Альдуразим®

Регистрационный номер: UA/8093/01/01

Импортёр: Джензайм Юроп Б.В.
Страна: Нидерланды
Адреса импортёра: Гооимеер, 10, 1411 ДД, Наарден, Нидерланды

Форма

концентрат для раствора для инфузий, 100 ОТ/мл, № 1: по 5 мл в флаконе, по 1 флакону в картонной коробке

Состав

1 мл раствора содержит 100 единицы действия(ОД) (приблизительно 0,58 мг) ларонидази

Виробники препарату «Альдуразим®»

ДЖЕНЗАЙМ ЛІМІТЕД(маркировка и вторичная упаковка, контроль качества ГЛЗ(за исключением теста на стерильность), выпуск серии)
Страна производителя: Великая Британия
Адрес производителя: 37 ХОЛЛАНДС РОУД, ХАВЕРХІЛЛ, СВ9 8РU, Великая Британия
Веттер Фарма-Фертигунг ГмбХ енд Ко.КГ(конечное наполнение флаконов(первичная упаковка), проведения теста на стерильность)
Страна производителя: Германия
Адрес производителя: Ейзенбенштрассе 2-4, 88085 Лангенарген, Германия
Джубилент XoллicтepCтiep ЛЛC(конечное наполнение флаконов(первичная упаковка), проведения теста на стерильность)
Страна производителя: США
Адрес производителя: 3525 Норт Риджал Стрит, Спокан, WА 99207, США
Внимание:
Данный текст является неофициальным переводом с украинской версии.

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

АЛЬДУРАЗИМ®

(ALDURAZYME®)

Состав

действующее вещество: ларонидаза;

1 мл раствора содержит 100 единицы действия(ОД) (приблизительно 0,58 мг) ларонидази;

вспомогательные вещества: натрию хлорид, натрию дигидрофосфат моногидрат, натрию гидрофосфат гептагидрат, полисорбат 80, вода для инъекций.

Врачебная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный или слегка опалесцентний раствор, бесцветный или бледно-желтого цвета.

Фармакотерапевтична группа. Ферменты. Ларонідаза. Код АТХ А16А В05.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Заболевания, которые характеризуются накоплением мукополисахарида, возникают при дефиците специфических лизосомальных ферментов, необходимых для катаболизма гликозаминогликанив(ГАГ). Мукополісахаридоз И типа(МПС І) - гетерогенное и многосистемное заболевание, которое характеризуется дефицитом α, - L- идуронидази - лизосомальной гидролазы, которая катализирует гидролиз дерматансульфату и гепарансульфату путем отщепления α, - L- идуронових конечных остатков. Уменьшение активности α- L- идуронидази или ее отсутствие приводят к накоплению гликозаминогликанив, а именно дерматансульфату и гепарансульфату, во многих типах клеток и тканей.

Механизм действия.

Основной принцип ферментозамисной терапии заключается в возобновлении уровня ферментативной активности, достаточной для гидролиза накопленного субстрата и предотвращения его дальнейшему накоплению. После введения путем внутривенной инфузии ларонидаза быстро оставляет систему кровообращения и, увлекаясь клетками, попадает к лизосомам - вероятнее всего, через манноза-6-фосфатні рецепторы.

Очищена ларонидаза - гликопротеин с молекулярной массой 83 кДа. Ларонідаза образуется из 628 аминокислот после расщепления N- конца молекулы. Молекула содержит 6 N- соединенных олигосахаридних сайтов модификаций.

Клиническая эффективность и беспечность.

Для оценки эффективности и безопасности лекарственного средства Альдуразим® были проведены три клинических исследования. В одном из них оценивался главным образом эффект лекарственного средства Альдуразим® на системные проявления МПС И, такие как высокая утомляемость, рестриктивное поражение легких, обструктивное поражение верхних дыхательных путей, уменьшения амплитуды движению суставов, гепатомегалия и нарушение зрения. Другое исследование было посвящено преимущественно изучению безопасности и фармакокинетики лекарственного средства Альдуразим® у пациентов в возрасте до 5 лет; кроме того, оценивались также некоторые показатели эффективности препарата. Третье исследование проводилось с целью изучения фармакодинамики и безопасности разных режимов дозирования лекарственного средства Альдуразим®.

На сегодня нет никаких клинических доказательств наличия преимуществ данного препарата для лечения неврологических проявлений заболевания.

Безопасность и эффективность лекарственного средства Альдуразим® оценивались в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании третьей фазы с участием 45 пациенты в возрасте от 6 до 43 лет. До исследования были привлечены пациенты со всеми фенотипами заболевания, однако у подавляющего большинства из них был представлен промежуточный фенотип и только у одного пациента был тяжелый фенотип. До исследования включали пациентов с форсированной жизненной емкостью легких(ФЖЄЛ) менее чем 80 % от расчетной величины, которые были в состоянии стоять в течение 6 минут и пройти расстояние в 5 метры. Пациенты получали или лекарственное средство Альдуразим в дозе 100 ОТ/кг массы тела, или плацебо 1 раз в неделю в течение 26 недель. Первичными конечными точками эффективности были изменения ФЖЄЛ(в процентах от расчетной нормальной ФЖЄЛ) и абсолютного расстояния, преодоленного пациентом во время теста с 6-минутной ходьбой(6МWТ). После этого все пациенты были привлечены к открытой расширенной фазе этого исследования, где все они получали лекарственное средство Альдуразим® в дозе 100 ОТ/кг массы тела 1 раз в неделю в течение еще 3,5 года(182 недель).

Через 26 недели терапии у пациентов, которые принимали лекарственное средство Альдуразим®, наблюдалось улучшение респираторной функции и способности к ходьбе сравнительно с группой, где применяли плацебо, как показано ниже.

Фаза 3, 26 недели терапии лекарственным средством Альдуразим сравнительно с плацебо

p- значение

Доверительный интервал(95 %)

Процент от расчетной ФЖЄЛ

( процентный пункт)

среднее значение

5,6

-

медиана

3,0

0,009

0,9-8,6

6MWT(метров)

среднее значение

38,1

-

медиана

38,5

0,066

-2,0-79,0

Во время открытой расширенной фазы исследование наблюдалось улучшение та/або стабилизация этих эффектов в течение периода до 208 недель в группе Альдуразим®/Альдуразим® и в течение 182 недель в группе плацебо/Альдуразим®, как показано в нижеследующей таблице.

Альдуразим®/Альдуразим®

Плацебо/Альдуразим®

после 208 недель терапии

после 182 недель терапии

Среднее изменение сравнительно с начальным уровнем к началу терапии

Процент от расчетной ФЖЄЛ (%) 1

-1,2

-3,3

6MWT(метров)

+39,2

+19,4

Индекс апное-гипопное(ІАГ)

-4,0

-4,8

Амплитуда флексии в плечевом суставе(градусов)

+13,1

+18,3

Индекс недееспособности за Опрашивающей анкетой оценки состояния здоровья для детей / Общей опрашивающей анкетой оценки состояния здоровья (Children's Health Assessment Questionnaire / Health Assessment Questionnaire, CHAQ/HAQ) 2

-0,43

-0,26

1 Уменьшение процента от расчетной ФЖЄЛ не является клинически значимыми за данный период времени, и абсолютный объем легких продолжал увеличиваться в соответствии с увеличением роста у пациентов детской популяции, которые продолжали расти.

2 В обеих группах полученные показатели превысили значение минимальной клинически значимой разницы(- 0,24).

Из 26 пациентов, которые на момент включения в исследование имели чрезмерный объем печенки, 22 пациенты(85 %) в конце исследования уже имели нормальные размеры печенки. Также наблюдалось быстрое уменьшение уровня гликозаминогликанив в моче(в мкг/мг креатинина) в первые 4 недели, и этот эффект удерживался до завершения исследования. Уровни ГАГ в моче уменьшились соответственно на 77 % и 66 % в группах плацебо/Альдуразим® и Альдуразим®/Альдуразим®; в конце исследования у 1/3 пациентов(15 из 45 пациентов) уровни ГАГ в моче достигли нормы.

Для учитывания гетерогенности в проявлениях заболевания у разных пациентов была разработана комбинированная конечная точка, которая объединила клинически значимые изменения по 5 показателям эффективности(процент от расчетной нормальной ФЖЄЛ, дистанция 6MWT, амплитуда флексии в плечевом суставе, индекс апное-гипопное АГІ и острота зрения). Общая оценка ответа на терапию была такой: улучшение - в 26 пациентов(58 %), без изменений - в 10 пациентов(22 %) и ухудшения - в 9 пациентов(20 %).

Открытое исследование второй фазы длительностью 1 год было направлено главным образом на оценивание безопасности и фармакокинетики лекарственного средства Альдуразим® в 20 пациентов в возрасте до 5 лет на время включения к исследованию(из них 16 пациенты - с тяжелым фенотипом и 4 пациенты - с промежуточным фенотипом). Пациенты получали инфузии лекарственного средства Альдуразим® в дозе 100 ОТ/кг 1 раз в неделю в течение 52 недель. У 4 пациентов на 22-й неделе исследования увеличились уровни ГАГ в моче, потому им была увеличена доза до 200 ОТ/кг, которую они принимали на протяжении последних 26 недели исследование.

Завершили исследование 18 пациенты. Лекарственное средство Альдуразим удовлетворительно переносилось при обеих схемах лечения. Средний уровень ГАГ в моче уменьшился на 50 % на 13-й неделе исследования и на 61 % - на момент его завершения. После окончания исследования у всех пациентов наблюдалось уменьшение объему печенки, а в 50 % пациентов(9/18) объем печенки был в рамках нормы. Часть пациентов с легкой гипертрофией левого желудочка уменьшилась с 53 % (10/19) до 17 % (3/18), а средняя масса левого желудочка с поправкой на площадь поверхности тела уменьшилась на 0,9 Z- баллов(n =3D 17). У нескольких пациентов наблюдалось увеличение роста(n =3D 7) и массы тела(n =3D 3) за вековой Z- шкалой. У самых молодых пациентов с тяжелым фенотипом(< в 2,5 году) и во всех четырех пациентов с промежуточным фенотипом отмечались нормальные темпы умственного развития, тогда как у пациентов старшего возраста с тяжелым фенотипом улучшения когнитивных функций было ограниченным или отсутствующим.

Исследование четвертой фазы проводилось с целью оценки фармакодинамичних эффектов на уровне ГАГ в мочи, объем печенки и показатель 6МWТ при применении разных режимов дозирования лекарственного средства Альдуразим®. В ходе этого открытого исследования длительностью 26 недели 33 пациенты из МПС И получали лекарственное средство Альдуразим® в одном из четырех режимов дозирования : 100 ОТ/кг внутривенно 1 раз в неделю(рекомендованная доза); 200 ОТ/кг внутривенно 1 раз в неделю; 200 ОТ/кг внутривенно 1 раз на 2 недели и 300 ОТ/кг внутривенно 1 раз на 2 недели. Никаких явных преимуществ применения доз, выше рекомендованной, выявлено не было. Режим дозирования 200 ОТ/кг внутривенно 1 раз на 2 недели может быть приемлемой альтернативой для пациентов, в которых введение инфузий один раз на неделю является затрудненным; однако неизвестно, или есть долгосрочная клиническая эффективность этих двух режимов дозирования эквивалентной.

Фармакокинетика.

Фармакокінетичні свойства оценивались на 1-й, 12-й и 26-й неделях внутривенного введения ларонидази в дозе 100 ОТ/кг массы тела путем инфузии длительностью 240 минуты.

Параметры

Инфузия 1

Среднее значение ± стандартное отклонение

Инфузия 12

Среднее значение ± стандартное отклонение

Инфузия 26

Среднее значение ± стандартное отклонение

Cmax(ОТ/мл )

0,197 ± 0,052

0,210 ± 0,079

0,302 ± 0,089

AUC∞ (год·ОТ/мл )

0,930 ± 0,214

0,913 ± 0,445

1,191 ± 0,451

CL(мл/хв/кг)

1,96 ± 0,495

2,31 ± 1,13

1,68 ± 0,763

Vz(л/кг)

0,604 ± 0,172

0,307 ± 0,143

0,239 ± 0,128

Vss(л/кг)

0,440 ± 0,125

0,252 ± 0,079

0,217 ± 0,081

t1/2(год)

3,61 ± 0,894

2,02 ± 1,26

1,94 ± 1,09

Сmax увеличивалась со временем. Объем распределения со временем уменьшался при продолжении лечения, которое может быть связано с образованием антител та/або уменьшением объему печенки.

Фармакокінетичний профиль у пациентов в возрасте до 5 лет был подобным такому у пациентов старшего возраста и с менее тяжелым течением заболевания.

Ларонідаза - белок, потому следует ожидать, что его метаболическая деградация будет происходить путем пептидного гидролиза. Таким образом, не ожидается любого клинически значимого влияния нарушения функции печенки на фармакокинетику ларонидази. Элиминация почками считается второстепенным путем клиренса ларонидази(см. раздел "Способ применения и дозы").

Клинические характеристики

Показание. Мукополісахаридоз И типа(МПС И, α- L- идуронидазова недостаточность) : долговременная ферментозамисна терапия, лечение проявлений заболевания, не связанных с поражением нервной системы.

Противопоказание. Реакция гиперчувствительности тяжелой степени(например анафилактическая реакция) на действующее вещество или любое из вспомогательных веществ(см. разделы "Особенности применения" и "Побочные реакции").

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследования относительно изучения врачебных взаимодействий препарата не проводились. Учитывая особенности метаболизма ларонидази врачебные взаимодействия, опосредствованные цитохромом Р450, кажутся маловероятными.

Нельзя применять лекарственное средство Альдуразим® одновременно с хлорохином или прокаином через потенциальный риск их влияния на внутриклеточное увлечение ларонидази.

Особенности применения

Реакции, связанные с инфузией.

У пациентов, которые принимают лекарственное средство Альдуразим, могут развиться реакции, связанные с инфузией, что определяются как любые связаны с применением препарата побочные явления, которые имели место непосредственно во время инфузии или возникли в день ее проведения(см. раздел "Побочные реакции"). Некоторые из таких реакций могут быть тяжелыми(см. ниже).

Необходимо тщательным образом контролировать состояние пациентов, которые получают лечение лекарственным средством Альдуразим®, и сообщать о любых случаях возникновение реакций, связанных с инфузией, реакций замедленного типа, а также о возможных иммунологических реакциях. Необходимо регулярно контролировать содержимое антител и сообщать о результатах контроля.

Сообщалось о тяжелых побочных реакциях, связанных с инфузией, у пациентов с имеющимися в анамнезе тяжелыми заболеваниями верхних дыхательных путей. В связи с этим состояние таких пациентов следует продолжать тщательным образом контролировать и вводить лекарственное средство Альдуразим® лишь в соответствующих клинических условиях, при наличии реанимационного оборудования, необходимого для предоставления экстренной медицинской помощи.

Пациенты с обострением основных заболеваний имеют повышенный риск возникновения реакций, связанных с инфузией, в период применения лекарственного средства Альдуразим®. Необходимо тщательным образом оценивать клиническое состояние пациента перед назначением лекарственного средства Альдуразим®.

По данным, полученным во время проведения клинического исследования третьей фазы, почти у всех пациентов следует ожидать образования IgG- антител к ларонидази, обычно в трехмесячный срок с момента начала применения препарата.

При введении лекарственного средства Альдуразим® пациентам, в которых наблюдаются образования антител или признака побочных реакций, связанных с инфузией, следует обнаруживать осторожность(см. разделы "Противопоказания" и "Побочные реакции"). Реакции, связанные с инфузией, что наблюдались во время проведения клинических исследований, обычно удавалось контролировать путем уменьшения скорости инфузии, а также с помощью премедикации антигистаминными та/або жаропонижающими препаратами(парацетамол или ибупрофен), после чего пациенты могли продолжать лечение.

Поскольку нет достаточного опыта относительно возобновления лечения после длительного перерыва, нужно с осторожностью вводить препарат, поскольку существует повышенный риск реакций гиперчувствительности потом перерывы в лечении.

В начале лечения лекарственным средством Альдуразим® или при повторном введении потом перерыва в лечении рекомендуется перед началом введения, примерно за 60 хв, применить антигистаминные та/або жаропонижающие препараты с целью минимизации возможности возникновения реакций, связанных с введением препарата. Если есть медицинские показания, может быть целесообразным применение премедикацийних лекарственных средств со следующими инфузиями лекарственного средства Альдуразим®.

При возникновении реакций легкой или средней степени тяжести, связанных с инфузией, может нуждаться применение антигистаминных препаратов и парацетамолу/ибупрофену та/або уменьшение скорости введения до 1/2 сравнительно со скоростью введения, при которой возникли эти реакции.

При возникновении реакции тяжелой степени, связанной с инфузией, впервые инфузию следует приостановить к исчезновению симптомов; может быть целесообразным введение пациенту антигистаминных препаратов и парацетамолу/ибупрофену. После этого возможное возобновление инфузии, но со скоростью, уменьшенной до 1/2-1/4 сравнительно со скоростью, при которой возникла эта реакция.

В случае повторных реакций средней степени тяжести, связанных с инфузией, или при повторном назначении препарата после первой реакции, связанной с инфузией, тяжелой степени следует рассмотреть целесообразность премедикации(антигистаминными средствами и парацетамолом/ибупрофеном та/або кортикостероидами) и уменьшить скорость введения до 1/2-1/4 от скорости, при которой реакция возникла в прошлый раз.

Как и при применении других белковых лекарственных средств для внутривенного введения, при применении данного препарата возможное возникновение серьезных алергоподибних реакций гиперчувствительности. При возникновении таких реакций рекомендуется немедленно прекратить введение лекарственного средства Альдуразим® и начать соответствующее лечение. При этом следует руководствоваться действующими медицинскими стандартами предоставления неотложной помощи.

Вспомогательные вещества.

Альдуразим® содержит натрий и вводится в виде внутривенного раствора, разведенного в 0,9 % растворе хлорида натрия(см. раздел "Способ применения и дозы"). Это следует учитывать, назначая препарат пациентам, которые соблюдают диету с контролем количества натрия.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность. На сегодня нет достаточных данных относительно применения лекарственного средства Альдуразим® беременным женщинам. Исследования на животных не выявили прямого или непрямого опасного влияния этого препарата на беременность, развитие эмбриона/плода, роды и постнатальное развитие(см. раздел "Фармакологические свойства"). Поскольку потенциальный риск для человека неизвестен, не рекомендуется применять лекарственное средство Альдуразим® в период беременности, кроме случаев, когда необходимость его приложения является очевидной.

Кормление груддю. Ларонідаза может проникать в грудное молоко. Поскольку даны относительно влияния на новорожденных ларонидази, которая попадает с грудным молоком, отсутствующие, рекомендуется отказаться от грудного кормления на время лечения лекарственным средством Альдуразим®.

Фертильность. На сегодня нет достаточных данных относительно влияния лекарственного средства Альдуразим® на фертильность. Доклинические исследования не выявили никаких существенных негативных последствий.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. Никаких исследований относительно влияния этого лекарственного средства на способность руководить транспортными средствами и работать с механизмами не проводилось.

Способ применения и дозы

Способ применения

Терапия лекарственным средством Альдуразим® должен проводиться под надзором врача, который имеет опыт лечения пациентов из МПС I или с другими наследственными метаболическими заболеваниями.

Введение лекарственного средства Альдуразим® необходимо проводить в соответствующем клиническом отделении с оборудованием для реанимации и интенсивной терапии, готовым к применению на случай возникновения неотложных состояний.

Дозирование

Рекомендованный режим дозирования - 100 ОД на 1 кг массы тела 1 раз в неделю путем внутривенной инфузии. Начальная скорость инфузии представляет 2 ОД/кг/год, которую можно увеличивать через каждые 15 хв при нормальной переносимости к максимальной скорости - 43 ОД/кг/год. Весь необходимый объем раствора необходимо ввести в течение приблизительно 3-4 часов. Информация относительно мероприятий премедикации приведена в разделе "Особенности применения".

Пациентам детского возраста не нужно корректировка дозы.

Безопасность и эффективность лекарственного средства Альдуразим® для пациентов в возрасте от 65 лет не установлены, потому нет специальных рекомендаций относительно режима дозирования для этих пациентов.

Безопасность и эффективность лекарственного средства Альдуразим® для пациентов с почечной или печеночной недостаточностью не установлены, потому нет специальных рекомендаций относительно режима дозирования для этих пациентов.

Приготовление и введение раствора

Каждый флакон лекарственного средства Альдуразим® предназначен лишь для одноразового использования. Концентрат для приготовления раствора для инфузий разводить 0,9 % раствором натрия хлорида для инфузий в асептических условиях. При введении приготовленного раствора рекомендуется использовать систему для внутривенных инфузий, которая оборудована фильтром с размером пор 0,2 мкм.

Подготовка к инфузии лекарственного средства Альдуразим®

■ Определить нужное количество флаконов препарата Альдуразим® в соответствии с массой тела пациента. Примерно за 20 хв к применению необходимо вынуть флаконы из холодильника, для того, чтобы раствор нагрелся к комнатной температуре(не выше 30 °C).

■ Перед разведением необходимо осмотреть каждый флакон относительно наличия частей и прозрачности. Раствор должен быть прозрачным или слегка опалесцентним, бесцветным или бледно-желтого цвета без видимых частей. Не использовать флаконы с раствором с видимыми частями или измененной расцветкой.

■ Определить полный объем 0,9 % раствора натрия хлорида, необходимый для введения, в соответствии с массой тела пациента : 100 мл - если масса тела меньше или равняется 20 кг, или 250 мл - если масса тела больше 20 кг.

■ Из флакона с 0,9 % раствором натрия хлорида набрать количество раствора, который равняется объему лекарственного средства Альдуразим®, который следует добавлять.

■ Набрать необходимый объем лекарственного средства Альдуразим® из флаконов и смешать набранные объемы.

■ Прибавить необходимый объем концентрата лекарственного средства Альдуразим® до 0,9 % раствора хлорида натрия для инфузий.

■ Осторожно перемешать полученный раствор для инфузий.

■ Перед использованием провести визуальную проверку полученного раствора и убедиться в отсутствии посторонних частиц. Использовать раствор, только если он прозрачен, бесцветен и не содержит посторонних частиц.

Разведенный раствор необходимо применить немедленно. Разведенный раствор пригоден к применению в течение не больше 24 часов при условии хранения при температуре 2-8 °C(только в случае, когда приготовление раствора было выполнено в контролируемых и подтвержденных асептических условиях).

Неиспользованное лекарственное средство или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Деть.

Применяют в педиатрической практике.

Передозировка. На данный момент никаких сообщений о случаях передозировки не приходило.

Побочные реакции.

Большинство побочных явлений, связанных с применением этого препарата, во время клинических испытаний были классифицированы как реакции, связанные с инфузией, и наблюдались у 53 % пациентов, которые участвовали в клиническом исследовании 3 фазы(с длительностью применения препарату до 4 лет), и в 35 % пациентов в возрасте до 5 лет(с длительностью применения препарата до 1 года). Некоторые из этих реакций были тяжелыми. Со временем количество случаев таких реакций уменьшались. Чаще всего наблюдались такие побочные реакции(ПР) на препарат: головная боль, тошнота, боль в животе, высыпание, артралгия, боль в спине, боли в конечностях, приливы, пирексия, реакции в месте введения инфузии, повышения артериального давления, уменьшения насыщенности крови кислородом, тахикардия и озноб. По данным писляреестрацийного надзора за реакциями, связанными с инфузией, сообщалось о случаях цианоза, гипоксии, тахипноэа, пирексии, блюет, озноба и эритемы, при этом некоторые из этих реакций были тяжелыми.

Побочные реакции, которые наблюдались в течение исследования 3 фазы и его расширенного периода в 45 пациентов в возрасте от 5 лет(длительность лечения - до 4 лет), приведены в таблице с использованием таких критериев частоты : очень часто(≥ 1/10), часто(от ≥ 1/100 к < 1/10), нечасто(от ≥ 1/1000 к < 1/100), редко(от ≥ 1/10 000 к < 1/1000), очень редко(< 1/10 000), частота неизвестна(нельзя определить из доступных данных). В связи с малым количеством пациентов каждая побочная реакция, которая наблюдалась даже у одного пациента, относилась к категории "Часто".

Системы органов(согласно MedDRA)

Срок, который имеет преимущество, согласно MedDRA

Частота возникновения

Результаты лабораторных исследований

Повышение температуры тела, уменьшения насыщенности крови кислородом

Часто

Расстройства со стороны сердца

Тахикардия

Часто

Расстройства со стороны нервной системы

Головная боль

Очень часто

Парестезия, головокружение

Часто

Расстройства со стороны респираторной системы, грудной клетки и средостения

Респираторный дистрес-синдром, одышка, кашель

Часто

Цианоз, гипоксия, тахипноэ, бронхоспазм, остановка дыхания

Частота неизвестна

Расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта

Тошнота, боль в брюшной полости

Очень часто

Блюет, диарея

Часто

Расстройства со стороны кожи и подкожной ткани

Высыпание

Очень часто

Ангионевротический отек, припухлость лица, крапивница, зуд, холодный пот, аллопеция, гипергидроз

Часто

Эритема, отек лица, отек гортани, периферические отеки

Частота неизвестна

Расстройства со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани

Артропатия, артралгия, боль в спине, боль в конечностях

Очень часто

Боль в мышцах и костях

Часто

Расстройства со стороны сосудов

Приливы

Очень часто

Артериальная гипотензия, бледность, периферическое ощущение холода

Часто

Общие расстройства и реакции в месте введения

Пірексія, реакция в месте введения инфузии

Очень часто

Озноб, ощущение жара, ощущения холода, повышенная утомляемость, гриппоподобный синдром

Часто

Екстравазація

Частота неизвестна

Расстройства со стороны иммунной системы

Анафилактическая реакция

Часто

Психические расстройства

Ощущение обеспокоенности

Часто

У одного пациента с уже имеющимся обструктивным поражением дыхательных путей через 3 часы после начала введения инфузии(на 62-й неделе лечения) развилась тяжелая побочная реакция, которая проявилась крапивницей и обструкцией дыхательных путей и нуждалась проведения трахеостомии. Этот пациент имел позитивную реакцию на IgE.

Кроме того, у нескольких пациентов, которые имели в анамнезе тяжелые поражения верхних дыхательных путей и легких, обусловленные МПС И, развились тяжелые реакции, в частности бронхоспазм, остановка дыхания и отек лица(см. раздел "Особенности применения").

Детская популяция

Перечень побочных реакций на лекарственное средство Альдуразим®, зарегистрированных во время исследования второй фазы за участием в целом 20 пациенты в возрасте до 5 лет, по большей части с тяжелыми фенотиповими проявлениями заболевания, которые получали препарат в течение периода до 12 месяцев, нижеприведенный. Все эти побочные реакции были от легкого к средней степени тяжести.

Системы органов(согласно MedDRA)

Срок, который имеет преимущество, согласно MedDRA

Частота возникновения

Результаты обследований

Повышение артериального давления

Очень часто

Уменьшение насыщенности крови кислородом

Очень часто

Расстройства со стороны сердца

Тахикардия

Очень часто

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Пірексія

Очень часто

Озноб

Очень часто

В исследовании 4 фазы 33 пациенты из МПС И получали лечение согласно одному из четырех режимов дозирования : 100 ОТ/кг массы тела внутривенно 1 раз в неделю(рекомендованная доза); 200 ОТ/кг внутривенно 1 раз в неделю; 200 ОТ/кг внутривенно 1 раз на 2 недели или 300 ОТ/кг внутривенно один раз на 2 недели. Пациенты в группе рекомендованной дозы имели наименьшее количество случаев ПР, а также реакций, связанных с инфузией. Профиль реакций, связанных с инфузией, был подобным тем, которые наблюдались в других клинических исследованиях.

Описание отдельных побочных реакций.

Иммуногенность

Почти у всех пациентов образовывались антитела IgG к ларонидази. В большинстве пациентов сероконверсия происходила в трехмесячный период после начала лечения; однако у пациентов в возрасте до 5 лет с более тяжелыми фенотиповими проявлениями заболевания сероконверсия наблюдалась в большинстве случаев уже в первый месяц применения препарата(в среднем 26 дни сравнительно с 45 днями у пациентов в возрасте от 5 лет). До окончания исследования 3 фазы(или на момент преждевременного выбывания из исследования) по результатам радиоиммунной преципитации(РІП) антител не оказывались в 13 из 45 пациентов, из них у трех пациентов сероконверсия отсутствовала. У пациентов с отсутствием или низким уровнем антител наблюдалось стабильное снижение уровня гликозаминогликанив(ГАГ) в моче, тогда как у пациентов с высокими титрами антител снижения уровня ГАГ было вариабельным. Клиническая значимость этого наблюдения неизвестна, поскольку последовательной взаимосвязи между уровнем IgG- антител и конечными точками клинической эффективности не наблюдалось.

Дополнительно во время исследований второй и третьей фазы в 60 пациентов был проведен тест на реакцию нейтрализации in vitro. У 4 пациентов(с каких 3 - участники исследования 3 фазы и один - из исследования второй фазы) наблюдался пороговый или низкий уровень притеснения ферментативной активности ларонидази in vitro, что, следует думать, не влияет на клиническую эффективность та/або уменьшение уровня гликозаминогликанив в моче.

Наличие антител не кажется связанным с частотой возникновения реакций, связанных с инфузией, хотя момент наступления этих реакций обычно совпадал по времени с образованием IgG- антител. Образование антител IgE в достаточной степени не изучалось.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях. Важно сообщать о подозреваемых побочных реакциях лекарственного средства. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения "польза/риск" при применении лекарственного средства. Медицинским работникам просят сообщать обо всех подозреваемых побочных реакциях в Государственный экспертный центр МОЗ Украины.

Срок пригодности. 3 годы.

Условия хранения.

Хранить при температуре 2-8 ºС(в холодильнике) в недоступном для детей месте.

Несовместимость. При отсутствии исследований из оценки несовместимости этот препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, кроме отмеченных в разделе "Способ применения и дозы".

Упаковка. № 1: по 5 мл в флаконе, по одному флакону в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Заявитель. Джензайм Юроп Б.В., Нидерланды/ Genzyme Europe B.V., the Netherlands.

Местонахождение заявителя. Гооімеер, 10, 1411 ДД, Наарден, Нидерланды/ Gooimeer 10, 1411 DD Naarden, the Netherlands.

Производители.

Mаркування и вторичная упаковка, контроль качества ГЛЗ(за исключением теста на стерильность), выпуск серии :

ДЖЕНЗАЙМ ЛІМІТЕД/ GENZYME LIMITED.

Конечное наполнение флаконов(первичная упаковка), проведения теста на стерильность:

Веттер Фарма-Фертігунг ГмбХ енд Ко.КГ, Германия/ Vetter Pharma - Fertigung GmbH & Co. KG, Germany.

Конечное наполнение флаконов(первичная упаковка), проведения теста на стерильность:

Джубілент XoллicтерСтіер ЛЛC, США/ Jubilant HollisterStier LLC, USA.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

37 ХОЛЛАНДС РОУД, ХАВЕРХІЛЛ, СВ9 8PU, Великая Британия/

37 HOLLANDS ROAD, HAVERHILL, СВ9 8PU, United Kingdom.

Ейзенбенштрассе 2-4, 88085 Лангенарген, Німеччина/

Eisenbahnstrasse 2-4, 88085 Langenargen, Germany.

3525 Норт Ріджал Стріт, Спокан, WА 99207, США/

3525 North Regal Street, Spokane, WA 99207, USA.

Другие медикаменты этого же производителя

АЛЬДУРАЗИМ® — UA/8093/01/01

Форма: концентрат для раствора для инфузий, 100 ОТ/мл, № 1: по 5 мл в флаконе, по 1 флакону в картонной коробке

МИОЗИМ — UA/11618/01/01

Форма: порошок для приготовления концентрата для раствора для инфузий по 50 мг, 1 флакон с порошком в картонной пачке

ФАБРАЗИМ® — UA/10306/01/01

Форма: порошок для приготовления концентрата(5 мг/мл) для раствора для инфузий по 5 мг или по 35 мг в флаконе; по 1 флакону в картонной коробке

ТИМОГЛОБУЛИН® — UA/15575/01/01

Форма: лиофилизированный порошок для приготовления концентрата для раствора для инфузий по 25 мг № 1: по 1 флакону в картонной коробке

ТИРОГЕН® 0,9 мг — UA/9743/01/01

Форма: порошок для приготовления раствора(0,9 мг/мл) для инъекций по 1,1 мг, 2 флаконы с порошком в картонной коробке