Кальциумфолинат "Ебеве"

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

КАЛЬЦІУМФОЛІНАТ "ЕБЕВЕ"

(CALCIUMFOLINAT «EBEWE»)

Состав

действующее вещество: calcium folinate;

1 мл раствора содержит 10,8 мг кальция фолинату(при расчете за безводным веществом, что отвечает 10 мг свободной кислоты фолиновой) ;

вспомогательные вещества: натрию хлорид, натрию гидроксид, кислота хлористоводородная разведена, вода для инъекций.

Врачебная форма. Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачный желтоватый раствор.

Фармакотерапевтична группа.

Средства, которые применяются для устранения токсичных эффектов противоопухолевой терапии.

Код АТХ V03A F03.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Кальцию фолинат являются кальциевой солью 5-формилтетрагидрофолиевой кислоты. Он есть активным метаболитом фолиновой кислоты и важным коферментом, необходимым для синтеза нуклеиновых кислот.

Кальцию фолинат часто применяют для профилактики токсичных эффектов или нейтрализации действия антагонистов фоллиевой кислоты(в частности метотрексату). Кальцию фолинат и антагонисты фолатов конкурируют за один мембранный транспортер, благодаря чему стимулируется отток антагонистов фолатов. Кальцию фолинат также защищает клетки от действия антагонистов фоллиевой кислоты благодаря пополнению сниженного резерва фолатов в организме. Он является источником возобновленного тетрагидрофолату, благодаря чему может обходить блокаду антагонистов фолатов и быть источником разных коферментних форм, как фоллиевая кислота.

Кальцию фолинат также часто применяют как биохимический модулятор для повышения цитотоксической активности 5-фторурацилу. 5-фторурацил ингибуе тимидилатсинтазу(ключевой фермент, который участвует в биосинтезе пиримидина), а кальцию фолинат усиливает ингибування тимидилатсинтази благодаря увеличению внутриклеточного запаса фолатов, вследствие чего стабилизируется комплекс 5-фторурацил-тимидилатсинтаза и повышается цитотоксическая активность.

Фармакокинетика.

Абсорбция

При внутримышечном введении водного раствора системная биодоступность кальция фолинату сравнима с биодоступностью при внутривенном введении, однако максимальная концентрация в плазме крови(Cmax) при этом ниже.

Метаболизм

Кальцию фолинат являются рацематом. Активным энантиомером является L- форма(L- формилтетрагидрофолат, L‑5‑формилтетрагидрофолат). Главным метаболитом фолиновой кислоты есть 5‑метилтетрагідро-фолієва кислота, трансформация происходит преимущественно в печенке и слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта.

Распределение

Объем распределения кальция фолинату неизвестен. Максимальная концентрация исходного соединения(фолиновой кислоты, D/L- формилтетрагидрофолиевой кислоты) в плазме крови достигается через 10 минуты после внутривенного введения.

После введения дозы 25 мг площадь под фармакокинетичной кривой для L‑5‑формилтетрагидрофолату и 5-метилтетрагидрофолату представляет соответственно 28,4 ± 3,5 мг·хв/л и 129 ± 11 мг·хв/л. Неактивный D‑изомер присутствующий в высшей концентрации, чем L- 5-формилтетрагидрофолат.

Элиминация

Период полувыведения представляет 32-35 минуты для активной L- формы и 352-485 минуты для неактивной D- формы.

Период полувыведения активных метаболитив представляет около 6 часов(при внутривенном и внутримышечном введении).

Экскреция

80-90 % дозы выводится с мочой(в виде 10-формилтетрагидрофолату и других неактивных метаболитив), 5-8 % дозы выводится с калом.

Клинические характеристики

Показание

· Для уменьшения токсичности и для противодействия антагонистам фоллиевой кислоты, таким как метотрексат, в цитотоксической терапии и при передозировке у взрослых и детей. В цитотоксической терапии эта процедура широко известна как "Кальціумфолінатний защита".

· В составе комбинированной цитотоксической терапии из 5-фторурацилом.

Противопоказание

· Повышенная чувствительность к кальцию фолинату или к другим компонентам препарата.

· Перніціозна анемия или другие виды анемий, предопределенные дефицитом витамина В12.

Особенные меры безопасности

Кальціумфолінат "Ебеве" можно вводить лишь внутривенно или внутримышечно. Запрещается интратекальне применение препарата!

Было сообщение о смерти при интратекальному введении фоллиевой кислоты потом интратекального передозировка метотрексатом.

Допускается лишь одноразовый отбор препарата из флакона.

Перед использованием необходимо визуально проверять внешний вид препарата. Он должен быть прозрачным, желтоватого цвета. Если раствор мутен или в нем есть видимые механические включения, использовать такой препарат нельзя.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Кальцию фолинат может снижать эффективность или полностью нейтрализовать действие антагонистов фоллиевой кислоты(например ко-тримоксазолу, пириметамину).

Кальцию фолинат может снижать эффективность противоэпилептических препаратов(фенобарбиталу, фенитоину, примидону, сукцинамидив), вследствие чего может увеличиваться частота эпилептических нападений(поскольку фолаты являются одним из кофакторов, которые интенсифицируют печеночный метаболизм, уровни ферментных индукторов антиконвульсантив в плазме крови могут снижаться).

При комбинированном применении кальция фолинату и 5-фторурацилу усиливается как терапевтическое, так и токсичное действие 5-фторурацилу.

Особенности применения

Лечение кальция фолинатом в сочетании с метотрексатом или 5-фторурацилом следует осуществлять под контролем опытного врача-онколога.

Кальцию фолинат может маскировать симптомы пернициозной анемии и других анемий, предопределенных дефицитом витамина В12.

Много цитотоксических препаратов, которые являются прямыми или непрямыми ингибиторами синтеза ДНК, вызывают макроцитоз(в частности гидроксикарбамид, цитарабин, меркаптопурин, тиогуанин). Такой макроцитоз не следует лечить фолиновой кислотой.

У больных эпилепсией, которые принимают фенобарбитал, фенитоин, примидон и сукцинамиди, при терапии кальция фолинатом может повышаться частота эпилептических нападений вследствие снижения концентрации противоэпилептических препаратов в плазме крови. Поэтому в таких случаях необходим пристальный клинический надзор, а в случае необходимости - мониторинг концентрации протиепи-лептичних препаратов в плазме крови и коррекция их доз в период лечения кальция фолинатом и после его отмены.

Применение кальция фолинату в сочетании с 5-фторурацилом

Кальцию фолинат может усиливать токсичное действие 5-фторурацилу, особенно на пациентов пожилого возраста и ослабленных больных. Самыми частыми проявлениями токсичного действия являются лейкопения, воспаление слизистых оболочек, стоматит, диарея. Эти побочные эффекты могут быть дозолимитуючими. При необходимости снижения доз вследствие токсичных эффектов при комбинированном применении 5‑фторурацилу и кальция фолинату дозы 5-фторурацилу надо снижать больше, чем при монотерапии 5‑фторурацилом.

Лечение 5-фторурацилом в сочетании с кальция фолинатом не следует начинать или продолжать к полному исчезновению симптомов желудочно-кишечной токсичности независимо от их тяжести. Поскольку диарея может быть признаком желудочно-кишечной токсичности(какая может привести к быстрому клиническому ухудшению состояния пациента вплоть до летального следствия), пациенты с диареей должны находиться под пристальным надзором к полному исчезновению соответствующих симптомов. Если наблюдается диарея и/или стоматит, рекомендуется уменьшить дозы 5-фторурацилу к полному устранению симптомов. Особенная осторожность необходима при лечении ослабленных больных и пациентов пожилого возраста.

Рекомендуется назначать низшие начальные дозы 5-фторурацилу пациентам пожилого возраста и тем, кто раньше получал лучевую терапию.

Кальцию фолинат и 5-фторурацил следует вводить отдельно.

При комбинированной терапии 5‑фторурацилом и кальцию фолинатом следует контролировать уровни кальция и в случае необходимости назначать препараты кальция.

Применение кальция фолинату в сочетании с метотрексатом

Рекомендации относительно предотвращения токсичных эффектов при терапии метотрексатом приведены в инструкции для медицинского применения метотрексату.

Кальция фолинат не защищает от токсичных эффектов негематологического характера во время терапии метотрексатом(например от нефротоксического действия вследствие выпадения осадка метотрексату та/або его метаболитив в почечных канальцях). У пациентов с задержкой элиминации метотрексату на ранней фазе высшая вероятность развития оборотной почечной недостаточности и других токсичных эффектов, связанных с применением метотрексату. Почечная недостаточность(какая развилась в процессе терапии метотрексатом или имеется к началу лечения) потенциально ассоциируется с задержкой экскреции метотрексату, потому в таких случаях может быть необходимым применения кальция фолинату в повышенных дозах или более длительное время.

Следует избегать применения чрезмерных доз кальция фолинату, поскольку это может повлечь снижение противоопухолевой активности метотрексату, особенно в случае опухолей центральной нервной системы, в которых наблюдается кумуляция кальция фолинату после нескольких курсов лечения.

При развитии резистентности к метотрексату вследствие ухудшения мембранного транспорта также развивается резистентность к кальцию фолинату, поскольку оба вещества переносятся одной и той же транспортной системой.

При передозировке антагонистов фоллиевой кислоты(например метотрексату) необходимо как можно быстрее начинать введение кальция фолинату. С увеличением интервала времени между введением метотрексату и кальция фолинату эффективность последнего как антидоту снижается.

При выявлении отклонений лабораторных показателей или клинических симптомов токсичного действия необходимо всегда проверять, или не принимает пациент другие лекарственные препараты, которые взаимодействуют из метотрексатом(например влияют на элиминацию метотрексату или его связывание с белками плазмы крови).

Растворы для инфузий, приготовленные путем разведения препарата 0,9 % раствором натрия хлорида или 5 % раствором глюкозы, есть физически и химически стабильными по меньшей мере в течение 24 часов в случае хранения при температуре не выше 25 0C.

С микробиологической точки зрения раствор для инфузий необходимо вводить сразу же после приготовления. Если раствор не использовали немедленно, по продолжительности и условиям его хранения должен следить медицинский персонал. Обычно время хранения не должно превышать 24 часы при температуре 2-8 0C, если только раствор не готовили в контролируемых и аттестованных асептических условиях.

Лекарственное средство содержит натрий, что следует принимать во внимание при лечении пациентов, которые соблюдают диету с контролем содержимого натрия.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Нет свидетельств того, что кальцию фолинат может оказывать вредное влияние в случае применения в период беременности, однако адекватные данные относительно применения кальция фолинату для лечения беременных женщин отсутствуют.

Если метотрексат или другие антагонисты фоллиевой кислоты назначают в период беременности или кормления груддю(что возможно лишь за суровыми показаниями, когда ожидаемая польза от терапии для женщины явно перевешивает потенциальный риск для плода), нет ограничений относительно применения кальция фолинату для профилактики побочных эффектов или нейтрализации токсичного действия метотрексату.

Применение 5-фторурацилу в период беременности или кормления груддю противопоказано. Это же касается и комбинированной терапии 5‑фторурацилом в сочетании с кальцию фолинатом.

Более детальная информация по этому поводу приведена в инструкциях для медицинского применения метотрексату, других антагонистов фоллиевой кислоты и 5-фторурацилу.

Неизвестно, или проникает кальцию фолинат в грудное молоко. При необходимости кальция фолинат можно применять в период кормления груддю в соответствии с терапевтическими показаниями.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Нет сведений.

Способ применения и дозы

Кальціумфолінат "Ебеве" можно вводить лишь внутривенно или внутримышечно.

Не допускается интратекальне применения препарата!

Все отмеченные дальше дозы приведены в расчете на фолинову кислоту.

Скорость внутривенного введения не должна превышать 160 мг/хв, принимая во внимание содержимое кальция в препарате.

Растворы для инфузий готовить путем разведения препарата 0,9 % раствором натрия хлорида или 5 % раствором глюкозы.

Кальціумфолінатний защита при терапии метотрексатом

Поскольку дозы и схемы применения кальция фолинату зависят от доз и схем терапии средними и высокими дозами метотрексату, по соответствующей информации целесообразно обращаться к протоколу лечения метотрексатом.

Кальцию фолинат следует вводить парентеральный пациентам с синдромом мальабсорбции или другими желудочно-кишечными заболеваниями, когда не гарантирована кишечная абсорбция препарата. Дозы свыше 25-50 мг необходимо вводить лишь парентеральный, учитывая эффект насыщения при абсорбции кальция фолинату в желудочно-кишечном тракте.

Кальціумфолінатний защита является необходимым в случае применения метотрексату в дозах свыше 500 мг/м2 поверхности тела и целесообразным при дозах 100-500 мг/м2 поверхности тела.

Ниже приведены ориентировочные рекомендации относительно применения кальция фолинату взрослым, пациентам пожилого возраста и детям.

Дозы и длительность терапии кальция фолинатом определяют в первую очередь с учетом доз и схемы лечения метотрексатом, наличия симптомов токсичного действия, а также индивидуальных показателей экскреции метотрексату. Обычно кальцию фолинат следует вводить в дозе 15 мг

( 6-12 мг/м2 поверхности тела) через 12-24 часы(но не позже чем через 24 часы) после начала инфузии метотрексату. Потом такие же дозы кальция фолинату вводить каждые 6 часы в течение 72 часов. После нескольких парентеральных введений можно перейти к пероральному приему препарата в виде капсул.

Через 48 часы после начала инфузии метотрексату следует измерять остаточную концентрацию метотрексату в крови. Если она меньшая за 0,5 мкмоль/л, терапию кальция фолинатом можно прекратить. Если же концентрация метотрексату превышает 0,5 мкмоль/л, защитную терапию необходимо продолжить и интенсифицировать. Кальцию фолинат вводить в отмеченных ниже дозах каждые 6 часы еще в течение 48 часов или к достижению концентрации метотрексату

< 0,05 мкмоль/л:

· при концентрации метотрексату ≥ 0,5 мкмоль/л - в дозе 15 мг/м2 поверхности тела;

· при концентрации метотрексату ≥ 1,0 мкмоль/л - в дозе 100 мг/м2 поверхности тела;

· при концентрации метотрексату ≥ 2,0 мкмоль/л - в дозе 200 мг/м2 поверхности тела.

В добавление к терапии кальция фолинатом необходимо принимать меры для ускорения экскреции метотрексату(поддержание высокого диуреза, пидлужування мочи), а также ежедневно определять уровень креатинина в сыворотке крови для контроля функции почек.

Комбинированная терапия в сочетании с 5-фторурацилом

Применять разные схемы терапии 5‑фторурацилом в сочетании с кальцию фолинатом, однако преимущество какой-то из них доныне не доказана. Ниже описаны некоторые схемы лечения взрослых и пациентов пожилого возраста с распространенным или метастатическим колоректальным раком. Даны о применении этих комбинаций для лечения детей отсутствуют.

Схема с повторением курсов каждые две недели: в первый и второй дни курса вводить кальцию фолинат в дозе 200 мг/м2 поверхности тела путем двухчасовой внутривенной инфузии, а потом - 5‑фторурацил в дозе 400 мг/м2 поверхности тела путем внутривенной болюсной инъекции и 5‑фторурацил в дозе 600 мг/м2 поверхности тела путем 22-часовой внутривенной инфузии в течение следующих 2 дней каждые две недели в день 1 и 2.

Схема с повторением курсов еженедельно: кальцию фолинат вводят в дозе 20 мг/м2 поверхности тела путем внутривенной болюсной инъекции или в дозе 200-500 мг/м2 поверхности тела путем двухчасовой внутривенной инфузии; 5‑фторурацил в дозе 500 мг/м2 поверхности тела вводить путем внутривенной болюсной инъекции в середине или в конце инфузии кальция фолинату.

Схема с повторением курсов ежемесячно: в первые 5 дни курса ежедневно вводят кальцию фолинат в дозе 20 мг/м2 поверхности тела путем внутривенной болюсной инъекции или в дозе 200-500 мг/м2 поверхности тела путем двухчасовой внутривенной инфузии, а потом сразу же вводят 5‑фторурацил в дозе 425 или 370 мг/м2 поверхности тела путем внутривенной болюсной инъекции.

При комбинированной терапии 5‑фторурацилом и кальцию фолинатом может возникать необходимость в коррекции доз 5‑фторурацилу и интервалов между его введениями в зависимости от состояния пациента, клинической реакции на терапию и дозолимитуючих токсичных эффектов. Соответствующие рекомендации приведены в инструкции для медицинского применения 5‑фторурацилу. Снижение доз кальция фолинату не нужно.

Необходимое количество курсов терапии определяет врач.

Применения кальция фолинату как антидота антагонистов фоллиевой кислоты триметрексату, триметоприму и пириметамину

Профилактика токсичных эффектов триметрексату : кальцию фолинат вводить ежедневно во время лечения триметрексатом и еще в течение 72 часов после введения последней дозы триметрексату. Кальцию фолинат можно вводить внутривенно в течение 5-10 минут в дозе 20 мг/м2 поверхности тела каждые 6 часы(суточная доза - 80 мг/м2 поверхности тела) или принимать перорально по

20 мг/м2 поверхности тела 4 разы на сутки через ровные промежутки времени. Суточную дозу кальция фолинату корректировать в зависимости от симптомов гематологической токсичности триметрексату.

Лечение передозировки триметрексату : в случае передозировки(какое возможно при дозах триметрексату свыше 90 мг/м2 поверхности тела без сопутствующего применения кальция фолинату) терапию триметрексатом прекратить и вводить внутривенно кальцию фолинат в дозе 40 мг/м2 поверхности тела каждые 6 часы в течение трех суток.

Профилактика токсичных эффектов триметоприму : после прекращения терапии триметопримом вводить кальцию фолинат в дозе 3-10 мг/сутки до нормализации гематологических показателей.

Профилактика токсичных эффектов пириметамину : при терапии высокими дозами пириметамину или длительном лечении низкими дозами назначать сопутствующую терапию кальция фолинатом в дозах от 5 до 50 мг/сутки в зависимости от количества форменных элементов в периферической крови.

Деть.

Кальцию фолинат применять детям как защитное средство для профилактики токсичного действия метотрексату, а также как антидот при передозировке и интоксикации метотрексатом и другими антагонистами фоллиевой кислоты.

Передозировка

При применении кальция фолинату в дозах, значительно выше рекомендованных, любых негативных последствий не отмечалось. Однако кальцию фолинат в чрезмерных дозах может нейтрализовать химиотерапевтическое действие антагонистов фоллиевой кислоты.

При передозировке 5-фторурацилу в сочетании с кальцию фолинатом необходимо принимать меры, что рекомендованные при передозировке 5-фторурацилу.

Побочные реакции

Нежелательные побочные реакции приведены за системами органов и частотой : очень частые(≥ 1/10); частые(≥ 1/100, < 1/10); нечастые(≥ 1/1000, < 1/100); одиночные(≥ 1/10 000, < 1/1000); редкие(< 1/10 000), неизвестно(нельзя оценить на основе доступных данных).

При применении за всеми показаниями

Со стороны нервной системы: одиночные - увеличение частоты эпилептических нападений.

Со стороны пищеварительного тракта: одиночные - желудочно-кишечные расстройства при применении кальция фолинату в высоких дозах.

Эффекты общего характера и местные реакции : нечастые - лихорадка.

Со стороны иммунной системы: редкие - аллергические реакции, в частности крапивница, анафилактоидни реакции.

Психические нарушения: одиночные - бессонница, ажитация и депрессия при применении кальция фолинату в высоких дозах.

При комбинированной терапии из 5-фторурацилом

В целом профиль безопасности зависит от схемы лечения 5-фторурацилом, поскольку при таком комбинированном приложении усиливается токсичность 5-фторурацилу.

Со стороны крови и лимфатической системы : очень частые - недостаточность костного мозга, включая летальные случаи.

Со стороны обмена веществ и питания : частота неизвестна - гиперамониемия.

Общие нарушения и состояние места введения : очень частые - воспаление слизистых оболочек, включая стоматит и хейлит. Были летальные случаи в результате воспаления слизистых оболочек.

Нарушение со стороны кожи и подкожной клетчатки : частые - синдром ладонно-подошвенной еритродизестезии.

Побочные эффекты при схеме лечения с ежемесячным введением препаратов

Со стороны пищеварительного тракта: очень частые - тошнота и блюет.

Общие нарушения и состояние места введения : очень частые -(тяжелые) воспаление слизистых оболочек.

Побочные эффекты при схеме лечения с еженедельным введением препаратов

Со стороны пищеварительного тракта: очень частые - тяжелая диарея и дегидратация, что требуют госпитализации пациента, в одиночных случаях даже с летальным следствием.

Срок пригодности. 2 годы.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре 2-8 0C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость

Была выявленная несовместимость(выпадение осадка) при смешивании растворов кальция фолинату с растворами дроперидолу, фторурацилу, фоскарнету и метотрексату.

Дроперидол

- При непосредственном смешивании 1,25 мг/0,5 мл дроперидолу и 5 мг/0,5 мл кальция фолинату в шприце в течение 5 минут при температуре 25 0C с дальнейшим центрифугированием в течение 8 минут наблюдалось образование осадка.

- При смешивании 2,5 мг/0,5 мл дроперидолу из 10 мг/0,5 мл кальция фолинату наблюдалось образование осадка сразу после последовательного введения препаратов в V- подобный разветвитель, без промывания бокового отвода V- подобного разветвления между инъекциями.

Фторурацил

Кальцию фолинат и 5-фторурацил следует вводить отдельно, поскольку при их смешивании может образовываться осадок. Была выявленная несовместимость 5-фторурацилу в дозе 50 мг/мл и кальцию фолинату в дозе 20 мг/мл из или без 5 % раствора декстрозы в воде при смешивании в разных количествах и хранении в контейнерах из поливинилхлорида при температуре 4 0C, 23 ºC или 32 ºС.

Фоскарнет

При смешивании раствора фоскарнету 24 мг/мл с раствором кальция фолинату 20 мг/мл наблюдалось появление мутной желтой расцветки раствора.

Кальціумфолінат "Ебеве" не следует смешивать с другими лекарственными средствами.

Упаковка

По 3 мл(30 мг) или 5 мл(50 мг), или 10 мл(100 мг), или 20 мл(200 мг) в флаконе из коричневого стекла, закупоренном пробкой из каучука и алюминиевым обтискним колпачком; по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

ЕБЕВЕ Фарма Гес.м.б.Х. Нфг. КГ/

EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG

( разрешение на выпуск серии)

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Мондзеєштрассе 11, 4866 Унтерах ам Аттерзеє, Австрия/ Mondseestrasse 11, 4866 Unterach am Attersee, Austria.