Циклофосфамид Сандоз®

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ЦИКЛОФОСФАМІД САНДОЗ®

(CYCLOPHOSPHAMID SANDOZ®)

Состав

действующее вещество: cyclophosphamide;

1 флакон содержит 500 мг циклофосфамиду(в виде циклофосфамиду моногидрату);

Лікарcька форма. Порошок для раствора для инъекций или инфузий.

Основные физико-химические свойства: белый кристаллический порошок.

Фармакотерапевтична группа. Антинеопластические средства. Алкілувальні соединения. Циклофосфамід. Код АТХ L01A А01.

Фармакологiчнi свойства.

Фармакодинамика. Циклофосфамід - это цитостатик группы оксазафосфоринив. Он родственен с азотистым ипритом.

Циклофосфамід in vitro является неактивным. Его активация происходит in vivo с помощью микросомальних энзимов в печенке, где он превращается в 4-гидрокси-циклофосфамид, который находится в равновесии с его таутомером - альдофосфамидом. Эти таутомеры поддаются частично спонтанной, частично ферментной конверсии в неактивные и активные метаболити(особенно фосфорамиду иприт и акролеин).

Цитотоксическое действие циклофосфамиду базируется на взаимодействии между его алкилуючими метаболитами и ДНК. Это алкилування приводит к разрыву и перекрестному соединению поперечных связей нитей ДНК и белков ДНК. В клеточном цикле замедляется ход фазы G2. Цитотоксическое действие неспецифическое для фазы клеточного цикла, но специфическая для всего клеточного цикла. Акролеин не имеет антинеопластической активности, однако он отвечает за уротоксичну косвенное действие. Кроме того, обсуждается иммуносупрессивное действие циклофосфамиду.

Нельзя исключать перекрестную резистентность, особенно с цитостатиками подобной структуры, такими как, например, ифосфамид, а также с другими алкилуючими веществами.

Фармакокинетика.

Уровни в крови после внутривенного и перорального дозирования являются биоэквивалентными.

Циклофосфамід почти полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта. После разовой внутривенной инъекции радиоактивно меченого циклофосфамиду в течение 24 часов происходит значительное снижение концентрации циклофосфамиду и его метаболитив в плазме, но уровни, которые можно определить в плазме крови, хранятся до 72 часов.

Время полувыведения циклофосфамиду из сыворотки крови представляет в среднем 7 часы для взрослых и 4 часы - для детей.

Циклофосфамід самостоятельно почти не связывается с белками, хотя его метаболити связанные с белками плазмы крови приблизительно на 50 %.

Выведение циклофосфамиду и его метаболитив происходит преимущественно почками. При почечной недостаточности необходимо корректировать дозу. Общей рекомендацией является уменьшение дозы на 50 % при уровне гломерулярной фильтрации ниже 10 мл/мин.

У пациентов со сниженной функцией печенки определяется замедленная биотрансформация циклофосфамиду. При патологически измененной активности холинестерази это приводит к увеличению времени полувыведения из сыворотки крови. Рекомендуется уменьшить дозу на 25 % при уровне билирубина в сыворотке крови 3,1-5 мг/100 мл. Циклофосфамід можно определить в спинномозговой жидкости и грудном молоке. Циклофосфамід и его метаболити проникают через фетоплацентарный барьер.

После внутривенного введения в высоких дозах в рамках аллогенной трансплантации костного мозга концентрация в плазме крови нативного циклофосфамиду демонстрирует линейную кинетику I порядка. Увеличение дозы у одного пациента в 8 разы не изменяет фармакокинетични параметры для нативного циклофосфамиду. Менее 15 % введенной дозы выделяется с мочой в неизмененном виде. Однако сравнительно с традиционной терапией циклофосфамидом это приводит к увеличению неактивных метаболитив, что указывает на насыщение активирующих ферментных систем, а не звеньев метаболизма, которые ведут к их инактивации. В течение многодневной терапии в высоких дозах уменьшается площадь под кривой время-концентрация в плазме крови начального соединения, скорее всего, в результате аутоиндукции метаболической активности микросомальних ферментов.

Клинические характеристики

Показание

Циклофосфамід Сандоз® в комбинации с другими антинеопластическими средствами предназначен для применения в химиотерапии перечисленных ниже опухолей :

Ÿ индукция ремиссии и консолидирующая терапия при остром лимфоцитарном лейкозе;

Ÿ индукция ремиссии при болезни Ходжкіна;

Ÿ неходжкински лимфомы(в зависимости от гистологического типа и от стадии заболевания также в виде монотерапии);

Ÿ хронический лимфоцитарный лейкоз, если стандартная терапия(хлорамбуцил/преднизон) оказалась неэффективной;

Ÿ индукция ремиссии при плазмоцитоме(также в комбинации из преднизоном);

Ÿ адъювантная терапия рака молочной железы после резекции опухоли или мастэктомии;

Ÿ паллиативная терапия распространенного рака молочной железы;

Ÿ распространенный рак яичников;

Ÿ мелкоклеточный рак легких;

Ÿ саркома Юінга;

Ÿ нейробластома;

Ÿ рабдомиосаркома у детей;

Ÿ остеосаркома.

Подготовка перед аллогенной трансплантацией костного мозга при:

Ÿ тяжелых апластичних анемиях, в виде монотерапии или в комбинации с антитромбоцитарным глобулином;

Ÿ острому миелоидному и остром лимфоцитарном лейкозе, в комбинации с облучением всего тела или бусульфаном;

Ÿ хроническом миелоидному лейкозе, в комбинации с облучением всего тела или бусульфаном.

Прогрессирующие аутоимунни заболевания: тяжелые прогрессирующие формы люпус-нефриту и гранулематоза Вегенера.

Противопоказание

- Известна повышенная чувствительность к циклофосфамиду или к другим компонентам препарата;

- тяжелые нарушения функций костного мозга(особенно у пациентов, которые перед тем проходили лечение цитотоксическими препаратами та/або радиотерапией);

- инфекции мочевыводящих путей;

- задержка мочеиспускания;

- активные инфекции;

- острая уротелиальна токсичность после лечения цитотоксическими препаратами та/або радиотерапией;

- беременность или кормление груддю.

Особенные меры безопасности

При применении препарата и приготовлении раствора необходимо придерживаться правил техники безопасности для работы с цитотоксическими веществами.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

При запланированном сопутствующем или последовательном применении других препаратов или видов терапии, которые могут увеличивать достоверность или тяжесть токсичного влияния(вследствие фармакодинамичной или фармакокинетичной взаимодействия), необходимо тщательным образом оценить ожидаемую пользу и риски в каждом отдельном случае.

За пациентами, которые проходят комбинированное лечение, необходимо пристально наблюдать относительно возникновения признаков токсичности, чтобы своевременно принять меры. За пациентами, которые получают циклофосфамид и препараты, которые ослабляют его активацию, следует тщательным образом наблюдать относительно возможного уменьшения терапевтической эффективности и необходимости коррекции дозы.

Взаимодействия, которые влияют на фармакокинетику циклофосфамиду и его метаболитив.

Уменьшенная активация циклофосфамиду может изменять эффективность терапии циклофосфамидом. К препаратам, которые замедляют активацию циклофосфамиду, принадлежат, :

- апрепитант;

- бупропион;

- бусульфан: отмечалось, что клиренс циклофосфамиду снижался и период полувыведения продлевался у пациентов, которые принимали высокие дозы циклофосфамиду меньше чем через 24 часы после приема высокой дозы бусульфану;

- ципрофлоксацин: сообщалось, что при применении перед терапией циклофосфамидом(что используется для подготовки к трансплантации костного мозга) ципрофлоксацин приводил к рецидиву основного заболевания;

- хлорамфеникол;

- флуконазол;

- итраконазол;

- прасугрел;

- сульфонамид;

- тиотепа: отмечалось значительное притеснение биоактивации препаратом тиотепа при высокодозовой химиотерапии, если тиотепу применяли за 1 час до введения циклофосфамиду.

Увеличение концентрации цитотоксических метаболитив возможно при применении таких препаратов, как:

- аллопуринол;

- хлоралгидрат;

- циметидин;

- дисульфирам;

- глицеральдегид;

- индукторы печеночных и внепеченочных микросомальних ферментов человека(например ферментов цитохрома Р450) : следует учитывать возможность стимуляции печеночных и внепеченочных микросомальних ферментов в случае предыдущего или сопутствующего применения веществ, способных приводить к повышению активности этих ферментов, таких как рифампин, фенобарбитал, карбамазепин, фенитоин, зверобой и кортикостероиды(дексаметазон);

- ингибиторы протеазы : сопутствующее применение ингибиторов протеазы может повышать концентрацию цитотоксических метаболитив. Терапия, в основе которой лежит применение ингибиторов протеазы, как установлено, сопровождается большей частотой инфекций и нейтропении у пациентов, которые принимают циклофосфамид, доксорубицин и етопозид(CDЕ- схема), сравнительно с теми, кто применяет терапию на основе ненуклеозидних ингибиторов обратной транскриптази(ННІЗТ).

Ондансетрон.

Сообщалось о фармакокинетичну взаимодействую между ондансетроном и высокими дозами циклофосфамиду, что приводило к уменьшению AUC циклофосфамиду.

Грейпфрутовый сок содержит соединения, которые могут ухудшать активацию циклофосфамиду и его эффективность, потому пациентам нельзя употреблять грейпфруты или грейпфрутовый сок.

Фармакодинамічні взаимодействия и взаимодействия неизвестного механизма, которые влияют на применение циклофосфамиду.

Комбинированное или последовательное применение циклофосфамиду и других препаратов с подобными токсичными эффектами может привести к комбинации(усиление) токсичных эффектов.

Повышена гемотоксичнисть та/або иммуносупрессия могут возникать в случае комбинированного действия циклофосфамиду и, например, таких препаратов, как:

- ингибиторы АПФ : ингибитори АПФ могут повлечь лейкопению;

- натализумаб;

- паклитаксел: усиление гемотоксичности отмечалось при применении циклофосфамиду после инфузии паклитакселу;

- тиазидни диуретики;

- зидовудин;

- клозапин.

Повышенная кардиотоксичность может возникать в результате комбинированного действия циклофосфамиду и, например, таких препаратов, как:

- антрациклини;

- цитарабин;

- пентостатин;

- лучевая терапия зоны сердца;

- трастузумаб.

Повышенная легочная токсичность может возникать при комбинированном применении циклофосфамиду и, например, таких препаратов, как:

- амиодарон;

- ГКСФ, ГМКСФ(гранулоцитарный колониестимулювальний фактор, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулювальний фактор) : сообщалось о повышенном риске легочной токсичности у пациентов, которые получали цитотоксическую химиотерапию, которая включала циклофосфамид и ГКСФ или ГМКСФ.

Повышенная нефротоксичность может возникать в результате комбинированного эффекта циклофосфамиду и, например, таких препаратов, как:

- амфотерицин В;

- индометацин: острая водная интоксикация отмечалась при сопутствующем применении индометацина.

Усиление других токсичных влияний :

- азатиоприн: повышенный риск гепатотоксичности(некроз печенки);

- бусульфан: сообщалось о повышении частоты венооклюзийной болезни печенки и мукозиту;

- ингибиторы протеазы : повышение частоты мукозиту.

Другие взаимодействия.

- Алкоголь(этанол). Сниженная противоопухолевая активность наблюдалась у животных с опухолями при употреблении этанола(алкоголю) и сопутствующем пероральном введении малых доз препаратов циклофосфамиду. У некоторых пациентов алкоголь может усиливать предопределенные циклофосфамидом блюют и тошноту.

- Этанерцепт. У пациентов с гранулематозом Вегенера добавления этанерцепту к стандартной терапии, в том числе циклофосфамидом, сопровождалось большей частотой некожных солидных злокачественных новообразований.

- Метронидазол. Острая энцефалопатия отмечалась у пациентов, которые получали циклофосфамид и метронидазол. Причинно-следственная связь незъясований. В исследовании на животных применения комбинации циклофосфамиду из метронидазолом сопровождалось повышением токсичности циклофосфамиду.

- тамоксифен. Сопутствующее применение тамоксифену и химиотерапии может усиливать риск тромбоэмболических осложнений.

Взаимодействия, которые влияют на фармакокинетику та/або действие других препаратов.

-Бупропион. Метаболизм циклофосфамиду с участием CYP2B6 может подавлять метаболизм бупропиону.

- Кумариновые препараты. Усиление и послабление действия варфарину наблюдалось у пациентов при применении варфарину из циклофосфамидом.

- Циклоспорин. Снижение сывороточных концентраций циклоспорина отмечалось у пациентов, которые применяли комбинацию циклофосфамиду с циклоспорином, сравнительно с пациентами, которые получали лишь циклоспорин. Такое взаимодействие может привести к увеличению частоты реакции "трансплантат против хозяина".

- Деполяризующие миорелаксанты. Лечение циклофосфамидом приводит к выраженному и стойкому ингибування активности холинестерази. При сопутствующем применении деполяризующих миорелаксантов(например сукцинилхолину) может возникать длительное апноэ. Если пациент получал циклофосфамид в течение 10 дней, перед общей анестезией следует предупредить анестезиолога.

- Дигоксин, β-ацетилдигоксин.

Сообщалось, что цитотоксическая терапия нарушала кишечное всасывание дигоксина и β-ацетилдигоксину в форме таблеток.

- Вакцины. Иммуносупрессивное действие циклофосфамиду может ослабить ответ организму на вакцинацию. Применение живых вакцин может приводить к инфекциям, индуктируемым вакцинами.

- верапамил. Сообщалось, что применение цитотоксических препаратов нарушало кишечное всасывание верапамилу для перорального приложения.

-Гидрохлоротиазид. При одновременном приложении из гидрохлоротиазидом может усиливаться глюкозознижувальний эффект сульфонилсечевини.

Особенности применения

Предостережение.

Анафилактические реакции, перекрестная чувствительность к другим алкилуючих средств.

При применении циклофосфамиду отмечались случаи анафилактических реакций, в том числе с летальным следствием.

Сообщалось о возможности перекрестной чувствительности к другим алкилуючих средств.

Мієлосупресія, иммуносупрессия, инфекции.

Применение циклофосфамиду может повлечь миелосупресию и значительно подавлять иммунный ответ.

Мієлосупресія, предопределенная применением циклофосфамиду, может приводить к лейкопении, нейтропении, тромбоцитопении(что сопровождается повышенным риском кровотечения) и анемии.

Тяжелая иммуносупрессия приводила к серьезным, иногда летальным инфекциям. Также отмеченные случаи сепсиса и септического шока. К инфекциям, отмеченным на фоне применения циклофосфамиду, принадлежат пневмония, а также другие бактериальные, грибковые, вирусные, протозойные и паразитарные инфекции.

Возможна реактивация латентных инфекций. Сообщалось о реактивацию разнообразных бактериальных, грибковых, вирусных, протозойных и паразитарных инфекций.

Инфекции следует лечить должным образом.

В определенных случаях нейтропении, на усмотрение врача, может быть назначена антимикробная профилактика.

В случае нейтропенической лихорадки следует применять антибиотики та/або антимикотични средства.

Циклофосфамід следует с осторожностью применять или вообще избегать его приложения пациентам с тяжелыми нарушениями функции костного мозга и пациентам с тяжелой иммуносупрессией.

Кроме случаев, когда это абсолютно необходимо, циклофосфамид не следует применять пациентам с количеством лейкоцитов менее 2500 клеток/микролитр(клеток/мм3) та/або количеством тромбоцитов менее 50000 клеток/микролитр(клеток/мм3).

В случае наличия или возникновения у пациента серьезной инфекции не следует начинать терапию циклофосфамидом или терапию следует прервать или уменьшить дозу препарата.

В целом снижение количества клеток периферической крови и количества тромбоцитов, а также время, необходимое для возобновления их количества, могут увеличиваться при повышении доз циклофосфамиду.

Наименьшее количество лейкоцитов и тромбоцитов обычно отмечается на 1-2 недели лечения. Костный мозг возобновляется относительно быстро и уровни клеток периферической крови нормализуются обычно приблизительно через 20 дни.

Вероятная тяжелая миелосупресия, особенно у пациентов, которые раньше та/або сопутствующий проходят химиотерапию та/або радиотерапию.

Гематологические параметры всех пациентов в течение периода лечения следует тщательным образом контролировать.

Токсичное влияние на почки и мочевыводящую систему.

На фоне применения циклофосфамиду отмечались случаи геморрагического цистита, пиелита и уретрита, а также гематурии. Возможное развитие язв/некроза, а также фиброзу/контрактур и вторичного рака мочевого пузыря.

В случае уротоксичности может быть необходимо прервать терапию.

Потребность в цистэктомии может возникнуть в случае фиброза, кровотечения или появления вторичных злокачественных новообразований.

Сообщалось о случаях уротоксичности с летальным следствием.

Уротоксичний влияние возможно как при коротко-, так и при долгосрочном применении циклофосфамиду. Сообщалось о геморрагическом цистите после разовых доз циклофосфамиду.

Предыдущая или сопутствующая радиотерапия или терапия бусульфаном могут повышать риск индуктируемого циклофосфамидом геморрагического цистита.

В целом цистит сначала абактериальний. Возможна вторичная бактериальная колонизация.

Перед началом терапии следует исключить или вылечить любую непроходимость сечевидильних путей(см. раздел "Противопоказания").

Необходимо регулярно проверять мочевой осадок на наличие эритроцитов и других признаков уро/нефротоксичности.

Циклофосфамід следует с осторожностью применять или вообще избегать его приложения пациентам с активными инфекциями мочевыводящих путей.

Надлежащее применение Месни та/або употребление значительного количества жидкости для усиления диуреза могут значительным образом уменьшить частоту и тяжесть токсичного влияния на мочевой пузырь. Важно, чтобы пациент регулярно опорожнял пузырь.

Гематурия обычно проходит через несколько дней после прекращения применения циклофосфамиду, но может длиться и дольше.

В случае тяжелого геморрагического цистита применения циклофосфамиду обычно следует прекратить.

На фоне применения циклофосфамиду отмечались также случаи нефротоксичности, в том числе некроз почечных канальцив.

При применении циклофосфамиду отмечалась гипонатриемия, что сопровождалась увеличением количества общей воды в организме, острой водной интоксикацией и синдромом, подобным синдрому неадекватной секреции антидиуретического гормона. Сообщалось о случаях с летальным следствием.

Кардиотоксичность, применение пациентам с болезнями сердца

На фоне терапии циклофосфамидом отмечались случаи миокардита и миоперикардиту, которые могут сопровождаться значительным перикардиальным потовыделением и тампонадой сердца, и приводить к тяжелой, иногда летальной застойной сердечной недостаточности.

Результаты гистопатологических обследований свидетельствовали, в первую очередь, о геморрагическом миокардите. Гемоперикард возникал на фоне геморрагического миокардита и некроза миокарда.

Острая кардиотоксичность отмечалась после разовой дозы циклофосфамиду менее чем 2 мг/кг.

После лечения с применением циклофосфамиду, у пациентов с другими признаками кардиотоксичности и без них, отмечались наджелудочковые аритмии(в том числе фибрилляция и трепетание передсердь), а также желудочковые аритмии(в том числе выраженное удлинение интервала QT, что сопровождалось желудочковой тахиаритмиею).

Риск токсичного влияния циклофосфамиду на сердце может расти, например, при применении высоких доз препарата у пациентов старшего возраста и лиц, которые раньше получали радиотерапию на область сердца та/або предыдущее или сопутствующее лечение другими кардиотоксичними средствами(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Особенную осторожность следует соблюдать пациентам с факторами риска кардиотоксичности и пациентам с уже имеющимися болезнями сердца.

Легочная токсичность.

Под время и после терапии циклофосфамидом отмечались случаи пневмонии и легочного фиброза. Также наблюдались венооклюзийна болезнь легких и другие формы легочной токсичности.

Сообщалось о случаях легочной токсичности, которая приводила к дыхательной недостаточности.

Хотя частота легочной токсичности, вызванной циклофосфамидом, низкая, прогноз для пораженных пациентов неблагоприятен.

Позднее начало пневмонита(больше чем через 6 месяцы после начала терапии циклофосфамидом) сопровождается очень высокой летальностью. Пневмонит может развиться даже через несколько лет после лечения циклофосфамидом.

Острая легочная токсичность отмечалась после разовых доз циклофосфамиду.

Вторичные злокачественные новообразования.

Как и в случае любой цитотоксической терапии, применение циклофосфамиду связано с риском таких отдаленных осложнений, как образование вторичных опухолей и их предшественников.

Повышается риск рака мочевых путей, а также риск миелодиспластичних изменений, часть которых прогрессирует к острому лейкозу. К другим злокачественным новообразованиям, которые отмечаются после применения циклофосфамиду или лечения, которое предусматривает его приложение, принадлежат лимфома, рак щитовидной железы и саркомы.

В некоторых случаях вторичные злокачественные новообразования возникают через несколько лет после прекращения терапии циклофосфамидом. Злокачественные новообразования также отмечены после экспозиции in utero.

Венооклюзійна болезнь печенки.

Случаи венооклюзийной болезни печенки(ВОХП) отмечены у пациентов, которым применяли циклофосфамид.

Установлено, что циторедуктивна терапия при подготовке пациента к трансплантации костного мозга, которая предусматривает применение циклофосфамиду в сочетании с облучением всего тела, бусульфаном или другими препаратами, является значительным фактором риска развития ВОХП(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). Потом циторедуктивной терапии клинический синдром обычно развивается через 1-2 недели после трансплантации и характеризуется внезапным увеличением массы тела, болезненной гепатомегалией, асцитом и гипербилирубинемией/желтухой.

Однако также сообщалось о случаях постепенного развития ВОХП на фоне долговременного применения низких иммуносупрессивных доз циклофосфамиду.

Как осложнение ВОХП, могут развиться гепаторенальный синдром и функциональная недостаточность многих органов. Сообщалось о летальном следствии ВОХП, предопределенной применением циклофосфамиду.

К факторам риска развития ВОХП на фоне высокодозовой циторедуктивной терапии принадлежат:

- имеющиеся нарушения печеночных функций;

- предыдущая лучевая терапия области живота;

- низкий балл общего положения.

Генотоксичность.

Циклофосфамід делает генотоксичну и мутагенное действие на соматические клетки и мужские и женские гамети. По этой причине и женщинам, и мужчинам следует использовать надежный метод контрацепции в течение терапии циклофосфамидом, по меньшей мере 6-12 месяцы после прекращения терапии циклофосфамидом.

Данные исследований на животных свидетельствуют, что действие препарата на ооцит во время развития фолликулов может привести к сниженной частоте имплантаций и жизнеспособных беременностей и к повышенному риску изъянов развития. Это следует учитывать при планировании беременности после прекращения терапии циклофосфамидом. Точная длительность развития фолликулов у человека неизвестна, но может представлять больше 12 месяцев.

Нарушение заживления ран.

Циклофосфамід может нарушать нормальное заживление ран.

Меры безопасности.

Аллопеция.

Отмеченные случаи аллопеции; ее частота может расти при увеличении дозы.

Аллопеция может прогрессировать к облысению.

Волосы могут отрасти опять по завершению терапии или даже в течение периода лечения, однако его текстура или цвет могут измениться.

Тошнота и блюет.

Циклофосфамід может повлечь тошноту и блюет.

Возможное применение противорвотных препаратов для предотвращения и облегчения тошноты и блюет.

Употребление алкоголя может усиливать блюет и тошноту, вызванные применением циклофосфамиду.

Стоматит.

Циклофосфамід может повлечь стоматит(воспаление слизистой оболочки ротовой полости).

Следует принять во внимание современные инструкции относительно предотвращения и облегчения стоматита.

Паравенозне введения.

Цитостатический эффект циклофосфамиду наблюдается после его активации, которая происходит преимущественно в печенке. Поэтому риск поражения тканей от случайного паравенозного введения низкий.

В случае неумышленного паравенозного введения циклофосфамиду инфузию следует немедленно прекратить, аспирувати екстраваскулярний раствор циклофосфамиду через введенную канюлю и принять другие необходимые меры.

Применение пациентам с нарушениями функции почек.

У пациентов с нарушениями функции почек, в частности у лиц с тяжелым нарушением почечных функций, сниженная почечная экскреция может привести к повышенным уровням циклофосфамиду и его метаболитив в плазме крови. Это может усилить токсичность препарата и этот эффект следует учитывать при определении дозы для таких пациентов(см. раздел "Способ применения и дозы").

Применение пациентам с нарушением функции печенки.

При тяжелых нарушениях функции печенки активация циклофосфамиду может снижаться. Это может изменять эффективность терапии циклофосфамидом, и этот эффект нужно учитывать при подборе дозы и интерпретации ответа пациента на назначенную дозу.

Применение пациентам после адреналэктомии.

Пациентам с недостаточностью коры надпочечников может быть нужна большая доза кортикоидних заменителей при стрессе от токсичности, предопределенной применением цитостатиков, в том числе циклофосфамиду.

Применение в период беременности или кормления груддю

Циклофосфамід противопоказанный при беременности или кормлении груддю.

Циклофосфамід проникает через плацентный барьер. Лечение циклофосфамидом может повлечь мутагенное действие на мужчин и женщин и повреждений плода при применении беременным женщинам.

Сообщалось о врожденных пороках развития у детей, матери которых получали циклофосфамид в течение I триместру беременности. Однако имеются также сообщения об отсутствии изъянов развития у детей, матери которых испытали влияние препарата в I триместре.

Экспозиция циклофосфамиду in utero может повлечь выкидыш, задержку развития плода и эмбриотоксическое действие, которое проявляется в новорожденных, в том числе лейкопению, анемию, панцитопению, тяжелую гипоплазию костного мозга и гастроэнтерит.

Даны, полученные на животных, указывают на повышенный риск неудачной беременности и изъянов развития, которое может храниться после прекращения лечения циклофосфамидом, поскольку существует ооцит/фолликулы, которые испытали влияние циклофосфамиду во время фазы дозревания.

Потом I триместру беременности, если лечение нельзя отложить и пациентка желает продолжать вынашивание плода, химиотерапию можно проводить только после сообщения больной о незначительном, но возможном риске тератогенных эффектов. Женщинам следует избегать беременностей во время лечения циклофосфамидом и в течение 6 месяцев после его окончания. Если в течение лечения пациентка забеременеет, то следует получить консультацию у генетика.

Поскольку циклофосфамид проникает в грудное молоко, женщинам во время лечения следует прекратить кормление груддю. У детей, которых кормили матери, которые лечились циклофосфамидом, отмечали нейтропению, тромбоцитопению, низкий гемоглобин и диарею.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

У пациентов, которые получают лечение циклофосфамидом, возможны побочные реакции(включая, например, головокружение, затуманивание зрения, нарушения зрения), которые могут влиять на способность руководить автотранспортом или работать с другими механизмами. Решение о возможности руководить автотранспортом или работать с другими механизмами следует принимать индивидуально.

Способ применения и дозы

Внутривенная инфузия.

Циклофосфамід может назначать только опытный онколог.

Дозирование следует подбирать для каждого пациента индивидуально.

Нижеозначенные рекомендации относительно дозирования можно использовать для детей и взрослых.

Индукция ремиссии и консолидирующая терапия при остром лимфоцитарном лейкозе.

Циклофосфамід можно применять детям и взрослым в зависимости от группы риска в рамках разных комплексов полихимиотерапии. Типичное дозирование с целью индукции ремиссии и проведения консолидирующей терапии у взрослых представляет 650 мг/м2 площади поверхности тела(ППТ) циклофосфамиду внутривенно, например, в комбинации из цитарабином и меркаптопурином.

Хронический лимфоцитарный лейкоз.

600 мг/м2 ППТ циклофосфамиду внутривенно на день 6-й в комбинации из винкристином и преднизоном или 400 мг/м2 ППТ циклофосфамиду внутривенно в дне 1-й и 5-й, также в комбинации из винкристином и преднизоном, повторять каждые 3 недели.

Болезнь Ходжкіна.

650 мг/м2 ППТ циклофосфамиду внутривенно в дне 1-й и 8-й в комбинации из винкристином, прокарбазином и преднизоном("COPP-протокол").

Неходжкінські лимфомы.

Циклофосфамід можно применять при неходжкинских лимфомах(НХЛ) в зависимости от гистологического типа и стадии заболевания как монотерапию или в комбинации с другими антинеопластическими лекарственными средствами. Дальше приведена стандартная терапия для неходжкинских лимфом с низким и средним/высоким степенями малигнизации :

НХЛ с низкой степенью малигнизации : 600-900 мг/м2 ППТ циклофосфамиду внутривенно в день 1-й как монотерапия или в комбинации с кортикостероидами; повторять каждые 3-4 недели;

НХЛ со средней или высокой степенью малигнизации : 750 мг/м2 ППТ циклофосфамиду внутривенно в день 1-й в комбинации из доксорубицином, винкристином и преднизоном("CHOP-протокол"); повторять каждые 3-4 недели.

Плазмоцитома.

1000 мг/м2 ППТ циклофосфамиду внутривенно в день 1-й в комбинации из преднизоном; повторять каждые 3 недели.

Примером полихимиотерапии, эффективность которой доказана для лечения плазмоцитомы, является так называемый "VBMCP-протокол", который приводится ниже:

400 мг/м2 ППТ циклофосфамиду внутривенно в день 1-й в комбинации из мелфаланом, кармустином, винкристином и преднизоном; повторять каждые 5 недели.

Рак молочной железы.

Циклофосфамід следует применять для адъювантной и паллиативной терапии раку молочной железы в комбинации с другими цитостатиками. Дальше для примера приведены два протокола, эффективность которых доказана :

" CMF-протокол": 600 мг/м2 ППТ циклофосфамиду внутривенно в дне 1-й и 8-й в комбинации из метотрексатом и 5-фторурацилом; повторять каждые 3-4 недели.

" CAF-протокол": 500 мг/м2 ППТ циклофосфамиду внутривенно в день 1-й в комбинации из доксорубицином и 5-фторурацилом; повторять каждые 3-4 недели.

Распространенный рак яичников.

750 мг/м2 ППТ циклофосфамиду внутривенно в день 1-й в комбинации из цисплатином; повторять каждые 3 недели.

500-600 мг/м2 ППТ циклофосфамиду внутривенно в день 1-й в комбинации из карбоплатином; повторять каждые 4 недели.

Мелкоклеточный рак легких.

Циклофосфамід следует применять в комбинации с другими антинеопластическими лекарственными средствами. Как пример эффективной полихимиотерапии ниже приводится так называемый "CAV-протокол":

1000 мг/м2 ППТ циклофосфамиду внутривенно в день 1-й в комбинации из доксорубицином и винкристином; повторять каждые 3 недели.

Саркома Юінга.

Примером полихимиотерапии, эффективность которой при саркоме Юінга доказана, нижеприведен "VACA-протокол":

500 мг/м2 ППТ циклофосфамиду внутривенно 1 раз в неделю в комбинации из винкристином, доксорубицином и актиномицином D.

Остеосаркома.

Циклофосфамід следует применять в рамках комплексной полихимиотерапии для неоадъювантной(предоперационной) и адъювантной(послеоперационной) терапии. Дальше приведен протокол мультиинституционального исследования остеосаркомы(МІОS) как пример адъювантной терапии : 600 мг/м2 ППТ циклофосфамиду внутривенно на сутки на день 2-й 2-й, 13-й, 26-й, 39-й и 42-й недель лечения в комбинации из блеомицином, актиномицином D, доксорубицином, цисплатином и метотрексатом.

Нейробластома.

В зависимости от стадии заболевания и возраста пациента циклофосфамид следует применять в рамках разных химиотерапевтических протоколов. Примером комбинированной терапии распространенной нейробластомы нижеприведен "OPEC-протокол":

600 мг/м2 ППТ циклофосфамиду внутривенно в день 1-й в комбинации из винкристином, цисплатином и тенипозидом; повторять каждые 3 недели.

Рабдомиосаркома у детей.

Циклофосфамід следует применять в зависимости от стадии заболевания и гистологического типа в разных протоколах комплексной полихимиотерапии. Типичное дозирование для пациентов на III стадии(после операции имеется макроскопический остаток опухоли) и IV(отдаленные метастазы) представляет 10 мг/кг массы тела циклофосфамиду внутривенно в течение 3 последовательных дней с многократным повторением в комбинации из винкристином и актиномицином D("VAC-протокол").

Подготовка перед аллогенной трансплантацией костного мозга при остром миелоидному и острому лимфобластному лейкозах.

60 мг/кг массы тела циклофосфамиду внутривенно на сутки 2 дни подряд в комбинации с облучением всего тела или бусульфаном.

Примечание: надлежащий выбор компонентов терапии для комбинации из циклофосфамидом нуждается специальных знаний, поскольку результаты лечения могут существенно отличаться для разных комбинаций в зависимости от основного заболевания и его стадии.

Подготовка перед аллогенной трансплантацией костного мозга при хроническом миелоидному лейкозе.

60 мг/кг массы тела циклофосфамиду внутривенно на сутки 2 дни подряд в комбинации с облучением всего тела или бусульфаном.

Примечание: при хроническом миелоидному лейкозе обе возможных комбинации компонентов циклофосфамиду приводят к похожим результатам терапии.

Подготовка перед аллогенной трансплантацией костного мозга при тяжелой апластичний анемии.

Нижеозначенные рекомендации относительно дозирования действуют для подготовки без облучения всего тела, от которого обычно отказываются при тяжелой апластичний анемии, :

50 мг/кг массы тела циклофосфамиду внутривенно на сутки 4 дни подряд как монотерапия или в комбинации с антитромбоцитарным глобулином.

При наличии анемии Фанконі суточную дозу необходимо уменьшить с 50 до 35 мг/кг массы тела циклофосфамиду внутривенно на сутки 4 дни подряд.

Тяжелые прогрессирующие формы люпус-нефриту, гранулематоза Вегенера.

Дозирование при в/в введении.

Начальная доза 500-1000 мг/м2 ППТ внутривенно.

В течение лечения препаратом Циклофосфамід Сандоз® необходимо постоянно контролировать уровень лейкоцитов и тромбоцитов. Дальнейшее дозирование - повышение или снижение начальной дозы - проводят по результатам лабораторных анализов.

При снижении печеночной или почечной функций дозу препарата Циклофосфамід Сандоз® необходимо уменьшить. Научный опыт относительно применения циклофосфамиду в больших дозах при сниженной функции почек или печенки отсутствует. При стандартном дозировании циклофосфамиду действуют нижеприведенные рекомендации относительно дозирования.

Нарушение функции почек.

Обычной рекомендацией является снижение дозы приблизительно на 50 % при скорости гломерулярной фильтрации ниже 10 мл/мин.

Нарушение функции печенки.

Обычной рекомендацией является снижение дозы приблизительно на 25 % при уровне билирубина сыворотки крови от 3,1 до 5 мг/100 мл.

Рекомендации относительно снижения дозы для пациентов с подавлением функции костного мозга.

В процессе лечения необходимо систематически контролировать количество лейкоцитов в крови: в начале лечения - с интервалом 5-7 дни, если количество лейкоцитов снижается к <3000/мм3 - каждые 2 дни, а в некоторых случаях - ежедневно. При длительном лечении в целом достаточно брать анализ крови 1 раз на 2 недели. В случае появления признаков поражения костного мозга рекомендуется контролировать количество эритроцитов и тромбоцитов. Следует регулярно исследовать осадок мочи на содержимое эритроцитов.

Приготовление раствора.

Для приготовления раствора для инъекций 25 мл физраствора прибавить к сухому веществу в флаконе.

Вещество легко растворяется при энергичном стряхивании после добавления растворителя. Если вещество не растворяется сразу же и полностью, рекомендуется дать флакону постоять несколько минут.

Раствор предназначен для внутривенного приложения, причем лучше всего вводить препарат в виде именно внутривенной инфузии. Введение можно осуществлять в виде болюсной инъекции или короткой инфузии. Перед, в течение и после лечения необходимо обратить внимание на употребление большого количества жидкости, а также регулярное опорожнение мочевого пузыря. Длительность лечения определяет врач.

При краткосрочном внутривенном вливании раствор препарата Циклофосфамід Сандоз® добавляют к раствору Рінгера, физраствору или раствору глюкозы, доводя общий объем приблизительно до 500 мл. Длительность инфузии - от 30 хв до 2 часов, в зависимости от объема.

Длительность терапии и интервалы между курсами зависят от показаний, примененной комбинации химиотерапевтических препаратов, общего положения здоровья пациента, лабораторных показателей и возобновления количества форменных элементов крови.

Деть. Рекомендации относительно подбора дозы и применения препарата для лечения детей такие, как и для взрослых пациентов.

Передозировка.

Специфический антидот циклофосфамиду неизвестен. Лечение передозировки включает немедленное прекращение приема препарата, а также общие пидтримуючи мероприятия для снижения и избежания возможного развития токсичной фазы. При передозировке, между других реакций, следует допускать подавление функции костного мозга, чаще всего лейкоцитопению. Тяжесть и длительность подавления функции костного мозга зависят от степени передозировки. Необходимый постоянный контроль показателей крови и контроль состояния пациента. При развитии нейтропении следует принять меры относительно профилактики инфекций; инфекции следует лечить с помощью соответствующих антибиотиков(антибиотик широкого спектра действия, при необходимости - с гранулоцитарным колониестимулювальним фактором или гранулоцитарно-макрофагальным колониестимулювальним фактором). В случае развития тромбоцитопении необходимо обеспечить, в зависимости от потребности, пополнения тромбоцитов.

Циклофосфамід можно выводить из организма с помощью гемодиализа, поскольку он имеет низкий уровень связывания с белками плазмы крови. Клиренс диализа 78 мл/хв был вычислен из концентрации циклофосфамиду, что не метаболизувався, в диализате(нормальный почечный клиренс представляет приблизительно 5-11 мл/хв). Другая рабочая группа сообщала о величине 194 мл/мин. После 6 часов диализа 72 % введенной дозы циклофосфамиду было найдено в диализате. Для предупреждения геморрагического цистита можно применять препарат месни внутривенно в течение 24-48 часов, а также проводить гидратацию и алкилизацию мочи. Месну(20 % примененной дозы препарата Циклофосфамід Сандоз®) следует вводить внутривенно непосредственно после введения чрезмерной дозы препарата Циклофосфамід Сандоз® и через 4 и 8 часы после применения препарата Циклофосфамід Сандоз®.

Это особенно касается высокодозовой подготовки циклофосфамидом и комбинациями из циклофосфамидом перед аллогенной трансплантацией костного мозга, когда ожидается повышенный уровень тяжести дозозависимых побочных реакций.

При очень высоких дозах общую дозу месни можно увеличить до 120-160 % соответствующей дозы препарата Циклофосфамід Сандоз®.

Примечание: при неумышленном паравенозному введении должным образом разведенного циклофосфамиду угрозы цитотоксического повреждения тканей обычно не существует, потому что цитотоксическая активность главным образом проявляется после биоактивации, которая происходит преимущественно в печенке.

Однако, если екстравазация состоялась, следует немедленно остановить инфузию, аспирувати введенный препарат с помощью иглы, промыть участок физраствором и иммобилизувати конечность.

Побочные реакции

Нижеприведены побочные реакции наблюдались во время постмаркетингового наблюдения. Реакции представлены за классами систем органов согласно MedDRA, сроками подавляющего использования и с учетом тяжести в случае возможности.

Инфекции и инвазия : тяжелые пневмонии(включая летальные), другие бактериальные, грибковые, вирусные, протозойные, паразитарные инфекции, реактивация латентных инфекций, включая вирусный гепатит, туберкулез, вирус Джона Канінгема с прогрессивной багатовогнищевой лейкоенцефалопатиею(в т.о. с летальным следствием), Pneumocystіs jіrovecі, оперизувальний лишай, Strongyloіdes, сепсис, септический шок(в т.о. с летальным следствием).

Новообразования, доброкачественные, злокачественные и неопределенного характера(включая кисты и полипы), : острый лейкоз(острый миелоидний лейкоз, острый промиелоцитарный лейкоз); миелодиспластичний синдром; лимфома(неходжкинска лимфома); саркомы; почечно-клеточная карцинома; рак почечной миски; рак мочевого пузыря; рак мочевыводящих путей; рак щитовидной железы; вторичные злокачественные новообразования, связанные с лечением; канцерогенный эффект в потомства; синдром лизиса опухоли; развитие основных злокачественных образований, в т.о. с летальным следствием.

Со стороны крови и лимфатической системы : миелосупресия, что проявляется недостаточностью функции костного мозга, панцитопения, нейтропения, агранулоцитоз, гранулоцитопения, тромбоцитопения(усложнена кровотечением), лейкопения, анемия, нейтропеническая лихорадка, лимфопения, гемолитический уремический синдром(с тромботичной микроангиопатией), синдром дисеминованой внутрисосудистой коагуляции, снижения уровня гемоглобина.

Со стороны иммунной системы: иммуносупрессия, анафилактический шок, анафилактические/анафилактоидни реакции(включая летальные последствия), реакции гиперчувствительности.

Со стороны эндокринной системы: водная интоксикация, синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона.

Со стороны метаболизма и питания : гипонатриемия, задержка воды, анорексия, повышение уровня глюкозы крови, снижения уровня глюкозы.

Со стороны психики: спутывание сознания.

Со стороны нервной системы: энцефалопатия, судороги, головокружения, нейротоксичность в виде синдрома обратной задней лейкоенцефалопатии, миелопатия, периферическая нейропатия, полинейропатия, невралгия, дизестезия, гипестезия, парестезия, тремор, нарушение вкусовых ощущений, гипогевзия, паросмия.

Со стороны органов зрения : нечеткое виденье, нарушение зрения, конъюнктивит, повышенное слезотечение.

Со стороны органов слуха и лабиринта : глухота, ухудшение слуха, шум в ушах.

Со стороны сердца: остановка сердца, желудочковая фибрилляция, желудочковая тахикардия, кардиогенный шок, экссудативный перикардит(что прогрессирует к блокаде сердца), миокардиальное кровотечение, инфаркт миокарда, застойная сердечная недостаточность, сердечная недостаточность(в т.о. с летальным следствием), левожелудочковая недостаточность, левожелудочковая дисфункция, кардиомиопатия, миокардит, перикардит, кардит, фибрилляция передсердь, наджелудочковая аритмия, желудочковая аритмия, брадикардия, тахикардия, ускоренное сердцебиение, удлинение QT- интервала на ЭКГ, уменьшение фракции выбросов.

Со стороны сосудов: легочная эмболия, венозный тромбоз, васкулит, периферическая ишемия, артериальная гипертензия, приливы, горячие приливы, снижения артериального давления.

Дыхательные, торакальни и медиастинальные расстройства: пневмонит, интерстициальная пневмония, легочная венооклюзийна болезнь, синдром острой дыхательной недостаточности, интерстициальная болезнь легких в виде легочного фиброза, дыхательная недостаточность(в т.о. с летальным следствием), облитерирующий бронхиолит, организующая пневмония, алергийний альвеолит, респираторный дистрес-синдром, легочная гипертензия, отек легких, плевральное потовыделение, бронхоспазм, диспноэ, гипоксия, кашель, заложенность носа, дискомфорт в носу, ротоглоточная боль, ринорея, чихание.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: геморрагический энтероколит, желудочно-кишечное кровотечение, острый панкреатит, колит, энтерит, тифлит, образование язв на слизистой оболочке, стоматит, диарея, тошнота, блюет, запор, абдоминальная боль, абдоминальный дискомфорт.

Со стороны гепатобилиарной системы: венооклюзийна болезнь печенки, холестатический гепатит, цитолитический гепатит, гепатит, холестаз, гепатотоксичность с печеночной недостаточностью, печеночная энцефалопатия, асцит, гепатомегалия, желтуха, повышение уровня билирубина в крови, расстройства функции печенки, повышения уровня ферментов печенки(аспартатаминотрансферази, аланинаминотрансферази, щелочной фосфатазы крови, гамма-глутамилтрансферази).

Со стороны кожи и подкожных тканей : токсичный эпидермальный некролиз, синдром Стівенса-Джонсона, мультиформна эритема, ладонно-подошвенная еритродизестезия, дерматит облученного участка, эритема в участке облучения, токсичные высыпания на коже, крапивница, дерматит, сыпи, пузыри, зуд, эритема, обесцвечение кожи и ногтей, поражение ногтей, аллопеция, отекание лица, гипергидроз.

Со стороны костно-мышечной системы: острый некроз скелетных мышц, склеродермия, мышечные спазмы, миалгия, артралгия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей : почечная недостаточность, некроз почечных канальцив, расстройства почечных канальцив, нарушения функции почек, токсичная нефропатия, геморрагический цистит, геморрагический уретрит, некроз мочевого пузыря, язвенный цистит, субуретральное кровотечение, отек стенки мочевого пузыря, интерстицийне воспаления мочевого пузыря, фиброз и контрактура мочевого пузыря, гематурия, нефрогенный несахарный диабет, цистит, атипичные эпителиальные клетки мочевого пузыря, повышения уровня креатинина крови, повышения уровня азота мочевины крови, повышения уровня мочевой кислоты, особенно у пациентов с неходжкинской лимфомой.

Беременность, послеродовой период и перинатальное состояние : преждевременные роды.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез : бесплодие, недостаточность функции яичников, расстройства функции яичников, расстройства овуляции, аменорея, олигоменорея, атрофия яечкив, азооспермия, олигоспермия, снижение уровня эстрогена в крови, повышение уровня гонадотропина в крови.

Врожденные, семейные и генетические расстройства: внутриутробная гибель плода, изъяны развития плода, задержка развития плода, эмбрионная токсичность(включая миелосупресию, гастроэнтерит).

Общие расстройства: полиорганная недостаточность, ухудшение общего физического положения, гриппоподобное заболевание, лихорадка, отек, боль в груди, мукозит, астеничные состояния, озноб, усталость, слабость, головная боль, реакции в месте инъекции/инфузии, другая боль, воспаление околоушной железы.

Лабораторные показатели: рост уровня лактатдегидрогенази, роста уровня C- реактивного белка.

Срок пригодности

2 годы.

Условия хранения

Хранить в недоступном для детей месте. Хранить при температуре не выше 25 ºС.

Приготовленный раствор хранить при температуре 2-8 ºС в течение 24 часов.

Несовместимость

Растворы, которые содержат бензиловый спирт, могут уменьшать стабильность циклофосфамиду.

Упаковка. По 500 мг в флаконе; по 1 или 2 флаконы в коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель. ЕБЕВЕ Фарма Гес.м.б.Х. Нфг. КГ.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Мондзеєштрассе 11, 4866 Унтерах ам Аттерзеє, Австрия.