Гемцитабин "Ебеве"

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ГЕМЦИТАБІН "ЕБЕВЕ"

(GEMCITABIN "EBEWE")

Состав

действующее вещество: гемцитабин;

1 мл концентрата для раствора для инфузий содержит 40 мг гемцитабину(в форме гемцитабину гидрохлорида);

вспомогательные вещества: кислота хлористоводородная разведена, вода для инъекций.

Врачебная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный, бесцветный или свитло-жовтого цвета раствор.

Фармакотерапевтична группа. Антинеопластические средства. Антиметаболиты. Структурные аналоги пиримидина. Код АТХ L01В С05.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Гемцитабін обеспечивает достоверное цитотоксическое влияние на разные клеточные культуры опухолей мыши и человека. Действие гемцитабину зависит от фазы клеточного цикла, препарат в первую очередь уничтожает клетки, в которых происходит синтез ДНК(S- фаза) и в определенных условиях блокирует переход из G1‑фазы в S- фазу клеточного цикла. Цитотоксический эффект гемцитабину in vitro зависит от его концентрации и длительности влияния.

Гемцитабін(dFdC), который является антиметаболитом пиримидина, поддается метаболическому превращению на внутриклеточном уровне с участием нуклеозидкинази с образованием активного нуклеозиддифосфату(dFdCDP) и нуклеозидтрифосфату(dFdCTP). Цитотоксическое влияние гемцитабину предопределено ингибуванням синтезу ДНК в результате двойного механизма действия метаболитив dFdCDP и dFdCTP. Во-первых, dFdCDP подавляет рибонуклеотидредуктазу, которая является единственным ферментом - катализатором реакции образования дезоксинуклеозидтрифосфатив(dCTP), необходимых для синтеза ДНК. В результате ингибування этого фермента метаболитом dFdCDP происходит снижение концентраций дезоксинуклеозидив в целом и dCTP в частности. Во-вторых, dFdCTP конкурирует из dCTP за включение в цепь ДНК(самопотенциювання).

Так же в небольших количествах гемцитабин также может встраиваться в цепь РНК. Таким образом, снижение внутриклеточной концентрации dCTP способствует более активному включению dFdCTP в ДНК. ДНК-полімераза епсилон не способна к выведению встроенного гемцитабину и репарации растущей цепи ДНК. После встраивания ДНК гемцитабину в растущую цепь ДНК включается еще один нуклеотид. После этого дальнейший синтез ДНК полностью блокируется(маскируемый обрыв цепи). После включения в ДНК гемцитабин индуктирует процессы программируемой клеточной смерти, известные как апоптоз.

Фармакокинетика.

Фармакокінетичні характеристики гемцитабину определялись по данным 353 пациентов, включенных до 7 исследований, а именно 121 женщины и 232 мужчин в возрасте от 29 до 79 лет. Приблизительно 45 % из этих пациентов получали терапию в связи с немелкоклеточным раком легких и 35 % - в связи с раком поджелудочной железы. При введении гемцитабину дозами от 500 до 2592 мг/м2 поверхности тела путем внутривенных инфузий длительностью от 0,4 до 1,2 часа были определены такие фармакокинетични характеристики.

Максимальная концентрация гемцитабину в плазме крови(достигалась в течение 5 минут после окончания инфузии) представляла от 3,2 до 45,5 мкг/мл. При введении дозой 1000 мг/м2 поверхности тела путем 30-минутных внутривенных инфузий концентрация начального соединения в плазме крови превышала 5 мкг/мл в течение приблизительно 30 минут после окончания инфузии и свыше 0,4 мкг/мл еще на протяжении часа.

Распределение.

Объем распределения гемцитабину в центральном отделе представлял 12,4 л/м2 для женщин и
17,5 л/м2 для мужчин(индивидуальное колебание показателей представляет 91,9 %). Объем распределения гемцитабину в периферическом отделе представлял 47,4 л/м2. Объем распределения гемцитабину в периферическом отделе не зависит от пола.

Связывание гемцитабину с белками плазмы крови является незначительным.

Длительность периода полувыведения колеблется от 42 до 94 минут, в зависимости от возраста и пола пациента. При соблюдении рекомендованного режима дозирования полное полувыведение гемцитабину происходит в течение 5-11 часов после начала инфузии. При введении 1 раз в неделю гемцитабин не накапливается в организме.

Метаболическое превращение.

Гемцитабін поддается быстрому метаболическому превращению с участием цитидиндезаминази в печенке, почках, крови и других тканях. В результате внутриклеточного метаболического превращения гемцитабину образуется гемцитабину моно-, ди- и трифосфат(dFdCMP, dFdCDP и dFdCTP), из которых активными метаболитами считаются dFdCDP и dFdCTP. Эти внутриклеточные метаболити гемцитабину не были выявлены в плазме крови или мочи. Главный метаболит гемцитабину, 2 '- дезокси- 2',2 '- дифторуридин(dFdU), не является активным и оказывается в плазме крови и мочи.

Выведение.

Показатели системного выведения гемцитабину колеблются от 29,2 до 92,2 л/год/м2 в зависимости от пола и возраста пациента(индивидуальное колебание показателей представляет 52,2 %). Показатели выведения препарата из организма женщин есть приблизительно на 25 % ниже, чем из организма мужчин. Показатель выведения гемцитабину снижается с возрастом как у женщин, так и у мужчин, хотя выведение остается скорым. При введении гемцитабину рекомендованной дозой 1000 мг/м2 поверхности тела путем 30-минутных внутривенных инфузий сниженные показатели выведения препарата как у женщин, так и мужчин нет основанием для снижения дозы гемцитабину.

Выведение с мочой: менее 10 % введенного препарата выводится с мочой в неизмененном виде.

Показатели почечного клиренса колеблются от 2 до 7 л/год/м2.

В течение недели после введения гемцитабину из организма выводится от 92 % до 98 % введенной дозы, 99 % - с мочой, преимущественно в форме dFdU, и 1 % введенной дозы выводится с калом.

Кинетика dFdCТP.

Этот метаболит оказывается в мононуклеарных клетках периферической крови, следовательно, нижеприведенная информация касается именно этих клеток. При введении гемцитабину дозами от 35 до 350 мг/м2 поверхности тела путем 30-минутных внутривенных инфузий равновесная внутриклеточная концентрация dFdCТP пропорционально растет с 0,4 до 5 мкг/мл. При концентрации гемцитабину в плазме крови свыше 5 мкг/мл концентрация dFdCTP в мононуклеарных клетках не увеличивается, что свидетельствует о насыщаемости этих клеток.

Терминальный период полувыведения dFdCTP представляет 0,7-12 часы.

Кинетика dFdU.

Максимальная концентрация dFdU в плазме крови(достигается через 3-15 минуты после окончания 30-минутной инфузии дозой 1000 мг/м2 поверхности тела) представляет 28-52 мкг/мл.

Минимальная концентрация dFdU в плазме крови при введении гемцитабину 1 раз в неделю представляет 0,07-1,12 мкг/мл без очевидного накопления.

Процесс снижения концентрации dFdU в плазме крови имеет трехфазный характер, средняя длительность периода полувыведения в терминальной фазе представляет 65 часы(диапазон − 33-84 часы).

Образование dFdU из начального соединения: 91-98 %.

Средний объем распределения dFdU в центральном отделе - 18 л/м2(диапазон − 11-22 л/м2).

Средний объем распределения dFdU при динамическом равновесии(VSS) - 150 л/м2 (диапазон −
96-228 л/м2).

Тканевое распределение - экстенсивно.

Средний клиренс dFdU - 2,5 л/год/м2(диапазон 1-4 л/год/м2).

Выведение с мочой - полное.

Комбинированная терапия гемцитабином и паклитакселом.

При комбинированном применении гемцитабину и паклитакселу фармакокинетични характеристики обоих препаратов не изменяются.

Комбинированная терапия гемцитабином и карбоплатином.

При комбинированном применении гемцитабину и карбоплатину фармакокинетични характеристики обоих препаратов не изменяются.

Нарушение функции почек.

Почечная недостаточность легкой или умеренной степени тяжести(уровень гломерулярной фильтрации − от 30 до 80 мл/хв) не наносит стойкого, достоверного влияния на фармакокинетични характеристики гемцитабину.

Клинические характеристики

Показание

Рак желчных протоков. Гемцитабін показан для лечения больных раком желчных протоков.

Рак мочевого пузыря. Гемцитабін "Ебеве" в комбинации из цисплатином показан для лечения больных локально рецидивирующим или метастатическим раком мочевого пузыря.

Рак молочной железы. Гемцитабін "Ебеве" в комбинации из паклитакселом показан для лечения больных неоперабельным, локально рецидивирующим или метастатическим раком молочной железы после предыдущей адъювантной/неоадъювантной химиотерапии. Перед химиотерапией назначается антрациклин, если нет противопоказаний.

Рак легeнiв немелкоклеточный. Гемцитабін "Ебеве" в комбинации из цисплатином показан как препарат первой линии для лечения пациентов с локально прогрессирующим или метастатическим немелкоклеточным раком легких. Гемцитабін "Ебеве" как монотерапия показан для лечения пациентов пожилого возраста и пациентов со вторым функциональным статусом.

Рак яичников. Гемцитабін "Ебеве" в комбинации из карбоплатином показан для лечения пациентов с локально прогрессирующей или метастатической эпителиальной карциномой яичников. Гемцитабін "Ебеве" показан для лечения пациентов с рецидивом эпителиальной карциномы яичников после периода ремиссии, который представлял не менее 6 месяцев, после предыдущей терапии в первой линии препаратами платины.

Рак поджелудочной железы. Гемцитабін "Ебеве" показан для лечения пациентов с локально прогрессирующими или метастатическими аденокарциномами поджелудочной железы.

Противопоказание

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ препарата.

Период кормления груддю.

Особенные меры безопасности

При приготовлении или утилизации раствора для инфузий необходимо придерживаться общих правил безопасности при работе с веществами цитотоксического действия. Готовить раствор для инфузий следует в изолированном боксе или вытяжном шкафу для работы с препаратами цитостатического действия. При этом необходимо пользоваться защитной одеждой(халатом, перчатками, маской, защитными очками).

При попадании раствора препарата в глаза возможно их серьезное раздражение. В таком случае глаза необходимо немедленно тщательным образом промыть водой. Если раздражение не проходит, следует обратиться за медицинской помощью. При попадании раствора препарата на кожу его следует тщательным образом смыть водой.

Неиспользованные остатки препарата, а также все инструменты и материалы, использованные при приготовлении растворов для инфузий и для введения гемцитабину, следует уничтожать с соблюдением требований утвержденной процедуры утилизации отходов цитотоксических веществ, а также требований местного законодательства относительно утилизации опасных отходов.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Специфических исследований взаимодействия не проводилось.

Радиотерапия.

Сопутствующая радіотерanія(вместе или ≤ 7 дни потом). Токсичность, вызванная терапией разными методами, зависит от многих факторов, включая дозу гемцитабину, частоту инфузий, дозу радиации, используемую технику, зону и объем облучения.

Доклинические и клинические исследования показали, что гемцитабин имеет радиосенсибилизирующую активность. В ходе одного испытания, где гемцитабин в дозе 1000 мг/м2 вводили в течение периода до 6 недель вместе с терапевтическим облучением грудной клетки пациентам с недрібноклiтинним раком легких, наблюдалась значительная токсичность в виде тяжелого и потенциально загpозливого для жизни пациента мукозиту, в частности в виде езофагітy и пневмониту, особенно у пациентов, для лечения которых применяли радиотерапию в больших дозах(медиана лечения объемом 4,795 см3). В ходе следующих исследований было предложено, что целесообразно вводить гемцитабин в низших дозах с сопутствующей радиотерапией с ожидаемой токсичностью, как было сделано в ходе исследования II фазы немелкоклеточного рака легких, где облучение грудной клетки в дозе 66 Gy применялось вместе с введением гемцитабину(600 мг/м2 4 разы) и цисплатину(80 мг/м2 2 разы) на протяжении 6 недель. Оптимальный режим безопасного применения гемцитабину с терапевтическими дозами облучения еще не определен для всех типов опухолей.

Несопутствующая радиотерапия(> 7 дни). Анализ данных не выявил повышения токсичности при применении гемцитабину свыше 7 дней к или после облучения, кроме случаев проявления "радиационной памяти". Данные показывают, что применение гемцитабину можно начинать после того, как острые эффекты облучения проходят или по меньшей мере через неделю после радиотерапии.

Сообщалось о повреждении тканей облученных зон после радиотерапии(например эзофагиты, околевать и пневмониты) при применении как с сопутствующим, так и с несопутствующим назначением гемцитабину.

Другие.

Совместимое применение живых ослабленных вакцин, в том числе вакцины против желтой лихорадки, не рекомендуется через риск возникновения системного, возможно, летального заболевания, в частности у пациентов с иммуносупрессией.

Особенности применения

Лечение гемцитабином должно осуществляться под надзором врача-онколога.

При увеличении длительности инфузий и частоты введения гемцитабину токсичное действие препарата усиливается.

Гемцитабін "Ебеве", концентрат для раствора для инфузий необходимо разводить перед использованием. Рекомендуется вводить раствор в большие вены, во избежание повреждения кровеносных сосудов и предотвратить подкожные кровоизлияния.

Гематологическая токсичность.

Гемцитабін может ослаблять функцию костного мозга, который проявляется лейкоцитопениею, тромбоцитопенией и анемией.

Пациентам, которые получают гемцитабин, перед каждой дозой необходимо проверять количество тромбоцитов, лейкоцитов и гpанулоцитiв. Доза гемцитабину может уменьшаться или можно отложить введение дозы в случае выявления притеснения костного мозга(миелосупресии). В то же время миелосупресия является короткодлительной и чаще всего не приводит к уменьшению дозы или прекращению терапии.

Количество периферических клеток крови может снижаться и после прекращения терапии гемцитабином. У пациентов с нарушенной функцией костного мозга необходимо с осторожностью назначать лечение. Как и при лечении другими цитотоксическими агентами, необходимо считаться с риском возникновения кумулятивного притеснения костного мозга в случае назначения гемцитабину с другими препаратами для химиотерапии.

Печеночная недостаточность. Препарат с осторожностью назначают пациентам с печеночной и почечной недостаточностью, поскольку в ходе клинических исследований получены недостаточно данные, чтобы рекомендовать точные дозы для таких пациентов. Введение гемцитабину при метастазах в печенке, при гепатите и алкоголизме в анамнезе, а также при циррозе печенки может привести к увеличению печеночной недостаточности. Периодически следует проводить лабораторную оценку почечных и печеночных показателей(включая вирусологические исследования).

Сопутствующая радіотерaпія.

В ходе сопутствующей радиотерапии(вместе или ≤ 7 дни потом) сообщалось о токсичности.

Живые вакцины.

Не рекомендуется применение вакцины против желтой лихорадки и других живых ослабленных вакцин пациентам, которые получают лечение гемцитабином.

Синдром обратной задней энцефалопатии.

Сообщалось о случаях развития синдрома обратной задней энцефалопатии(PRES) с потенциально тяжелыми последствиями у пациентов, которые получали лечение гемцитабином в качестве монотерапии или в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами. В большинстве пациентов, которые получали гемцитабин и в которых сообщалось о случаях синдрома обратной задней энцефалопатии(PRES), наблюдались острая гипертензия и эпилептические нападения, также у пациентов могли быть и другие симптомы, такие как головная боль, летаргия, спутывание сознания и потеря зрения.

Вышеуказанное состояние(синдром) диагностируют с помощью магнитно-резонансной терапии(МРТ). Синдром обратной задней энцефалопатии(PRES) является обратным состоянием при условии применения надлежащих мероприятий пидтримуючеи терапии. Если синдром обратной задней энцефалопатии(PRES) развивается в ходе терапии гемцитабином, следует прекратить терапию и начать проведение пидтримуючих мероприятий, в частности осуществление контроля артериального давления, противосудорожная терапия.

Сердечно-сосудистая система.

Через риск развития сердечных или сосудистых нарушений, связанных с применением гемцитабину, особенное внимание следует уделять при назначении гемцитабину пациентами с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе.

Cиндром "капиллярной пропитки".

Сообщалось о синдроме "капиллярной пропитки" у пациентов, которые получали гемцитабин при монотерапии или при комбинированном приложении с другими препаратами для химиотерапии. При условии заблаговременного выявления и применения соответствующей терапии синдром "капиллярной пропитки" обычно поддается лечению, но сообщалось и о летальных последствиях. Это состояние возникает через повышенную системную сосудистую проницаемость, при которой жидкость и протеины из внутрисосудистого пространства просачиваются в интерстиций. Сообщалось о следующих клинических признаках: генерализован отек, увеличение веса, гипоальбуминемия, тяжелая форма гипотензии, острая почечная недостаточность, отек легких. Введение препарата нужно прекратить при появлении первых признаков синдрома "капиллярной пропитки" и применить соответствующую терапию. Синдром "капиллярной пропитки" может появиться на поздних циклах, его обычно связывают с дистрес-синдромом у взрослых.

Респираторная система.

Сообщалось о влиянии на легкие, иногда очень сильный(такой как отек легких, интерстициальный пневмонит или респираторный дистрес синдром взрослых(РДСД)). Если такие явления развиваются, следует подумать о прекращении лечения гемцитабином. Улучшить состояние можно, заблаговременно приняв меры симптоматической терапии.

Выделительная и мочеполовая система.

Гемолітико-уремічний синдром(ГУС.)

Клинические данные, связанные с гемолітико-уремічним синдромом(ГУС), редко отмечались в постмаркетинговых данных у пациентов, которые получали гемцитабин. Гемолітико-уремічний синдром(ГУС) потенциально опасен для жизни. Введение препарата нужно прекратить при появлении первых признаков любого доказательства микроангиопатичной гемолитической aнeмiї, например, при быстром снижении вмістy гемоглобина с сопроводительной тромбоцитопенией, повышении уровня билирубина сыворотки крови, креатинина сыворотки крови, мочевины крови или лактатдегидрогенази. Почечная недостаточность может не бyти оборотной даже в случае прекращения терапии и может появиться потребность в диализе.

Канцерогенез. Долговременные исследования на животных не выявили карциногенетичного потенциала гемцитабину.

Мутагенез. В биологическом испытании in vivo гемцитабин наносил цитогенетические изменения. При изучении влияния на лимфому мыши(L51778Y) in vitro гемцитабин вызывал прямую мутацию.

Стабильность после открытия флакона. С микробиологической точки зрения препарат следует вводить немедленно. Если препарат не использован немедленно, определение длительности периода и условий хранения полагается на ответственность пользователя; как правило, длительность хранения не должна превышать 24 часов при температуре 2-8 °C, если приготовление раствора не было проведено в контролируемых и аттестованных стерильных условиях.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность. Нет адекватных данных относительно применения гемцитабину беременным. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Учитывая результаты исследований на животных и механизм действия, не следует применять гемцитабин в период беременности, кроме случаев очевидной необходимости. Необходимо рекомендовать женщинам не беременеть в ходе лечения гемцитабином и сообщать врачу о том, что они забеременели во время применения гемцитабину.

Кормление груддю. Неизвестно, или проникает гемцитабин в грудное молоко и не исключено появление побочных реакций у младенцев, которые находятся на грудном выкармливании. Поэтому следует прекратить кормление груддю на протяжении лечения гемцитабином.

Фертильность. В ходе исследований фертильности гемцитабин вызывал у мышей-самцов гипосперматогенез. Таким образом, мужчинам, которые получают лечение гемцитабином, не рекомендуется планировать рождения детей в поступи и на протяжении 6 месяцев после терапии. Принимая во внимание возможность потери фертильности в результате терапии гемцитабином, мужчинам рекомендуется принять меры относительно хранения спермы перед началом лечения.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследование влияния гемцитабину на способность руководить автотранспортом или другими механизмами не проводились. Однако известно, что гемцитабин может вызывать легкую или умеренную сонливость, особенно в комбинации с алкоголем. Поэтому пациентам рекомендуется воздерживаться от управления автотранспортом или работы с механизмами, пока они не убедятся в отсутствии у них сонливости.

Способ применения и дозы

Терапию с применением гемцитабину назначает исключительно врач-онколог, который имеет достаточную квалификацию для проведения противоопухолевой химиотерапии.

Рак мочевого пузыря.

Комбинированное приложение. Взрослые. Рекомендуется доза Гемцитабіну "Ебеве" 1000 мг/м2, вводить путем внутривенной 30-минутной инфузии. Эту дозу следует давать в первый, восьмой и пятнадцатый дни каждого 28-дневного цикла в комбинации из цисплатином. Цисплатин дается рекомендованной дозой 70 мг/м2 в первый день потом Гемцитабіну "Ебеве" или во второй день каждого 28 - денногo циклу. Потом этот 4-недельный цикл повторять. Уменьшение дозы с каждым циклом или в течение какого-то одного цикла можно применять в зависимости от степени тoксичності, которой испытывает пациент.

Рак поджелудочной железы.

Рекомендованная доза Гемцитабіну "Ебеве" представляет 1000 мг/м2, вводить путем внyтpішньовенногo введение в течение 30 хв 1 раз в неделю в течение 7 недель, после чего недельный перерыв. Следующие циклы состоят из щотижневиx инфузий в течение 3 недель подряд с перерывом каждой четвертой недели. 3меншення дозы с каждым циклом или в течение какого-то одного цикла может происходить в зависимости от степени токсичности, которой испытывает пациент.

Рак легких немелкоклеточный.

Монотерапия. Пациенты пожилого возраста. Рекомендованная доза представляет 1000 мг/м2, вводить путем 30-минутной внутривенной инфузии 1 раз в неделю в течение трех недель, после чего однонедельный перерыв. Четырехнедельный цикл повторять. Уменьшение дозы с каждым циклом или в течение якогoсь одногo цикла можно проводить в зависимости от степени токсичности, которой испытывает пациент.

Комбинированное приложение. Взрослые. Рекомендованная доза представляет 1250 мг/м2 поверхности тела, вводить путем внутривенной инфузии в течение 30 хв в первый и восьмой дни каждого
21-дневного цикла. Дозу препарата можно уменьшать с каждым циклом или в течение какого-то одного цикла в зависимости от степени токсичности, которой испытывает больной. Цисплатин вводить рекомендованной дозой 75-100 мг/ м2 1 раз на 3 недели цикла.

Рак молочной железы.

Комбинированное приложение. Взрослые. Гемцитабін "Ебеве" в комбинации из паклитакселом рекомендовано вводить в таком режиме: паклитаксел(175 мг/м2 ) вводить в первый день в течение 3-часовой внутривенной инфузии, после него вводить гемцитабин(1250 мг/м2) в течение 30-минутной внутривенной инфузии в первый и восьмой дни каждого 21-дневного цикла. Дозу препарата можно уменьшать с каждым циклом или в течение какого-то одного цикла в зависимости от степени токсичности, которой испытывает больной. Перед первым введением комбинации гемцитабину и паклитакселу у пациентов должно быть абсолютное количество гранулоцитов по меньшей мере 1,500(×106/л).

Рак яичников.

Комбинированное приложение. Взрослые. Гемцитабін "Ебеве" в комбинации из карбоплатином рекомендовано вводить в дозах: гемцитабин 1000 мг/м2 путем 30-минутного внутривенного вливания в первый и восьмой дни 21-дневного цикла. В первый день цикла потом Гемцитабіну "Ебеве" вводить карбоплатин в дозе, которая обеспечивает AUC 4 мг/мл*мин. Дозу препарата можно уменьшать с каждым циклом или в течение какого-то одного цикла в зависимости от степени токсичности, которой испытывает больной.

Рак желчных протоков.

Монотерапия. Взрослые. Рекомендованная доза Гемцитабіну "Ебеве" - 1000 мг/м2, вводить внутривенно в течение 30 мин. Инфузию проводить 1 раз в неделю 3 недели подряд, потом

1 неделю перерыв. Этот четырехнедельный цикл повторять. Уменьшение дозы с каждым циклом или в течение какого-то одного цикла может происходить в зависимости от величины токсичности, которой испытывает пациент.

Комбинированное приложение. Взрослые. Гемцитабін "Ебеве" в комбинации из цисплатином: рекомендуется применять цисплатин 70 мг/м2 в 1-й день цикла путем внутривенной инфузии, дальше вводить Гемцитабін "Ебеве" в дозе 1250 мг/м2. Гемцитабін "Ебеве" вводить в 1-й и 8-й дни каждого 21-дневного цикла путем 30-минутной внутривенной инфузии. Этот
3-недельный цикл повторяется. Уменьшение дозы с каждым циклом или в течение какого-то одного цикла можно применять в зависимости от степени тoксичності, которой испытывает пациент.

Контроль токсичности, индивидуальный подбор дозu, методы прекращения лечения.

Модификация дозы связана с негематологической токсичностью.

Для выявления негематологической токсичности необходимо осуществлять периодическое объективное обследование и проверку функций почек и печенки. Уменьшение дозы с каждым циклом или в течение какого-то одного циклy можно проводить в зависимости от степени токсичности, которой испытывает пациент.

В целом при выявлении негематологической токсичности значительной степени(Степень ІІІ или IV), кроме тошноты или блюет, дозу Гемцитабіну "Ебеве" можно уменьшать или можно отложить введение дозы при наличии гематологической токсичности в соответствии с насупной градацией. (Пока токсичность не будет откорректирована, от лечения следует воздержаться).

Модификация дозы, связанная с гематологической токсичностью.

В начале цикла лечения.

У пациентов, которые применяют Гемцитабін "Ебеве", перед каждой дозой следует проверять количество тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов. Абсолютное количество гранулоцитов перед началом цикла должно представлять не менее 1500(×106/л), а тромбоцитов - 100000(×106/л).

В течение цикла лечения.

В случае необходимости дозу Гемцитабіну "Ебеве" можно уменьшать или можно отложить введение дозы при наличии гематологической токсичности в соответствии с такой градацией:

* От введения дозы в течение цикла следует воздержаться, пока абсолютное количество гранулоцитов не достигнет значения не менее 500(×106/л), а тромбоцитов - 50000(×106/л).

* Введение дозы не будет возобновлено в течение цикла. Лечение будет начато с первого дня следующего цикла, как только абсолютное количество гранулоцитов достигнет значения не < 1500(×106/л), а тромбоцитов - 100000(×106/л).

* Введение дозы не будет возобновлено в течение цикла. Лечение будет начато с первого дня следующего цикла, как только абсолютное количество гранулоцитов достигнет значения не меньше
1500(×106/л), а тромбоцитов - 100000(×106/л).

Модификация дозы, связанная с гематологической токсичностью в течение следующих циклов, для всех показаний.

Дозу Гемцитабіну "Ебеве" необходимо уменьшить до 75 % от полной дозы, которая вводилась в начале лечения, в случае следующих проявлений гематологической токсичности :

Абсолютное количество гранулоцитов < 500×106/л в течение свыше 5 суток.

Абсолютное количество гранулоцитов < 100×106/л в течение свыше 3 суток.

Фебрильна нейтропения.

Количество тромбоцитов < 25 000×106/л.

Отложение цикла в связи с проявлениями токсичности больше чем на 1 неделю.

Особенные группы пациентов.

Пациенты с печеночной и почечной недостаточностью. Препарат с осторожностью назначают пациентам с печеночной и почечной недостаточностью, поскольку в ходе клинических исследований получены недостаточно данные, чтобы рекомендовать точные дозы для таких пациентов.

Пациенты пожилого возраста(˃ 65 годы). Препарат хорошо переносится пациентами в возрасте от 65 лет. Нет оснований считать, что необходимые корректировки дозы пациентам пожилого возраста, кроме тех, которые уже рекомендованные для всех пациентов.

Метод применения.

Препарат следует разводить перед применением. Для введения препарата рекомендовано избирать большие сосуды для предотвращения повреждения сосудов и екстравазации.

Необходимое количество раствора следует поместить в инфузионный мешок или бутылку, придерживаясь требований стерильности. Препарат применять в полученной концентрации или после дальнейшего разведения 0,9 % раствором натрия хлорида или 5 % раствором глюкозы. Раствор тщательным образом перемешивать, аккуратно покачивая мешок или бутылку.

Гемцитабін "Ебеве" хорошо переносится в течение проведения инфузии и его можно вводить при амбулаторном лечении. В случае возникновения гематомы необходимо немедленно остановить введение инфузии и продолжить введение в другой сосуд. Необходимо тщательным образом контролировать состояние пациента после проведения инфузии.

Деть.

Гемцитабін не рекомендуется назначать детям через недостаточную информацию относительно безопасности и эффективности лечения препаратом этой группы пациентов.

Передозировка

Известного антидота на случай передозировки гемцитабину нет.

Клинически допустимая токсичность наблюдалась при назначении дозы до 5700 мг/м2 путем

30-минутной внутривенной инфузии каждые 2 недели.

В случае подозрения на передозировку необходимо осуществлять контроль состояния пациента, проводить соответствующие анализы крови, в случае необходимости назначать симптоматическую терапию.

Побочные реакции

Самыми распространенными нежелательными реакциями, связанными с лечением гемцитабином, являются тошнота и блюет, повышение активности печеночных трансаминаз(АСТ/АЛТ) и щелочной фосфатазы(приблизительно в 60 % пациентов); протеинурия и гематурия(приблизительно в 50 % пациентов); удушье
( в 10-40 % пациентов, чаще всего у больных раком легких); аллергические кожные реакции (приблизительно в
25 % пациенты, с зудом - в 10 % пациентов).

Частота и тяжесть нежелательных реакций зависят от дозы гемцитабину, скорости инфузии и интервалов между введениями. Дозолімітуючими нежелательными реакциями являются снижения количества тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов.

При комбинированной химиотерапии частота и тяжесть побочных эффектов растет.

За частотой побочные реакции распределены на такие категории: очень распространены(≥ 1/10), распространенные
( ≥ 1/100 - < 1/10), нераспространены(≥ 1/1000 - < 1/100), редко распространенные(≥ 1/10000 - < 1/1000), одиночные(< 1/10000).

Со стороны системы крови и лимфатической системы. Очень распространены: лейкопения (нейтропения

ІІІ степени в 19,3 % больных; ІV степени - в 6 % больных). Обычно подавление функции костного мозга имеет степень от легкого к умеренному и преимущественно влияет на количество гранулоцитов. Тромбоцитопения, анемия. Распространены: фебрильна нейтропения. Одиночные: тромбоцитоз.

Со стороны иммунной системы. Одиночные: анафилактоидни реакции.

Со стороны метаболизма. Распространены: анорексия.

Со стороны нервной системы. Распространены: головная боль, бессонница, сонливость. Нераспространены: нарушение мозгового кровообращения. Редко распространены: синдром обратной задней энцефалопатии.

Со стороны сердечной системы. Нераспространены: аритмии(преимущественно суправентрикулярни аритмии), сердечная недостаточность. Редко распространены: инфаркт миокарда; клинические проявления периферического васкулита и гангрены; артериальная гипотензия. Одиночные: синдром "капиллярной пропитки".

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Очень распространены: удушье(в большинстве случаев легкой тяжести, которая быстро проходит без лечения). Распространены: кашель, ринит. Нераспространены: интерстициальный пневмонит, бронхоспазм(обычно транзиторный и легкой тяжести, однако в отдельных случаях может быть необходимой парентеральная терапия). Одиночные: отек легких, дистрес-синдром у взрослых.

Со стороны желудочно-кишечного тракта. Очень распространены: блюет, тошнота. Распространены: диарея, стоматит и язвы ротовой полости, запор. Одиночные: ишемический колит.

Со стороны гепатобилиарной системы. Очень распространены: повышение активности печеночных трансаминаз(АСТ и АЛТ) и щелочной фосфатазы. Распространены: повышение уровня билирубина. Нераспространены: серьезные явления гепатотоксичности, включая нарушение функций почек и летальные последствия. Редко распространены: повышение активности гаммаглутамилтрансферази(ГГТ).

Со стороны кожи и подкожных тканей. Очень распространены: аллергические кожные высыпания, часто с зудом, аллопеция. Распространены: кожный зуд, усиленное потовыделение. Редко распространены: тяжелые кожные реакции, включая десквамацию и буллезные высыпания, язвы на коже, образования везикул и поражений кожи, лущения кожи. Одиночные: токсичный эпидермальный некролиз, синдром Стівенса-Джонсона.

Со стороны костно-мышечной системы и мягких тканей. Распространены: боль в спине, миалгия.

Со стороны почек и сечевидильной системы. Очень распространены: гематурия, протеинурия легкой степени. Нераспространены: почечная недостаточность, гемолітико-уремічний синдром.

Введение препарата нужно прекратить при появлении первых признаков любого доказательства микроангиопатичной гемолитической aнeмiї, например при быстром снижении вмістy гемоглобина с сопроводительной тромбоцитопенией, повышении уровня билирубина сыворотки крови, креатинина сыворотки крови, мочевины крови или лактатдегидрогенази. Почечная недостаточность может не бyти оборотной даже в случае прекращения терапии и может появиться потребность в диализе.

Эффекты общего характера и местные реакции. Очень распространены: гриппоподобные симптомы(чаще всего наблюдаются повышение температуры тела, головная боль, озноб, миалгия, астения и анорексия; также сообщалось о кашле, рините, недомогании, повышенном потовыделении и нарушении сна); отек/периферический отек, включая отек лица(в большинстве случаев отеки регрессируют после прекращения лечения). Распространены: повышение температуры тела, астения, озноб. Редко распространены: реакции в месте введения(преимущественно легкой степени тяжести).

Травмы, отравления и осложнения процедур. Редко распространены: возвращение токсичных эффектов, вызванных лучевой терапией.

Использование в комбинированной терапии при лечении рака молочной железы.

Зафиксировано более частое возникновение побочных реакций III - IV степени тяжести, в частности нейтропении, при использовании гемцитабину в комбинации из паклитакселом. Однако повышение частоты возникновения этих побочных реакций не ассоциируется с более частыми явлениями инфекций и геморрагических явлений. Усталость и фебрильна нейтропения чаще возникают при использовании гемцитабину в комбинации из паклитакселом. Усталость, которая не связана с анемией, обычно исчезает после первого цикла терапии.

* Нейтропения IV -й степени, которая длилась свыше 7 дней, наблюдалась в 12,6 % пациентов при комбинированном приложении и в 5 % пациентов при применении только паклитакселу.

Использование в комбинированной терапии при лечении рака мочевого пузыря.

Побочные реакции III - IV степени тяжести, в частности анемия, тромбоцитопения, тошнота и блюет, возникают чаще при применении комбинации гемцитабину и цисплатину, чем при лечении за MVAC(метотрексат, винбластин, доксорубицин и цисплатин).

Использование в комбинированной терапии при лечении рака яичников

При комбинировании гемцитабину из карбоплатином чаще отмечают побочные реакции III - IV степени тяжести, в частности анемия, нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, а также одиночные случаи кровотечений и фебрильной нейтропении, чем при применении только карбоплатина. Сенсорная нейропатия также наблюдалась чаще у пациентов из группы комбинированной терапии сравнительно с пациентами из группы монотерапии(карбоплатин).

Срок пригодности.

2 годы.

Условия хранения

Хранить при температуре 2-8 °С. Не замораживать.

Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость

Препарат не следует смешивать с другими лекарственными веществами, кроме 0,9 % раствора натрия хлорида или 5 % раствора глюкозы.

Упаковка

По 5 мл(200 мг) или по 25 мл(1000 мг), или по 50 мл(2000 мг) в флаконе вместе с инструкцией для медицинского приложения, по 1 флакону в коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

ЕБЕВЕ Фарма Гес.м.б.Х. Нфг. КГ.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Мондзеєштрассе 11, 4866 Унтерах ам Аттерзеє, Австрия.