Миозим

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

МІОЗИМ

(MYOZYME®)

Состав

действующее вещество: алглюкозидаза альфа(аlglucosidase alfa);

1 флакон содержит 50 мг алглюкозидази альфа;

после растворения в 1 мл раствора будет содержаться 5 мг алглюкозидази альфа;

после разведения концентрата концентрация раствора варьирует от 0,5 мг до 4 мг/мл;

вспомогательные вещества: маннит(Е 421), натрию дигидрофосфат моногидрат, натрию гидрофосфат гептагидрат, полисорбат 80.

Врачебная форма. Порошок для приготовления концентрата для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: белого или почти белого цвета лиофилизированный порошок.

Фармакотерапевтична группа. Средства, которые влияют на пищеварительную систему и метаболические процессы. Ферменты. Код АТХ A16A B07.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Алглюкозидаза альфа - это рекомбинантная форма кислой альфа-глюкозидази человека, которая производится за ДНК-рекомбінантною технологией с использованием культуры клеток яичника китайского хомяка(Chinese Hamster Ovary).

Механизм действия

Считается, что Міозим возобновляет активность лизосомальной кислой альфа-глюкозидази(GAA - acid - alpha - glucosidase), приводя к стабилизации или возобновлению функции сердца и мышц скелета(включая дыхательные мышцы). Принимая во внимание действие гематоэнцефалического барьера и размер фермента, попадания алглюкозидази альфа в центральную нервную систему маловероятное.

Болезнь Помпе

Болезнь Помпе является редкой, прогрессирующей и летальной метаболической миопатией, частота которой в мире оценивается на уровне 1 на 40 000 рождения. Другие названия болезни Помпе − гликогенова болезнь II типа(GSD - II), генерализуемый гликогеноз(AMD) и гликогеноз II типа. Болезнь Помпе принадлежит к лизосомних болезням накопления, поскольку возникает в результате дефицита естественного фермента лизосомальной гидролазы − кислой альфа-глюкозидази(GAA − acid alpha - glucosidase), которая расщепляет лизосомальный гликоген к глюкозе. Дефицит этого фермента приводит к накоплению гликогена в разных тканях организма, особенно в миокарде, дыхательной и скелетной мускулатуре, приводя к развитию гипертрофической кардиомиопатии и прогрессирующему послаблению мышц, включая ухудшение респираторной функции.

Клиническую картину болезни Помпе можно описать как спектр проявлений болезни в диапазоне от швидкопрогресуючеи инфантильной формы(возникновение симптомов болезни Помпе, как правило, в пределах первого года жизни с очень короткой ожидаемой продолжительностью жизни) к менее швидкопрогресуючеи формы с поздним началом.

Инфантильная форма болезни Помпе характеризуется массивным отложением гликогена в миокарде и скелетных мышцах, неуклонно приводя к швидкопрогресуючеи кардиомиопатии, генерализуемой слабости мышц и гипотонусу. Развитие моторики часто полностью останавливается или, если определенные вехи проворного развития уже были достигнуты, они теряются в дальнейшем. Летальное следствие, как правило, наступает через сердечную та/або респираторную недостаточность к достижению ребенком одного года.

В ретроспективном исследовании с изучением течения болезни у пациентов с инфантильной формой болезни Помпе(n =3D 168) медиана возраста на начало проявления симптомов представляла 2,0 месяцы, медиана возраста на момент летального следствия представляла 9,0 месяцы. Процент выживания при оценке за Капланом-Мейєром в возрасте 12, 24 и 36 месяцы жизнь представлял 26 %, 9 % и 7 % соответственно.

Была описана нетипичная, более медленно прогрессирующая инфантильная форма болезни Помпе, которая характеризуется менее тяжелой кардиомиопатией и, как следствие − более длительным выживанием.

Болезнь Помпе с поздним началом проявляется у младенцев, детей, подростков и даже у взрослых и прогрессирует медленнее, чем инфантильная форма. Обычно эта форма заболевания характеризуется наличием достаточной остаточной активности GAA, которая позволяет предотвращать развитие кардиомиопатии, однако некоторое поражение миокарда наблюдалось приблизительно у 4 % пациентов с формой позднего начала болезни Помпе.

Пациенты с формой позднего начала болезни Помпе обычно имеют прогрессирующую миопатию, преимущественно проксимальных мышц тазового и плечевого поясу, и поражение респираторной системы разной степени выраженности, которые в конечном итоге прогрессируют к глубокой инвалидизации пациента та/або к необходимости искусственной вентиляции легких. Динамика прогресса болезни чрезвычайно вариабельная и непредсказуемая: у одних пациентов развивается быстрое ухудшение функций скелетных и дыхательных мышц, что приводит к потере способности к передвижению и респираторной недостаточности, у других пациентов прогресс болезни происходит медленнее, и у некоторых пациентов наблюдается несоответствие между прогрессом поражения скелетных и дыхательных мышц.

Считается, что Міозим возобновляет активность лизосомальной GAA, приводя к стабилизации или возобновлению функции сердца и мышц скелета(включая дыхательные мышцы). Учитывая действие гематоэнцефалического барьера и размер фермента попадания алглюкозидази альфа к центральной нервной системе маловероятное.

Инфантильная форма болезни Помпе; клиническое исследование с участием пациентов возрастом 6 месяцы или младших пациентов

Безопасность и эффективность препарата Міозим оценивались в базовом рандомизированном открытом ретроспективном(с историческим контролем) клиническом исследовании, в котором участвовали 18 пациенты с инфантильной формой болезни, возрастом 6 месяцы или младших на начало лечения, для которых не применяли искусственную вентиляцию легких. Историческая группа пациентов, которым не проводили лечения, была спивставной по начальным характеристикам с популяцией участников базового исследования и была взята из ретроспективного исследования из изучения естественного течения болезни у пациентов с инфантильной формой болезни Помпе(n =3D 42). Пациенты были рандомизированы для получения препарата в дозе 20 мг/кг или 40 мг/кг 1 раз на 2 недели в течение 52 недель. После курса длительностью минимум 52 недели 16 из 18 пациентов были привлечены к дополнительной фазе исследования с дальнейшим получением той же дозы препарата курсом общей длительностью до три года(150 недели).

Первичной конечной точкой была часть живых пациентов, которые не нуждались инвазивной вентиляции легких. Однако количество пациентов, которые выжили и не нуждались инвазивной вентиляции легких, в исторической группе, в которой не осуществлялось лечение, не регистрировали, потому сравнение за этой конечной точкой невозможно. Через 52 недели лечения все 18 пациенты, которых лечили препаратом Міозим, были живыми, и 15 из этих 18 пациенты не нуждались инвазивной вентиляции легких, тогда как из 42 пациентов из исторической группы, где не осуществлялось лечение, в возрасте 18 месяцев живым оставался 1 пациент. Двое пациентов умерли и не вошли в дополнительную фазу исследования. Через 104 недели лечения все 16 пациенты, привлеченные к дополнительной фазе исследования, были живыми, и 10 из этих 16 пациенты не нуждались инвазивной вентиляции легких. На конец исследования(в котором длительность лечения у разных пациентов была в диапазоне от 60 до 150 недель; средняя длительность периода наблюдения представляла 119 недели) 14 из 16 пациентов были живыми, и 9 из 16 пациентов не нуждались инвазивной вентиляции легких. 1 пациент умер после окончания исследования и еще 1 - после его исключения из исследования.

Сравнение кривых выживания со времени установления диагноза с соответствующими показателями в исторической группе, где не проводили лечения, было осуществлено с использованием регрессионного анализа пропорциональных рисков Кокса. Пациенты, которых лечили препаратом Міозим, продемонстрировали более длительное выживание сравнительно с показателем выживания в исторической группе, где лечения не осуществляли(см. таблицу 1).

Таблица 1

Результаты за конечной точкой выживания с использованием регрессионной модели Кокса

Ехокардіографічні показатели кардиомиопатии улучшились в результате уменьшения массы левого желудочка(МЛШ). Через 52 недели лечения МЛШ уменьшилась сравнительно с начальным уровнем во всех 14 пациенты, в которых этот показатель определялся, и находилась в пределах нормы в 3 из 14 пациентов. После первого года(от 64 до 130 недель) лечения МЛШ дополнительно уменьшилась в 8 пациентов. Через 104 недели лечения результаты определения МЛШ были известны для 8 пациентов, в 5 из каких МЛШ уменьшилась к норме.

При измерении в соответствии с показателями векового эквивалента двигательной активности за шкалой моторики новорожденных Альберта(AIMS) 7 из 18 пациентов имели позитивное развитие моторики в ходе исследования и самостоятельно ходили во время последней оценки в ходе исследования(на момент которой длительность лечения у разных пациентов была в диапазоне от 52 до 130 недель; средняя длительность периода наблюдения представляла 94 недели). Еще 4 пациенты имели позитивное развитие моторики в ходе исследования и самостоятельно сидели во время последней оценки в ходе исследования(на момент которой длительность лечения у разных пациентов была в диапазоне от 78 до 130 недель; средняя длительность периода наблюдения представляла 110 недели), однако функция нижних конечностей у них оставалась неудовлетворительной. Другие 7 пациентов не имели клинически значимого позитивного развития моторики или были неспособны удерживать достигнутые достижения развития моторики и имели очень ограниченную моторику во время последней оценки в ходе исследования(на момент которой длительность лечения у разных пациентов была в диапазоне от 52 до 142 недель; средняя длительность периода наблюдения представляла 103 недели).

Через 52 недели лечения 14 из 18 пациентов(77,8 %) поддерживали на начальном уровне или улучшили процентили по вековым показателям массы(выше 3-го процентиля), 14 из 15 пациентов(93,3 %) имели показатели длины тела выше 3-го процентиля и 12 из 15 пациентов(80,0 %) имели показатели окружности председателя выше 3-го процентиля. На втором году лечения 15 из 17 пациентов имели дальнейшее улучшение процентилей по вековым показателям массы(на момент оценки длительность лечения у разных пациентов была в диапазоне от 78 до 142 недель; средняя длительность периода наблюдения представляла 111 недели), 10 из 16 пациентов имели дальнейшее улучшение процентилей по вековым показателям длины тела(на момент оценки длительность лечения у разных пациентов была в диапазоне от 90 до 130 недель; средняя длительность периода наблюдения представляла 113 недель), и 11 из 15 пациентов имели дальнейшее улучшение процентилей по вековым показателям окружности председателя(на момент оценки длительность лечения у разных пациентов была в диапазоне от 90 до 130 недель; средняя длительность периода наблюдения представляла 110 недели). Через 104 недели лечения все 13 пациенты, для которых были получены соответствующие данные, поддерживали на начальном уровне или улучшили процентили по вековым показателям массы(выше 3-го процентиля), все 12 пациенты, для которых были получены соответствующие данные, имели показатели длины тела выше 3-го процентиля, и все 12 пациенты, для которых были получены соответствующие данные, имели показатели окружности председателя выше 3-го процентиля.

Анализ эффективности не выявил значимых отличий между 2 группами дозирования за выживаемостью, за выживаемостью без необходимости применения инвазивной вентиляции легких, за выживаемостью без необходимости применения любой искусственной вентиляции, за уменьшением МЛШ, за позитивными достижениями относительно показателей роста и за достижением вех развития моторики. С учетом этих результатов рекомендованная доза препарата представляет 20 мг/кг 1 раз на 2 недели.

Инфантильная форма болезни Помпе; клиническое исследование с участием пациентов в возрасте от 6 месяцев до 3,5 года

Второе открыто клиническое исследование, в котором также оценивали безопасность и эффективность препарата Міозим в 21 пациента с преимущественно нетипичной инфантильной формой болезни Помпе, проводили с участием пациентов в возрасте от 6 месяцев до 3,5 лет на начало лечения. Пациенты получали Міозим в дозе 20 мг/кг 1 раз на 2 недели в течение 52 недель, кроме 8 пациентов, которые получали препарат в дозе 40 мг/кг потом не менее чем 26 недели лечение. Через 52 недели все пациенты продолжали лечение общей длительностью больше 3 лет(168 недели с медианой 121 неделю).

Первичной конечной точкой этого базового исследования была часть пациентов, которые были живыми. Через 52 недели лечения живыми были 16 из 21 пациента(76,2 %), которых лечили препаратом Міозим. Через 104 недели лечения живыми были 14 из 21 пациента(66,7 %), и 1 пациент был живым, но вышел из исследования. Эти уровни поддерживались до конца исследования(при этом длительность лечения у разных пациентов была в диапазоне от 1 до 168 недель; средняя длительность периода наблюдения представляла 109 недели). В исторической группе, где не осуществлялось лечение, 5 из 47 пациентов(10,6 %), относительно длительностью больше 3 лет(168 недели с медианой 121 неделю), относительно которых были доступные соответствующие данные, были живыми в возрасте 30 месяцев(в 2,5 году).

Показатель выживания у пациентов, которым осуществляли лечение, сравнивали с показателем выживание в подобной исторической группе пациентов, где не осуществляли лечения, с помощью регрессионного анализа пропорциональных рисков Кокса(см. таблицу 2).

Таблица 2

Результаты за конечной точкой выживания с использованием регрессионной модели пропорциональных рисков Кокса

Дополнительные данные из эффективности продемонстрировали, что из 16 пациентов, в которых не осуществлялась инвазивная вентиляция легких на начальном уровне, в 7 пациентов ее все еще не начали применять через 104 недели лечения. Из 9 пациентов, которые остались, часть или умерла(5 пациенты), или нуждалась инвазивной вентиляции легких(4 пациенты). Все 5 пациенты, которым осуществляли инвазивную вентиляцию легких на начальном уровне, нуждались вентиляции в течение всего исследования(4 пациенты оставались живыми больше 104 недель и 1 пациент умер).

Через 52 недели лечения МЛШ уменьшилась сравнительно с начальным уровнем во всех 12 пациенты, в которых этот показатель определялся, и находилась в пределах нормы в 6 из 12 пациентов. После первого года(от 58 до 168 недель) лечения МЛШ дополнительно уменьшилась в 9 из 12 пациентов, для которых были доступные соответствующие данные. Через 104 недели лечения результаты определения МЛШ были известны для 10 пациентов, в 9 из каких МЛШ уменьшилась к норме.

Через 52 недели лечения 3 из 8 пациентов, для которых были доступные соответствующие данные, улучшили свои проворные функции сравнительно с начальным уровнем по результатам оценки за шкалой AIMS как без поправок на возраст, так и в виде вековых эквивалентов. 6 из 11 пациентов, для которых были доступные соответствующие данные, продолжали улучшать моторику после 52 недель(на этот момент длительность лечения у разных пациентов была в диапазоне от 58 до 168 недель; средняя длительность периода наблюдения представляла 121 неделю), из них на время последнего визита в рамках исследования 3 пациенты самостоятельно ходили и 3 пациенты имели лишь функциональные навыки сидения. Другие 5 пациентов не продемонстрировали никаких значимых изменений в развитии моторики после 52 недель(на этот момент длительность лечения у разных пациентов была в диапазоне от 104 до 168 недель; средняя длительность периода наблюдения представляла 140 недели), из них на время последнего визита в рамках исследования 4 пациенты не имели никаких значимых проворных навыков за ни одной из оцениваемых позиций и 1 пациент имел лишь функциональные навыки сидения.

Подавляющее большинство пациентов с инфантильной формой болезни Помпе, которых лечили препаратом Міозим, демонстрируют улучшение функции сердца, а также стабилизацию или улучшение параметров роста. Однако ответ моторики и респираторной функции на лечение был более вариабельным. Пациенты с инфантильной формой болезни Помпе, которые продемонстрировали улучшение моторики, имели большую степень сохранения моторики и меньшее содержимое гликогена в мышцах квадрицепсу на начальном уровне. Следует отметить, что среди пациентов с лучшими изменениями моторики стабильность или улучшение в параметрах роста(массы тела) наблюдается чаще, чем у пациентов с худшими изменениями моторики, и подавляющее большинство пациентов независимо от изменений функции моторики или характеристик на начальном уровне демонстрируют обратное развитие кардиомиопатии по результатам определения Z- показателя для МЛШ.

Совокупность этих данных демонстрирует, что ранняя диагностика и начало лечения болезни на ранней стадии могут иметь критическое значение для достижения наилучших результатов у таких пациентов с инфантильной формой болезни.

Болезнь Помпе с поздним началом; базовое клиническое исследование

Безопасность и эффективность препарата Міозим оценивались в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, в котором участвовали 90 пациенты с формой позднего начала болезни Помпе, возраст которых был в диапазоне от 10 до 70 лет на начало лечения; у всех этих пациентов ферментозамисна терапия к этому не осуществлялась. Пациенты были рандомизированы в соотношении 2: 1 и получали 20 мг/кг препарату Міозим(n =3D 60) или плацебо(n =3D 30) 1 раз на 2 недели в течение 78 недель(18 месяцы).

Ко-первинними конечными точками для оценки эффективности были расстояние, которое пациент был способен пройти за 6 хв(в метрах) (тест 6-минутного хождения, 6MWT), и ФЖЄ(форсированная жизненная емкость легких), которая определялась в процентах(%) от прогнозируемой в положении сидя. Через 78 недели пациенты, которых лечили препаратом Міозим, продемонстрировали улучшение в расстоянии, которое они могли пройти, по результатам 6MWT-тесту и стабилизацию функции легких по результатам определения ФЖЄ в % от прогнозируемой, сравнительно с пациентами, которые получали плацебо. У пациентов, которых лечили с применением препарата Міозим, наблюдалось увеличение расстояния, пройденного за 6 минуты(медиана увеличения представляла 15,0 м), а у пациентов, которые получали плацебо, это расстояние уменьшилось(медиана уменьшения представляла 7,5 м), указывая на статистически значимый эффект препарата Міозим сравнительно с плацебо(p =3D 0,0283). У пациентов, которых лечили с применением препарата Міозим, медиана изменения ФЖЄ в % от прогнозируемой представляла 0,0 %, а у пациентов, которые получали плацебо, ФЖЄ в % от прогнозируемой уменьшилась(медиана уменьшения представляла 3 %), указывая на статистически значимый эффект препарата Міозим сравнительно с плацебо p =3D 0,0026). Эти результаты отмечены в таблице 3.

Таблица 3

Изменение от начального уровня: результаты относительно эффективности препарата, полученные в ходе плацебо-контролируемого исследования

Болезнь Помпе с поздним началом; другие клинические исследования и анализы

Были проведены 3 независимые, открытые, без групп сравнения, инициированные исследователями исследования из изучения препарата Міозим :

• Одно исследование − в Италии, в котором участвовали 74 пациенты с поздним началом болезни, с длительностью наблюдения до 48 месяцев.
• Одно исследование − в Германии, в котором участвовали 38 пациенты с поздним началом болезни, с длительностью наблюдения 36 месяцы.

· Одно исследование − в Нидерландах, в котором участвовали 69 пациенты с поздним началом болезни, с медианой длительности наблюдения в 23 месяцы.

Результаты этих трех исследований из изучения препарата Міозим(длительность наблюдения в двух из них представляла по крайней мере 3 годы, и в третьем исследовании медиана длительности наблюдения представляла 23 месяцы) указывали на стабилизацию или улучшение проворных функций и стабилизацию функции легких.

В отмеченном выше исследовании, проведенном в Нидерландах, в котором участвовали 69 пациенты с поздним началом болезни, Міозим обусловил улучшение мышечной силы. Однако функция мышц улучшилась лишь у пациентов, которые не пользовались инвалидными тележками для передвижения, и у пациентов, в которых мышечная слабость была менее выраженной.

В двух дополнительных открытых клинических исследованиях из изучения препарата Міозим, в которых длительность наблюдения за пациентами представляла 24 месяцы, в 10 пациентов с тяжелым течением болезни Помпе с поздним началом(середнетяжке или тяжелое нарушение моторики и необходимость применения искусственной вентиляции легких) отмечался вариабельный ответ со стороны показателей проворной и респираторной функций, преимущественно в виде умеренного улучшения(исследование AGLU03105 и AGLU04107).

В ходе одного открытого клинического исследования осуществляли оценку безопасности и эффективности препарата Міозим в 5 пациентов с поздним началом болезни Помпе(в возрасте от 5 до 15 лет на начало лечения) (исследование AGLU02804). Пациенты получали препарат Міозим в дозе 20 мг/кг 1 раз на 2 недели в течение 26 недель. Все пациенты самостоятельно ходили и все они, кроме одного, не нуждались осуществления любой формы искусственной вентиляции легких(1 пациент нуждался ночной неинвазивной вентиляции легких). Из 3 пациентов со значительным поражением легких при скрининге/на начальном уровне(показатель ФЖЄ легких в процентах от прогнозируемой в положении, сидя находился в диапазоне от 58 % до 67 %) 2 пациенты продемонстрировали клинически значимое улучшение ФЖЄ(+11,5 % и +16,0 %) в положении, сидя через 26 недели. Оценка функции моторики продемонстрировала разные результаты.

10 пациенты возрастом 9-54 годы с поздним началом болезни Помпе, которые находились на поздних стадиях заболевания(10/10 были заковываемыми к инвалидной тележке и 9/10 нуждались искусственной вентиляции легких), лечили в рамках программ расширенного доступа с применением алглюкозидази альфа в дозах 20-40 мг/кг 1 раз на 2 недели в течение разных периодов времени(от 6 месяцев до 2,5 года). У пациентов наблюдалось улучшение функции легких, которое проявлялось в виде клинически значимого улучшения ФЖЄ на 35 % в 1 пациента и значимого уменьшения количеству часов искусственной вентиляции легких у 2 пациентов. У некоторых пациентов наблюдалось улучшение функции моторики, включая возобновление потерянных проворных навыков. При этом лишь один пациент начал передвигаться без использования инвалидной тележки. В этой группе пациентов также наблюдался разный ответ на лечение со стороны проворной функции.

Реестр пациентов с болезнью Помпе

Медицинских работников и других работников сферы здравоохранения просят регистрировать пациентов, в которых диагностирована болезнь Помпе, на веб-сайте www.PompeRegistry.com. В этом реестре анонимно собираются данные о пациентах. Целью "Реестра пациентов с болезнью Помпе" является улучшение понимания болезни Помпе, а также мониторинг пациентов и их ответы на ферментозамисну терапию в динамике с конечной целью улучшения клинических результатов для этих пациентов.

Фармакокинетика.

Инфантильная форма болезни Помпе

В ходе базового исследования с участием 18 пациенты фармакокинетику алглюкозидази альфа оценивали в 15 пациентов с инфантильной формой болезни Помпе(все пациенты были в возрасте до 6 месяцев на начало лечения), которые получали алглюкозидазу альфа в дозах 20 мг/кг или 40 мг/кг в виде инфузий длительностью приблизительно по 4-6,5 часы соответственно.

После первой и шестой инфузии препарата Міозим средние максимальные концентрации препарата в плазме крови(Cmax) находились в пределах от 178,2 до 263,7 мкг/мл в группах приема препарата в дозах 20 мг/кг или 40 мг/кг соответственно. Средние значения площади под кривой зависимости концентрации препарата в плазме крови от времени(AUC∞) находились в пределах от 977,5 до 1872,5 мкг-год/мл в группах приема препарата в дозах 20 мг/кг или 40 мг/кг соответственно. Среднее значение клиренса из плазмы крови(CL) представляло 21,4 мл/год/кг и среднее значение объема распределения в равновесном состоянии(Vss) представляло 66,2 мл/кг в обеих группах дозирования с небольшой межиндивидуальной вариабельнистю - 15 % и 11 % соответственно. Среднее значение периода полувыведения из плазмы крови(t½) представляло 2,75 часы в обеих группах дозирования.

Фармакокинетику алглюкозидази альфа также оценивали в ходе отдельного исследования с участием 21 пациент с инфантильной формой болезни Помпе(все пациенты были в возрасте от 6 месяцев до 3,5 года на начало лечения), которые получали алглюкозидазу альфа в дозе 20 мг/кг. В 12 пациентов, для которых были доступные соответствующие данные, уровни AUC∞ и Cmax были приблизительно эквивалентными этим показателям, которые наблюдались в группе пациентов, которые получали препарат в дозе 20 мг/кг в ходе базового исследования. Показатель t½ представлял приблизительно 2-3 часы и также был подобным соответствующему показателю в этой группе пациентов.

Болезнь Помпе с поздним началом

Фармакокинетику алглюкозидази альфа также оценивали в ходе одного исследования с участием 5 пациенты возрастом 6-15 годы с поздним началом болезни Помпе, которые получали 20 мг/кг алглюкозидази альфа 1 раз на 2 недели. Не было выявлено никаких отличий в фармакокинетичному профиле алглюкозидази альфа у этих пациентов детского возраста с поздним началом болезни Помпе сравнительно с таким у пациентов с инфантильной формой болезни.

Фармакокинетику алглюкозидази альфа изучали в рамках популяционного анализа данных 32 пациентов в возрасте от 21 до 70 лет с поздним началом болезни Помпе, которые участвовали в рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании и получали Міозим в дозе 20 мг/кг 1 раз на 2 недели. Показатели AUC∞ и Cmax были подобными по результатам оценки во время визитов в неделе 0, 12 и 52, демонстрируя, что фармакокинетика алглюкозидази альфа является независимой от времени( см. таблицу 4).

Распределение и выведение

Таблица 4

Фармакокинетика алглюкозидази альфа после одноразового применения дозы и через 12 недели и 52 недели терапии

Не было получено никаких доказательных данных в пользу того, что IgG- антитела к алглюкозидази альфа влияют на ее фармакокинетику. В 5 пациентов с позитивной реакцией на притеснение поглощения фермента клеткой наблюдались высший средний показатель клиренса, низший средний показатель AUC∞ и низший средний показатель Cmax. Однако не было выявлено явной связи между притеснением поглощения фермента клеткой и ко-первинними конечными точками эффективности(см. раздел "Особенности применения").

Доклинические данные из безопасности

Доклинические данные, полученные в стандартных исследованиях фармакологической беспечности, токсичности после одноразового и многократного введения препарата, свидетельствуют об отсутствии любых специфических рисков для человека. Не наблюдалось никакого значимого неблагоприятного влияния препарата на развитие эмбриона/плода в исследованиях из изучения ембриофетальних эффектов препарата на мышах и кролях и никакого значимого неблагоприятного влияния препарата в исследовании из изучения влияния препарата на фертильность и на раннее эмбрионное развитие на мышах. В ходе исследования из изучения влияния препарата на развитие эмбриона/плода на кролях после применения препарата Міозим(10-40 мг/кг/сутки) с сопутствующим применением дифенгидрамину наблюдалось связанное с лечением увеличение частоты случаев выкидышей и досрочных родов. Данный эффект частично был вызван токсичностью для материнского организма, поскольку наблюдалось значительное уменьшение потребления корму и снижение набора массы тела.

Клинические характеристики

Показание

Длилась ферментозамисна терапия(ERT) пациентов с подтвержденным диагнозом болезни Помпе(дефицит кислой альфа-глюкозидази).

Міозим назначают взрослым и детям любого возраста.

Противопоказание

Опасная для жизни повышенная чувствительность(анафилактическая реакция) к активному веществу или к любому из компонентов препарата, отмеченных в разделе "Состав", неудачное повторное введение препарата(см. разделы "Особенности применения" и "Побочные реакции").

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Никаких формальных исследований взаимодействия алглюкозидази альфа с другими лекарственными средствами не проводили. Поскольку алглюкозидаза альфа является рекомбинантным белком человеческого происхождения, маловероятно, чтобы она вызывала цитохром P450- опосредствованные реакции с другими лекарственными средствами.

Особенности применения

Реакции гиперчувствительности/анафилактические реакции

При осуществлении инфузий препарата Міозим сообщалось о серьезных и опасных для жизни анафилактических реакциях, включая анафилактический шок, у пациентов с инфантильной формой и формой позднего начала болезни(см. раздел "Побочные реакции"). Через возможность возникновения тяжелых реакций, связанных с инфузией препарата, при применении препарата Міозим должны быть легкодоступными соответствующие средства предоставления медицинской помощи, включая оборудование для сердечно-легочной реанимации. При возникновении тяжелых реакций гиперчувствительности или анафилактических реакций необходимо немедленно прекратить инфузию препарата Міозим и начать соответствующее лечение. Неотложную медицинскую помощь при возникновении анафилактических реакций следует оказывать в соответствии с существующими медицинскими стандартами.

Реакции, связанные с инфузией

Приблизительно в половины пациентов, которых лечили в ходе клинических исследований с применением препарата Міозим при инфантильной форме болезни, и в 28 % пациентов, которых лечили в ходе клинического исследования с применением препарата Міозим при позднем начале болезни, возникли реакции, связанные с инфузией препарата. Реакции, связанные с инфузией препарата, определяют как любые связаны с применением препарата побочные реакции, которые возникли во время инфузии или в течение нескольких часов после нее. Некоторые реакции имели тяжелую степень(см. раздел "Побочные реакции"). У пациентов с инфантильной формой болезни при применении высшей дозы(40 мг/кг) наблюдалась тенденция к проявлению большего количества симптомов при развитии побочных реакций, связанных с инфузией препарата. Пациенты с инфантильной формой болезни с высокими титрами IgG- антител имеют больший риск более частого возникновения реакций, связанных с инфузией препарата. Пациенты с острым заболеванием(таким как пневмония, сепсис) на период осуществления инфузий препарата Міозим имеют больший риск возникновения реакций, связанных с инфузией препарата. Необходимо тщательным образом взвешивать клиническое состояние пациента перед назначением препарата Міозим. Следует осуществлять тщательный мониторинг пациентов и сообщать владельцу регистрационного удостоверения обо всех случаях возникновения таких реакций как реакциях, связанных с инфузией препарата, реакции замедленного типа и возможные иммунологические реакции.

Следует быть осторожными при повторном применении препарата Міозим пациентам, в которых возникла реакция, связанная с инфузией препарата(особенно в случае анафилактических реакций) (см. разделы "Противопоказания" и "Побочные реакции"). При возникновении легких и транзиторных реакций специальное лечение или прекращение инфузии препарата может быть не нужно. Уменьшение скорости инфузии, временный перерыв в осуществлении инфузий или выполнения премедикации, обычно с помощью пероральных антигистаминных та/або антипиретических средств та/або кортикостероидов, дает возможность эффективно преодолеть большинство реакций. Реакции, связанные с инфузией препарата, могут возникать в любое время в течение осуществления инфузии препарата Міозим, преимущественно в течение до 2 часов после инфузии, и вероятно, при высокой скорости инфузии.

У пациентов с болезнью Помпе на поздних стадиях могут возникать нарушения сердечной и респираторной функции, что, в свою очередь, может привести к большему риску возникновения тяжелых осложнений через реакции, связанные с инфузией. В связи с этим во время применения препарата Міозим следует осуществлять более тщательный контроль за состоянием таких пациентов.

Иммуногенность

В большинстве пациентов в ходе клинических исследований IgG- антитела к алглюкозидази альфа образовывались обычно в течение 3 месяцев лечения. Таким образом, в большинстве пациентов, которых лечат с применением препарата Міозим, ожидается сероконверсия. У пациентов с инфантильной формой болезни при применении высшей дозы(40 мг/кг) наблюдалась тенденция к образованию высших титров IgG- антител. При этом не выявлено никакой корреляции между возникновением реакций, связанных с инфузией, и порою образования IgG- антител. Ограниченное количество оцененных IgG- позитивных пациентов имело позитивную реакцию на ингибуючи эффекты в ходе исследования in vitro. Через редкость заболевания и ограничен на данный момент опыт применения препарата влияние образования IgG- антител на безопасность и эффективность препарата полностью не установлено. Вероятность неблагоприятных клинических последствий и образования высоких и стойких титров IgG- антител является выше среди CRIM- негативных пациентов(перекрестно-реактивный иммунологический материал [Cross Reactive Immunologic Material], CRIM; пациенты, в которых не было выявлено эндогенного GAA- белка путем вестерн-блоттингу), чем среди CRIM- позитивных пациентов(пациенты, в которых было выявлено эндогенный GAA белок при осуществлении вестерн-блоттингу). Однако высокие и стойкие титры IgG- антител также возникали и в некоторых CRIM- позитивных пациентов. Считается, что причина неблагоприятных клинических последствий и образования высоких и стойких титров IgG- антител является многофакторной. Следует регулярно осуществлять мониторинг титров IgG- антител.

У пациентов, в которых возникла реакция гиперчувствительности, можно также выполнить анализ на присутствие IgE- антител к алглюкозидази альфа и других медиаторов анафилаксии. Пациенты, в которых образовались IgE- антитела к препарату Міозим, находятся в группе высокого риска возникновения реакций, связанных с инфузией препарата, при повторных инфузиях препарата Міозим(см. раздел "Побочные реакции"). В связи с этим во время применения препарата Міозим следует осуществлять более тщательный контроль за состоянием таких пациентов. Некоторые IgE- позитивные пациенты успешно переносили повторные инфузии препарата Міозим, если они выполнялись с более медленной скоростью и при низших начальных дозах, и продолжили получать препарат Міозим под тщательным клиническим надзором.

Імуноопосередковані реакции

На фоне применения алглюкозидази альфа сообщалось о тяжелых кожных реакциях, включая язвенные и некротизирующие поражения кожи, вероятно, имуноопосередковани(см. раздел "Побочные реакции"). У нескольких пациентов с болезнью Помпе, которые получали алглюкозидазу альфа и имели высокие титры IgG- антител(≥ 102400), наблюдался нефротичний синдром(см. раздел "Побочные реакции"). Биопсия почек у этих пациентов подтвердила отложение иммунных комплексов. После прерывания лечения состояние пациентов улучшилось. Учитывая это у пациентов с высокими титрами IgG- антител рекомендуется проводить периодические анализы мочи.

Во время применения алглюкозидази альфа следует постоянно наблюдать за пациентами на предмет появления признаков и симптомов системных имуноопосередкованих реакций со стороны кожи и других органов. В случае возникновения имуноопосередкованих реакций следует рассмотреть целесообразность отмены алглюкозидази альфа и начать соответствующее лечение. Потом имуноопосередкованой реакции необходимо оценить риски и польза дальнейшего назначения алглюкозидази альфа. Некоторые пациенты успешно продолжили лечение и получали алглюкозидазу альфа под тщательным клиническим надзором.

Иммуномодуляция

Через прогрессирующее влияние заболевания на дыхательную мускулатуру у пациентов с болезнью Помпе наблюдается повышенный риск возникновения респираторных инфекций. В экспериментальных условиях небольшой группе пациентов назначали иммуносупрессивные средства с целью попробовать уменьшить образование антител к алглюкозидази альфа или предотвратить его. В некоторых из этих пациентов наблюдались летальные или опасные для жизни респираторные инфекции. Таким образом, лечение пациентов с болезнью Помпе иммуносупрессивными средствами может дополнительно увеличить риск развития тяжелых респираторных инфекций, и в таких случаях рекомендованный тщательный надзор за пациентами.

Применение в период беременности или кормления груддю

Беременность

Нет данных относительно применения алглюкозидази альфа беременным. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность(см. раздел "Фармакологические свойства"). Потенциальный риск для человека неизвестен. Міозим не следует применять в пеиод беременности, за исключением случаев неотложной потребности.

Период кормления груддю

Алглюкозидаза альфа может проникать в грудное молоко. Поскольку нет данных относительно влияния алглюкозидази альфа на новорожденных через грудное молоко, рекомендуется прекратить кормление груддю на период применения препарата Міозим.

Фертильность

Клинических данных относительно влияния алглюкозидази альфа на фертильность нет. Доклинические данные не выявили никаких значимых побочных явлений(см. раздел "Фармакологические свойства. Доклинические данные из безопасности").

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или с другими механизмами

Дослiджень относительно способности руководить автомобилем и пользоваться техникой не проводили. Считается, что головокружение - это реакция, связанная с инфузией, потому может повлиять на способность руководить автотранспортом и работать с другими механизмами в день проведения инфузии.

Способ применения и дозы

Лечение препаратом Міозим следует осуществлять под контролем квалифицированного врача, который имеет опыт лечения пациентов с болезнью Помпе или других наследственных метаболических или нейроваскулярных болезней.

Дозы

Рекомендованная схема приема алглюкозидази альфа представляет 20 мг/кг массы тела 1 раз на 2 недели.

Следует постоянно оценивать реакцию пациентов на лечение, учитывая всестороннюю оценку всех клинических проявлений болезни.

Дозы для применения детям и пациентам пожилого возраста

Нет специальных рекомендаций относительно применения препарата Міозим детям, подросткам, взрослым и пациентам пожилого возраста.

Дозы для применения пациентам с почечной или печеночной недостаточностью

Безопасность и эффективность применения препарата Міозим пациентам с почечной или печеночной недостаточностью не оценивались, потому нет специальных рекомендаций относительно режима дозирования для этих пациентов.

Инструкции относительно применения

Міозим следует применять в виде внутривенной инфузии.

Инфузии следует осуществлять с постепенным увеличением скорости введения препату. Рекомендуется начинать инфузии с начальной скорости введения, которое представляет 1 мг/кг/часами В случае отсутствия признаков побочных реакций, связанных с инфузией препарата, постепенно увеличивать скорость на 2 мг/кг/год каждые 30 минуты, пока не будет достигнуто максимальная скорость − 7 мг/кг/часами Реакции, связанные с инфузией, описанные в разделе "Побочные реакции".

Міозим необходимо растворить в воде для инъекций, потом развести в 9 мг/мл(0,9 %) раствора натрия хлорида для инъекций и после этого применять для внутривенных инфузий. Растворение и разведение следует осуществлять в соответствии с нормами клинической практики, особенно принимая во внимание соблюдение асептических условий.

Через белковую природу препарата Міозим в растворенном препарате и в пакетах для инфузий могут образовываться частицы протеинов. Поэтому при применении препарата следует использовать 0,2-микронный встроенный фильтр с низким связыванием белка. Было продемонстрировано, что использование 0,2-микронного встроенного фильтра устраняет видимые частицы и не приводит к очевидной потере белков или их активности.

Следует определить необходимое количество флаконов, учитывая индивидуальный режим дозирования пациента(мг/кг), и достать их из холодильника, чтобы они нагрелись к комнатной температуре(примерно за 30 минуты). Каждый флакон препарата предназначен только для одноразового использования.

Приготовление инфузионного раствора с соблюдением требований асептики

Растворение

Растворите порошок каждого флакона препарата Міозим по 50 мг в 10,3 мл воды для инъекций. Добавлять воду для инъекций медленно, капля за каплей, чтобы она стекала по стенке флакона, а не непосредственно на лиофилизат. Осторожно покачать со стороны в сторону и покрутить между ладонями(в вертикальном положении) каждый флакон. Не переворачивать кверху, не стряхивать и не взбалтывать флакон. Полученный раствор объемом 10,5 мл содержит препарат в концентрации 5 мг/мл и являет собой прозрачный раствор от бесцветного к бледно-желтому цвету, который может содержать частицы в форме тонких белых нитей или прозрачных волокон. Сразу же следует проверить содержимое флакона на отсутствие твердых частиц и изменение цвета. Если во время проверки выявлены инородные частицы, другие, чем описаны выше, или если раствор изменил цвет, не следует использовать его. pH полученного раствора − около 6,2.

После растворения рекомендуется быстро развести содержимое флаконов(см. ниже).

Разведение

После осуществления вышеприведенной процедуры растворения полученный раствор содержит 5 мг алглюкозидази альфа в 1 мл. Полученный объем дает возможность точно отобрать 10,0 мл(что равняется 50 мг) из каждого флакона.

Дальше раствор следует развести таким образом.

Медленно отобрать полученный раствор из каждого флакона для получения необходимой для пациента дозы. Рекомендованная конечная концентрация алглюкозидази в пакетах для инфузий варьирует от 0,5 до 4 мг/мл. Удалить воздух из пакета для инфузий. Также удалить из пакета соответствующий объем раствора натрия хлорида для инъекций концентрацией 0,9 %, который будет замещен растворенным препаратом Міозим. Медленно ввести растворенный Міозим непосредственно в раствор 0,9 % натрия хлорида. Осторожно переворачивать или зминати пакет для инфузий, чтобы смешать разведенный раствор. Не стряхивать и не взбалтывать слишком пакет для инфузий.

Готовый раствор для инфузий следует применить как можно быстрее после приготовления.

Все неиспользованные остатки лекарственного средства или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Деть

Препарат можно применять в педиатрической практике.

Передозировка

О случаях передозировка не сообщалась. В ходе клинических исследований применяли дозы до 40 мг/кг массы тела.

Побочные реакции

Инфантильная форма болезни Помпе

В ходе клинических исследований 39 пациенты с инфантильной формой болезни Помпе лечили с применением препарата Міозим в течение больше чем трех лет(168 недели с медианой в 121 неделю; см. раздел "Фармакодинамика"). Побочные реакции, о которых сообщалось как минимум у 2 пациентов, приведены в таблице 5 за категориями "Система-орган-класс". Побочные реакции в большинстве случаев были легкой или средней степени тяжести, и почти все они возникли во время инфузии или в течение 2 часов по завершению инфузии(реакции, связанные с инфузией). Сообщалось о таких серьезных реакциях, связанных с инфузией, : крапивница, хрипы, тахикардия, уменьшение оксигенации крови, бронхоспазм, тахипноэ, периорбитальний отек и артериальная гипертензия.

Болезнь Помпе с поздним началом

В ходе плацебо-контролируемого исследования, которое длилось 78 недели, 90 пациенты с формой болезни Помпе с поздним началом(в возрасте от 10 до 70 лет) лечили с применением препарата Міозим или плацебо с рандомизацией в соотношении 2: 1(см. раздел "Фармакодинамика"). В целом количество пациентов, в которых возникли побочные реакции и в которых возникли серьезные побочные реакции, были сравнимым в обеих группах. Чаще всего наблюдались побочные реакции, связанные с инфузией препарата. В группе, где применяли Міозим, было немногим больше пациенты, в которых возникли реакции, связанные с инфузией препарата, чем в группе, где применяли плацебо(28 % против 23 %). Большинство из этих реакций были несерьезными, легкой или средней степени тяжести и исчезали самостоятельно. Побочные реакции, о которых сообщалось как минимум у двух пациентов, приведены в таблице 5. Серьезные побочные реакции, о которых сообщалось у 4 пациентов, которых лечили с применением препарата Міозим, были следующими: ангионевротический отек, ощущение дискомфорта в груди, ощущение сжатия в горле, некардиальная боль в груди и суправентрикулярна(наджелудочковая) тахикардия. Реакции, которые возникли в 2 из этих пациентов, были IgE- опосредствованными реакциями гиперчувствительности.

Побочные реакции(зарегистрированы как минимум у 2 пациентов) и побочные реакции, выявленные в течение писляреестрацийного периода, в рамках программ расширенного доступа и в неконтролируемых клинических исследованиях, представленные за группами "Система-орган-класс" с использованием следующих категорий частоты возникновения : очень часто(≥ 1/10), часто(от ≥ 1/100 к < 1/10), нечастые(от ≥ 1/1000 к < 1/100), редкие(от ≥1/10000 к <1/1000), очень редкие(<1/10000) или неизвестной частоты(частота не может быть оценена по имеющимся данным). Через небольшие размеры исследуемой популяции пациентов нежелательная реакция, зарегистрированная у 2 пациентов, классифицировалась как "частая". В пределах каждой группы нежелательных реакций за частотой они представленные в порядке уменьшения серьезности(см. таблицу 5).

Таблица 5

1 Реакции, о которых сообщалось в 39 пациентов с инфантильной формой болезни в ходе 2 клинических исследований.

2 Реакции, о которых сообщалось в 60 пациентов с поздним началом болезни в одном плацебо-контролируемом клиническом исследовании.

3 Реакции, о которых чаще сообщалось в группе, где применяли плацебо, чем в группе с применением препарата Міозим, у пациентов с поздним началом болезни.

4 Дополнительные побочные реакции, выявленные в течение писляреестрацийного периода, в рамках программ расширенного доступа и в неконтролируемых клинических исследованиях.

Описание отдельных побочных реакций

У небольшого количества пациентов(< 1 %) в ходе клинических исследований и в рамках коммерческого применения препарата возникали анафилактический шок та/або остановка сердца во время инфузии препарата Міозим, что нуждалось принятия мер для обеспечения жизнедеятельности. Реакции, как правило, возникали сразу же после начала инфузии. У пациентов отмечались разные признаки и симптомы, в основном респираторные, сердечно-сосудистые, отечные та/або кожные(см. раздел "Особенности применения").

У некоторых пациентов, которые получали алглюкозидазу альфа, наблюдались повторные реакции, которые проявлялись в виде гриппоподобного недомогания или сочетания таких явлений как повышение температуры тела, озноб, миалгия, артралгия, боль или повышенная утомляемость, что возникали после инфузии препарата и удерживались обычно в течение нескольких дней. Большинству таких пациентов алглюкозидазу альфа успешно назначили повторно, используя меньшие дозы препарата та/або премедикацию противовоспалительными лекарственными средствами та/або кортикостероидами, и продолжили у них лечение препаратом под тщательным клиническим надзором.

У пациентов с реакциями, связанными с инфузией, которые варьируют от умеренных к тяжелым, оценили наличие специфических IgE- антител к алглюкозидази альфа; некоторые пациенты дали позитивный ответ, включая некоторых из тех, у кого возникла анафилактическая реакция.

На фоне применения алглюкозидази альфа сообщалось о нефротичний синдроме и тяжелых кожных реакциях, включая язвенные и некротизирующие поражения кожи, вероятно, имуноопосередковани(см. раздел "Особенности применения").

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после одобрения лекарственного средства разрешительными органами являются важной процедурой. Это позволяет осуществлять постоянный мониторинг соотношения "польза/риск" применения этого лекарственного средства. Медицинским работникам просят сообщать обо всех подозреваемых побочных реакциях в соответствии с национальной системой сообщений.

Срок пригодности. 3 годы.

После растворения и разведения содержимого флакона

Рекомендуется применять препарат сразу же после разведения. Однако стабильность химических и физических показателей во время применения была продемонстрирована в течение 24 часов при температуре от 2 до 8 °C при хранении в защищенном от света месте.

Условия хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

Хранить в холодильнике(при температуре 2- 8 оС).

Несовместимость. Поскольку исследований на несовместимость не проводили, Міозим не следует смешивать с любыми другими лекарственными средствами.

Упаковка. По 50 мг порошка в стеклянном флаконе, закрытом резиновой пробкой и алюминиевым колпачком с пластиковой крышкой(flip - off). По 1 флакону в картонной пачке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производители.

1. Джензайм Лімітед, Великая Британия / Genzyme Limited, United Kingdom.
2. Джензайм Iрланд Лімітед, Ирландия / Genzyme Ireland Limited, Ireland.

Местонахождение производителей и адрес места осуществления их деятельности

1. 37 Холландс Роуд, Харверхілл, СВ9 8PU, Великая Британия/37 Hollands Road, Harverhill, CB9 8PU, United Kingdom.
2. IДА Iндастрiал Парк Олд Кiлмеаден Роуд Вотерфорд, Ирландия/IDA Industrial Park Old Kilmeaden Road Waterford.

Заявитель

" Джензайм Юроп Б. В"., Нидерланды/Genzyme Europe B. V., The Netherlands.

Местонахождение заявителя

Гoймеєр 10, 1411 DD Нарден, Нидерланды/Gooimeer 10, 1411 DD Naarden, The Netherlands.