Фабразим®

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ФАБРАЗИМ®

(FABRAZYME)

Состав

действующее вещество: агалсидаза бета(r - haGAL) (аgalsidase beta(r - haGAL));

1 флакон содержит номинальное количество 5 мг или 35 мг агалсидази бета;

пiсля растворение каждый флакон содержит 5 мг/мл(или 35 мг/7 мл) агалсидази бета; вспомогательные вещества: маннит(Е 421); натрию дигидрофосфат, моногидрат; натрию гидрофосфат, гептагидрат.

Врачебная форма. Порошок для приготовления концентрата(5 мг/мл) для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: порошок или масса белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтична группа. Средства, которые влияют на систему пищеварения и метаболизм. Ферменты. Код АТХ A16A B04.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Агалсидаза бета - рекомбинантная форма альфа-галактосидази А человека, которого производят на основе рекомбинантной ДНК с использованием культур клеток млекопитающих, а именно клеток яичника китайского хомяка(Chinese Hamster Ovary, CHO). Последовательность аминокислот рекомбинантной формы, как и последовательность нуклеотидов, что ее кодирует, является полностью идентичной естественной альфа-галактосидази.

Болезнь Фабрі

Болезнь Фабрі является наследственным гетерогенным и мультисистемным прогрессирующим заболеванием, которым болеют оба пола. Болезнь характеризуется дефицитом фермента альфа-галактозидази. Сниженный уровень фермента или его отсутствие приводит к накоплению GL - 3(глоботриаосилцерамид 3) в лизосомах многих клеточных типов, в том числе в эндотелиальных и паренхимных клетках(эпителий печенки, почек и тому подобное), что в конечном итоге приводит к опасным для жизни клиническим нарушениям в результате почечных, сердечных и цереброваскулярных осложнений.

Механизм действия

Основным принципом ферментозамисной терапии является возобновление ензиматичной активности до уровня, достаточного для расщепления накопленного субстрата в тканях органов. Таким образом ферментозамисна терапия предотвращает, стабилизирует или тормозит прогрессирующие отклонения в функционировании этих органов к наступлению необоротных последствий.

После внутривенной инъекции агалсидаза бета мгновенно выводится из кровообращения и переносится сквозь сосудистые эндотелиальные и паренхимные клетки к лизосомам, возможно, за помощью фосфат манози- 6, манозни и гликопротеидни рецепторы слюны.

Клиническая эффективность и безопасность

Эффективность и безопасность Фабразиму® изучались в ходе одного исследования при участии детей, одного исследования из определения дозирования, двух двойных слепых плацебо-контролируемых исследований и одного открытого расширенного исследования при участии мужчин и женщин.

Во время исследования из определения дозирования изучалось применение препарата в дозах 0,3, 1,0 и 3,0 мг/кг один раз на две недели, а также 1,0 и 3,0 мг/кг препарату один раз на два дня. Со всеми вариантами дозирование наблюдалось уменьшение концентрации GL - 3 в почках, сердце, коже и плазме. Концентрация плазматических GL - 3 снижалась взалежности от дозирования, но менее всего во время введения дозы 0,3 мг/кг. К тому же, от дозирования зависела степень реакции на инъекцию.

В ходе первого плацебо контролируемого исследования Фабразим® оказался эффективным для снижения концентрации GL - 3 в васкулярному эндотелии почек после 20 недель лечения. Такие изменения наблюдались в 69 % (20/29) пациентов, которые принимали препарат, и такого результата не было у ни одного из плацебо-пациентов(р<0,001). Этот вывод был подкреплен статистически значительным уменьшением GL - 3 вкраплений в тканях почек, сердца и кожи и в отдельных органах пациентов, которые принимали агалсидазу бета, сравнительно с плацебо-пациентами(р<0,001). Длительное снижение концентрации GL - 3 в васкулярному эндотелии почек во время лечения агалсидазой бета наблюдалось также в ходе открытого расширенного исследования этого препарата. Такой результат получили в 47 из 49 пациентов(96 %) на шестом месяце лечения, а во всех 8 пациенты(100 %) - в конце исследования(до 5 лет лечение). Снижение концентрации GL - 3 также наблюдалось в нескольких других типах почечных клеток. Во время лечения уровень GL - 3 в плазме нормализовался сразу и оставался в норме в течение 5 лет.

Функции почек, которые определялись за уровнем клубочковой фильтрации в почках и креатинина сыворотки, а также протеинурия оставались неизмененными у многих пациентов. Однако влияние Фабразиму® на почечную функцию было ограничено у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой стадии.

Хотя для изучения влияния препарата на неврологические симптомы специальное исследование не проводилось, результаты подтверждают, что с помощью ферменозамисной терапии может уменьшиться боль и повыситься качество жизни пациентов.

Второе двойное слепое плацебо контролируемое исследование проводилось при участии 82 пациентов с целью определения влияния Фабразиму® на сокращение уменьшения количеству случаев почечной, сердечной или цереброваскулярной недостаточности и смерти. Количество клинических случаев были значительно ниже у пациентов, которые получали Фабразим®, в отличие от плацебо-пациентов(снижение риска в 53 % всех пациентов, которые участвовали в исследовании(р=3D0,0577), снижение риска у 61 % пациента, который выполнил условия протокола и завершил исследование(р=3D0,0341)). Этот результат неизменным не изменялся в случае почечной, сердечной и цереброваскулярной недостаточности.

Результаты исследований подтверждают, что применение 1 мг/кг Фабразиму® 1 раз на 2 недели обнаруживает позитивное влияние на главные последствия болезни у пациентов на ранней и поздней стадии болезни Фабрі. Через то что болезнь развивается медленно, очень важно как можно раньше поставить диагноз и начать лечение для достижения наилучших результатов.

В дополнительном исследованные были задействованы 21 пациент, в которых наблюдалось снижение концентрации GL - 3 в тканях почек и кожи во время лечения в режиме альтернативного дозирования. Дальнейшее приложение 1 мг/кг препарату 1 раз в неделю в течение 24 недель, а потом режим дозирования ─ по 0,3 мг/кг 1 раз на две недели в течение 18 месяцев, помогло поддерживать снижение клеточного GL - 3 в капиллярном эндотелии почек, других типов клеток почек и кожи(эндотелии поверхностных капилляров кожи) в большинстве пациентов. Однако при снижении дозы антитела иммуноглобулина могут повлиять на снижение GL - 3 у некоторых пациентов. Из-за ограниченного масштаба исследования(небольшое количество пациентов) невозможно сделать определенный вывод о режиме дозирования, но полученные данные говорят о том, что после уменьшения дозы до 0,3 мг/кг 1 раз на две недели( с 1 мг/кг 1 раз на две недели в начале лечения) может быть достаточным для некоторых пациентов, чтобы поддерживать клиренс GL - 3.

Деть

Во время открытого педиатрического исследования шестнадцать пациентов с болезнью Фабрі(возрастом 8-16 годы; 14 мальчики, 2 девочки) находились на лечении в течение одного года. Клиренс GL - 3 из эндотелия поверхностных сосудов кожи наблюдался у всех пациентов, в которых в начале лечения было накопление GL, - 3. У одной девочки наблюдалось незначительное накопление GL - 3 в васкулярному эндотелии поверхности кожи на предельно допустимом уровне нормы, у другой девочки накопления GL - 3 отсутствовало, потому такой вывод был сделан только во время наблюдений по состоянию мальчиков.

Фармакокинетика.

Продолжение внутривенного введения агалсидази бета взрослым в дозах 0,3 мг/кг, 1 мг/кг и 3 мг/кг в соответствии с массой тела увеличивает значение AUC(площади под кривой зависимости "концентрация-время") больше чем пропорционально к дозе введения в результате снижения клиренса, что очистка свидетельствует о предельном клиренсе препарата. Период полувыведения зависел от дозирования и колебался от 45 до 100 минут.

После внутривенного введения агалсидази бета взрослым в виде инъекций, которые длились около 300 минут, с дозированием 1 мг/кг массы тела один раз на две недели концентрация в плазме(Смакс.) колебалась в пределах 2000-3500●10-9 г/мл, а AUCinf - в пределах 370-780 µг·хв/ мл. Объем распределения в стационарном состоянии(Vss) равнялся 8,3-40,81 мл/кг, клиренс плазмы был 119-345 мл/хв, а средний период полувыведения равнялся 80-120 мин.

Агалсидаза бета - это протеин, который поддается метаболическому уменьшению через гидролиз пептидов. Таким образом, печеночная недостаточность не может значительно повлиять на фармакокинетични свойства агалсидази бета. Выведение агалсидази бета почками считается кратчайшим путем для выведения препарата.

Деть

Фармакокинетика Фабразиму® определялась также в 15 педиатрических пациентов(в возрасте от 8,5 до 16 лет с массой тела от 27,1 до 64,9 кг). У этой категории пациентов масса тела не повлияла на клиренс агалсидази. Предельно допустимый клиренс равнялся 77 мл/хв с объемом распределения в стационарном состоянии(Vss) 2,61 мл/кг(http://www.fabrazyme.com/hcp/pi/fz us hc pi.pdf); период полувыведения представлял 55 минуты. После сероконверсии иммуноглобулина показатель клиренса снизился до 35 мл/хв, а Vss увеличился до 5,41 мл/кг; период полувыведения продлился до 240 минут. Совокупный эффект таких изменений после сероконверсии проявлялся в виде повышения периода экспозиции препарата в 2-3 разы на основе показателей AUC и Смакс. При увеличении периода экспозиции препарата после сероконверсии у пациентов не было выявлено никаких неожиданных проблем с самочувствием.

Доклинические данные из безопасности препарата

Доклинические данные не выявили никакой угрозы для здоровья человека после проведения исследований относительно безопасности фармакологии, токсичности одноразовой дозы, токсичности повторной дозы и токсичного влияния на эмбрионы/плод. Исследования относительно влияния препарата на других стадиях развития не проводились. Возможность генотоксичного и канцерогенного влияния исключается.

Клинические характеристики

Показание

Фабразим® назначают для долговременного ферментозамисного лечения взрослых и детей в возрасте от 8 лет с подтвержденной болезнью Фабрі(дефицит альфа-галактосидази А).

Противопоказание

Опасная для жизни повышенная чувствительность(анафилактическая реакция) к активному веществу или к любому из компонентов препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Исследование взаимодействия с другими препаратами и влияния на обмен веществ in vitro не проводились. На основании полученной информации маловероятно, что агалсидаза бета взаимодействует через систему цитохрома Р450 по типу "лекарства-лекарства".

Нельзя вводить Фабразим® одновременно с хлорохином, амиодароном, бенохином или гентамицином через теоретическую возможность возникновения риска торможения внутриклеточной активности альфа-галактозидази.

Несовместимость с другими лекарственными средствами.

Из-за отсутствия исследований на совместимость с другими препаратами нельзя смешивать и вводить Фабразим® вместе с другими лекарственными средствами.

Особенности применения

Иммуногенность

Через то что агалсидаза бета(r - hαGAL) является рекомбинантным белком, возможное развитие антител иммуноглобулина G у пациентов с низкой или отсутствующей ферментной активностью. В большинстве пациентов появлялись антитела иммуноглобулина G к r - hαGAL, обычно в течение 3 месяцев со дня первого введения Фабразиму®. Впоследствии в большинстве пациентов с сероположительной реакцией наблюдалось уменьшение титров(а именно - снижение титров в ≥ 4 разы от максимального измерения к последнему измерению) (40 % пациенты) или толерантность(не выявленные антитела во время 2 последовательных радиоиммунопреципитаций) (14 % пациенты), или этот показатель стабилизировался(35 % пациенты).

Реакции, связанные с инфузиями

У пациентов с антителами к агалсидази бета большая достоверность возникновения реакции, связанной с введением препарата, который проявляется любой побочной реакцией в день введения препарата. Во время повторного введения агалсидази бета таким пациентам нужно уделять больше внимание и постоянно контролировать количество антител.

В ходе клинических исследований 67 % пациенты имели по крайней мере одну реакцию, связанную с введением препарата. Частота таких случаев со временем уменьшалась. Пациенты, которые имели незначительные и умеренные реакции при введении агалсидази бета во время клинических исследований, продолжили лечение после снижения скорости введения(~ 0,15 мг/хв; 10 мг/год) та/або после предыдущего приема антигистаминив, парацетамолу, ибупрофену та/або кортикостероидов.

Реакции гиперчувствительности

Возможны проявления аллергической реакции через повышенную чувствительность к компонентам препарата, который является продуктом протеина, который вводится внутривенным путем.

У небольшого количества пациентов наблюдались аллергические реакции мгновенного типа(тип І). В случае возникновения сильных аллергических или анафилактических реакций нужно немедленно прекратить введение Фабразиму® и начать соответствующее лечение. Следует придерживаться существующих медицинских стандартов предоставления немедленной помощи.

Нужно очень осторожно вводить Фабразим® повторно пациентам, у которых были выявленные антитела иммуноглобулина Е или которые имели позитивный тест на коже во время клинических исследований. В этом исследовании, при первой повторной попытке вводилась низкая доза при сниженной скорости введения(1/2 лечебной дозы при 1/25 стандартной рекомендованной нормы скорости первого введения). Если пациент нормально переносит первую инъекцию, дозу можно увеличить к лечебной дозе 1 мг/кг и ускорить скорость введения, медленно титруя до высшего уровня.

Пациенты с тяжелыми стадиями болезни почек

Эффект от лечения Фабразимом® может быть меньшим у пациентов с тяжелой стадией почечной недостаточности.

Применение в период беременности или кормления груддю

Беременность

Даны о применении агалсидази бета беременным женщинам отсутствуют.

Исследования на животных не показали прямого или непрямого вредного влияния на развитие эмбрионов /плода(см. раздел "Фармакологические свойства").

Фабразим® не рекомендуется принимать во время беременности без неотложной надобности.

Кормление груддю

Агалсидаза бета может выводиться вместе с грудным молоком. Из-за отсутствия данных о влиянии на младенцев препарата, который может попасть с грудным молоком, рекомендуется прекратить кормление груддю во время принятия Фабразиму®.

Фертильность

Исследований потенциальных эффектов препарата Фабразим®, которые могли бы повлечь нарушение репродуктивной функции, не проводилось.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами

Препарат Фабразим® может обнаруживать небольшое влияние на способность руководить транспортными средствами и работать с другими механизмами, который проявляется в день приема препарата и связан с возможным возникновением головокружения, сонливости, вертиго и синкопе(см. раздел "Побочные реакции").

Способ применения и дозы

Лечение Фабразимом® следует проводить под надзором терапевта, который имеет опыт в лечении болезни Фабрі или других наследственных болезней обмена веществ.

Дозирование

Рекомендованная доза Фабразиму® представляет 1 мг/кг маcи тела, которую вводят путем внутривенной инфузии один раз на две недели.

В клинических исследованиях использовался альтернативный режим дозирования. В одном из таких исследований после начальной дозы 1 мг/кг каждые 2 недели в течение 6 месяцев. Дозирование 0,3 мг/кг каждые 2 недели могло поддерживать снижение концентрации GL - 3 в определенных типах клеток некоторых пациентов; однако по этим результатам долговременные клинические исследования не проводились(см. раздел "Фармакологические свойства").

Начальная доза не должна превышать 0,25 мг/хв(15 мг/год), чтобы предотвратить возникновение возможной реакции на инфузию. После подтверждения нормальной реакции организма на препарат можно постепенно увеличивать дозу с каждой следующей инфузией.

Пациентам, которые хорошо переносят инфузии, можно позволить делать их дома. Решение о переводе пациента на домашний режим введения инфузий принимается после оценки клинических данных и получения рекомендаций врача. Пациенты, в которых во время инфузий в домашних условиях возникли нежелательные явления, должны немедленно прекратить инфузию и обратиться за медицинской помощью. В дальнейшем таким пациентам может быть необходимым введения инфузий в клинических условиях. При приеме препарата в домашних условиях доза препарата и скорость инфузии должны оставаться неизмененными; пациенту нельзя изменять их самостоятельно, без надзора медицинского работника.

Отдельные группы пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

Пациенты с почечной недостаточностью не нуждаются коррекции дозы.

Пациенты с нарушением функции печенки

Исследований применения препарата Фабразим® пациентам с печеночной недостаточностью не проводилось.

Летние пациенты

Безопасность и эффективность препарата Фабразим® для пациентов в возрасте от 65 лет не определены. На данное время нет рекомендаций относительно режима дозирования для таких пациентов.

Способ применения

Порошок для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий нужно растворить в воде для инъекций, развести 0,9 % раствором хлорида натрия для внутривенных растворов и ввести внутривенным путем. Используйте антисептическую методику.

Количество флаконов, содержимое которых нужно растворить, определяет в зависимости от массы тела пациента. Нужное количество флаконов необходимо достать из холодильника, чтобы они приобрели комнатную температуру(примерно за 30 минуты до растворения). Каждый флакон Фабразиму® предназначен для одноразового использования.

Растворение

Растворите порошок каждого флакона Фабразиму® по 35 мг в 7,2 мл воды для инъекций, а флакона по 5 мг - в 1,1 мл воды для инъекций. Избегайте активного влияния воды для инъекций на порошок и пенообразование. Для этого додавайте воду для инъекций к флакону медленно, капля за каплей, и не выливайте непосредственно на лиофилизат. Покачайте и осторожно взболтайте флакон. Не переворачивайте кверху и не трясите флакон.

Полученный раствор содержит 5 мг агалсидази бета в 1 мл раствора, является прозрачным и бесцветным. Показатель рН равняется приблизительно 7,0. Перед дальнейшим разведением осмотрите раствор в каждом флаконе и проверьте его цвет и однородность. Не используйте раствор, если в нем есть посторонние примеси или его цвет изменился.

После растворения рекомендуется развести порошок в флаконе, во избежание образования частей протеинов, возможного со временем.

Неиспользованные флаконы или остатки препарата нужно утилизировать в соответствии с местными нормами.

Разведение

Перед тем как развести растворенную дозу Фабразиму® (определенную для пациента), из пакета для инфузий необходимо отобрать соответствующий объем раствора хлорида натрия 0,9 % для внутривенного приложения.

Выпустите воздух из пакета для инфузий, во избежание взаимодействия воздуха и жидкости.

Медленно отберите 1,0 мл(что отвечает 5 мг) растворенного вещества или 7,0 мл(что отвечает 35 мг) растворенного вещества из каждого флакона, чтобы получить необходимую для пациента дозу. Не используйте фильтрационные иглы и избегайте пенообразования.

Потом медленно введите раствор непосредственно в 0,9 % раствор хлорида натрия(не допуская остатка воздуха) к получению конечной концентрации от 0,05 мг/мл к 0,7мг/мл. Определите общий объем хлорида натрия 0,9 % для введения(от 50 до 500 мл) в зависимости от индивидуальной дозы пациента. Для введения менее чем 35 мг препарата используйте минимум 50 мл хлорида натрия, для введения 35-70 мг нужно не менее 100 мл раствора, для введения 70-100 мг необходимо минимум 250 мл, а во время введения больше 100 мг препарата используйте только 500 мл раствора хлорида натрия. Осторожно переверните или помните пакет для инфузий, чтобы смешать разведенный раствор. Не трясите и не взбалтывайте резко пакет для инфузий.

Введение препарата

Разведенный препарат рекомендуется вводить в линейный фильтр 0,2 µм с низким связыванием белка, во избежание образования частей протеинов, хотя это не приведет к снижению действенности агалсидази бета. Первичная скорость введения не должна превышать 0,25 мг/хв(15 мг/год), чтобы предотвратить возникновение возможной реакции на инфузию. После подтверждения нормальной реакции организма на препарат можно постепенно увеличивать скорость введения с каждой следующей инфузией.

С микробиологической точки зрения препарат нужно использовать немедленно после растворения и разведения содержимого флакона. Если этого не сделать, ответственность при условии хранения перед применением полагается на пользователя. Нельзя хранить растворенный препарат, его нужно развести должным образом.

Розведний раствор нужно хранить не больше 24 часов при температуре 2 - 8 °С при условии защиты от действия света и микробного загрязнения.

Деть

Исследование влияния препарата на детей возрастом 0-7 годы не проводились, схема приема для таких пациентов не разработана, безопасность и эффективность приема Фабразиму® для пациентов такой возрастной группы не были исследованы.

Применяют для лечения детей в возрасте от 8 лет.

Нет потребности в корректировке дозы при применении препарата детям.

Передозировка

Случаи передозировки неизвестны. Во время клинических исследований применяли дозы не больше 3 мг/кг массы тела.

Побочные реакции

Поскольку агалсидаза бета(r - hαGAL) является рекомбинантным белком, у пациентов, которые имеют низкую остаточную активность ферментов или не имеют ее вообще, ожидается образование IgG- антител. Пациенты с антителами к r - hαGAL имеют высшую вероятность развития реакций, связанных с инфузией. У небольшого количества пациентов наблюдались реакции, которые свидетельствовали о гиперчувствительности немедленного типа(типа I).

К нежелательным явлениям, которые возникают очень часто, принадлежат озноб, пирексия, ощущение холода, тошнота, блюет, головная боль и парестезия. В 67 % пациентов возникала хотя бы одна нежелательная реакция, связанная с инфузией. В период постмаркетингового наблюдения были сообщения о возникновении анафилактоидних реакций.

Ниже приведена таблица с результатами проведенных клинических исследований относительно нежелательных реакций в результате приема Фабразиму® при участии 168 пациентов(154 мужчины и 14 женщины), которым вводили препарат в дозировании 1 мг/кг каждые 2 недели по меньшей мере один раз и с максимальным периодом лечения 5 годы, с указанием частоты возникновения нежелательных реакций(очень часто ≥ 1/10, часто ≥ 1/100 к < 1/10 и нечасто ≥ 1/1000 к < 1/100), поданных за классами систем органов. Возникновение нежелательной реакции у отдельного пациента считается нечастым из-за относительно небольшого количества пациентов, которые получают лечение.

Нежелательные реакции, о которых было поставлено в известность в течение постмаркетингового периода, также отмечены в таблице. В категории "Частота неизвестна"(частоту нельзя оценить по доступным данным). Проявление нежелательных реакций в большинстве случаев варьирует от незначительного к умеренному.

Частота возникновения нежелательных реакций после приема препарата Фабразим®

В этой таблице показатель частоты возникновения нежелательных реакций ³ 1%(≥ 1/100) означает случаи, которые встречались в 2 или больше пациенты. Терминология побочных реакций базируется на медицинском словаре MedDRA.

Реакции, связанные с инфузией

Післяінфузійні реакции оказались в большинстве случаев лихорадкой и ознобом. К дополнительным симптомам принадлежат гипоксия(снижение насыщения крови кислородом), незначительная и умеренная одышка, сжатие горла, дискомфорт в груди, приливы крови, зуд, крапивница, отек лица, ангионевротический отек, ринит, бронхоспазм, ускоренное дыхание, хрип, артериальная гипертензия, артериальная гипотензия, тахикардия, ускоренное сердцебиение, боль в животе, тошнота, блюет, писляинфузийний боль, включая боль в конечностях, миалгия, головная боль.

Влияние реакций, связанных с инфузией, было уменьшено путем снижения скорости введения препарата, а также в результате дополнительного введения нестероидных противовоспалительных медицинских препаратов, антигистаминив та/або кортикостероидов. 67 % пациенты имели по крайней мере одну реакцию, связанную с введением Фабразиму®. Частота таких реакций со временем уменьшилась. Большинство таких реакций могут быть связаны с образованием антител иммуноглобулина G та/або с активацией комплемента. У ограниченного количества пациентов были выявленные антитела иммуноглобулина Е.

Деть

Полученная информация об этой возрастной категории свидетельствует о том, что уровень безопасности лечения Фабразимом® этих пациентов(после 7-летнего возраста) не отличается от уровня беспечности для взрослых пациентов.

Срок пригодности. 3 годы.

Условия хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

Препарат следует хранить в холодильнике(при температуре от +2 ºС до +8 ºС) в оригинальной упаковке для защиты от действия света.

Несовместимость. При условиях отсутствия исследований на несовместимость Фабразим® не смешивают с любыми другими лекарственными средствами.

Упаковка. Каждая коробка Фабразиму® 5 мг содержит 1 стеклянный флакон емкостью 5 мл; каждая коробка Фабразиму® 35 мг содержит 1 стеклянный флакон емкостью 20 мл.

Флакон закрывается пробкой из силиконизованого бутилу, закатанной алюминиевым обжимним колпачком с пластиковой крышкой flip - off.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

1) Джензайм Лімітед, Великая Британия/Genzyme Limited, United Kingdom;

2) для флакона по 35 мг:

Джензайм Ірланд Лімітед, Ирландия/Genzyme Limited, Ireland.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

1) 37 Холландс Роуд, Хаверхілл, Суффолк СВ9 8PU, Великая Британия/

37 Hollands Road, Haverhill, Suffolk CB9 8PU, United Kingdom;

2) для флакона по 35 мг:

ИДА Індастріал Парк, Олд Кілмеаден Роуд, Ватерфорд, Ирландия/

IDA Industrial Park, Old Kilmeaden Road, Waterford, Ireland.

Заявитель. Джензайм Юроп Б. В./Genzyme Europe B. V.

Местонахождение заявителя та/або представителя заявителя.

Гoймеєр 10, 1411 ДД Наарден, Нидерланды/Gooimeer 10, 1411 DD Naarden, The Netherlands.