Граноцит® 34

Інструкція по застосуванню

ГРАНОЦИТ® 34

(GRANOCYTE® 34)

Склад

діюча речовина: ленограстім;

1 флакон ліофілізату містить ленограстіму 33,6 млн МО (263 мкг);

допоміжні речовини: D-маніт (Е 421), L-аргінін, L-фенілаланін, L-метіонін, поліcорбат 20, кислота хлористоводнева;

1 ампула розчинника містить: води для ін'єкцій - до 1 мл.

Лікарська форма. Ліофілізат для розчину для ін'єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості: білого кольору ліофілізований порошок або маса.

Фармакотерапевтична група.

Колонієстимулюючі фактори. Код АТХ L03A А10.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка. Ленограстім (рекомбінантний людський гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор (Г-КСФ)) належить до групи цитокінів - біологічно активних протеїнів, що регулюють диференціацію та ріст клітин.

Г-КСФ є фактором, що стимулює клітини-попередники нейтрофілів, про що свідчить збільшення кількості колонієутворюючих одиниць селезінки (CFU-S) та колонієутворюючих одиниць гранулоцитопоезу та моноцитопоезу (CFU-GM) у периферичній крові.

Граноцит® 34 спричиняє значне збільшення кількості нейтрофілів у периферичній крові через 24 години після введення препарату.

Збільшення кількості нейтрофілів є дозозалежним у діапазоні доз від 1 до 10 мкг/кг/на добу. Повторні введення препарату у рекомендованих дозах додатково збільшують кількість нейтрофілів у крові. Нейтрофіли, що утворюються під впливом препарату Граноцит® 34, мають нормальні хемотаксичні властивості та фагоцитарну активність.

Подібно до інших гемопоетичних факторів росту, Г-КСФ здатен стимулювати in vitro проліферацію ендотеліальних клітин.

Застосування препарату Граноцит® 34 пацієнтам, яким проведена трансплантація кісткового мозку, або тим, які отримували цитотоксичну хіміотерапію, призводить до значного зменшення тривалості нейтропенії та пов'язаних з нею ускладнень.

Застосування препарату Граноцит® 34 як самостійного засобу, так і після хіміотерапії призводить до мобілізації у периферичну кров клітин-попередників гемопоезу. Ці аутологічні клітини-попередники гемопоезу периферичної крові можуть бути зібрані і введені пацієнту після високодозової цитотоксичної хіміотерапії замість трансплантації кісткового мозку або як доповнення до неї.

Доведено, що при реінфузії хворому клітин-попередників гемопоезу периферичної крові, одержаних шляхом мобілізації препаратом Граноцит® 34, відновлюється гемопоез і скорочується період приживання трансплантата, що призводить до зменшення кількості

днів, упродовж яких зберігається необхідність у введенні тромбоцитарної маси порівняно з тим, що спостерігається при аутологічній трансплантації кісткового мозку.

Аналіз сукупних даних, отриманих за результатами трьох подвійних сліпих плацебо-контрольованих досліджень, у яких брав участь 861 пацієнт (n=3D411 віком від 55 років), продемонстрував сприятливе співвідношення користь/ризик при введенні ленограстіму пацієнтам віком від 55 років, які отримували стандартну хіміотерапію з приводу гострого мієлолейкозу (ГМЛ) de novo, за винятком ГМЛ з нормальною цитогенетикою, тобто t (8;21), t (15;17) та inv (16).

Користь, отримана у підгрупі пацієнтів віком від 55 років, полягала у спричиненому ленограстімом прискоренні відновлення нормальних рівнів нейтрофілів, збільшенні кількості пацієнтів, у яких не було жодного випадку інфекції, скороченні тривалості інфекції, скороченні тривалості госпіталізації та скороченні тривалості внутрішньовенної антибіотикотерапії. Проте такі позитивні результати не супроводжувалися ані зменшенням частоти виникнення тяжких інфекцій або інфекцій, що загрожували життю, ані зниженням летальності від інфекцій.

Дані, отримані під час одного подвійного сліпого плацебо-контрольованого дослідження, проведеного з участю 446 пацієнтів із ГМЛ de novo, продемонстрували, що у підгрупі з 99 пацієнтів із нормальною цитогенетикою показник виживання у групі ленограстіму був значно нижчим, ніж у групі плацебо, а також спостерігалася тенденція до зменшення загального виживання у групі ленограстіму порівняно з показниками у підгрупі пацієнтів, які мали цитогенетичні порушення.

Фармакокінетика. Фармакокінетика препарату Граноцит® 34 є дозо- та часозалежною. При повторному введенні (внутрішньовенно або підшкірно) максимальна концентрація у плазмі крові (одразу після завершення внутрішньовенної інфузії або після підшкірного введення) прямо пропорційна до введеної дози. При повторному введенні препарату Граноцит® 34 цими двома шляхами кумуляції препарату не виявлено.

У рекомендованих дозах абсолютна біодоступність препарату Граноцит® 34 становить 30 %. Уявний об'єм розподілу (Vd) становить приблизно 1 л/кг маси тіла, а середній період знаходження в організмі при підшкірному введенні досягає майже 7 годин.

Уявний період напіввиведення препарату Граноцит® 34 (при підшкірному введенні) становить приблизно 3-4 години. При повторних внутрішньовенних інфузіях він скорочується до 1-1,5 години, а також досягається рівноважна концентрація препарату у плазмі крові.

При повторному підшкірному введенні виведення Г-КСФ з плазми крові збільшується втричі (з 50 до 150 мл/хв). Менше 1 % ленограстіму виводиться із сечею у незміненому вигляді; вважається, що в організмі він розкладається до пептидів. При проведенні численних підшкірних ін'єкцій у рекомендованих дозах максимальні концентрації ленограстіму у плазмі крові наближаються до 100 пкг/мл/кг маси тіла. Існує пряма залежність між дозою та концентрацію препарату Граноцит® 34 у плазмі крові, а також між нейтрофільною відповіддю та кількістю ленограстіму, виявленою у плазмі крові.

Клінічні характеристики

Показання

Граноцит® 34 показаний дорослим, підліткам та дітям віком від 2 років з метою:

- зменшення тривалості нейтропенії у пацієнтів (з немієлоїдними злоякісними новоутвореннями), яким проводилася мієлосупресивна терапія з подальшою трансплантацією кісткового мозку (ТКМ) і які знаходяться у групі підвищеного ризику розвитку тривалої тяжкої нейтропенії;

- зменшення тривалості тяжкої нейтропенії і пов'язаних з нею ускладнень у пацієнтів, яким проводили стандартну цитотоксичну хіміотерапію, асоційовану з підвищеним ризиком виникнення фебрильної нейтропенії;

- мобілізації у периферичну кров аутологічних стовбурових клітин-попередників (АСКП) як у хворих, так і у здорових донорів.

Протипоказання

Граноцит® 34 не слід застосовувати для лікування пацієнтів із підвищеною чутливістю до ленограстіму або до будь-якого з допоміжних компонентів препарату.

Граноцит® 34 не слід застосовувати з метою інтенсифікації цитотоксичної хіміотерапії, тобто перевищувати стандартні дози цитостатиків та змінювати режими дозування, оскільки препарат може зменшувати мієлотоксичність, але не впливає на інші токсичні ефекти цитостатиків.

Препарат не можна застосовувати одночасно з цитотоксичною хіміотерапією (перше введення препарату Граноцит® 34 дозволяється не раніше ніж через 24 години після останнього введення протипухлинного засобу).

Препарат не слід вводити пацієнтам:

- з мієлоїдними злоякісними новоутвореннями, окрім гострого мієлолейкозу de novo;

- хворим віком до 55 років з гострим мієлолейкозом de novo;

- та/або з гострим мієлолейкозом de novo і нормальною цитогенетикою, тобто t (8;21), t (15;17) і inv (16).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Зважаючи на чутливість мієлоїдних клітин, що швидко діляться, до цитотоксичної хіміотерапії, призначати Граноцит® 34 впродовж 24 годин до проведення хіміотерапії і 24 годин після її завершення не рекомендується (див. розділ «Особливості застосування»).

Можливі взаємодії з іншими гемопоетичними факторами росту і цитокінами у клінічних дослідженнях не вивчали.

Особливості застосування

Застосування Граноциту® 34 дозволяє зменшити явища лише мієлотоксичності, тоді як інші прояви токсичності, що можуть спостерігатися внаслідок застосування хіміотерапії (анемія, тромбоцитопенія, кардіотоксичність тощо), лишаються незмінними.

Ріст злоякісних клітин. Гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор (Г-КСФ) здатен посилювати ріст мієлоїдних клітин in vitro. Подібний ефект може спостерігатися in vitro і для деяких клітин немієлоїдного ряду.

Безпека та ефективність застосування препарату Граноцит® 34 пацієнтам з мієлодиспластичним синдромом, вторинним гострим мієлолейкозом або з хронічним мієлолейкозом не встановлена. Тому пацієнтам із цією патологією препарат не слід призначати. Особливу увагу слід приділяти диференціальній діагностиці бластної трансформації хронічного від гострого мієлолейкозу.

У клінічних дослідженнях не було встановлено, чи має Граноцит® 34 вплив на прогресування мієлодиспластичного синдрому з його подальшою трансформацією у гострий мієлолейкоз. Граноцит® 34 слід з обережністю призначати пацієнтам з прелейкемічним синдромом. Оскільки деякі неспецифічні пухлини можуть, як виняток, експресувати Г-КСФ-рецептор, слід бути готовим до неочікуваного рецидиву пухлини під час лікування рекомбінантним людським гранулоцитарним колонієстимулюючим фактором.

Діти з гострим лімфобластним лейкозом (ГЛЛ). У дітей з ГЛЛ повідомлялося про збільшення ризику вторинного мієлоїдного лейкозу або мієлодиспластичного синдрому, асоційованого із застосуванням Г-КСФ. Систематичний огляд даних 25 рандомізованих контрольованих досліджень, в яких взяли участь 12 804 дорослих пацієнти з солідними пухлинами або лімфомами, виявив подібний ризик, хоча і без негативного впливу на довгострокові наслідки у досліджуваних дорослих пацієнтів. У зв'язку з цим Граноцит® 34 слід застосовувати дітям, особливо зі сприятливим довгостроковим прогнозом, лише після ретельного зважування короткострокових переваг та довгострокового ризику.

Гіперлейкоцитоз. Під час клінічних досліджень у жодного з 174 пацієнтів, які отримували 5 мкг/кг/на добу (0,64 млн МО/кг/на добу) препарату після трансплантації кісткового мозку, не спостерігалося збільшення кількості лейкоцитів понад 50х109/л. Менше ніж у 5 % пацієнтів, які отримували цитотоксичну хіміотерапію та проходили лікування препаратом Граноцит® 34 у дозі 5 мкг/кг/добу (0,64 млн МО/кг/добу), кількість лейкоцитів дорівнювала або перевищувала 70х109/л. Жодних побічних ефектів, безпосередньо пов'язаних із таким ступенем лейкоцитозу, не спостерігалося. З огляду на потенційний ризик, пов'язаний з вираженим гіперлейкоцитозом, під час лікування препаратом Граноцит® 34 слід регулярно контролювати кількість лейкоцитів.

Якщо після очікуваного зниження кількості лейкоцитів їхня чисельність досягне 50х109/л, лікування препаратом Граноцит® 34 слід негайно припинити.

При мобілізації АСКП, лікування препаратом Граноцит® 34 слід припинити, якщо кількість лейкоцитів досягне 70х109/л.

Побічні реакції з боку легень. Зрідка після призначення Г-КСФ спостерігалися побічні реакції з боку легень (> 0,01 % і <0,1 %), у тому числі інтерстиціальна пневмонія. Ризик виникнення таких ефектів може зростати у пацієнтів, в анамнезі яких є нещодавно діагностовані легеневі інфільтрати або перенесена пневмонія. Поява таких симптомів або ознак ураження легень як кашель, висока температура і задишка, при наявності рентгенологічних ознак легеневої інфільтрації та порушенні дихальної функції може бути першими ознаками гострого респіраторного дистрес-синдрому. У такому випадку лікування препаратом Граноцит® 34 слід негайно припинити і розпочати відповідну терапію.

Трансплантація периферичних стовбурових клітин або кісткового мозку. Особливу увагу слід приділяти відновленню кількості тромбоцитів, оскільки у контрольованих клінічних дослідженнях було виявлено зниження середньої кількості тромбоцитів у пацієнтів, які отримували Граноцит® 34, порівняно з цим показником у групі плацебо.

Вплив препарату Граноцит® 34 на частоту і тяжкість гострої та хронічної реакції «трансплантат проти хазяїна» поки що чітко не визначений.

Стандартна цитотоксична хіміотерапія. Не рекомендується застосовувати Граноцит® 34 протягом 24 годин, що передують хіміотерапії, і в наступні 24 години після її завершення (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Безпека застосування препарату Граноцит® 34 разом з антинеопластичними препаратами, для яких характерна кумулятивна токсичність або переважний мієлотоксичний вплив на тромбоцитарний росток (нітрозосечовина, мітоміцин), не встановлена. Застосування препарату Граноцит® 34 може збільшити токсичний вплив цих препаратів, зокрема на тромбоцити.

Ризик, пов'язаний зі збільшенням доз хіміотерапевтичних препаратів. Безпека та ефективність препарату Граноцит® 34 у контексті інтенсифікації хіміотерапії не з'ясована. Препарат не слід застосовувати ані з метою скорочення встановлених інтервалів між курсами хіміотерапії, ані з метою підвищення стандартних доз хіміотерапевтичних препаратів. У дослідженні II фази з вивчення інтенсифікації хіміотерапії за допомогою препарату Граноцит® 34 обмежуючим фактором стала немієлоїдна токсичність.

Особливі запобіжні заходи при мобілізації АСКП.

Вибір методу мобілізації. Клінічні дослідження, проведені у межах однієї і тієї ж групи пацієнтів, продемонстрували, що мобілізація АСКП, оцінку якої проводила одна й та сама лабораторія, при застосуванні препарату Граноцит® 34 після хіміотерапії була вищою, порівняно із застосуванням лише препарату Граноцит® 34. Проте вибір між обома методами мобілізації слід здійснювати індивідуально для кожного пацієнта з урахуванням цілей лікування.

Попереднє застосування променевої терапії або цитотоксичних хіміопрепаратів. Пацієнтам, яким проводилася попередня інтенсивна хіміотерапія терапія і/або променева терапія, мобілізація АСКП може бути недостатньою для отримання необхідної кількості клітин (≥ 2х106 CD34+ клітин/кг), а отже, відновлення кровотворення може бути недостатнім.

Трансплантацію АСКП слід планувати на ранніх етапах лікування пацієнта. Особливу увагу слід приділяти кількості мобілізованих АСКП перед проведенням високодозової хіміотерапії. Якщо кількість отриманих клітин мала, тоді замість трансплантації АСКП слід використовувати інші методи лікування.

Визначення кількості мобілізованих АСКП. Особливу увагу слід звернути на метод підрахунку отриманих АСКП, оскільки результати визначення кількості CD34+ клітин методом проточної цитометрії, одержані в різних лабораторіях, відрізняються. Мінімальна кількість CD34+ клітин, яку потрібно отримати, дотепер не з'ясована. Згідно з опублікованими даними, для досягнення адекватного відновлення кровотворення рекомендована мінімальна кількість становить 2х106 CD34+ клітин/кг. При введення більшої кількості клітин (≥2х106 CD34+ клітин/кг) відновлення кровотворення проходить швидше, при введенні меншої кількості клітин - повільніше.

Мобілізація АСКП у здорових донорів. Оскільки мобілізація АСКП не несе прямої користі здоровим донорам, саму процедуру слід проводити у чіткій відповідності до національного законодавства, що стосується донорства кісткового мозку.

Ефективність і безпеку застосування препарату Граноцит® 34 у донорів віком від 60 років не оцінювали, тому не рекомендується проводити цю процедуру пацієнтам цієї вікової групи. Відповідно до національного законодавства та у зв'язку з відсутністю спеціальних досліджень неповнолітні особи не можуть бути донорами.

Процедуру мобілізації АСКП можна проводити тільки донорам, які за результатами клінічних і лабораторних досліджень відповідають критеріям відбору донорів кісткового мозку, особливо гематологічним.

Гіперлейкоцитоз (кількість лейкоцитів ≥ 50х109/л) спостерігався у 24 % учасників клінічних досліджень.

Тромбоцитопенія, пов'язана з аферезом (кількість тромбоцитів < 100х109/л), спостерігалася у 42 % учасників клінічних досліджень; в окремих випадках після лейкофорезу реєстрували показники < 50х109/л, при цьому клінічні прояви побічних явищ були відсутні. В усіх випадках показники згодом нормалізувалися. Тому мобілізацію АСКП не слід проводити донорам, які мають порушення гомеостазу або отримують антикоагулянтну терапію. Якщо необхідне проведення більше одного лейкофорезу, особливу увагу слід приділяти донорам, у яких до проведення лейкофорезу кількість тромбоцитів була < 100х109/л. Взагалі лейкофорез не слід проводити, якщо кількість тромбоцитів < 75х109/л.

Слід уникати встановлення центрального венозного катетера, а при відборі донорів враховувати доступність вен.

У здорових донорів, які приймають Г-КСФ, спостерігалися транзиторні цитогенетичні зміни. Достовірність цих змін невідома.

Довготривале спостереження безпеки донорів продовжується. Проте ризик стимуляції клонів злоякісних мієлоїдних клітин не може бути виключений. У зв'язку з цим у центрах, де проводиться лейкофорез, протягом 10 років рекомендується систематично реєструвати та відслідковувати усі випадки донорства стовбурових клітин для довготривалого спостереження безпеки.

Під час постмаркетингового періоду застосування препарату повідомлялося про легеневі побічні ефекти (кровохаркання, легенева кровотеча, легеневі інфільтрати, задишка та гіпоксія) у здорових донорів. У випадку підозрюваних або підтверджених легеневих побічних ефектів слід зважити доцільність відміни препарату Граноцит® 34 та забезпечити належну медичну допомогу.

Реципієнти алогенних периферичних стовбурових клітин, отриманих після мобілізації за допомогою препарату Граноцит® 34. Трансплантація алогенних стовбурових клітин може бути пов'язана з ризиком розвитку хронічної реакції «трансплантат проти хазяїна». Дані довготривалого спостереження за функціонуванням трансплантата є нечисельними.

Інші застереження. Ефективність і безпека застосування препарату Граноцит® 34 хворим із тяжкими порушенням функції печінки або нирок не встановлені.

У пацієнтів зі значним зниженням кількості клітин-попередників мієлоїдного ряду (наприклад, унаслідок попередньої інтенсивної променевої терапії або хіміотерапії) нейтрофільна відповідь іноді може бути зниженою. Безпека застосування препарату Граноцит® 34 у таких випадках не встановлена.

Після введення гранулоцитарних колонієстимулюючих факторів (Г-КСФ) здоровим донорам або пацієнтам досить часто спостерігалися безсимптомні випадки спленомегалії і дуже рідко - випадки розриву селезінки. У зв'язку з цим рекомендується ретельно контролювати розмір селезінки (наприклад, за допомогою клінічного огляду та УЗД). Розрив селезінки слід запідозрити у випадку виникнення болю у верхній лівій частині живота та під лопаткою.

Повідомлялося про випадки розвитку синдрому підвищеної проникності капілярів після застосування Г-КСФ (гранулоцитарного колонієстимулюючого фактора), який проявлявся артеріальною гіпотензією, гіпоальбумінемією, набряками і гемоконцентрацією. У випадку розвитку у пацієнтів симптомів синдрому підвищеної проникності капілярів слід відмінити ленограстім і призначити належне симптоматичне лікування, у рамках якого може бути необхідним застосування інтенсивної терапії (див. розділ «Побічні реакції»).

Застосування ленограстіму пацієнтам з ознаками серповидно-клітинної аномалії еритроцитів або серповидно-клітинною анемією потенційно може асоціюватись із серповидно-клітинним кризом. У зв'язку з цим лікарі повинні призначати препарат Граноцит® 34 пацієнтам з ознаками серповидно-клітинної аномалії еритроцитів або серповидно-клітинною анемією з обережністю.

Повідомлялося про випадки розвитку гломерулонефриту у пацієнтів та донорів, яким застосовували ленограстім. Як правило, явища гломерулонефриту зникали після зниження дози або відміни препарату Г-КСФ. Рекомендується контроль загального аналізу сечі.

Граноцит® 34 містить фенілаланін, а тому може бути шкідливим для хворих на фенілкетонурію.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність. Належних даних щодо застосування ленограстіму вагітним жінкам не існує.

Дослідження на тваринах продемонстрували наявність репродуктивної токсичності. Потенційний ризик для людини дотепер невідомий. Граноцит® 34 не слід застосовувати у період вагітності, якщо тільки у цьому немає крайньої потреби.

Період годування груддю. Невідомо, чи екскретується ленограстім у грудне молоко. На тваринах виведення ленограстіму не вивчалося. На період лікування препаратом Граноцит® 34 годування груддю слід припинити.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами. Досліджень щодо впливу препарату на здатність керувати транспортними засобами чи працювати з іншими механізмами не проводили.

Спосіб застосування та дози

Лікування повинен проводити лише досвідчений спеціаліст в умовах онкологічного/гематологічного центру.

Граноцит® 34 можна вводити шляхом підшкірної ін'єкції або внутрішньовенної інфузії (див. розділ «Особливі запобіжні заходи при поводженні з препаратом та знищенні його залишків»).

Рекомендована доза препарату Граноцит® 34 становить 150 мкг (19,2 млн МО)/м2/на добу, що терапевтично еквівалентно 5 мкг (0,64 млн МО)/кг/на добу, у випадках:

- трансплантації кісткового мозку (ТКМ) або периферичних стовбурових клітин;

- проведення цитотоксичної хіміотерапії за стандартними протоколами;

- мобілізації АСКП після хіміотерапії.

Граноцит® 34 можна застосовувати пацієнтам, площа поверхні тіла яких не перевищує 1,8 м2.

Для мобілізації АСКП Граноцит® 34 вводять окремо у рекомендованій дозі 10 мкг (1,28 млн МО)/кг/на добу.

Дорослі.

Застосування препарату після трансплантації периферичних стовбурових клітин або кісткового мозку. Граноцит® 34 слід вводити щоденно у рекомендованій дозі 150 мкг (19,2 млн МО)/м2/на добу у вигляді 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії у 0,9 % розчині натрію хлориду або у вигляді підшкірної ін'єкції. Першу дозу вводити не раніше ніж через 24 години після трансплантації кісткового мозку. Введення препарату слід продовжувати, поки після очікуваного зниження кількості нейтрофілів їхня чисельність не відновиться до стабільних рівнів, при досягненні яких лікування можна припинити. Якщо необхідно, препарат можна безперервно застосовувати впродовж щонайбільше 28 днів.

Очікується, що на 14-й день після трансплантації кісткового мозку у 50 % хворих відновлюється нормальний рівень нейтрофілів або досягається такий рівень нейтрофілів, який дозволяє відмінити препарат.

Застосування препарату після проведення цитотоксичній хіміотерапії за стандартним протоколом. Граноцит® 34 слід вводити щоденно у рекомендованій дозі 150 мкг (19,2 млн МО)/м2/на добу у вигляді підшкірної ін'єкції. Першу дозу слід вводити не раніше ніж через 24 години після проведення цитотоксичної хіміотерапії (див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Щоденне введення препарату Граноцит® 34 слід продовжувати доти, поки після очікуваного зниження кількості нейтрофілів їх чисельність не відновиться до стабільних рівнів, при досягненні яких лікування можна припинити. Якщо необхідно, препарат можна безперервно застосовувати впродовж щонайбільше 28 днів.

Тимчасове збільшення кількості нейтрофілів можливе у перші 2 дні лікування. Проте припиняти терапію препаратом Граноцит® 34 не слід, тому що при її продовженні наступне максимальне зниження кількості нейтрофілів виникає раніше і подальше відновлення їхньої чисельності настає швидше.

Застосування препарату при мобілізації АСКП після проведення хіміотерапії Граноцит® 34 слід вводити щоденно у рекомендованій дозі 150 мкг (19,2 млн МО)/м2/на добу у вигляді підшкірної ін'єкції з 1-го по 5-й день після завершення хіміотерапії, залежно від протоколу хіміотерапії, що застосовувався для мобілізації.

Лікування препаратом Граноцит® 34 слід продовжувати до проведення останнього сеансу лейкофорезу.

Лейкофорез слід проводити тоді, коли після максимального зниження кількість лейкоцитів знову зростає або після визначення кількості СD34+ клітин за допомогою валідованого методу. Для пацієнтів, яким не проводилася інтенсивна хіміотерапія, часто достатньо одного сеансу лейкофорезу для отримання мінімально необхідної кількості клітин (≥ 2х106 CD34+ клітин/кг).

При мобілізації АСКП за допомогою одного препарату Граноцит® 34 препарат слід вводити щоденно у рекомендованій дозі 10 мкг (1,28 млн МО)/м2/на добу у вигляді підшкірної ін'єкції впродовж 4-6 днів. Лейкофорез слід проводити між 5-м і 7-м днем від початку введення препарату.

Для пацієнтів, яким не проводилася інтенсивна хіміотерапія, часто достатньо одного сеансу лейкофорезу для отримання мінімально необхідної кількості клітин (≥ 2х106 CD34+ клітин/ кг).

У здорових донорів підшкірна ін'єкція дози 10 мкг/кг/на добу впродовж 5-6 днів дозволяла отримати ≥ 3х106 CD34+ клітин/кг маси тіла у 83 % донорів при одноразовому лейкофорезі та у 97 % донорів - при дворазовому лейкофорезі.

Пацієнти літнього віку. До клінічних досліджень препарату Граноцит® 34 була залучена невелика кількість хворих віком до 70 років. Оскільки спеціальних досліджень серед пацієнтів літнього віку не проводили, спеціальних рекомендацій з дозування у цій віковій групі немає.

Діти. Доза препарату у дітей віком від 2 років та у підлітків така ж, як і у дорослих, якщо препарат застосовується для зменшення тривалості нейтропенії після мієлосупресивної терапії з наступною ТКМ або після цитотоксичної хіміотерапії.

Щодо застосування дорослих доз у дітей для мобілізації у периферичну кров аутологічних стовбурових клітин-попередників (АСКП) існують дуже обмежені дані.

Безпеку та ефективність препарату Граноцит® 34 у дітей віком до 2 років не оцінювали.

Препарат Граноцит 34 мільйони МО/мл можна вважати найбільш прийнятним дозуванням для дітей, площа поверхні тіла яких не перевищує 1,8 м2.

Особливі запобіжні заходи при поводженні з препаратом та знищенні його залишків. Будь-який невикористаний препарат/розчин або відходи слід знищити відповідно до місцевих вимог.

Інструкція з приготування препарату. Флакони препарату Граноцит® 34 призначені лише для одноразового застосування. Перед підшкірним або внутрішньовенним введенням препарату Граноцит® 34 слід розчинити.

Приготування відновленого розчину препарату Граноцит® 34. Дотримуючись правил асептики, за допомогою градуйованого шприца з надітою на нього голкою потрібно набиратиь увесь вміст 1 ампули розчинника для препарату Граноцит® 34. Увесь вміст цього шприца вводити у відповідний флакон з препаратом Граноцит® 34. Злегка струсити до повного розчинення. Сильно не струшувати.

Відновлений розчин для парентерального введення повинен бути прозорим та не повинен містити сторонніх часточок.

Відновлений розчин бажано застосовувати одразу після приготування. Умови зберігання препарату після відновлення/розведення наведені у розділі «Умови зберігання».

Приготування розчину для підшкірного введення. Готувати відновлений розчин препарату Граноцит® 34, як описано вище. Не виймаючи шприц із надітою на нього голкою з флакона, набирати необхідний об'єм відновленого розчину. Зняти голку, що використовувалася для відновлення, та надягти на шприц нову голку для підшкірного введення препарату. Вводити негайно шляхом підшкірної ін'єкції.

Приготування інфузійного розчину для внутрішньовенного введення. Для внутрішньовенного введення відновлений розчин препарату Граноцит® 34 підлягає розведенню. Готувати відновлений розчин препарату Граноцит® 34, як описано вище. Не виймаючи шприц із надітою на нього голкою з флакона, набирати необхідний об'єм відновленого розчину. Відновлений розчин препарату Граноцит® 34 розводити до необхідної концентрації шляхом введення необхідного об'єму препарату у флакон (мішок) із 0,9 % розчином натрію хлориду або 5 % розчином глюкози. Вводити внутрішньовенно.

Граноцит® 34 є сумісним із широко використовуваними системами для введення, якщо він розводиться 0,9 % розчином натрію хлориду (інфузійні мішки з полівінілхлориду та скляні пляшки) або 5 % розчином глюкози (скляні пляшки).

Розведення препарату Граноцит® 34 до кінцевої концентрації менше 0,32 млн МО/мл (2,5 мкг/мл) не рекомендується. Після відновлення 1 флакон препарату Граноцит® 34 слід розводити не більше ніж у 100 мл.

Діти.

Доза препарату у дітей віком від 2 років та у підлітків така ж, як і у дорослих, якщо препарат застосовувати для зменшення тривалості нейтропенії після мієлосупресивної терапії з наступною ТКМ або після цитотоксичної хіміотерапії.

Щодо застосування дорослих доз дітям для мобілізації у периферичну кров аутологічних стовбурових клітин-попередників (АСКП) існують дуже обмежені дані.

Безпеку та ефективність препарату Граноцит® 34 у дітей віком до 2 років не оцінювали.

Передозування

Ефекти, що виникають при передозуванні препарату Граноцит® 34, поки що не з'ясовані. Як правило, припинення лікування препаратом призводить до зниження на 50 % кількості циркулюючих нейтрофілів у перші 1-2 дні, а потім цей показник повертається до норми впродовж 1-7 днів. Збільшення кількості лейкоцитів приблизно до 50х109/л на 5-й день лікування спостерігалося у кожного третього пацієнта, який отримував максимальну дозу

препарату Граноцит® 34 40 мкг/кг/на добу (5,12 млн МО/кг/на добу). Застосування препарату у дозах до 40 мкг/кг/на добу не супроводжувалося жодними іншими токсичними побічними ефектами, окрім болю у м'язах і кістках.

Терапія - симптоматична.

Побічні реакції

Профіль безпеки препарату у дітей, підлітків та дорослих подібний.

Трансплантація периферичних стовбурових клітин або кісткового мозку. У подвійних сліпих плацебо-контрольованих дослідженнях середній показник кількості тромбоцитів у пацієнтів, які отримували Граноцит® 34, був нижчим порівняно з цим показником у пацієнтів, які отримували плацебо, при цьому не спостерігалося збільшення частоти виникнення побічних явищ, пов'язаних із втратою крові, а середня кількість днів від моменту трансплантації кісткового мозку до останнього введення тромбоцитарної маси була однаковою в обох групах (див. розділ «Особливості застосування»).

Трансплантація периферичних стовбурових клітин або кісткового мозку та нейтропенії, спричиненої хіміотерапією. Під час клінічних досліджень побічні реакції, що спостерігалися найчастіше (15 %), були однаковими у пацієнтів, які отримували Граноцит® 34 або плацебо. До цих побічних явищ належали явища, що зазвичай спостерігаються при проведенні такого типу лікування та виникають у хворих, яким проводиться хіміотерапія. Найпоширенішими побічними реакціями були інфекційно-запальні ураження порожнини рота, сепсис та інфекція, підвищення температури тіла, діарея, біль у животі, блювання, нудота, висипання, алопеція та головний біль.

Мобілізація КППК у здорових донорів. Небажані явища, про які повідомлялося найчастіше, мали транзиторний характер і за своєю вираженістю були легкими або помірними: біль, біль у кістках, біль у спині, астенія, підвищення температури тіла, головний біль та нудота, підвищення в крові рівнів АлАТ, АсАТ, лужної фосфатази та ЛДГ.

Пов'язані з аферезом тромбоцитопенія та лейкоцитоз спостерігалися відповідно у 42 % і у 24 % учасників досліджень.

Повідомлялося про часті, але зазвичай асимптомні випадки спленомегалії та дуже рідкісні випадки розриву селезінки.

У рідкісних випадках повідомлялося про легеневі побічні реакції, такі як задишка, гіпоксія та кровохаркання, у тому числі дуже рідкісні випадки гострого респіраторного дистрес-синдрому (ГРДС) (див. розділ 4.4).

У дуже рідкісних випадках повідомлялося про алергічні реакції, в тому числі анафілаксію, після першого підшкірного введення ленограстіму.

Небезпечні для життя побічні реакції на препарат, зареєстровані протягом постмаркетингового періоду. У постмаркетинговому періоду реєструвалися нечасті (від ≥ 1/1000 до < 1/100) випадки розвитку синдрому підвищеної проникності капілярів, який може бути небезпечним для життя при несвоєчасному початку лікування, що спостерігався після застосування препаратів гранулоцитарного колонієстимулюючого фактора, переважно у пацієнтів з онкологічними захворюваннями, які отримували хіміотерапію (див. розділ «Особливості застосування»).

Частота виникнення побічних реакцій за даними клінічних випробувань та післяреєстраційного нагляду. Дуже часто (≥10); часто (від ≥1/100 до <1/10); нечасто (від ≥1/1000 до ≤1/100); рідко (від ≥1/10000 до ≤1/1000); дуже рідко (≤ 1/10000), частота невідома (не може бути розрахована за наявними даними).

(1) Ризик виникнення болю був вищий в осіб, які мали підвищену кількість лейкоцитів у крові, особливо якщо кількість лейкоцитів дорівнювала або перевищувала 50х109/л.

(2) Спостерігалося транзиторне підвищення рівнів АСТ та/або АЛТ. У більшості випадків функціональні порушення з боку печінки минали після відміни ленограстіму.

(3) У деяких випадках порушення з боку органів дихання призводить до розвитку дихальної недостатності або гострого респіраторного дистрес-синдрому, який може бути летальним.

(4) Випадки гострого фебрильного нейтрофільного дерматозу (синдром Світа), вузликової еритеми та гангренозної піодермії були описані переважно у пацієнтів з гематологічними злоякісними новоутвореннями - станами, що, як відомо, пов'язані з нейтрофільним дерматозом, але також у випадках нейтропенії, не пов'язаної зі злоякісними новоутвореннями.

(5) Випадки розриву селезінки спостерігалися як у здорових донорів, так і у пацієнтів, які отримували гранулоцитарні колонієстимулюючі фактори (Г-КСФ) (див. розділ «Особливості застосування»).

(6) Протягом постмаркетингового періоду надходили повідомлення про небезпечні для життя випадки синдрому підвищеної проникності капілярів (див. розділ «Особливості застосування»).

(7) Включає біль у кістках, біль у спині, артралгію, міалгію та біль у кінцівках.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції. Повідомлення про підозрювані побічні реакції після схвалення лікарського засобу дозвільними органами є важливою процедурою. Це дозволяє здійснювати постійний моніторинг співвідношення «користь/ризик» застосування цього лікарського засобу. Медичних працівників просять повідомляти про усі підозрювані побічні реакції.

Термін придатності. 30 місяців.

Умови зберігання

Зберігати у недоступному для дітей місці. Зберігати при температурі не вище 30 °С.

Не заморожувати. Після приготування або розведення розчин зберігати при температурі від +2 °С до +8 °С (у холодильнику).

Після приготування препарат зберігає свою стабільність протягом 24 годин при температурі від +2 °С до +8 °С (у холодильнику) в розчині з концентрацією не менше 0,32 млн МО/мл (2,5 мкг/мл). Невикористаний препарат/розчин або відходи необхідно знищити.

Несумісність.

Препарат не слід змішувати з іншими лікарськими засобами в одній ємкості, за винятком тих, що зазначені у розділі «Спосіб застосування та дози».

Упаковка.

№ 5: по 5 флаконів зі скла типа I с ліофілізатом, укупорених пробками гумовими бутиловими та обжатих ковпачками алюмінієвими в комплекті з 5 ампулами по 1 мл зі скла типу I з розчинником (вода для ін'єкцій).

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

Санофі Вінтроп Індастріа.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності

180 рю Жан Жорес 94700 МЕЗОН-АЛЬФОР, Франція.

Заявник.

ТОВ «Санофі-Авентіс Україна».