Вирокомб

Инструкция по применению

ВІРОКОМБ

(VIROCOMB)

Состав

действующие вещества: zidovudine, lamivudine;

1 таблетка содержит зидовудину 300 мг, ламивудину 150 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая(РН102), натрию крохмальгликолят(тип А), кремнию диоксид коллоидный безводен, магнию стеарат;

оболочка: опадрай 03Н58900 белый(гипромелоза, титану диоксид(Е 171), пропиленгликоль).

Врачебная форма. Таблетки, покрытые оболочкой.

Фармакотерапевтична группа.

Противовирусные средства для системного приложения. Противовирусные средства для лечения Вич-инфекции, комбинации. Код АТС J05A R01.

Клинические характеристики

Показание

Лечение инфекции, вызванной вирусами иммунодефицита человека(ВИЧ), в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.

Противопоказание

Повышенная чувствительность к любым компонентам препарата. Тяжелая степень нейтропении(количество нейтрофилов менее 0,75 ´ 109/л) или анемии(уровень гемоглобина менее 7,5 г/дл или 4,65 ммоль/л), нарушение функции почек(с клиренсом креатинина 50 мл/хв и ниже), тяжелая печеночная недостаточность.

Способ применения и дозы

Лечение препаратом должен назначать специалист, который имеет опыт лечения Вич-инфекции.

Препарат применять внутренне взрослым и детям с массой тела от 30 кг по 1 таблетке 2 разы на сутки независимо от приема еды. Таблетку глотать целой, запивая водой.

Побочные реакции

Были сообщения о побочных эффектах во время терапии ВИЧ-инфицированных как при применении отдельно ламивудину и зидовудину, так и их комбинации. Для многих из этих эффектов остается незъясованим, или связаны они с применением ламивудину, зидовудину или широкого спектра других лекарств, которые применяются при лечении болезней ВИЧ, или являются результатом самой болезни. В связи с тем, что Вірокомб содержит комбинацию ламивудину и зидовудину, можно ожидать, что тип и тяжесть побочных эффектов будут связаны с этими двумя составляющими. Данных об увеличении токсичности в результате совместимого приема этих двух составляющих выявлено не было.

При применении нуклеозидних аналогов сообщалось о случаях лактоацидозу, иногда летальные, ассоциируемые с тяжелой гепатомегалией и печеночным стеатозом(см. раздел "Особенности применения").

Комбинированная антиретровирусная терапия ассоциирует с перераспределением(липодистрофия) жировых отложений на теле у ВИЧ-инфицированных пациентов, включая уменьшение периферических и подкожных жировых отложений на лице, увеличение интраабдоминальных и висцеральних жировых отложений, гипертрофию молочных желез и кумуляцию жира в дорсоцервикальних участках(горб бизона).

Комбинированная антиретровирусная терапия ассоциирует с метаболическими нарушениями, такими как гипертриглицеридемия, гиперхолестеролемия, инсулинрезистентнисть, гипергликемия и гиперлактатемия(см. раздел "Особенности применения").

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале комбинированной антиретровирусной терапии могут возникать зажигательные реакции на бессимптомные и остаточные оппортунистичные инфекции(см. раздел "Особенности применения").

Сообщалось о случаях остеонекроза главным образом у пациентов с подтвержденными рисковыми факторами, запущенной ВИЧ-болезнью или долговременной антиретровирусной терапией. Частота этого неизвестна(см. раздел "Особенности применения").

Ламівудин

Со стороны крови и лимфатической системы : анемия, нейтропения, тромбоцитопения; истинная эритроцитарная аплазия.

Со стороны метаболизма и пищеварительного тракта : гиперлактатемия, лактоацидоз.

Перераспределение/аккумуляция жировых отложений на теле(см. раздел "Особенности применения"). Частота возникновения этого зависит от многих факторов, включая конкретную антиретровирусную комбинацию препаратов.

Со стороны нервной системы: головная боль, бессонница, парестезия. Были сообщения о случаях периферической нейропатии.

Со стороны желудочно-пищеварительного тракта: тошнота, блюет, боль в верхних отделах живота, диарея; панкреатит, хотя связь его с лечением до конца не выяснена. Повышение уровня амилазы сыворотки.

Со стороны гепатобилиарной системы: транзиторное повышение уровня печеночных ферментов(АСТ, АЛТ).

Со стороны кожи: высыпание, аллопеция, ангионевротический отек.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: артралгия, мышечные расстройства; рабдомиолиз.

Другие: повышенная утомляемость, недомогание, лихорадка.

Со стороны дихальнщи системы: кашель, симптомы простуды.

Зидовудин

Со стороны крови и лимфатической системы : анемия(что может нуждаться гемотрансфузий), нейтропения и лейкопения. Чаще это встречается при применении высоких доз(1200-1500 мг на сутки) и у пациентов с развитыми стадиями ВИЧ(особенно при сниженном резерве костного мозга к началу лечения), преимущественно у больных с количеством CD4+ клеток менее 100/мм3. В связи с этими побочными эффектами может быть необходимым уменьшения дозы или прекращения терапии. Частота нейтропении увеличивается также у пациентов, в которых в начале лечения зидовудином было сниженное количество нейтрофилов, гемоглобина и уровень витамина В12 в сыворотке крови; нераспространены - тромбоцитопения и панцитопения с гипоплазией костного мозга; истинная эритроцитарная анемия; апластична анемия.

Со стороны метаболизма и пищеварительного тракта : гиперлактатемия; лактоацидоз, анорексия. Перераспределение/аккумуляция жировых отложений на теле(см. раздел "Особенности применения"). Частота возникновения этого зависит от многих факторов, включая конкретную антиретровирусную комбинацию препаратов.

Со стороны психических расстройств: беспокойство, депрессия.

Со стороны нервной системы: головная боль; головокружение; бессонница, парестезия, сонливость, снижение умственной активности, судороги.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: кардиомиопатия.

Со стороны дыхательной системы: одышка; кашель.

Со стороны желудочно-пищеварительного тракта: тошнота; блюет, боль в животе, диарея; метеоризм; пигментация слизистой оболочки рта, изменение вкуса, диспепсия, панкреатит.

Со стороны гепатобилиарной системы: повышение уровня печеночных ферментов и билирубина; печеночные расстройства(тяжелая гепатомегалия из стеатозом).

Со стороны кожи: высыпание, зуд; пигментация кожи и ногтей, крапивница, повышенная потливость.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: миалгия; миопатия.

Со стороны почек и сечевидильной системы : частое мочеиспускание.

Со стороны репродуктивной системы: гинекомастия.

Другие: недомогание; лихорадка, генерализуемая боль, астения; озноб, боль в груди, гриппоподобный синдром.

Передозировка

Существуют ограниченные данные относительно передозировки препаратом. Специфических признаков или симптомов острой передозировки зидовудину и ламивудину, кроме тех, что описанные в разделе "Побочные реакции", не выявлено. Летальных случаев не было, все пациенты выздоровели.

В случае передозировки пациент должен находиться под надзором с целью выявления токсичности(см. раздел "Побочные реакции"), при необходимости проводить стандартную пидтримуючу терапию. Ламівудин поддается диализу, потому при передозировке можно использовать постоянный гемодиализ, хотя это не исследовалось. Гемодиализ и перитонеальный диализ имеют ограниченное влияние на выведение зидовудину, но убыстряют элиминацию его метаболиту. По более подробной информации врач может обратиться к Инструкциям относительно применения ламивудину и зидовудину.

Применение в период беременности или кормления груддю

Фертильность

По данным исследований на крысах не было выявлено признаков влияния, ни зидовудину ни ламивудину на женскую и мужскую фертильность. Данных относительно влияния этих двух препаратов на фертильность человека нет. Установлено, что зидовудин не влияет на количество, морфологию и подвижность сперматозоидов у мужчин.

Беременность

Беспечность применения ламивудину в период беременности для человека не установлена. Применение одного зидовудину беременным женщинам с дальнейшим лечением новорожденного показало снижение уровня передачи ВИЧ от матери к ребенку. Но подобных данных относительно ламивудину нет. Также нет данных относительно комбинированного применения ламивудину и зидовудину. Назначать Вірокомб в первые три месяца беременности не рекомендуется, применять его нужно только в том случае, когда эффект, который ожидается от лечения, превышает возможный риск.

На основании опытов, связанных с изучением канцерогенности и мутагенности у животных, исключить канцерогенный риск для человека нельзя.

Сообщалось о легком преходящем повышении уровня лактата в сыворотке крови, которая может быть следствием нарушения функции митохондрий, в новорожденных и младенцев, на которых имели влияние нуклеозидни ингибиторы обратной транскриптази во время беременности или родов. Клиническое значение этого повышения уровня лактата в сыворотке крови неизвестно. Существуют также одиночные сообщения о задержке развития, судороги и других неврологических заболеваниях. Однако причинная взаимосвязь этих явлений с влиянием нуклеозидних ингибиторов обратной транскриптази в период беременности или родов не установлена. Эти данные не имеют отношения к рекомендациям из применения антиретровирусных препаратов для предупреждения вертикальной передачи ВИЧ у беременных.

Кормление груддю

Эксперты ВОЗ рекомендуют ВИЧ-инфицированным женщинам при любых условиях не кормить груддю, во избежание передачи Вич-инфекции. И ламивудин, и зидовудин екскретуються в грудное молоко человека в концентрациях, подобных тем, которые оказываются в сыворотке крови. Поскольку ламивудин, зидовудин и вирус иммунодефицита человека проникают в грудное молоко, матерям, которые лечатся препаратом, не рекомендуется кормить детей груддю.

Деть

Препарат применяют детям с массой тела от 30 кг.

Для лечения детей с массой тела менее 30 кг следует применять отдельные формы выпуска ламивудину и зидовудину согласно Инструкциям для медицинского применения этих препаратов, учитывая, что таблетки, покрытые оболочкой, разделять нельзя.

Особенности применения

Специальные предостережения относятся к каждому из составляющих препарата. Дополнительных предостережений относительно комбинированного препарата не выявлено.

В случае, если необходимая коррекция дозы, рекомендуется применять отдельные препараты ламивудину и зидовудину. В таких случаях следует обращаться к информации относительно каждого из этих препаратов.

Пациентам необходимо объяснить, что современная антиретровирусная терапия, включая препарат, не обеспечивает предупреждения передачи ВИЧ другим лицам половым путем или при контакте с кровью. Поэтому следует продолжать применение адекватных мер безопасности.

У пациентов, невзирая на применение препарата или любой другой антиретровирусной терапии, могут развиться оппортунистичные инфекции и другие осложнения Вич-инфекции. Поэтому такие пациенты должны постоянно находиться под клиническим надзором опытных врачей.

Гематологические побочные реакции. Анемия, нейтропения, лейкопения(обычно вторичная в результате нейтропении) могут возникнуть у больных, которые лечатся зидовудином. Чаще всего они возникают при применении высоких доз зидовудину(1200-1500 мг на сутки) у пациентов с поздними стадиями ВИЧ-болезни и у тех лиц, в которых к лечению был сниженный резерв костного мозга(см. раздел "Побочные реакции") Потому пациентам, которые получают препарат, необходимо тщательным образом контролировать гематологические параметры(см. раздел "Противопоказания").

Эти гематологические изменения обычно не наблюдаются в течение первых 4-6 недели терапии. Пациентам с поздними стадиями ВИЧ-болезни рекомендуется делать анализы крови не реже однажды на

2 недели в течение первых трех месяцев лечения и не реже 1 раза на месяц в дальнейшем. У пациентов с ранними стадиями ВИЧ-болезни гематологические побочные реакции возникают редко. В зависимости от общего положения пациента анализы крови можно делать реже, например, 1 раз на один-три месяце.

В случае тяжелой анемии или миелосупресии во время лечения препаратом или для пациентов с уже скомпрометированным костным мозгом(то есть гемоглобин менее 9 г/дл(5,59 ммоль/л) или количество нейтрофилов меньше, 1 х 109/л) может понадобиться снижение дозы зидовудину. В связи с невозможностью снижения дозы препарата нужно назначить зидовудин и ламивудин в изолированных формах выпуска(см. раздел "Противопоказания").

Панкреати. У пациентов, которые лечились ламивудином и зидовудином, описаны одиночные случаи панкреатита. Однако остается незъясованим, или связаны эти случаи с лечением медицинскими препаратами, или они являются следствием самой болезни. При наличии у пациента боли в животе, тошноты, блюет или повышения уровня биохимических показателей нужно заподозрить панкреатит и прекратить прием препарата к исключению диагноза панкреатита.

Лактоацидоз. При применении нуклеозидних аналогов сообщалось о случаях лактоацидозу, обычно ассоциируемые с гепатомегалией и печеночным стеатозом. К ранним симптомам(симптоматическая гиперлактатемия) принадлежат доброкачественные гастроэнтерологические симптомы(тошнота, блюет и абдоминальная боль), неспецифическое недомогание, потеря аппетита, потеря массы тела, респираторные симптомы(быстрое та/або глубокое дыхание) или неврологические симптомы(включая двигательную слабость).

Лактоацидоз имеет высокую летальность и может ассоциироваться с панкреатитом, печеночной или почечной недостаточностью.

Лактоацидоз возникает обычно после нескольких или больше месяцев лечение.

В случае появления симптоматической гиперлактатемии и метаболического ацидоза/лактоацидозу, прогрессирующей гепатомегалии или быстрого повышения уровня аминотрансфераз лечения нуклеозидними аналогами следует прекратить.

С осторожностью следует назначать аналоги нуклеозидив для лечения любых пациентов(особенно женщин с ожирением) с гепатомегалией, гепатитом или другими известными факторами риска заболеваний печенки и печеночного стеатозу(включая некоторые медицинские препараты и алкоголь). Особенный риск представляют пациенты, ко-інфіковані гепатитом С и которые лечатся альфа-интерфероном и рибавирином.

За пациентами, которые представляют повышенный риск, необходимое дальнейший надзор.

Митохондриальные дисфункции. Было продемонстрировано, шо нуклеотиды и нуклеозидни аналоги in vitro и in vivo вызывают митохондриальные нарушения разной степени. Были сообщения о митохондриальных дисфункциях в ВІЛ-негативних младенцев, которые подверглись влиянию нуклеозидних аналогов внутришнеутробно или в постнатальном периоде. Среди побочных реакций главным образом сообщалось о гематологических нарушениях(анемия, нейтропения), метаболических нарушениях(гиперлактатемия, гиперлипидемия). Эти явления часто имели транзиторный характер. Часто сообщалось о поздних неврологических нарушениях(гипертония, конвульсии, аномальное поведение). Являются ли неврологические нарушения транзиторными или постоянными, теперь неизвестно. Любой ребенок, даже из ВІЛ-негативним статусом, которая подверглась влиянию нуклеозидних или аналогов нуклеотидов внутришнеутробно, должна находиться под клиническим и лабораторным надзором и полностью исследована относительно возникновения митохондриальных дисфункций в случае появления соответствующих признаков и симптомов. Эти данные не влияют на существующие рекомендации относительно применения антриретровирусной терапии беременным женщинам для предотвращения вертикальной трансмиссии ВИЧ.

Перераспределение жировых отложений. Перераспределение/кумуляция жировых отложений на теле, включая ожирение центрального генеза, увеличения жировых отложений на дорсоцервикальних участках(горб бизона) и их уменьшения на конечностях и лице, увеличение молочных желез, повышенный уровень липидов в сыворотке крови и уровень глюкозы крови наблюдаются как в виде отдельных симптомов, так и вместе у некоторых пациентов, которые получают комбинированную антиретровирусную терапию(см. раздел "Побочные реакции").

Как и при применении всех препаратов класса ингибиторов протеаз и ингибиторов обратной транскриптази нуклеозидив, может возникнуть один или больше специфические побочные симптомы, которые в целом могут принадлежать к явлениям липодистрофии. Существуют данные, что риск их возникновения при применении разных препаратов этой группы разный.

Кроме того, липодистрофичний синдром имеет полиетиологичний характер, где имеет значение, например, состояние ВИЧ-болезни, пожилой возраст пациента, длительность антиретровирусной терапии, что играют важную роль и могут иметь синергичный эффект.

Долговременные последствия вышеупомянутых косвенных действий на сегодня неизвестны.

При клиническом обследовании следует обращать внимание на физические признаки перераспределения жировых отложений, определять уровень липидов сыворотки и глюкозы крови. Лечение нарушения в распределении липидов следует проводить согласно соответствующим клиническим рекомендациям.

Болезни печенки. Клиренс зидовудину у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности без цирроза(5-6 за шкалой Чайльда-П'ю) является подобным такому, которое наблюдается у здоровых добровольцев, потому изменять дозу зидовудину не нужно. Для пациентов с печеночной недостаточностью от умеренного к тяжелой степени(7-15 за шкалой Чайльда-П'ю) специфических дозовых рекомендаций сделать нельзя через широкое разнообразие экспозиции зидовудину, что наблюдается, потому применять зидовудин этой группе больных не рекомендуется.

Пациенты с хроническим гепатитом В или С, которые лечатся комбинированной антиретровирусной терапией, имеют повышенный риск развития тяжелых и потенциально летальных побочных эффектов со стороны печенки. В случае совместимого приложения с другими антивирусными препаратами для лечения гепатита В и Со следует обратиться к соответствующей Инструкции из медицинского применения этих препаратов.

Больные с уже существующими печеночными дисфункциями, включая хронический активный гепатит, имеют повышенный риск нарушения функции печенки во время комбинированной антиретровирусной терапии и должны находиться под медицинским надзором. В случае появления признаков ухудшения болезни печенки у таких пациентов следует взвесить возможность перерыва или прекращения лечения(см. раздел "Способ применения и дозы").

Синдром иммунного возобновления. У ВИЧ-инфицированных больных с тяжелым иммунодефицитом в начале лечения антиретровирусными препаратами может возникнуть зажигательная реакция на асимптоматичную или резидуальну оппортунистичную инфекцию, которая может повлечь тяжелое клиническое состояние или обострение симптомов. Обычно такие реакции возникают во время первых недель или месяцев лечения антиретровирусными препаратами. Соответствующими примерами этого являются ретинит, вызванный цитомегаловирусом, генерализуемые или фокальные инфекции, которые вызваны микобактерими или Pneumocystis jiroveci(P. Carinii) pneumonia. Любые зажигательные явления необходимо немедленно исследовать, и при необходимости начать их лечение. Во время иммунного возобновления также сообщалось о возникновении аутоимунних нарушений(таких как болезнь Грейвса, полиомиозит и синдром Гійєна-Барре), хотя их начало является более вариабельным и может возникать через много месяцев после начала лечения и иногда иметь нетипичную картину.

Остеонекроз. Хотя этиология остенекрозу считается многофакторной(включая применение кортикостероидов, злоупотребления алкоголем, тяжелую иммуносупрессию, высокий индекс массы тела), случаи остеонекроза сообщались главным образом у пациентов с запущенной болезнью та/або при долговременном применении комбинированной антиретровирусной терапии. Пациентов следует предупредить о необходимости обращаться за медицинской помощью в случае появления боли, ригидности суставов или двигательных нарушений.

Пациенты, одновременно инфицированные вирусом гепатита В, : данные клинических исследований и опыт применения ламивудину в клинической практике показали, что у некоторых пациентов, больных хроническим гепатитом В, наблюдаются клинические или лабораторные признаки рецидивирующего гепатита после прекращения приема ламивудину, что могут иметь более тяжелые последствия у больных с декоменсованим заболеванием печенки. При прекращении приема препарата пациентам, одновременно инфицированным вирусом гепатита В, рекомендуется периодически контролировать показатели функции печенки и маркеры репликации вируса гепатита В.

Пациенты, ко-інфіковані вирусом гепатита С

Обострение анемии, связанное с применением рибавирину, наблюдалось у больных, которые принимали зидовудин в составе комплексного лечения ВИЧ, хотя точный механизм этого остается незъясованим. Поэтому не рекомендуется совместимое применение рибавирин и зидовудин. Врач должен заменить другим соответствием зидовудин в составе комбинированной антиретровирусной терапии, если такая уже назначенная. Это особенно важно для пациентов с известной зидовудининдукованой анемией в анамнезе.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами

Побочные реакции со стороны нервной системы вызывают снижение скорости психомоторных реакций, в связи с чем следует воздерживаться от управления автотранспортом во время лечения препаратом.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Поскольку препарат содержит ламивудин и зидовудин, любые формы взаимодействия, характерные для каждого из этих препаратов, будут характерны также для данного препарата. Взаимодействия, описанные ниже, не исчерпывают, но включают у себя главные классы препаратов, при назначении которых рекомендуется быть осторожными.

Взаимодействия касательно ламивудину

Вероятность метаболического взаимодействия из ламивудином низкая через ограниченный метаболизм, низкую степень связывания с белками и почти полную почечную элиминацию ламивудину в неизмененном состоянии.

Ламівудин выводится главным образом путем активной органической катионной секреции. Существует возможность взаимодействия препарата при одновременном приложении с препаратами, главным путем выведения которых является активная канальцева секреция, преимущественно с помощью системы транспортировки органических катионов(например, из триметопримом). Другие активные вещества(ранитидин, циметидин) выделяются только частично этим путем и потому не взаимодействуют из ламивудином.

Активные вещества, которые выделяются главным образом путем активной органической анионной секреции или гломерулярной фильтрации, не способны вступать в значительные взаимодействия из ламивудином.

Триметоприм

Применение в профилактических дозах ко-тримоксазолу(160 мг/800 мг триметоприм/сульфаметоксазол) увеличивает на 40 % уровень ламивудину за счет триметоприму, что входит в состав ко-тримоксазолу. Но если у пациента нет почечной недостаточности, корректировка дозы не нужна(см. раздел "Способ применения и дозы"). Ламівудин не влияет на фармакокинетику триметоприму или сульфаметоксазолу. Влияние одновременного назначения ламивудину с высшими дозами ко-тримоксазолу, что применяется для лечения пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii, и токсоплазмозу, не изучался.

Залцитабін

Ламівудин может подавлять внутриклеточное фосфорилирование залцитабину при одновременном назначении этих препаратов. Поэтому препарат не рекомендуется применять в сочетании с залцитабином.

Взаимодействия касательно зидовудину

Зидовудин выводится главным образом путем конъюгации в печенке к неактивному глюкуронидного метаболиту. Активные вещества, какие елиминуються преимущественно путем печеночного метаболизма, особенно в результате глюкуронизации, способные подавлять метаболизм зидовудину.

Атоваквон

Информации о влиянии зидовудину на фармакокинетику атоваквану нет. Однако в соответствии с фармакокинетичних данных атовакван уменьшает уровень метаболизму зидовидину к его глюкуронидного метаболиту(AUC зидовудину увеличивается на 33%, а пек концентрации глюкурониду в плазме уменьшается на 19 %). При дозировании 500 или 600 мг/день в течение 3 недель лечения атоваквоном острой пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii, в крайне одиночных случаях может увеличиться частота побочных эффектов, связанных с высшим уровнем зидовудину в плазме крови. При длительном лечении атоваквоном следует очень тщательным образом присматривать за пациентом.

Кларитроміцин.

Таблетки кларитромицину уменьшают абсорбцию зидовудину, потому следует придерживаться

дво-годинного интервалу между применением этих препаратов.

Ламівудин

Умеренное увеличение Сmax(28 %) зидовудину наблюдается при одновременном приложении из ламивудином, но его общий уровень существенно не изменяется. Зидовудин не влияет на фармакокинетику ламивудину.

Фенитоин

При применении зидовудину у некоторых пациентов отмечался низкий уровень фенитоину в крови, у одного пациента был отмечен повышенный уровень. Эти наблюдения свидетельствуют о необходимости тщательного контроля уровня фенитоину в крови больных, которые принимают препарат и фенитоин.

Вальпроєва кислота, флюконазол или метадон

Было показано, что при совместимом приложении из зидовудином увеличивается его AUC с соответствующим снижением клиренса зидовудину. Поскольку данные ограничены, клиническая значимость его неизвестна. Пациент должен находиться под пристальным надзором для выявления признаков токсичности зидовудину.

Пробенецид

Ограниченные данные свидетельствуют, что пробенецид повышает период полувыведения и уровень зидовудину в результате притеснения глюкуронизации. Почечная экскреция глюкурониду(но, возможно, самого зидовудину) при наличии пробенециду уменьшается.

Рибавірин

Обострение анемии, связанное с применением рибавирину, наблюдалось у больных, которые принимали зидовудин в составе комплексного режима лечения ВИЧ, хотя точный механизм этого остается незъясованим. Поэтому не рекомендуется совмещать рибавирин и зидовудин. Врач должен заменить другим соответствием зидовудин в составе комбинированной антиретровирусной терапии, если такая уже назначенная. Это особенно важно для пациентов с известной зидовудининдукованой анемией в анамнезе.

Рифампіцин

Ограниченные данные свидетельствуют, что одновременное назначение зидовудину и рифампицину уменьшает уровень зидовудину на 48 ± 34 %. Однако клиническое значение этого явления неизвестно.

Ставудин

Зидовудин может подавлять внутриклеточное фосфорилирование ставудину при одновременном применении двух медицинских препаратов. Поэтому ставудин не рекомендуется назначать в сочетании с препаратом.

Другие препараты, включая ацетилсалициловую кислоту, кодеин, морфин, метадон, индометацин, кетопрофен, напроксен, оксазепам, лоразепам, циметидин, клофибрат, дапсон и изопринозин(перечень не ограничивается лишь этими препаратами), могут изменять метаболизм зидовудину путем конкурентного притеснения глюкуронизации или прямого притеснения микросомального метаболизма в печенке. Поэтому следует быть осторожными при применении этих лечебных средств в комбинации с препаратом, особенно для хронического лечения.

Одновременное приложение, преимущественно в острых случаях, с препаратами, которые являются потенциально нефротоксическими или имеют миелосупрессивные свойства(например с системным пентамидином, дапсоном, пириметамином, ко-тримоксазолом, амфотерицином, флюцитозином, ганцикловиром, интерфероном, винкристином, винбластином и доксорубицином), также может увеличить риск побочных эффектов зидовудину. При необходимости одновременного применения препарата и любого

из этих лекарственных средств следует проводить мониторирование функции почек и гематологических параметров и при необходимости уменьшать дозу одного или нескольких составляющих терапии.

Учитывая, что у пациентов, которые получают препарат, могут развиться оппортунистичные инфекции, может быть необходимым назначения профилактической антибактериальной терапии, которая может включать ко-тримоксазол, пентамидин, пириметамин и ацикловир. Ограничены данные клинических исследований свидетельствуют об отсутствии существенного увеличения риска побочных эффектов зидовудину с этими препаратами.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Это комбинированный противовирусный препарат. Активные ингредиенты препарата - ламивудин и зидовудин - являются селективными ингибиторами репликации вируса иммунодефицита человека - 1(ВІЛ- 1) и вирусу иммунодефицита человека - 2(ВІЛ- 2). Ламівудин и зидовудин делают синергичную ингибуючу действую на репликацию вируса иммунодефицита человека в клетке. Оба активных ингредиента препарата постепенно превращаются в клетке на трифосфати. Ламівудин-трифосфат и зидовудин-трифосфат являются конкурентными ингибиторами обратной транскриптази вируса иммунодефицита человека. Клинически доказано, что такая комбинация предотвращает развитие резистентности к зидовудину у пациентов, которые раньше не получали антиретровирусную терапию. Показано, что многокомпонентная антиретровирусная терапия с включением ламивудину эффективна у пациентов, которые еще не получали антиретровирусную терапию. Клинически доказано, что комбинация ламивудину и зидовудину предотвращает развитие резистентности к зидовудину у таких пациентов.

Фармакокинетика.

Всасывание. После применения внутреннего ламивудин и зидовудин хорошо всасываются из желудочно-кишечного тракта. Биодоступность ламивудину у взрослых представляет 80-85 %, зидовудину - 60-70 %.

Средние величины максимальной концентрации в плазме крови для ламивудину и зидовудину были 1,6 мкг/мл(32 %) и 2 мкг/мл(40 %), соответственно. Соответствующие значения площади под кривой "концентрация-время" 6,1 мкг ´ год/мл(20 %) и 2,4 мкг ´ год/мл(29 %). Период полувыведения для ламивудину и зидовудину - 0,75(0,5-2) часы и 0,5(0,25-2) часы соответственно.

Распределение. При применении внутренне ламивудину и зидовудину средний объем видимого распределения представляет 1,3 и 1,6 л/кг соответственно. Ламівудин демонстрирует линейную фармакокинетику в терапевтическом диапазоне доз и ограниченное связывание с главным белком плазмы крови - альбумином(менее 36 %). Связывание зидовудину с белками плазмы крови достигает 34-38 %. Ламівудин и зидовудин проникают в центральную нервную систему и спинномозговую жидкость. Среднее соотношение между концентрациями ламивудину и зидовудину в ликворе и сыворотке крови через

2-4 часы после применения внутренне представляет приблизительно 0,12 и 0,5 соответственно.

Метаболизм. Основным метаболитом зидовудину в плазме крови и мочи есть 5-глюкуронид.

Исследование in vitro показали, что ламивудин в клетках фосфорилюеться к активному метаболиту 5-трифосфату.

Выведение. Ламівудин выводится из организма преимущественно почками в неизмененном виде. Период полувыведения ламивудину из клеток представляет 5-7 часы.

Период полувыведения зидовудину - 1,1 часы, а средний системный клиренс - 1,6 л/год/кг. Почечный клиренс зидовудину оценивается как 0,34 л/год/кг, что указывает на гломерулярную фильтрацию и активную канальцеву секрецию почками.

Фармакокинетика в особенных клинических случаях.

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью концентрации зидовудину в плазме крови повышены.

При печеночной недостаточности возможная кумуляция зидовудину в результате замедления его связывания глюкуроновой кислотой.

Фармацевтические характеристики

Основные физико-химические свойства: белого или почти белого цвета таблетки, покрытые оболочкой, в форме капсулы, с отбиванием "RX923" с одной стороны и гладкие - из другого.

Срок пригодности. 3 годы.

Условия хранения.

Хранить в сухом месте при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 60 таблетки в пластиковом флаконе.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

Сан Фармасьютикал Індастріз Лімітед.

Sun Pharmaceutical Industries Limited.

Местонахождение

с. Гангувала, Паонта Сахіб, Дістрікт Сірмоур, Хімачал Прадеш 173025, Индия.

V. Ganguwala, Paonta Sahib, District Sirmour, Himachal Pradesh 173025, India.