Флударабин "Ебеве"

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ФЛУДАРАБІН "ЕБЕВЕ"
(FLUDARABIN «EBEWE»)

Состав

действующее вещество: fludarabine phosphate;

1 мл концентрата содержит 25 мг флударабину фосфата;

вспомогательные вещества: натрию гидрофосфат дигидрат, натрию гидроксид, вода для инъекций.

Врачебная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: при выпуске серии : прозрачный, бесцветный или почти бесцветный раствор; при хранении в течение срока пригодности : прозрачный бесцветный или свитло-жовтий раствор.

Фармакотерапевтична группа.

Антинеопластические средства. Антиметаболиты. Аналоги пурина. Код АТХ L01B B05.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Флударабіну фосфат(2-фтор-ара-АМФ) - водорастворимый фторированный нуклеотид, аналог антивирусного агента видарабину(ара-А, 9‑β- D- арабинофураносиладенину), который относительно стойкий к дезаминированию под действием фермента аденозиндезаминази.

В организме человека флударабину фосфат быстро дефосфорилюеться с образованием 2-фтор-ара-А, который увлекается клетками и потом на внутриклеточном уровне фосфорилюеться с участием дезоксицитидинкинази к активному трифосфату(2-фтор-ара-АТФ). Этот метаболит ингибуе рибонуклеотидредуктазу, ДНК-полімеразу(α/δ и ε), ДНК-праймазу и ДНК-лігазу, в результате чего подавляется синтез ДНК. Кроме того, он частично ингибуе РНК-полімеразу II со следующим снижением белкового синтеза.

Хотя некоторые аспекты механизма действия 2-фтор-ара-АТФ остаются незъясованими, считается, что ингибування клеточного роста объясняется всеми тремя факторами - влиянием на синтез ДНК, РНК и белка, однако влияние на синтез ДНК доминантно. Кроме того, исследование in vitro показали, что влияние 2‑фтор-ара-А запускает процесс апоптоза с интенсивной фрагментацией ДНК в лимфоцитах больных на хронический лимфолейкоз(ХЛЛ).

Фармакокинетика.

2-фтор-ара-АМФ являются водорастворимыми пролекарствами, которые в человеческом организме быстро и полностью дефосфорилюються с образованием нуклеозиду флударабину(2-фтор-ара-А). Другой метаболит, 2-фтор-ара-гипоксантин(главный метаболит у собак), у человека оказывается лишь в незначительных количествах.

Не было выявлено явной корреляции между фармакокинетикой 2-фтор-ара-А и эффективностью лечения онкологических больных.

После первой 30‑минутной внутривенной инфузии флударабину фосфата в дозе 25 мг/м2 поверхности тела больным на ХЛЛ средняя максимальная концентрация 2-фтор-ара-А в плазме крови представляла 3,5-3,7 мкмоль в конце инфузии. После пятого введения препарата соответствующие показатели представляли 4,4-4,8 мкмоль в конце инфузии, которая свидетельствует об умеренном накоплении лекарственного средства. В течение пятидневного курса лечения минимальная концентрация 2-фтор-ара-А в плазме крови увеличилась приблизительно в 2 разы. Кумуляция 2-фтор-ара-А после нескольких курсов терапии исключается. Снижение концентрации 2-фтор-ара-А в плазме крови имеет трехфазный характер. Период полувыведения в начальной фазе представляет приблизительно 5 хв, в промежуточной - 1-2 часы, а в терминальной фазе - приблизительно 20 часы.

Согласно результатам фармакокинетичних исследований, средний общий плазменный клиренс 2-фтор-ара-А представляет 79 ± 40 мл/хв/м2 поверхности тела(2,2 ± 1,2 мл/хв/кг массы тела), а средний объем распределения - 83 ± 55 л/м2(2,4 ± 1,6 л/кг). Наблюдается большая интериндивидуальна вариабельнисть показателей. Концентрация 2-фтор-ара-А в плазме крови и площадь под фармакокинетичной кривой "концентрация-время"(AUC) линейно растут с увеличением доз, а период полувыведения, плазменный клиренс и объем распределения дозонезалежни.

Проявления нейтропении и колебания уровня гематокрита указывают на то, что цитотоксичнисть флударабину фосфата подавляет гемопоэз дозозависимым образом.

2-фтор-ара-А выводится преимущественно почками. С мочой екскретуеться 40-60 % введенной внутривенно дозы. После введения меченого изотопом 3H-2-фтор-ара-АМФ вся радиоактивность екскретуеться с мочой. Поскольку у пациентов с нарушениями функции почек общий клиренс 2-фтор-ара-А снижен, то необходимо уменьшать дозы. Исследования in vitro не выявили значительного связывания 2-фтор-ара-А с белками плазмы крови.

Клеточная фармакокинетика флударабину трифосфату.

2-фтор-ара-А активно абсорбируется лейкозными клетками, после чего он рефосфорилюеться к моно- и дифосфату, а потом к трифосфату. Флударабіну трифосфат(2-фтор-ара-АТФ) есть главным внутриклеточным метаболитом. Насколько известно, лишь он делает цитотоксическое действие. Максимальная концентрация 2-фтор-ара-АТФ в лимфоцитах больных на ХЛЛ наблюдается приблизительно через 4 часы после введения препарата и представляет приблизительно 20 мкмоль при значительной интериндивидуальний вариации показателей. Концентрация 2-фтор-ара-АТФ в лейкозных клетках значительно более высока максимальной концентрации 2-фтор-ара-А в плазме крови, которая свидетельствует о накоплении препарата в клетках-мишенях. При инкубации лейкозных лимфоцитов in vitro была выявлена линейная зависимость между внеклеточной экспозицией 2-фтор-ара-А(какая зависит от концентрации 2-фтор-ара-А и длительности инкубации) и внутриклеточной концентрацией 2-фтор-ара-АТФ. Период полувыведения 2-фтор-ара-АТФ из клеток-мишеней представляет 15-23 часы.

Клинические характеристики

Показание

Лечение B- клеточного хронического лимфолейкозу у пациентов с достаточными резервами костного мозга.

Терапия первой линии Флударабіном "Ебеве" показана на поздних стадиях заболевания(III/IV стадии за классификацией Райя(стадия С за классификацией Бине)) или на И/ІІ стадиях за классификацией Райя(А/В стадии за классификацией Бине), если у больного наблюдаются симптомы, связанные с заболеванием, или признаки прогрессирующего заболевания.

Противопоказание

Повышенная чувствительность к активной субстанции или к другим компонентам препарата.

Выраженные нарушения функции почек(клиренс креатинина <30 мл/хв).

Декомпенсированная гемолитическая анемия.

Период беременности или кормления груддю(см. раздел "Применения в период беременности или кормления груддю").

Особенные меры безопасности

Разводить Флударабін "Ебеве" необходимо в асептических условиях в специально отведенном помещении. Этим должен заниматься подготовленный персонал.

При манипуляциях и приготовлении растворов препарата необходимо придерживаться правил обращения с цитотоксическими веществами. Необходимо принять меры, если бы раствора флударабину фосфата не попало на кожу и слизистые оболочки, в частности следует пользоваться одноразовыми перчатками и защитными очками. Если препарат все же таки попал на кожу или слизистые оболочки, пораженный участок необходимо тщательным образом промыть водой с мылом. Если препарат попал в глаза, надо тщательным образом промыть их большим количеством воды. Необходимо избегать вдыхания препарата.

Беременные медицинские работники не должны работать с препаратом.

Все отходы, включая остатки препарата, следует утилизировать в соответствии с местными требованиями и уничтожать путем высокотемпературного сжигания.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Применение флударабину фосфата в сочетании с пентостатином(дезоксикоформицином) для лечения рефрактерного ХЛЛ часто приводило к летальному следствию через высокую легочную токсичность. Поэтому не рекомендуется назначать флударабину фосфат в комбинации из пентостатином.

Дипиридамол и другие ингибиторы увлечения аденозина могут снижать терапевтическую эффективность флударабину фосфата.

При комбинированной химиотерапии флударабину фосфатом и цитарабином больных на ХЛЛ и острый миелоидний лейкоз наблюдалось фармакокинетична взаимодействие. На раковых клеточных линиях выявлено повышение внутриклеточных уровней арабинозилцитидинтрифосфату(Ара-ЦТФ) в лейкозных клетках в случае введения цитарабину потом флударабину фосфату. Это касается как максимальной внутриклеточной концентрации, так и AUC. Концентрация цитарабину в плазме крови и скорость элиминации Ара-ЦТФ при этом не изменяются.

Особенности применения

Лечение Флударабіном "Ебеве" должно осуществляться под надзором квалифицированного врача-онколога.

Растворы для инфузий, приготовленные путем разведения Флударабіну "Ебеве", есть физически и химически стабильными по меньшей мере в течение 28 суток в случае хранения при температуре 2-8 °C в защищенном от света месте(в холодильнике) или при комнатной температуре(20-25 °C) в защищенном или незащищенном от света месте.

С микробиологической точки зрения раствор следует вводить немедленно. Если раствор не введен немедленно, ответственность за длительность и условия хранения готового к применению раствора несет пользователь. В норме раствор должен храниться не дольше 24 часов при температуре 2-8 °С, если только разведения раствора не происходит под контролем в сурово асептических условиях.

Нейротоксичность. При лечении острого лейкоза флударабину фосфатом в высоких дозах были отмечены тяжелые неврологические эффекты, включая слепоту, коматозное состояние и летальное следствие. Симптомы появлялись через 21-60 дни от момента получения последней дозы. Токсичные поражения центральной нервной системы наблюдались у некоторых пациентов, которые получали внутривенно дозы, приблизительно в 4 разы выше рекомендованных при ХЛЛ(96 мг/м2 поверхности тела на сутки в течение 5-7 дней). При терапии флударабину фосфатом в дозах, рекомендованных при хроническом лимфоцитарном лейкозе, тяжелые неврологические эффекты отмечаются в некоторых случаях(коматозное состояние, судорожные нападения, ажитация) или эпизодически(спутывание сознания). Постмаркетинговый опыт применения флударабину свидетельствует о случаях нейротоксичности, которые случались раньше или позже сравнительно со случаями, зарегистрированными во время клинических исследований. Пациенты должны находиться под пристальным медицинским надзором для выявления признаков неврологических побочных эффектов.

Влияние флударабину фосфата на центральную нервную систему при длительном приложении не изучено.

Однако в некоторых случаях пациенты хорошо переносили терапию в рекомендованной дозе в течение относительно длительных периодов(до 26 курсов лечения). Пациентам с ослабленным состоянием здоровья флударабину фосфат следует назначать с осторожностью и только после тщательной оценки соотношения риск/польза. Особенно это касается больных с тяжелыми нарушениями функции костного мозга(тромбоцитопенией, анемией та/або гранулоцитопенией), иммунодефицитом или оппортунистичными инфекциями в анамнезе.

Введение флударабину может быть повʾязано с возникновением лейкоенцефалопатии, острой токсичной лейкоенцефалопатиею или синдромом оборотной задней лейкоенцефалопатии.

Это может случиться:

- при соблюдении рекомендованной дозы :

· когда флударабин вводят потом или в комбинации с препаратами, которые, как известно, повʾязани с возникновением лейкоенцефалопатии, с острой токсичной лейкоенцефалопатиею или с синдромом оборотной задней лейкоенцефалопатии;

· когда флударабин вводят пациентам с другими факторами риска, такими как облучение черепа или тела в целом, гемопоетичной клеточной трансплантации, болезни "трансплантат против хозяина", почечной недостаточности, или печеночной энцефалопатии;

- при дозах выше, чем рекомендованная доза.

Симптомы лейкоенцефалопатии, острой токсичной лейкоенцефалопатии или синдрому оборотной задней лейкоенцефалопатии могут включать головную боль, тошноту и блюет, судороги, нарушения зрения(потеря зрения, измененное свитловидчуття, неврологических расстройств). Дополнительные эффекты включают неврит зрительного нерва, спутывание сознания, сонливость, возбуждение, парапарез, мʾязову спастичность и недержание мочи.

Лейкоенцефалопатія, острая токсичная лейкоенцефалопатия или синдром оборотной задней лейкоенцефалопатии могут быть необратимыми, опасными для жизни или летальными. При подозрении на возникновение этих заболеваний следует прекратить лечение флударабином.

Пациентов следует контролировать путем сканирования мозга, преимущественно с использованием МРТ. Если диагноз подтвердится, терапию флударабином следует прекратить.

При лечении флударабину фосфатом может наблюдаться тяжелое подавление функции костного мозга(анемия, тромбоцитопения, нейтропения). Кроме того, может наблюдаться кумулятивная миелосупресия. Хотя подавление функции костного мозга, вызванное химиотерапией, часто является оборотным, при лечении флударабину фосфатом необходим тщательный мониторинг гематологических показателей.

Флударабіну фосфат является мощным антинеопластическим средством, которое может оказывать значительное побочное токсичное влияние. Пациенты, которые получают препарат, должны находиться под пристальным медицинским надзором для выявления признаков гематологических и негематологических токсичных эффектов. Рекомендуется периодически контролировать количество форменных элементов периферической крови для выявления развития анемии, нейтропении и тромбоцитопении. Сообщалось о нескольких случаях гипоплазии или аплазии костного мозга у взрослых, что вызывало панцитопению, которая иногда приводила к летальному следствию. Длительность клинически значимых эпизодов цитопении в зарегистрированных случаях представляла от 2 месяцев до 1 года. Данные эпизоды наблюдались как у пациентов, которые предварительно получали лечение, так и в тех, кто раньше не лечился.

Как и при применении других цитотоксических средств, необходимая осторожность при терапии флударабину фосфатом, если в процессе дальнейшего лечения планируется сбор ствольных клеток со следующей аутотрансплантацией.

Были зафиксированные случаи развития посттрансфузийной реакции "трансплантат против хозяина"(вызванной иммунокомпетентными донорскими лимфоцитами) после переливания необлученной крови пациентам, которые получали флударабину фосфат. Эта реакция часто приводит к летальному следствию, потому пациенты, которые нуждаются гемотрансфузии к или после лечения флударабину фосфатом, должны получать исключительно облученную кровь.

Сообщалось об одиночных случаях оборотного обострения имеющегося рака кожи, а также о впервые выявленном раке кожи у некоторых пациентов под время или после лечения флударабину фосфатом.

У больных на ХЛЛ с большими опухолевыми массами лечения флударабину фосфатом может повлечь синдром лизиса опухоли уже в первую неделю терапии. Поэтому необходимо принимать соответствующие меры для предотвращения развития этого осложнения у пациентов группы риска.

Независимо от наличия или отсутствия аутоимунних процессов в анамнезе, а также результатов пробы Кумбса, под время или после лечения флударабину фосфатом иногда развиваются реакции, которые угрожают жизни, или даже летальные аутоимунни реакции(в частности аутоимунна гемолитическая анемия, аутоимунна тромбоцитопения, тромбоцитопеническая пурпура, пемфигус, синдром Еванса). В большинстве пациентов, в которых развилась гемолитическая анемия во время лечения флударабину фосфатом, отмечался рецидив гемолиза после возобновления лечения флударабином. Необходимо пристально следить по признакам возможного развития аутоимунной гемолитической анемии(такими как снижение уровня гемоглобина и позитивная проба Кумбса) у пациентов, которые получают Флударабін "Ебеве". В случае развития гемолиза рекомендуется прекращение терапии флударабину фосфатом. Самыми распространенными лечебными мероприятиями при аутоимунний гемолитической анемии есть трансфузии облученной крови и терапия адренокортикостероидами.

Общий клиренс из организма главного метаболиту 2-фтор-ара-А коррелирует с клиренсом креатинина, который свидетельствует о важности почечной экскреции в процессе элиминации флударабину. У пациентов с нарушениями функции почек было отмечено увеличение экспозиции препарата(AUC для 2-фтор-ара-А). В случае подозреваемых нарушений функции почек или же при лечении больных в возрасте от 65 лет необходимо определять клиренс креатинина.

Пациентам пожилого возраста(в возрасте от 75 лет) препарат следует назначать с осторожностью через недостаточность клинических данных относительно применения флударабину фосфата для лечения таких больных.

Мужчины и женщины репродуктивного возраста должны использовать надежные методы контрацепции под время и в течение 6 месяцев после окончания терапии флударабину фосфатом.

Необходимо избегать вакцинации живыми вакцинами под время и после лечения флударабину фосфатом.

Пациентам, резистентным к флударабину фосфату, не следует назначать хлорамбуцил, поскольку большинство таких больных резистентно также и к хлорамбуцилу.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Женщин репродуктивного возраста необходимо проинформировать о потенциальном негативном влиянии препарата на плод. Исходя из фармакодинамичних свойств, флударабин может вызывать значительные врожденные пороки развития плода при применении препарата во время беременности, потому его не применяют в период беременности. Неизвестно, или проникает флударабин в грудное молоко человека. Учитывая возможность серьезных нежелательных реакций у младенцев, которые получают грудное молоко, кормление груддю во время терапии флударабином противопоказано.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Влияние флударабину фосфата на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами не изучалось, но, учитывая влияние на нервную систему и органы зрения, во время лечения флударабином фосфатом следует воздержаться от управления автотранспортом.

Способ применения и дозы

Лечение взрослых.

Обычно начальная доза препарата Флударабін "Ебеве" представляет 25 мг/м2 площади поверхности тела на сутки. Препарат следует вводить внутривенно ежедневно в течение 5 дней(1 курс). Курсы повторять с интервалами 28 сутки.

Необходимое количество препарата(рассчитанную выходя из площади поверхности тела пациента) набирают в шприц. В случае введения путем внутривенной струйной инъекции концентрат в шприце разводить 10 мл 0,9 % раствора натрия хлорида. Альтернативно препарат может быть разведен 100 мл 0,9 % раствора натрия хлорида и введен путем внутривенной инфузии в течение приблизительно 30 мин.

Оптимальная длительность лечения четко не установлена. Длительность лечения зависит от успеха лечения и переносимости лекарственного средства. Рекомендуется проводить лечение препаратом Флударабін "Ебеве" к достижению максимального ответа на терапию(обычно нужно 6 курсы), после чего препарат следует отменить.

Лечение пациентов с нарушениями функции печенки.

Информация о применении препарата Флударабін "Ебеве" для лечения пациентов с нарушениями функции печенки отсутствует. Назначать препарат таким больным следует с осторожностью и только в случаях, когда ожидаемая польза от лечения преобладает потенциальный риск. Состояние таких пациентов следует тщательным образом контролировать относительно чрезмерной токсичности и осуществлять коррекцию доз с учитыванием токсичности или соответственно прекращать введение лекарственного средства.

Лечение пациентов с нарушениями функции почек.

Если клиренс креатинина представляет 30-70 мл/хв, дозы препарата Флударабін "Ебеве" необходимо снижать на 50 % и тщательным образом контролировать гематологические показатели для своевременного выявления токсичных эффектов. При клиренсе креатинина ниже 30 мл/хв применения препарата противопоказанное.

Пациенты пожилого возраста.

Следует с осторожностью применять препарат пациентам пожилого возраста(в возрасте от 75 лет).

У пациентов в возрасте от 65 лет следует измерять клиренс креатинина.

Способ применения.

Назначает лекарственное средство квалифицированный врач, который имеет опыт проведения противоопухолевой терапии.

Препарат необходимо вводить лишь внутривенно. Хотя не сообщалось о местных реакциях при паравенозному введении флударабину фосфата, однако необходимо принять меры для предотвращения екстравазации.

Следует использовать только чистый и бесцветный раствор без механических включений. Не использовать препарат в случае повреждения упаковки.

Деть.

Безопасность и эффективность применения флударабину фосфата детям не установлены, потому пациентам этой возрастной категории не следует назначать препарат.

Передозировка

Высокие дозы флударабину фосфата вызывают необоротное поражение центральной нервной системы с такими проявлениями как слепота, коматозное состояние и летальное следствие. Передозировка также может повлечь тяжелую тромбоцитопению и нейтропению в результате подавления функции костного мозга.

Специфический антидот флударабину неизвестен. В случае передозировки препарат следует отменить и назначить пидтримуюче лечение.

Побочные реакции

На основании опыта применения флударабину найбпоширенишими побочными реакциями являются миелосупресия(нейтропения, тромбоцитопения и анемия), инфекционные заболевания, включая пневмонию, кашель, лихорадку, утомляемость, слабость, тошноту, блюет и диарею. Другими побочными реакциями, о которых часто сообщалось, является озноб, отеки, недомогания, периферическая нейропатия, нарушение зрения, анорексия, мукозит, стоматит и высыпание на коже.

У пациентов, которые получали лечение флударабин фосфатом, попадались случаи тяжелых инфекций, вызванных условно патогенными микроорганизмами. Есть сообщение о летальных случаях в результате развития тяжелых побочных эффектов.

Частота побочных реакций определяется таким образом: очень частые(≥1/10), частые(от ≥1/100 к <1/10), нечастые(от ≥1/1 000 к <1/100), одиночные(от ≥1/10 000 к <1/1 000), редкие(<1/10 000), частота неизвестна(невозможно установить частоту из имеющихся данных).

Инфекции и инвазия.

Очень частые: инфекции/оппортунистичные инфекции(в частности реактивация латентных вирусных инфекций, вызванных вирусами Herpes zoster и Епштейна-Барра, или прогрессирующая мультифокальная лейкоенцефалопатия), пневмония.

Одиночные: лимфопролиферативные заболевания, ассоциируемые с вирусом Епштейна-Барра у пациентов с ослабленным иммунитетом.

Доброкачественные неоплазмы, злокачественные и неопределенные новообразования(включая кисты и полипы). Частые: миелодиспластичний синдром и острый миелоидний лейкоз(что главным образом ассоциируется с предыдущей, одновременной или дальнейшей терапией алкилуючими агентами, ингибиторами топоизомерази или лучевой терапией).

Со стороны системы крови и лимфатической системы.

Очень частые: подавление функции костного мозга(нейтропения, тромбоцитопения, анемия). Частые: миелосупресия(может быть тяжелой и кумулятивной).

Со стороны иммунной системы.

Нечастые: аутоимунни заболевание(включая аутоимунну гемолитическую анемию, тромбоцитопеническую пурпуру, синдром Еванса, приобретенную гемофилию, пемфигус).

Метаболические расстройства.

Частые: анорексия.

Нечастые: синдром лизиса опухоли(включая почечную недостаточность, метаболический ацидоз, гиперкалиемию, гипокальциемию, гиперурикемию, гематурию, уратну кристалурию, гиперфосфатемию).

Со стороны нервной системы.

Частые: периферическая нейропатия.

Нечастые: спутывание сознания.

Одиночные: запятая, ажитация, судорожные нападения.

Частота неизвестна: геморрагический инсульт, лейкоенцефалопатия, синдром острой токсичной лейкоенцефалопатии, синдром оборотнеи задней лейкоенцефалопатии.

Со стороны органов зрения.

Частые: нарушение зрения.

Одиночные: неврит зрительного нерва, зрительная нейропатия и слепота.

Со стороны сердечно-сосудистой системы.

Одиночные: сердечная недостаточность, аритмия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.

Очень частые: кашель.

Нечастые: легочная токсичность(включая фиброз легких, пневмонит, одышку).

Частота неизвестна: легочное кровотечение.

Со стороны пищеварительной системы.

Очень частые: блюет, диарея, тошнота.

Частые: стоматит.

Нечастые: желудочно-кишечные кровотечения, отклонения уровней панкреатических ферментов.

Гепатобіліарні расстройства.

Нечастые: отклонение уровней печеночных ферментов.

Со стороны кожи и подкожных тканей.

Частые: кожные высыпания.

Одиночные: рак кожи, токсичный эпидермальный некролиз(синдром Лайелла), синдром Стівенса-Джонсона.

Со стороны почек и сечевидильной системы.

Частота неизвестна: геморрагический цистит.

Эффекты общего характера и местные реакции.

Очень частые: лихорадка, утомляемость, слабость

Частые: отеки, мукозит, озноб, недомогание.

Срок пригодности

Лекарственный препарат в оригинальной упаковке - 3 годы.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре 2-8 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Условия хранения растворов для инфузий отмеченные в разделе "Особенности применения".

Несовместимость

Приготовленный раствор не смешивать с другими лекарственными средствами.

Упаковка

По 2 мл(50 мг) в флаконе; 1 флакон в картонной коробке.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

ЕБЕВЕ Фарма Гес.м.б.Х. Нфг. КГ.

EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Мондзеєштрассе 11, 4866 Унтерах ам Аттерзеє, Австрия.

Mondseestrasse 11, 4866 Unterach am Attersee, Austria.