Тимоглобулин®

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

Тимоглобулін®

(Thymoglobuline®)

Состав

действующее вещество: иммуноглобулин против тимоцита человека кроличий;

1 флакон содержит 25 мг иммуноглобулина против тимоцита человека кроличьего. После растворения в 5 мл воды для инъекций 1 мл концентрата содержит иммуноглобулину против тимоцита человека кроличьего - 5 мг/мл, что отвечает 25 мг/5 мл на 1 флакон;

вспомогательные вещества: глицин, натрию хлорид, маннит(Е 421).

Врачебная форма. Лиофилизированный порошок для приготовления концентрата для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: кремово-белый лиофилизированный порошок для приготовления концентрата для раствора для инфузий.

Фармакотерапевтична группа. Селективные иммуносупрессоры. Код АТХ L04A A04.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Иммуноглобулин против тимоцита человека кроличий является селективным иммуносупрессивным средством(действует на Т-лімфоцити).

Механизм действия иммуноглобулина против тимоцита человека кроличьего следующий:

Т-клітини выводятся из кровообращения с помощью комплемент-залежного лизиса и потом Fc- зависимого механизма опсонизации, опосредствованного системой моноцитов и фагоцитов. Тимоглобулін® распознает большинство молекул, привлеченных в каскад активации Т-клітин во время отторжения трансплантата, таких как CD2, CD3, CD4, CD8, CDl1a, CD18, CD25, HLA - DR и HLA класс І.

Истощение лимфоцитов представляет, вероятно, первичный механизм иммуносупрессии, вызванный иммуноглобулином против тимоцита человека кроличьим.

Иммуноглобулин против тимоцита человека кроличий, кроме эффекта истощения Т-клітин, запускает другие функции лимфоцитов, связанные с их иммуносупрессивной активностью.

lп vitro при концентрации, которая представляет приблизительно 0,1 мг/мл, Тимоглобулін® активирует Т-клітини и стимулирует их пролиферацию(таким же способом для субпопуляций CD4+ и CD8+) вместе с синтезом интерлейкина IL - 2 и интерферону IFN - y и экспрессией CD25. Эта митогенная активность сначала привлекает CD2. При высших концентрациях иммуноглобулин против тимоцита человека кроличий ингибуе пролиферативные ответы лимфоцитов на другие митогени с пост-транскрипцийним блокированием синтеза INF -у и CD25, однако не уменьшая секрецию IL - 2.

Іп vitro Тимоглобулін® не активирует В-клітини.

У пациентов, которые получали Тимоглобулін®, наблюдалось незначительное повышение риска развития В-клітинної лимфомы, которая может быть объяснена нижеследующими механизмами, :

• отсутствие активации В-клітин и, как следствие, отсутствие дифференциации плазмоцитов;
• антипролиферативная активность против В-клітин и определенных лимфобластоидних клеточных линий.

При иммуносупрессии в связи с трансплантацией органов у пациентов, которые получают лечение иммуноглобулином против тимоцита человека кроличьим, уже на 1-й день после начала лечения наблюдается выраженная лимфопения(что выражается больше чем 50 % истощениям в сравнении с начальным показателем). Лимфопения хранится в ходе лечения и по завершению курса терапии. В среднем, приблизительно в 40 % пациентов через 3 месяцы возобновляется больше чем 50 % начального количества лимфоцитов.

Мониторинг субпопуляций лимфоцитов(CD2, CD3, CD4, CD8, CD14, CD19 и CD25) подтвердил широкий спектр специфичности Т-клітин Тимоглобуліну®. После первых 2 недель лечения абсолютное количество всех субпопуляций, кроме В-лимфоцитов и моноцитов, показывает значительное истощение(свыше 85 % CD2, CD3, CD4, CD8, CD25, CD56 и CD57).

В начале лечения для моноцитов характерное менее выраженное истощение. Почти не отмечается влиянию на В-лимфоциты. В большинстве субпопуляций возобновилось больше чем 50 % их начального уровня в конце второго месяца. Истощение СD4- клеток является очень долговременным и продолжается после 6 месяцев из, как следствие, изменением соотношения CD4/CD8.

Данные доклинических исследований

Доклинические данные не указывают на специфический риск препарата Тимоглобулін® для людей на основе стандартных исследований токсичности при применении одной или повторных доз. Не было проведено никаких исследований мутагенности, репродуктивной токсичности или генотоксичности Тимоглобуліну®.

Фармакокинетика.

После первой инфузии препарата Тимоглобулін® в дозе 1,25 мг/кг(у реципиентов при трансплантации почек) получены сывороточные уровни кроличьего иммуноглобулина от 10 до 40 мкг/мл. Сывороточные уровни постепенно уменьшаются к следующей инфузии с периодом полувыведения, которое представляет 2-3 дни.

Самые низкие уровни кроличьего иммуноглобулина растут постепенно и достигают 20-170 мкг/мл в конце 11-дневного курса лечения. В дальнейшем наблюдается его постепенное снижение после прекращения лечения иммуноглобулином против тимоцита человека кроличьим. Однако кроличий иммуноглобулин определяется в 80 % пациентов через 2 месяцы по завершению терапии.

В приблизительно 40 % пациентов наблюдалась значительная(существенная) иммунизация против кроличьего иммуноглобулина. В большинстве случаев иммунизация развивалась в течение первых 15 дни от начала лечения. У пациентов с иммунизацией отмечается более быстрое снижение уровней кроличьего иммуноглобулина.

Клинические характеристики

Показание

Иммуносупрессия при трансплантации: профилактика и лечение отторжения трансплантата. Профилактика острой и хронической реакции "трансплантат против хозяина" после трансплантации гемопоетичних стволовых клеток.

Лечение резистентной к стероидам острой реакции "трансплантат против хозяина".

Лечение апластичной анемии(гематология).

Противопоказание

- Острые или хронические инфекции, которые являются противопоказанием для любой дополнительной иммуносупрессии.

- Гиперчувствительность к кроличьим белкам или к любому из вспомогательных веществ препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Комбинации, которые следует принять к сведению, :

· Циклоспорин, такролимус, микофенолят мофетилу: риск развития чрезмерной иммуносупрессии с риском лимфопролиферации.

· Живые атенуйовани вакцины: риск развития системной инфекции в результате применения вакцины, которая может потенциально приводить к летальному следствию. Этот риск растет у пациентов со сниженным иммунитетом через основное заболевание(апластична анемия).

Иммуноглобулин против тимоцита человека кроличий может повлечь образования антител, которые вступают в реакцию с другими кроличьими иммуноглобулинами.

Тимоглобулін® не продемонстрировал влияния на любые стандартные клинические лабораторные исследования с применением иммуноглобулинов. Однако Тимоглобулін® может влиять на результаты иммунологических тестов на основе кроличьих антител и пробу на перекрестную совместимость или исследование цитотоксичности с применением тест-антигенових антител.

Особенности применения

Тимоглобулін® необходимо всегда применять под жестким врачебным контролем в стационаре, и по состоянию пациентов во время проведения инфузии следует тщательным образом присматривать.

Нужно с особенным вниманием применять препарат Тимоглобулін® у пациентов со случаями атопии в анамнезе, например, с аллергией, астмой или экземой.

Предостережение

Імуно-опосередковані реакции

Изредка отмечались тяжелые імуно-опосередковані реакции при применении Тимоглобуліну®, что состояли из анафилаксии или тяжелого синдрома высвобождения цитокинов(СВЦ). Очень редко сообщалось об анафилактических реакциях с летальным следствием(см. раздел "Косвенное действие"). При возникновении анафилактической реакции необходимо немедленно прекратить инфузию препарата и начать надлежащую неотложную терапию. Любое дальнейшее введение Тимоглобуліну пациенту со случаем анафилаксии во время применения Тимоглобуліну в анамнезе возможно лишь после серьезной оценки соотношения риск/польза.

Тяжелые острые реакции, связанные с инфузией, совпадают с синдромом высвобождения цитокинов, что предопределен высвобождением цитокинов активированными моноцитами и лимфоцитами. Изредка эти зарегистрированные реакции ассоциируются с тяжелыми кардиореспираторнимим осложнениями та/або летальным следствием(см. раздел "Косвенное действие" и меры "Предосторожностей при использовании" этого раздела).

Инфекционное заболевание

Тимоглобулін®, как правило, используется в комбинации с другими иммуносупрессивными средствами. Сообщалось об инфекционных заболеваниях(бактериальные, грибковые, вирусные и протозойные), реактивацию инфекциях(в частности, цитомегаловирусной [ЦМВ]) и сепсисе после введения Тимоглобуліну® в комбинации с разными иммуносупрессивными средствами. Изредка эти инфекции могут быть летальными.

Меры предосторожностей при использовании

Общие

Необходимое дозирование для Тимоглобуліну® отличается от дозирования других препаратов глобулина против тимоцита(АТГ), поскольку отличаются состав и концентрации белков в зависимости от источника АТГ, который используется. Принимая во внимание это, врач должен с осторожностью назначать дозу в зависимости от препарата АТГ, который вводится.

Четкое соблюдение рекомендованной дозы и времени инфузии может уменьшить частоту возникновения и степень тяжести реакций, связанных с инфузией. Кроме того, уменьшение скорости инфузии может минимизировать много из этих реакций. Премедикация с помощью антипиретикив, кортикостероидов та/або антигистаминив может уменьшить частоту и степень тяжести этих побочных реакций.

Высокая скорость инфузии была связана с сообщением о случаях СВЦ. Изредка тяжелый СВЦ может приводить к летальному следствию.

Влияние на показатели крови

Были установлены тромбоцитопения та/або лейкопения(в том числе лимфопения и нейтропения), которые являются обратными после коррекции дозы. Если тромбоцитопения та/або лейкопения не является частью основной болезни или не связаны с состоянием, для лечения которого вводится Тимоглобулін®, предлагается уменьшить дозу(см. раздел "Способ применения и дозы").

Под время и после терапии Тимоглобуліном® следует контролировать количество лейкоцитов и тромбоцитов.

Инфекция

После введения Тимоглобуліну® в комбинации с разными иммуносупрессивными средствами сообщалось о развитии инфекций, реактивацию инфекции и сепсисе. Рекомендуется тщательным образом присматривать по состоянию пациента и проводить противоинфекционную профилактику.

Злокачественные новообразования

Использование иммуносупрессивных средств, включая Тимоглобулін®, может повысить частоту возникновения злокачественных новообразований, в том числе лимфомы или посттрансплантационного лимфопролиферативного заболевания(ПТЛЗ) (какие могут быть вирусного происхождения). Эти события иногда связаны с летальными последствиями(см. раздел "Косвенное действие").

Риск передачи возбудителей инфекции

В производстве кроличьего иммуноглобулина используется сырье человеческого происхождения. Стандартные средства для профилактики инфекций, которые возникают при использовании препаратов, изготовленных из компонентов человеческой крови, включают тщательный отбор сырья и введения эффективных стадий производства для инактивации/уничтожения вирусов. Невзирая на эти мероприятия, нельзя полностью исключить возможность передачи возбудителей инфекции. Этот риск также касается неизвестных или возникающих вирусов и другого патогена.

Принятые меры считаются эффективными относительно вирусов, покрытых оболочкой, таких как ВИЧ, вирус гепатита В и гепатиту С и непокрытого оболочкой вируса гепатита А.

Принятые меры могут иметь ограниченные возможности относительно непокрытых оболочкой вирусов, таких как Парвовирус В19.

Инфицирование Парвовирусом В19 может быть опасным для беременных женщин(инфицирование плода) и для лиц, чья иммунная система ослабленная, или тех, кто страдает на некоторые типы анемии.

Настоятельнее рекомендуется для обеспечения возможности отслеживания происхождения препарата документировать имя пациента и номер серии препарата при каждом введении Тимоглобуліну®.

Рекомендации относительно инфузии Тuмоглобуліну®

Как и в случае любой инфузии, могут возникать реакции в месте инфузии, которые включают боль, отек и покраснение.

Вакцинация

Безопасность прививки атенуйованими живыми вакцинами после лечения Тимоглобуліном® не исследовалась; таким образом, для пациентов, которые недавно получали Тимоглобулін®, не рекомендуется проводить профилактические прививки атенуйованими живыми вакцинами(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Применение в период беременности или кормления груддю

Беременность

Исследования относительно влияния Тимоглобуліну® на репродуктивную функцию не проводили(см. раздел "Данные доклинических исследований"). Потенциальный риск для людей неизвестен. Нельзя использовать Тимоглобулін® в период беременности без крайней необходимости.

Кормление груддю

Неизвестно, или иммуноглобулин против тимоцита человека кроличий проникает в грудное молоко. Поскольку другие иммуноглобулины проникают в молоко матери, во время терапии Тимоглобуліном® кормления груддю нужно прекратить.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Принимая во внимание возможные косвенные действия, которые могут возникать во время инфузии Тимоглобуліну®, в частности СВЦ, не рекомендуется руководить автомобилем и работать со сложными механизмами во время курса лечения Тимоглобуліном®.

Способ применения и дозы

Дозирование

Дозирование зависит от показания, режиму введения и возможной комбинации с другими иммуносупрессивными средствами. В качестве стандарта возможное использование следующих рекомендаций относительно дозирования. Лечение можно быть прекратить без постепенного снижения дозы.

- Иммуносупрессия при трансплантации

· Профилактика острой реакции отторжения трансплантата

1-1,5 мг/кг массы тела на сутки в течение 2-9 дней после трансплантации почки, поджелудочной железы или печенки и в течение 2-5 дней после трансплантации сердца, которое отвечает общей дозе 2-7,5 мг/кг при трансплантации сердца и 2-13,5 мг/кг для других органов.

· Лечение острой реакции отторжения трансплантата

1,5 мг/кг/сутки в течение 3-14 дней, что отвечает общей дозе, ровной 4,5-21 мг/кг.

- Профилактика острой и хронической реакции "трансплантат против хозяина"

При трансплантации(костного мозга или гемопоетичних стволовых клеток из периферической крови) от семейных не- НLА- идентичных доноров или от несемейных HLA- идентичных доноров, рекомендуется вводить Тимоглобулін® в качестве предыдущей терапии взрослым пациентам в дозе 2,5 мг/кг/сутки, начиная со дня - 4 до дня - 2 или - 1, что отвечает общей дозе 7,5-10 мг/кг.

- Лечение резистентной к стероидам острой реакции "трансплантат против хозяина"

Дозирование определяется индивидуально. Обычно доза представляет 2-5 мг/кг/сутки в течение 5 дней.

- Лечение апластичной анемии

2,5-3,5 мг/кг/сутки в течение 5 дней подряд, что отвечает общей дозе 12,5-17,5 мг/кг. Применения этого препарата для лечения апластичной анемии не исследовали в контролируемых клинических испытаниях.

Коррекция дозы

Были выявлены тромбоцитопения та/або лейкопения(в том числе лимфопения и нейтропения), которые являются обратными после коррекции дозы. Если тромбоцитопения та/або лейкопения не является частью основной болезни или не связаны с состоянием, для лечения которого вводится Тимоглобулін®, существуют следующие варианты снижения дозы :

• следует рассмотреть вопрос о снижении дозы, если количество тромбоцитов представляет 50000-75000 клетки/мм3, или если количество лейкоцитов ─ 2000-3000 клетки/мм3;
• следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения Тимоглобуліном®, если развивается персистуюча и тяжелая тромбоцитопения(<50000 клетки/мм3) или развивается лейкопения(<2000 клетки/мм3).

Способ введения

Иммуноглобулин против тимоцита человека кроличий обычно вводится в соответствии с терапевтической схемой, которая сочетает несколько иммуносупрессивных средств.

Перед инфузией иммуноглобулина против тимоцита человека кроличьего необходимо внутривенно ввести дозу кортикостероидов и антигистаминных препаратов.

Осуществлять медленную внутривенную инфузию в вену большого калибра. Корректировать скорость инфузии таким образом, чтобы ии общая длительность представляла не менее 4 часов.

Указания относительно приготовления раствора и утилизации

Растворять порошок в 5 мл стерильной воды для инъекций для получения раствора, который содержит 5 мг белка на мл. Растворение нужно проводить в соответствии с правилами надлежащей практики, в частности относительно асептики.

Готовый к применению раствор является прозрачным и слегка опалесцентним. Раствор необходимо визуально осмотреть на наличие частей и изменения цвета. В случае присутствия некоторых твердых частей, продолжать осторожно переворачивать флакон к их полному исчезновению. В случае, если твердые части остались, флакон не использовать.

Рекомендуется немедленно применять приготовленный раствор. Каждый флакон предназначен для одноразового использования. В зависимости от суточной дозы может быть необходимым приготовления раствора из нескольких флаконов препарата Тимоглобулін®. В этом случае следует определять количество флаконов, необходимых для использования, округлив вычисленное значение к ближайшему большему количеству флаконов. Во избежание неумышленного введения твердых частей из приготовленного раствора, рекомендуется вводить Тимоглобулін® через 0,2-мкм присоединенный фильтр. Суточную дозу развести в растворе для инфузии(раствор натрия хлорида 9 мг/мл(0,9 %) для инъекций или 5 % глюкоза) таким образом, чтобы получить общий объем инфузии от 50 до 500 мл(обычно 50 мл/флакон). Препарат нужно вводить в тот же день. Любой неиспользованный препарат или отходы необходимо должным образом утилизировать.

Деть. Ограниченные даны относительно применения препарата детям.

Передозировка.

Неосторожная передозировка может повлечь лейкопению(в том числе лимфопению и нейтропению) и тромбоцитопению. Эти косвенные действия являются обратными после коррекции дозы или прекращения лечения(см. раздел "Способ применения и дозы"). Специального антидота не существует.

Побочные реакции

Косвенные действия на основании результатов Французьського многоцентрового постмаркетингового исследования

С июня в 1997 г. по март в 1998 г. 18 французских трансплантационных центров принимали участие во французском многоцентровом посмаркетинговому исследовании French Multicenter Post - marketing Surveillance Study - 00РТF0.

Всего 240 пациенты принимали участие в этом проспективном обсервацийному когортному одногрупповом исследовании. Все больные получали Тимоглобулін® в качестве профилактики острого отторжения трансплантата почки. Даны из безопасности в таблице отображают все косвенные действия, о которых сообщалось в исследовании, независимо от установленной взаимосвязи с применением Тимоглобуліну®.

Со стороны кровеносной и лимфатической системы

Очень распространены *: Лимфоцитопения, нейтропения, тромбоцитопения

Со стороны дыхательной системы

Распространенные**: Диспноэ(одышка)

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Распространены: Диарея, дисфагия, тошнота, блюет

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Распространены: Зуд, высыпание

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительных тканей

Распространены: Миалгия

Инфекционные заболевания и инвазия

Очень распространены: Инфекция

Доброкачественные, злокачественные и неопределенные новообразования(в том числе киста и полипы)

Распространены: Злокачественные новообразования

Со стороны сосудов

Распространены: Гипотензия

Общие расстройства и состояние участка введения

Очень распространены Лихорадка

Распространены Тремор

Со стороны иммунной системы

Распространены Сывороточная болезнь

* Очень распространены(≥1/l0)

** Распространены:(≥1/100 к <1/10)

Реакции, связанные с инфузией, и расстройства иммунной системы

Реакции, связанные с инфузией, могут возникать после введения Тимоглобуліну® и развиваются сразу после первой или второй инфузии во время одного курса терапии Тимоглобуліном®. Клинические проявления реакций, связанных с инфузией, включали некоторые следующие признаки и симптомы : лихорадка, озноб/дрожания, диспноэ, тошнота/блюющего, диарея, гипотензия или гипертензия, недомогание, высыпание, крапивница та/або головная боль. Реакции, связанные с инфузией Тимоглобуліну®, обычно легкие и транзиторные по своей природе и устраняются путем уменьшения скорости инфузии та/або медикаментозной терапией(см. раздел "Особенности применения"). При применении Тимоглобуліну® сообщалось также о временных повышениях уровней трансаминаз без клинических признаков или симптомов. Сообщалось о тяжелых и в одиночных случаях летальные анафилактические реакции(см. раздел "Особенности применения"). Летальные последствия случались у пациентов, которые не получили адреналин во время развития реакции.

Сообщалось о реакциях, связанных с инфузией, похожих на синдром высвобождениях цитокинов(см. раздел "Особенности применения"). Редко наблюдался тяжелый и потенциально угрожающий для жизни синдром высвобождения цитокинов(СВЦ). Постмаркетинговые отчеты о тяжелом СВЦ ассоциировали с кардиореспираторной дисфункцией(включая гипотензию, синдром острой дыхательной недостаточности, отек легких, инфаркт миокарда, тахикардию та/або летальное следствие). Во время постмаркетингового исследования сообщалось о таких реакциях как лихорадка, высыпание, крапивница, артралгия та/або миалгия, которая указывает на возможную сывороточную болезнь. Сывороточная болезнь имеет тенденцию развиваться от 5 до 15 дней после начала терапии Тимоглобуліном®. Симптомы обычно самообмежени или быстро устраняются с помощью лечения кортикостероидами.

Отмечались также местные побочные реакции, такие как боль в месте инфузии и периферический

тромбофлебит.

Косвенные действия в результате иммуносупрессии

После введения Тимоглобуліну® в комбинации с разными иммуносупрессивными средствами сообщалось об инфекционных заболеваниях, реактивацию инфекциях, фебрильну нейтропении и сепсисе(см. раздел "Особенности применения"). В редких случаях эти инфекции имели летальное следствие. Редко отмечались злокачественные новообразования, включая, кроме других, посттрансплантационные лимфопролиферативные заболевания(ПТЛЗ) и другие лимфомы(какие могут иметь вирусное происхождение), а также солидные опухоли(см. раздел "Особенности применения"). Эти побочные эффекты всегда наблюдались у пациентов, которые получали комбинацию нескольких иммунодепрессантов, а иногда имели летальные последствия.

Относительно безопасности относительно передачи возбудителей инфекции см. раздел "Особенности применения".

Сообщение о подозреваемых нежелательных явлениях

Сообщения о подозреваемых нежелательных явлениях по получении регистрационного удостоверения очень важны. Это дает возможность постоянно контролировать соотношение "польза/риски" лекарственного средства. Медицинским работникам нужно сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях.

Срок пригодности. 3 годы.

Рекомендуется сразу же использовать приготовленный раствор после его возобновления и разведения с целью предотвращения микробной контаминации. Стабильность химических и физических показателей во время применения была продемонстрирована в течение 24 часов при температуре от 2 до 8 °C. Срок хранения готового к применению раствора не должен превышать 24 часы при температуре от 2 до 8 °C.

Условия хранения.

Хранить в недоступном для детей месте. Хранить при температуре от 2 до 8 °С(в холодильнике), в защищенном от света месте. Не замораживать.

Несовместимость

На основании единственного исследования совместимости установлено, что при комбинации Тимоглобуліну®, гепарина и гидрокортизона в глюкозному растворе для инфузий выпадает осадок и его применять не рекомендуется. При отсутствии других исследований на совместимость, Тимоглобулін® не следует смешивать с другими лекарственными средствами, кроме отмеченных в разделе "Способ применения и дозы" .

Упаковка

№ 1: по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

Производитель ответственен за выпуск серии :

Джензайм Поліклоналс САС, Франция/Genzyme Polyclonals SAS, France.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

23, Бульвар Шамбо где ля Брюєр 69007 Лион, Франция/23 boulevard Chambaud de la Bruyere 69007 Lyon, France.

Заявитель

Джензайм Юроп Б.В., Нидерланды/Genzyme Europe B.V., The Netherlands.

Местонахождение заявителя и адреса места осуществления его деятельности

Гоймеєр 10, 1411 ДД Наарден, Нидерланды / Gooimeer 10, 1411 DD Naarden, The Netherlands.