Баксмун

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

БАКСМУН

(BAXMUN)

Состав

действующее вещество: микофенолату мофетил;

1 таблетка, покрытые оболочкой, содержит микофенолату мофетилу 500 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая; повидон(К- 90); натрию кроскармелоза; тальк; кремнию диоксид коллоидный безводен; магнию стеарат;

состав покрытия : опадрай пурпуровый 20В50229: (гипромелоза, гидроксипропилцеллюлоза, титану диоксид (E171), макрогол 400, индигокармин (Е132), железа оксид красный (Е172).

Врачебная форма. Таблетки, покрытые оболочкой.

Фармакотерапевтична группа. Імуносупресанти. Селективные имуносупресанти.

Код АТХ L04A A06.

Клинические характеристики.

Показание

Профилактика острого отторжения трансплантата у пациентов с аллогенными трансплантатами почек, печенки или сердца. Баксмун применяют в комбинации с циклоспорином и кортикостероидами.

Противопоказание

Повышенная чувствительность к мофетилу микофенолату или микофеноловой кислоты.

Способ применения и дозы

Лечение Баксмуном должен начинать и проводить специалист из трансплантации, который имеет надлежащую квалификацию.

Применение при трансплантации почек

Взрослые: Пероральный прием Баксмуну следует начинать в течение 72 часов после трансплантации. Рекомендованная доза для пациентов с почечными трансплантатами представляет 1 г дважды на день(суточная доза - 2 г).

Применение при трансплантации сердца(профилактика отторжения сердца)

Взрослые. Пероральный прием Баксмуну следует начинать в течение 5 суток после трансплантации. Рекомендованная доза для пациентов с трансплантатом сердца представляет 1,5 г дважды на день(суточная доза - 3 г).

Применение при трансплантации печенки

Взрослые. Переход на пероральный прием Баксмуну происходит после внутривенного применения мофетилу микофенолату, начатого в первые 4 дни после пересадки печенки, как только пациент будет состоятельным его переносить. Рекомендованная доза для перорального приема пациентами с трансплантатом печенки представляет 1,5 г дважды на день(суточная доза - 3 г).

Лечение во время эпизодов отторжения

МФК(микофенолова кислота) - активный метаболит мофетилу микофенолату. Отторжение трансплантата почки не изменяет фармакокинетику МФК; уменьшение дозы или перерыв в приеме мофетилу микофенолату не нужны. Оснований для коррекции дозы мофетилу микофенолату после отторжения трансплантата сердца нет. Фармакокінетичних данных относительно отторжения трансплантата печенки нет.

Летние пациенты

Рекомендованная доза Баксмуну для летних пациентов представляет 1 г дважды на сутки для пациентов с трансплантатами почки и 1,5 г дважды на сутки - с трансплантатами сердца или печенки.

Деть

Применение при трансплантации почки :

Дети и подростки(в возрасте от 2 до 18 лет). Рекомендованная доза Баксмуну представляет 600 мг/м2 перорально дважды на день(максимум до 2 г на сутки). Баксмун можно назначать лишь пациентам с площадью поверхности тела свыше 1,5 м2 в дозе 1 г дважды на сутки(суточная доза - 2 г). Поскольку в этой возрастной группе некоторые нежелательные реакции наблюдаются чаще, чем у взрослых, может возникнуть потребность в уменьшении дозы или необходимость перерыва в приеме; следует учитывать соответствующие клинические факторы, в том числе тяжесть реакции.

Деть(< 2 годов). Даны относительно безопасности и эффективности препарата для детей в возрасте до 2 лет ограничены. Их недостаточно для разработки рекомендаций из дозирования, потому применение препарата пациентам возрастной группы не рекомендуется.

Применение при трансплантации сердца

Данных относительно детей с трансплантатами сердца нет.

Применение при трансплантации печенки

Данных относительно детей с трансплантатами печенки нет.

Пациенты с нарушенной функцией почек

У пациентов с трансплантатами почки и тяжелой хронической почечной недостаточностью(скорость клубочковой фильтрации < 25 мл∙хв- 1∙1,73м-2) вне пределов непосредственного посттрансплантационного периода следует избегать доз свыше 1 г дважды на день. Такие пациенты нуждаются тщательного наблюдения. Коррекция дозы для пациентов, в которых наблюдается задержка функционирования трансплантата почки после операции, не нужная. Данных относительно пациентов с трансплантатами сердца или почек и тяжелой хронической почечной недостаточностью нет.

Пациенты с нарушенной функцией печенки

Коррекция дозы для пациентов с трансплантатами почки и тяжелым паренхиматозным заболеванием печенки не нужна. Данных относительно пациентов с трансплантатами сердца и тяжелой печеночной недостаточностью нет.

Побочные реакции

Основные побочные реакции, ассоциируемые с приемом мофетилу микофенолату в комбинации с циклоспорином и кортикостероидами, включают диарею, лейкопению, сепсис и блюет; имеющиеся доказательства высшей частоты некоторых видов инфекций.

Злокачественные новообразования:

Пациенты, которые проходят иммуносупрессивное лечение с применением комбинаций лекарственных средств, включая мофетилу микофенолат, имеют повышенный риск развития лимфом и других злокачественных новообразований, в частности опухолей кожи. Лимфопролиферативная болезнь или лимфома развились в 0,6 % пациентов, которые принимали мофетилу микофенолат(2 г или 3 г на сутки) в комбинации с другими имуносупресорними препаратами в ходе контролируемых клинических исследований при участии пациентов с трансплантатами почки(2 г на сутки), сердца и печенки, за которыми проводили дальнейшее наблюдение в течение по меньшей мере в 1 году. Рак кожи немеланомного характера наблюдался в 3,6 % пациентов; другие виды злокачественных опухолей выявлены в 1,1 % пациентов. Даны из безопасности за трехлетний период относительно пациентов с трансплантатами почки или сердца не показали никаких неожиданных изменений частоты развития злокачественных новообразований сравнительно с данными за 1-летний период. Наблюдения за пациентами с трансплантатами печенки проводили не менее 1 года, но менее 3 лет.

Оппортунистичные инфекции

Все пациенты с трансплантатами имеют повышенный риск оппортунистичных инфекций; риск рос с общей иммуносупрессивной нагрузкой. Наиболее частыми оппортунистичными инфекциями у пациентов, которые принимали мофетилу микофенолат(2 г или 3 г на сутки) вместе с другими имуносупресорними лекарственными средствами во время контролируемых клинических исследований при участии пациентов с трансплантатами почки(2 г на сутки), сердца и печенки, за которыми дальнейшее наблюдение проводили в течение по меньшей мере в 1 году, были кандидоз кожи и слизистых оболочек, цитомегаловирусная виремия/синдром и Herpes simplex. Часть пациентов с цитомегаловирусной виремиею/синдромом представляла 13,5 %.

Дети и подростки(в возрасте от 2 до 18 лет)

Вид и частота побочных реакций в ходе клинического исследования при участии 92 пациентов в возрасте от 2 до 18 лет, которые принимали по 600 мг/м2 мофетилу микофенолату перорально дважды на сутки, были в целом подобными тем, которые наблюдались у взрослых пациентов, которые принимали по 1 г мофетилу микофенолату дважды на сутки. При этом связанные с лечением побочные явления: диарея, сепсис, лейкопения, анемия и инфекция - чаще наблюдались в педиатрической популяции, в частности у детей в возрасте до 6 лет, сравнительно с взрослыми.

Летние пациенты(≥ 65 годы)

Летние пациенты(≥ 65 годы) обычно могут иметь повышенный риск побочных реакций, предопределенных иммуносупрессией. Летние пациенты, которые принимают мофетилу микофенолат в составе комбинированной иммуносупрессивной терапии, могут иметь повышенный риск некоторых инфекций(в том числе цитомегаловирусного тканевого инвазивного заболевания) и, вероятно, желудочно-кишечных кровотечений и отека легких сравнительно с младшими пациентами.

Другие побочные реакции

Побочные реакции, вероятно или возможно связаны с мофетилу микофенолатом, что наблюдались у пациентов, которые принимали препарат в комбинации с циклоспорином и кортикостероидами в ходе клинических исследований при трансплантациях почки, сердца и печенки приведены дальше. В целом 501(2 г мофетилу микофенолату на сутки), 289(3 г мофетилу микофенолату на сутки) и 277(2 г внутривенно/3 г перорально мофетилу микофенолату на сутки) пациенты прошли лечение во время исследований фазы ІІІ с целью профилактики отторжения трансплантатов почки, сердца и печенки соответственно. Нежелательные реакции отмечены ниже за классами систем органов и в порядке уменьшения частоты. В пределах каждой частотной группы нежелательные эффекты представлены в порядке уменьшения серьезности.

Инфекции и инвазия

Сепсис, желудочно-кишечный кандидоз, инфекция мочевыводящих путей, простой герпес, оперизувальний герпес.

Пневмония, грипп, инфекция дыхательных путей, монилиаз дыхательных путей, желудочно-кишечная инфекция, кандидоз, гастроэнтерит, инфекция, бронхит, фарингит, синусит, грибковая инфекция кожи, влагалищный кандидоз, ринит.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненного характера новообразования(в том числе кисты и полипы)

Рак кожи, доброкачественные новообразования кожи.

Расстройства со стороны крови и лимфатической системы

Лейкопения, тромбоцитопения, анемия, панцитопения, лейкоцитоз, увеличение протромбинового и тромбопластинового времени.

Расстройства обмена веществ и питания

Ацидоз, гиперкалиемия, гипокалиемия, гипергликемия, гипомагниемия, гипокальциемия, гиперхолестеринемия, гиперлипидемия, гипофосфатемия, гиперурикемия, подагра, отсутствие аппетита, билирубинемия.

Расстройства психики

Возбужденность, состояния спутывания сознания, депрессия, тревожность, патологическое мышление, бессонница.

Расстройства со стороны нервной системы

Судороги, повышенный тонус, тремор, сонливость, миастенический синдром, головокружение, головная боль, парестезия, дисгевзия, нейропатия, делирий.

Расстройства со стороны сердца

Тахикардия, аритмии, сердечная недостаьнисть, перикардиальнийвипит, остановка сердца, застойная сердечная недостаточность.

Сосудистые расстройства

Артериальная гипотензия, артериальная гипертензия, вазодилатация, тромбоз, вазоспазм, повышение венозного давления, артериальный тромбоз.

Нарушение со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Усиление кашля, фарингит, пневмония, бронхит; бронхиальная астма, ринит, синусит; ателектаз; плевральное потовыделение, одышка, кашель, отек легких, апноэ, носовые кровотечения, кровохарканья, новообразования, пневмоторакс, усиление выделения мокротиння, изменение голоса, гипервентиляция, кандидоз дыхательных путей, икота.

Изменения со стороны кожи и подкожной клетчатки

Зуд, повышенная потливость; гипертрофия кожи, высыпания, акнет, аллопеция, грибковый дерматит, гирсутизм, гипертрофия кожи, кожные язвы, кровоизлияния, везикулобулезни высыпания.

Расстройства со стороны опорно-двигательного аппарату и соединительной ткани

Артралгия, остеопороз, судороги в ногах, боль в м" язах

Расстройства со стороны сечевидильной системы

Гематургія, некроз почечных канальцив, инфекции мочевыводящих путей, олигурия; нарушение функции мочеиспускания, гематурия, никтурия, почечная недостаточность, недержание и задержка мочи; острая почечная недостаточность, отек мошонки.

Общие расстройства

Грыжи, перитонит, асцит; частые: отек, лихорадка, озноб, боли( в том числе абдоминальные боли, боли в спине, боли в грудной клетке), недомогания, астения, кисты(в том числе лимфоцеле и гидроцеле), отеки лица, гриппоподобный синдром, кровотечения, боли в участке таза, целлюлит, боль в шеи, бледность кожных покровов, абсцесс.

Расстройства со стороны желудочный кишечной системы

Блюет, боль в животе, диарея, тошнота. желудочно-кишечное кровотечение, перитонит, кишечная непроходимость, язва желудка, язва двенадцатиперстной кишки, гастрит, эзофагит, стоматит, запор, диспепсия, метеоризм, отрыжка, анорексия, колит, дисфагия, гингивит, гастроэнтерит, мелена.

Расстройства со стороны печенки и желчевыводящих путей

Гепатит, желтуха, гипербилирубинемия, холангит.

Отклонения от нормы, выявленные в результате дополнительных исследований

Повышенный уровень печеночных ферментов, повышенный уровень креатинина в крови, повышенный уровень лактатдегидрогенази в крови, повышенное содержание мочевины в крови, повышенный уровень щелочной фосфатазы у крови, уменьшения массы тела.

Побочные реакции, которые наблюдались во время пострегистрационного наблюдения

Виды побочных реакций, о которых сообщалось во время пострегистрационного наблюдения применения мофетилу микофенолату, подобны тем, которые наблюдались в ходе контролируемых исследований при трансплантациях почки, сердца и печенки.

Другие побочные реакции, о которых сообщалось во время пострегистрационного наблюдения, описываются ниже с указанием в скобках частоты, если она известна.

Со стороны пищеварительной системы: гиперплазия десен(от ≥ 1/100 к < 1/10), колит, включая цитомегаловирусный колит(от ≥ 1/100 к < 1/10), панкреатит(от ≥ 1/100 к < 1/10) и атрофия кишечных ворсинок.

Расстройства, связанные с притеснением иммунной системы, : серьезные опасные для жизни инфекции, в том числе менингит, эндокардит, туберкулез и атипичная микобактериальна инфекция. Сообщалось о случаях ассоциируемой из полиомавирусом нефропатии, а также случаи JC- вирус-асоцийованой прогрессирующей багатовогнищевой лейкоенцефалопатии(ПБЛ) у пациентов, которые принимали иммуносупрессивные средства, в том числе мофетилу микофенолат.

Наблюдались агранулоцитоз(от ≥ 1/1000 к < 1/100) и нейтропения; таким образом, крайне желательным является регулярный мониторинг пациентов, которые принимают мофетилу микофенолат. Случались сообщения об апластичну анемии и притеснении костного мозга у пациентов, которые принимали мофетилу микофенолат; некоторые из случаев были летальными.

Эндокринные расстройства: сахарный диабет, заболевание паращитовидних желез, с-м Кушинга, гипотериоз.

Расстройства со стороны крови и лимфатической системы :

Сообщалось о случаях настоящей эритроцитарной аплазии у пациентов, которые получали лечение мофетилу микофенолатом.

Отдельные случаи патологического строения нейтрофилов, в том числе приобретенная аномалия Пелгера-Х'юїта, наблюдались у пациентов, которые принимали мофетилу микофенолат. Эти изменения не сопровождаются нарушением функции нейтрофилов. Они могут свидетельствовать о "левом сдвиге" в формуле нейтрофилов, которая оказывается по результатам анализа крови и может неверно интерпретироваться как признак инфекции у пациентов с притеснением иммунной системы, как, например, в тех, кто принимает мофетилу микофенолат.

Гиперчувствительность

Сообщалось о реакциях гиперчувствительности, в том числе ангионевротический отек и анафилактическую реакцию.

Врожденные пороки

Случались сообщения о врожденных пороках, в том числе изъяны органов слуха, а именно неправильно сформировано или отсутствует внешнее/среднее ухо у детей пациенток, которые принимали мофетилу микофенолат в комбинации с другими иммуносупрессивными лекарственными средствами во время беременности.

Расстройства со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения

Случались отдельные сообщения об интерстициальном заболевании легких и фиброзе легких у пациентов, которые получали лечение мофетилу микофенолатом в комбинации с другими иммуносупрессивными препаратами; некоторые из этих случаев были летальными.

Передозировка

Сообщение о передозировке мофетилу микофенолату получено во время клинических исследований и пострегистрационного наблюдения. Во многих из этих случаев не сообщалось о побочных явлениях. В тех случаях передозировки, когда сообщалось о побочных явлениях, все названные явления принадлежали к известному профилю безопасности лекарственного средства.

Ожидается, что передозировку мофетилу микофенолату может приводить к чрезмерной супрессии иммунной системы и повышать восприимчивость до инфекций, а также усиливать притеснение костного мозга. Если развивается нейтропения, следует прервать прием мофетилу микофенолату или уменьшить дозу препарата.

Не ожидается, что с помощью гемодиализа можно удалить значительное количество МФК или фенолового глюкурониду МФК(МФКГ). Средства, которые способствуют выведению желчных кислот, такие как холестирамин, способствуют выведению МФК за счет уменьшения ентерогепатичной рециркуляции препарата.

Применение в период беременности или кормления груддю

Беременность

Лечения Баксмуном не рекомендуется начинать к получению негативного результата теста на беременность. Эффективную контрацепцию нужно использовать к началу лечения Баксмуном, во время терапии и в течение шести недель после ее прекращения. Пациентов следует поинформировать относительно необходимости проконсультироваться с врачом сразу, как станет известно о беременности.

Применение Баксмуну во время беременности не рекомендуется; оно может быть резервным вариантом для случаев, когда более приемлемое альтернативное лечение недоступное. Баксмун следует применять для лечения беременных женщин, только если потенциальная польза превышает потенциальный риск для плода. Даны относительно применения мофетилу микофенолату беременным ограничены. Однако случались сообщения о врожденных пороках, в том числе изъяны органов слуха, а именно неправильно сформировано или отсутствует внешнее/среднее ухо у детей пациенток, которые принимали микофенолату мофетил в комбинации с другими иммуносупрессивными лекарственными средствами во время беременности. Сообщалось о спонтанных абортах у пациенток, которые принимали мофетилу микофенолат. Исследования на животных выявили токсичное влияние на репродуктивную функцию.

Лактация

Доказано, что мофетилу микофенолат проникает в грудное молоко крыс. Неизвестно, или это вещество проникает в грудное молоко человека. Учитывая вероятность серьезных нежелательных реакций у младенцев препарат противопоказан женщинам, которые кормят груддю.

Деть

Существуют ограничения относительно безопасности и эффективности применения препарата больным детского возраста. Фармакокінетичні даны относительно детей, которые перенесли трансплантацию почки, достаточно ограниченные, а относительно детей после трансплантации сердца или печенки - отсутствуют.

Особенности применения

Пациенты, которые принимают иммуносупрессивное лечение с применением комбинаций лекарственных средств из мофетилу микофенолатом, имеют повышенный риск развития лимфом и других злокачественных новообразований, в частности опухолей кожи. Считается вероятнее, что этот риск связан с интенсивностью и длительностью иммуносупрессии, а не с каким-то конкретным средством. Общим советом относительно минимизации риска злокачественных новообразований кожи является ограничение влияния солнечных лучей и УФ-випроміння путем использования защитной одежды и применения солнцезащитных косметических средств с высокой степенью защиты.

Пациентов, которые принимают Баксмун, необходимо предупредить о необходимости немедленно сообщать обо всех признаках инфекции, неожиданное образование кровоподтеков, кровотечения или любые другие проявления притеснения костного мозга.

Пациенты, которые принимают имуносупресорни средства, в том числе мофетилу микофенолат, имеют повышенный риск оппортунистичных инфекций(бактериальных, грибковых, вирусных и протозойных), летальных инфекций и сепсиса. Среди оппортунистичных инфекций - BK- вирусасоцийована нефропатия и JC- вирусасоцийована прогрессирующая багатовогнищева лейкоенцефалопатия(ПБЛ). Эти инфекции нередко связаны с высокой общей иммуносупрессивной нагрузкой и могут приводить к серьезным или летальным состояниям, что врачи должны иметь в виду, проводя дифференциальную диагностику у пациентов с иммуносупрессией, в которых наблюдается ухудшение функции почек или неврологическая симптоматика.

Пациенты, которые принимают Баксмун, нуждаются мониторинга относительно нейтропении, которая может быть связана собственно с мофетилу микофенолатом, сопутствующим медикаментозным лечением, вирусными инфекциями или определенной комбинацией названных причин. Пациентам, которые принимают Баксмун, следует проводить общий анализ крови еженедельно в течение первого месяца, дважды на месяц в течение второго и третьего месяцев лечения и потом ежемесячно на протяжении первого года. При появлении нейтропении(абсолютное количество нейтрофилов < 1,3 х 103/мкл) может быть уместной перерыв или прекращение приема Баксмуну.

Сообщалось о случаях настоящей эритроцитарной аплазии(СЕА) у пациентов, которые принимали мофетилу микофенолат в составе комбинации с другими иммуносупрессивными лекарственными средствами. Механизм предопределенной мофетилу микофенолатом СЕА неизвестен. СЕА может миновать при уменьшении дозы или прекращении терапии мофетилу микофенолатом. К изменениям терапии мофетилу микофенолатом для реципиентов трансплантатов следует удаваться только при условии надлежащего наблюдения, чтобы возвести к минимуму риск отторжения трансплантата.

Пациенты должны знать, что во время лечения Баксмуном вакцинации могут быть менее эффективными, а применения живых атенуйованих вакцин следует избегать. Вакцинация против гриппа может быть полезной. Врачам следует обратиться к национальным керивництв из вакцинации против гриппа.

Поскольку мофетилу микофенолат ассоциируется с повышенной частотой нежелательных явлений со стороны пищеварительной системы, включая нечастые случаи образования язв пищеварительного тракта, кровотечения и перфорации, препарат необходимо применять с осторожностью пациентам с активными серьезными заболеваниями пищеварительной системы.

Мофетилу микофенолат - ингибитор ІМФДГ(инозинмонофосфатдегидрогенази). Тому, теоретически его приложения следует избегать пациентам с редким наследственным дефицитом гипоксантин-гуанин-фосфорибозилтрансферази(ГГФКТ), например с синдромом Леша-Найхана и Келлі-Сігміллера.

Не рекомендуется одновременно назначать мофетилу микофенолат из азатиоприном, поскольку такое одновременное приложение не изучалось.

Учитывая значительное уменьшение AUC МФК под воздействием холестирамина следует с осторожностью одновременно применять Баксмун и лекарственные средства, что препятствуют ентерогепатичний рециркуляции через вероятность снижения эффективности препарата.

Соотношение риск/польза для комбинации мофетилу микофенолату из такролимусом или сиролимусом не изучалось.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами

Исследований влияния на способность руководить транспортными средствами и работать с механизмами не проводилось(см. побочные эффекты со стороны ЦНС, психические расстройства, нарушения зрения).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Исследования взаимодействия проводили только при участии взрослых пациентов.

Ацикловір. При применении ацикловиру вместе с мофетилу микофенолатом наблюдалась высшая плазменная концентрация ацикловиру, чем при введении только ацикловиру. Изменения фармакокинетики МФКГ(фенолового глюкурониду МФК) (увеличение концентрации МФКГ на 8 %) были минимальными и не рассматривались как клинически значимые. Поскольку при почечной недостаточности плазменная концентрация МФКГ росла, как и концентрация ацикловиру; существует вероятность, что мофетилу микофенолат и ацикловир или его препараты-предшественники, например валацикловир, будут конкурировать за канальцеву секрецию, за счет чего может повышаться концентрация обоих препаратов.

Антациды, которые содержат гидроксиды магния и алюминия. При применении вместе с антацидами всасывания мофетилу микофенолату уменьшалось.

Холестирамин. После одноразового приема 1,5 г мофетилу микофенолату здоровыми добровольцами, которые до того принимали 4 г холестирамина трижды на сутки в течение 4 суток, наблюдалось уменьшение на 40 % AUC МФК. Необходимая осторожность при одновременном назначении этих препаратов, учитывая вероятность уменьшения эффективности мофетилу микофенолату.

Лекарственные средства, что препятствуют ентерогепатичний циркуляции. Осторожность необходима при применении лекарственных средств, что препятствуют ентерогепатичний рециркуляции, учитывая вероятность уменьшения эффективности мофетилу микофенолату.

Циклоспорин А. Фармакокинетика циклоспорина А не испытывала изменения под действием мофетилу микофенолату.

Напротив, после прекращения лечения циклоспорином А следует ожидать увеличения AUC МФК приблизительно на 30 %.

Ганцикловір. На основе результатов исследования одноразового перорального применения рекомендованной дозы мофетилу микофенолату и внутривенного введения ганцикловиру, а также известного влияния почечной недостаточности на фармакокинетику мофетилу микофенолату и ганцикловиру ожидается, что при одновременном применении этих средств(что конкурируют за механизм канальцевой секреции) будет наблюдаться рост концентрации МФКГ и ганцикловиру. Существенных изменений фармакокинетики МФК не предусматривается, потому коррекция дозы не является необходимой. Пациентам с почечной недостаточностью, которые одновременно принимают мофетилу микофенолат и ганцикловир или его препараты-предшественники, например валганцикловир, необходимо придерживаться рекомендаций из дозирования и установить тщательный мониторинг по состоянию пациентов.

Пероральные контрацептивы. Фармакокинетика пероральных контрацептивов при одновременном приеме мофетилу микофенолату не испытывала изменений. Исследование одновременного введения мофетилу микофенолату(1 г дважды на день) и комбинированных пероральных контрацептивов, которые содержат етинилестрадиол(от 0,02 мг до 0,04 мг) и левоноргестрел(от 0,05 мг до 0,15 мг), дезогестрел(0,15 мг) или гестоден(от 0,05 мг до 0,10 мг), проведенные при участии 18 женщин без трансплантатов(какие не принимали иммуносупрессивные препараты) в течение 3 последовательных менструальных циклов, показали отсутствие клинически значимого влияния мофетилу микофенолату на притеснение овуляции под действием пероральных контрацептивов. Уровень ЛГ, ФСГ и прогестерону в сыворотке крови не испытывал существенных изменений.

Рифампіцин. У пациентов, которые не принимали во время терапии мофетилу микофенолатом циклоспорин, одновременный прием мофетилу микофенолату и рифампицину приводил к уменьшению экспозиции МФК(AUC0 - 12 г) на 18-70 %. При одновременном приеме рифампицину рекомендуется мониторинг уровня экспозиции МФК и соответствующая коррекция дозы мофетилу микофенолату с целью поддержания клинической эффективности.

Сиролімус. У пациентов с трансплантатами почек одновременный прием мофетилу микофенолату и циклоспорину A приводил к уменьшению экспозиции МФК на 30-50 % сравнительно с пациентами, которые принимали комбинацию сиролимусу и такие же дозы мофетилу микофенолату.

Севеламер. Уменьшение Cmax и AUC0 - 12 г МФК на 30 % и 25 % соответственно, что не мало никаких клинических последствий(например отторжение трансплантата) наблюдалось при одновременном приеме мофетилу микофенолату из севеламером. Невзирая на это, рекомендуется принимать Баксмун по крайней мере за один час до или через три часа после приема севеламеру, чтобы возвести к минимуму влияние последнего на всасывание МФК. Нет данных относительно одновременного приема мофетилу микофенолату с другими, кроме севеламуру, препаратами, которые связывают фосфаты, отсутствующие.

Триметоприм/сульфаметоксазол. Влияния на биодоступность МФК не наблюдалось.

Норфлоксацин и метронидазол. У здоровых добровольцев не наблюдалось существенного взаимодействия при применении мофетилу микофенолату вместе с норфлоксацином или из метронидазолом. Однако норфлоксацин и метронидазол в комбинации уменьшали экспозицию МФК после одноразового приема мофетилу микофенолату приблизительно на 30 %.

Ципрофлоксацин и амоксицилин с клавулановой кислотой. Сообщалось об уменьшении концентрации МФК к приему препарата(минимальной) приблизительно на 50 % у реципиентов трансплантатов почек сразу после начала перорального приема ципрофлоксацину и амоксицилину с клавулановой кислотой. Этот эффект имел тенденцию к уменьшению с продолжением применения антибиотиков и проходил в течение нескольких дней после окончания их приема. Изменение уровня МФК к приему препарата может неточно отображать изменения в общей экспозиции МФК. Таким образом, изменение дозы мофетилу микофенолату обычно не нужна при отсутствии клинических проявлений дисфункции трансплантату. Невзирая на это, во время применения комбинированной антибиотикотерапии и сразу после ее окончания необходимо проводить тщательный клинический мониторинг.

Такролімус. У пациентов с трансплантатами печенки, которые начали прием мофетилу микофенолату и такролимусу, AUC и Cmax МФК, активного метаболиту мофетилу микофенолату, не испытывали существенных изменений при одновременном приеме такролимусу. Для сравнения, при одновременном многократном применении мофетилу микофенолату(1,5 г дважды на день) пациентами, которые принимали такролимус, наблюдался рост AUC такролимусу приблизительно на 20 %. При этом у пациентов с трансплантатами почек концентрация такролимусу не изменялась под действием мофетилу микофенолату.

Другие взаимодействия. Одновременное применение пробенециду из мофетилу микофенолатом у обезьян увеличивало плазменную AUC МФКГ в 3 разы. Таким образом, другие вещества, что, как известно, выводятся благодаря канальцевий секреции, могут конкурировать из МФКГ, за счет чего повышается плазменная концентрация МФКГ или других веществ, которые выводятся через канальцеву секрецию.

Живые вакцины. Живые вакцины не следе вводить пациентам с ослабленной иммунной видплвиддю(иммунная депрессия). Создание антител в ответ на другие вакцины может быть менее выраженным.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Мофетилу микофенолат - 2-морфолиноетиловий эфир МФК. МФК - мощный селективный неконкурентный и обратный ингибитором инозинмонофосфатдегидрогенази, и, таким образом, тормозит метаболический путь синтеза нуклеотидов de novo без включения в ДНК. Поскольку пролиферация Т- и В-лимфоцитов критически зависима от синтеза пуринов de novo, тогда как клетки других видов способны использовать обходные пути, цитостатическое влияние МФК на лимфоциты является выраженнее, чем на другие клетки.

Фармакокинетика.

Всасывание

После перорального введения мофетилу микофенолат быстро и активно всасывается и проходит через пресистемний метаболизм с образованием активного метаболиту, МФК. Как это доводит притеснение острого отторжения после пересадки почки, иммуносупрессивное действие мофетилу микофенолату соотносится с концентрацией МФК. Средняя биодоступность мофетилу микофенолату при пероральном приложении, исходя из AUC, представляет 94 % в сравнении с внутривенным введением мофетилу микофенолату. Еда не влияет на степень всасывания(AUC МФК) мофетилу микофенолату при приеме в дозе 1,5 г дважды на день пациентами с трансплантатом почки. Однако Cmax МФК при приеме вместе с едой снижалась на 40 %.

Из раннем посттрансплантационном периоде(< 40 дни после трансплантации) у пациентов с трансплантатами почки, сердца и печенки среднее значение AUC МФК было приблизительно на

30 % более низким, а значение Cmax - приблизительно на 40 % более низким сравнительно с поздним посттрансплантационным периодом(3-6 месяцы после трансплантации).

Распределение

Системная концентрация микофенолату мофетилу в плазме крови после перорального приема не поддается количественному определению. МФК в клинически значимых концентрациях связывается с белками плазмы на 97 %.

Вторичное повышение плазменной концентрации МФК в результате ентерогепатичной рециркуляции обычно наблюдается приблизительно через 6-12 часы после приема препарата. Уменьшение AUC МФК приблизительно на 40 % наблюдается при одновременном приеме холестирамина(4 г дважды на день), который указывает на значительный объем ентерогепатичной рециркуляции.

Биотрансформация и выведение

МФК метаболизуеться преимущественно под воздействием глюкуронилтрансферази с образованием фенолового глюкурониду МФК(МФКГ), что не имеет фармакологической активности.

Незначительное количество вещества выводится в виде МФК(< 1% дозы) с мочой. Принята внутренне доза меченого радиоактивным изотопом мофетилу микофенолату полностью выводилась, при этом 93 % принятой дозы оказывалось в моче, а 6 % - в калении. Большинство(около 87 %) принятой дозы выводятся с мочой в виде МФКГ.

В клинически значимых концентрациях МФК и МФКГ не удаляются с помощью гемодиализа. Однако при высокой плазменной концентрации МФКГ(> 100 мкг/мл) выводится небольшое количество МФКГ.

Фармакокинетика в особенных случаях

Задержка функции почечного трансплантата

У пациентов с задержкой функции почечного трансплантата среднее значение AUC0 - 12h МФК было сравнимым с тем, которое наблюдалось у пациентов после трансплантации без задержки функции трансплантата. Среднее значение плазменной AUC0 - 12 г МФКГ было в 2-3 разы выше, чем у пациентов после трансплантации без задержки функции трансплантата. У пациентов с задержкой функции почечного трансплантату может наблюдаться преходящее повышение авильной фракции и концентрации в плазме крови МФК. Коррекция дозы мофетилу микофенолату не нужна.

Дети и подростки(в возрасте от 2 до 18 лет)

Фармакокінетичні показатели оценивались в 49 педиатрических пациентов с трансплантатами почки, которые перорально принимали по 600 мг/м2 мофетилу микофенолату дважды на день. При этой дозе достигалось значение AUC МФК, близкое до того, которое наблюдалось у взрослых пациентов с трансплантатами, которые принимали мофетилу микофенолат в дозе 1 г дважды на день в раннем и позднем посттрансплантационных периодах. Значения AUC МФК во всех возрастных группах были близкими в течение раннего и позднего посттрансплантационных периодов.

Летние пациенты

Фармакокінетична поведение мофетилу микофенолату у пациентов пожилого возраста(≥ 65 годы) не изучалась.

Почечная недостаточность

В ходе исследования из одноразового введения препарата(6 участники/группу) средняя плазменная AUC МФК, что наблюдалась у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью(скорость клубочковой фильтрации < 25 мл∙хв- 1∙1,73 м- 2), была на 28-75 % более высокой относительно среднего значения у здоровых добровольцев или пациентов с меньшими степенями почечной недостаточности. При этом средняя AUC МФКГ при одноразовом введении препарата была в 3-6 разы более высокой у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, чем у пациентов с легкой почечной недостаточностью или у здоровых добровольцев, что объясняется почечным путем выведения МФКГ. Исследований с многократным применением мофетилу микофенолату при участии пациентов с тяжелой почечной недостаточностью не проводилось. Нет данных относительно пациентов с трансплантатами сердца и печенки и тяжелой почечной недостаточностью.

Печеночная недостаточность

У добровольцев с алкогольным циррозом печенки процесс глюкуронизации МФК в печенке не изменялся. Влияние заболевания печенки на этот процесс, вероятно, зависит от конкретного заболевания. Однако при заболевании печенки с подавляющим поражением желчевыводящих путей, например при билиарном циррозе, эффект может отличаться.

Фармацевтические характеристики

Основные физико-химические свойства

серо-фиолетового цвета, капсулоподибной формы, покрытые оболочкой таблетки с тиснением "RG66" с одной стороны и гладкие с другой стороны.

Срок пригодности

2 годы.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке, при температуре не выше 30 ˚С, в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 таблетки в блистере холодного формирования. По 10 блистеры в картонной упаковке.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

Ранбаксі Лабораторіз Лімітед, Индия;

Ranbaxy Laboratories Limited, India.

Местонахождение

Village Batamandi, Paonta Sahib, District Sirmour, Himachal Pradesh - 173025, India;

c. Батаманді, Паонта Сахіб, Дістрікт Сірмоур, Хімачал Прадеш - 173025, Индия.