным следствием.

Наличие содержимого натрия в составе вальпроату может привести к гипернатриемии при передозировке.

Побочные реакции

Врожденные, семейные и генетические расстройства(см. раздел "Особенности применения" и "Применения в период беременности или кормления груддю").

Риск тератогенных эффектов(см. раздел "Применения в период беременности или кормления груддю").

Со стороны желудочно-кишечного тракта. У некоторых пациентов в начале лечения часто возникают тошнота, гастралгия, спазмы в верхней части живота, диарея, блюет. Эти явления обычно проходят в течение нескольких дней и не требуют отмены препарата, хотя в некоторых случаях они могут нуждаться симптоматического лечения(применение желудочных цитопротекторив та/або спазмолитиков).

Наблюдались изменения аппетита, которые преимущественно заключались в усилении аппетита и увеличении массы тела.

Очень редко наблюдались случаи панкреатита(<0,01 %), при которых требуется ранняя отмена препарата. Последствия иногда могут быть летальными(см. раздел "Особенности применения").

Часто(≥1 % и <10 %) - заболевание десен, стоматит.

Гепатобіліарні расстройства.

Редко(≥0,01 % и <0,1 %) наблюдалось поражение печенки(см. раздел "Особенности применения").

Со стороны нервной системы.

Нечасто(≥0,1 % и <1 %) : атаксия, запятая, энцефалопатия, вялость, парестезия.

Часто(≥1 % и <10 %) - нистагм

Редко(≥0,01 % и <0,1 %) сообщалось о случаях преходящего синдрома Паркинсона.

Спутывание сознания или судороги : при применении вальпроату наблюдалось несколько случаев ступору или летаргии, которые иногда приводили к временной запятой(энцефалопатии), изолированной или в сочетании с парадоксальным усилением судорог, и которые проходили после прекращения лечения или уменьшения дозы препарату. Эти состояния чаще всего возникают при терапии несколькими лекарственными средствами(в частности фенобарбиталом или топираматом) или после резкого повышения дозы вальпроату.

Были описаны очень редкие случаи нарушения когнитивной функции с постепенным возникновением и прогрессирующим развитием, которые могут прогрессировать к полной деменции и которые являются обратными, исчезая после прекращения лечения за период времени длительностью от нескольких недель до несколько месяцев.

Наблюдались также и другие транзиторные та/або дозозависимые неврологические эффекты, к которым принадлежат, : дрибноамплитудний постуральный тремор, вертиго, сонливость, седативный эффект, экстрапирамидные расстройства. Также наблюдалось психическое и эмоциональное возбуждение, в частности у детей в начале лечения, в исключительных случаях − расстройства вещания.

Часто наблюдаются случаи изолированной и умеренной гиперамониемии без изменений со стороны показателей функции печенки, особенно при терапии несколькими лекарственными средствами, и это не должно приводить к прекращению лечения.

Однако также сообщалось о случаях гиперамониемии, что сопровождалась неврологическими симптомами(какие даже могут прогрессировать к развитию запятой), которые требуют дополнительных анализов(чудес раздел "Особенности применения").

Также сообщалось о головной боли.

Со стороны системы крови и лимфатической системы.

Наблюдались частые случаи тромбоцитопении(см. раздел "Особенности применения").

У пациентов с асимптомной тромбоцитопенией по возможности показано простое уменьшение дозы препарату с учетом уровней тромбоцитов и степени контроля заболевания, что, как правило, приводит к исчезновению тромбоцитопении.

Нечасто(≥ 0,1 % и <1 %) - панцитопения.

Редкие случаи(≥ 0,01% и <0,1%) анемии, макроцитоза, лейкопении, дефицита биотину/ферментативной активности биотинидази.

Аплазия красного костного мозга, в том числе истинная эритроцитарная аплазия.

Агранулоцитоз.

Кровотечение.

Часто наблюдались случаи изолированного снижения уровня фибриногена или увеличения протромбинового времени(особенно при применении высоких доз препарата), обычно без связанных с ними клинических проявлений, особенно при применении высоких доз(вальпроат натрию подавляет вторую стадию агрегации тромбоцитов) (см. подразделение "Беременность").

В опубликованных данных сообщалось о нарушении коагуляции, болезнь Віллебранда I типа. В связи с этим к началу лечения препаратом, а также к началу проведения хирургического вмешательства и в случае возникновения гематомы или спонтанного кровотечения необходимо выполнять анализы крови(общий анализ крови с определением содержимого тромбоцитов, времени кровотечения и коагуляционные тесты с определением количественного содержимого фактора свертывания крови VIII).

Доброкачественные, злокачественные и неуточненного характера новообразования(в том числе кисты и полипы)

Редко(≥ 0,01 % и <0,1 %) - миелодиспластичний синдром.

Метаболические и алиментарные расстройства.

Очень редко(<0,01 %) : гипонатриемия.

Синдром недостаточной секреции антидиуретического гормона(СНСАГ).

Часто наблюдалась изолированная и умеренная гипонатриемия, которая не сопровождалась изменениями показателей функциональных печеночных проб, что не требовало прекращения лечения. Однако сообщалось также и о случаях гиперамониемии с неврологическими симптомами, которая может прогрессировать даже к возникновению нарушений сознания. В таких случаях необходимо провести обследования больного(см. раздел "Особенности применения").

Увеличение массы тела является фактором риска возникновения синдрома поликистоза яичников, который требует тщательного контроля за состоянием таких больных(см. раздел "Особенности применения").

После применения вальпроевой кислоты описанные случаи возникновения дефицита карнитину. Проявлениями этого дефицита являются преимущественно повышенная утомляемость, астения и миалгия. В случае возникновения подобных симптомов следует заподозрить возникновение дефицита карнитину, вызванного вальпроевой кислотой.

Редко(≥ 0,01 % и <0,1 %) - гиперамониемия, ожирение.

Со стороны кожи и подкожных тканей.

Часто(≥ 1 % и <10 %) - поражение ногтей и ногтевого ложа.

Очень редко(<0,01 %) : токсичный эпидермальный некролиз, синдром Стівенса-Джонсона, мультиформна эритема и экзантематозные высыпания.

Часто наблюдалась преходящая та/або дозозависимая аллопеция.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани.

Нечасто(≥ 0,1 % и <1 %) - снижение минеральной плотности костной ткани, остеопения, патологические переломы у пациентов, которые получали длительное лечение вальпроевой кислотой.

Сообщалось о случаях снижения минеральной плотности костной ткани, которые могут свидетельствовать о наличии остеопении или остеопорозу и даже приводить к возникновению атипичных переломов у пациентов, которые проходили длительное лечение вальпроевой кислотой. Механизм действия вальпроевой кислоты на метаболизм костной ткани еще не выяснен.

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения.

Нечасто(≥ 0,1 % и <1 %) - плевральное потовыделение.

Со стороны репродуктивной системы и грудных желез.

Аменорея и дисменорея.

Бесплодие мужчин.

Со стороны психики.

Спутывание сознания, агрессия, возбуждение, нарушение внимания, галлюцинации, аномальное поведение, ухудшение памяти, психомоторная гиперактивность, трудности с учебой, нарушение интеллектуального развития.

Со стороны эндокринной системы.

Нечасто(≥ 0,1 % и <1 %) - гиперандрогения(гирсутизм, вирилизм, акнет, андрогенная аллопеция та/або увеличение уровней андрогенных гормонов).

Редко(≥ 0,01 % и <0,1 %) - гипотиреоз.

Со стороны сосудов.

Васкулит.

Лабораторные исследования.

Наблюдались также и некоторые другие изменения лабораторных показателей, которые заключались в изменении активности определенных ферментов, : АСТ, АЛТ, ЛДГ, щелочной фосфатазы, амилазы. Эти изменения лабораторных показателей могут быть дозозависимыми и транзиторными, требуют осуществления контроля и коррекции лечения(уменьшение дозы или отмены препарата) в зависимости от их характера и степени интенсивности(например прекращение лечения, если уровни печеночных трансаминаз больше чем втрое превышают верхний предел нормы).

Со стороны иммунной системы.

Ангионевротический отек, реакция на препарат, которая сопровождается эозинофилией и системными симптомами(DRESS), аллергические реакции.

В исключительных случаях сообщалось о возникновении несистемного или системного красного вовчака.

Со стороны почек и мочевыводящих путей.

Нечасто(≥ 0,1 % и <1 %) - почечная недостаточность.

Редко(≥0,01 % и >0,1 %) - энурез, тубоинтерстицийний нефрит.

Очень редко(<0,01 %) : недержание мочи.

В исключительных случаях сообщалось о поражении почек.

У детей наблюдались изолированные случаи оборотного синдрома Фанконі, которые сопровождались следующими симптомами: полиурия из аминоацидуриею, рахит и задержка развития. Основной механизм возникновения этих явлений пока что не выяснен.

Со стороны органов слуха и лабиринта.

Редко(≥0,01 % и >0,1 %) : оборотная или необоротная потеря слуха.

Шум/звон в ушах.

Общие расстройства и реакции в месте введения препарата.

Нечасто(≥ 0,1 % и <1 %) - гипотермия.

Очень редко(<0,01 %) : нетяжелые периферические отеки.

Увеличение массы тела. Поскольку это является фактором риска возникновения синдрома поликистоза яичников, необходимо тщательным образом контролировать состояние больного(см. раздел "Особенности применения").

Очень редко у детей, чьи матери болеют эпилепсией, наблюдалась задержка психомоторного развития. Однако нельзя четко указать на причинно-следственную связь между генетическими, социальными, экологическими факторами, заболеваниями матери и противоэпилептической терапией.

Срок пригодности. 3 годы.

Условия хранения.

Хранить в недоступном для детей месте. Хранить в оригинальной упаковке в сухом месте при температуре не выше 25 °С.

Упаковка.

№ 100(10х10) : по 10 таблетки в блистере, по 10 блистеры в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

1. Санофі Вінтроп Індастріа.

2. САНОФІ-АВЕНТІС С.А.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

1. 1, ру где ля Вірж, АМБАРЕ ЕТ ЛАГРАВ 33565 - КАРБОН БЛАН Седекс, Франция.

2. Ктра. С- 35(Ла Батллоріа-Осталрік, км 63,09) 17404 Рієллс и Віабреа,(Жирона) Испания.