Церезим® 400 Од

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ЦЕРЕЗИМ® 400 ОД

(CEREZYME® 400 U)

Состав

действующее вещество: imiglucerase;

1 флакон препарата содержит 400 ОД* имиглюцерази**;

1 мл раствора содержит 40 ОД(приблизительно 1,0 мг) имиглюцерази(400 ОД/10 мл);

вспомогательные вещества: маннит(Е 421), натрию цитрат, кислоты лимонной моногидрат, полисорбат 80.

* 1 единица(ОД) равняется количеству фермента, которое катализирует гидролиз 1 мкмоль cинтетичного субстрата паранитрофенил β, - D- глюкопиранозиду(pNP - Glc) за 1 хв при температуре 37 °С.

Врачебная форма. Порошок для приготовления концентрата для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: лиофилизированный порошок белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтична группа. Средства, которые влияют на пищеварительную систему и метаболические процессы. Энзимы. Код АТХ А16А В02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия. Болезнь Гоше - редкое рецессивное наследственное нарушение обмена веществ, вызванное недостаточностью лизосомальных ферментов кислой β-глюкозидази. Этот фермент расщепляет глюкозилцерамид, главный компонент липидной структуры клеточных мембран, на глюкозу и церамид.

** Іміглюцераза - это модифицированная форма кислого β-глюкозидази человека, изготовленная за ДНК-рекомбінантною технологией из клеток яичника китайского хомяка(Chinese Hamster Ovary), с модификацией маннозы для нацеливания на макрофаги.

Фармакодинамічні эффекты. Іміглюцераза(рекомбинантная макрофагнацилена β-глюкоцереброзидаза) замищуе недостаточную ферментную активность, гидролизуя глюкозилцерамид и, таким образом, корректируя первичную патофизиологию и предупреждая вторичную патологию.

Церезим® 400 ОД уменьшает размер селезенки и печенки, улучшает или нормализует состояние при тромбоцитопении и анемии, улучшает или нормализует минеральную плотность костной ткани и вес костного мозга и уменьшает или устраняет костную боль и костный криз. Церезим® 400 ОД уменьшает скорость затраты энергии в состоянии спокойствия. Церезим® 400 ОД показал себя как препарат, который улучшает как ментальный, так и физический аспекты качества жизни при болезни Гоше. Церезим® 400 ОД уменьшает уровень хитотриозидази - биомаркера накопления глюкозилцерамиду в макрофагах и реакции на лечение. У детей Церезим® 400 ОД нормализовал половое развитие, давая возможность достичь нормального роста, а также нормальной минеральной плотности костной ткани во взрослом возрасте.

Клиническая эффективность и безопасность. Скорость и степень реакции на лечение препаратом Церезим® 400 ОД зависят от введенной дозы.

В целом улучшение в системах органов с более быстрым обменом веществ, таких как гематологические, могут быть значительно быстрее, чем в системах с более медленным метаболизмом, в частности в костях.

В ICGG Gaucher реестровом анализе большой группы пациентов(n=3D528) с болезнью Гоше, тип 1, эффект, связанный со временем и дозой применения препарата Церезим® 400 ОД, наблюдался для гематологических и висцеральних параметров(количество тромбоцитов, концентрация гемоглобина, объем селезенки и печенки) при применении диапазона доз 15, 30 и 60 ОТ/кг массы тела 1 раз на 2 недели. Пациенты, которым применили 60 ОТ/кг массы тела 1 раз на 2 недели, продемонстрировали более быстрое улучшение и больший максимальный эффект от лечения сравнительно с пациентами, которым применяли меньшие дозы препарата.

Подобно этому в ICGG Gaucher реестровом анализе минеральной плотности костной ткани с использованием двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии(DXA) у 342 пациентов через 8 годы лечения была достигнута нормальная минеральная плотность костной ткани при применении препарата Церезим® 400 ОД в дозе 60 ОТ/кг массы тела 1 раз на 2 недели, но этот эффект не отмечался при применении низших доз - 15 и 30 ОТ/кг массы тела 1 раз на 2 недели(Wenstrup et al, 2007).

В ходе исследования при участии 2 групп пациентов, которые получали препарат в средней дозе 80 ОТ/кг массы тела 1 раз на 4 недели и 30 ОТ/кг массы тела 1 раз на 4 недели и в которых показатель степени поражения костного мозга ≥ 6, большинство пациентов группы применения большей дозы(33 %; n=3D22), достигли уменьшения этого показателя на 2 пункты через 24 месяцы лечения препаратом Церезим® 400 ОД сравнительно с пациентами из группы, где применяли низшую дозу(10 %; n=3D13) (de Fost et al, 2006).

Лечение с применением препарата Церезим® 400 ОД в дозе 60 ОТ/кг массы тела 1 раз на 2 недели продемонстрировало улучшение состояния при костной боли уже через 3 месяцы, уменьшение случаев костного криза через 12 месяцы и улучшения минеральной плотности костной ткани через 24 месяцы лечения(Sims et al, 2008).

Обычная частота осуществления инфузий ─ 1 раз на 2 недели(см. раздел "Способ применения и дозы"). Підтримуюча терапия с частотой инфузий 1 раз каждые 4 недели(Q4) при введении такой же кумулятивной(суммарной) дозы, как и при осуществлении инфузий каждые 2 недели(Q2), изучалась при участии взрослых пациентов со стабильной остаточной болезнью Гоше типа 1. Изменения от начального уровня показателей гемоглобина, тромбоцитов, объема печенки и селезенки, костного криза и поражения костей представляли предварительно установленную комбинированную конечную точку; достижения или поддержания установленных терапевтических целей в лечении болезни Гоше относительно гематологических и висцеральних параметров представляли дополнительную конечную точку. 63 % пациентов, которые лечились по схеме Q4, и 81 % пациента, который лечился по схеме Q2, достиг комбинированной конечной точки через 24 месяцы; разница не была статистически значимой учитывая 95 % доверительный интервал(- 0,357, 0,058). 89 % пациенты, которые лечились по схеме Q4, и 100 % пациенты, которые лечились по схеме Q2, достигли конечных точек, которые базировались на терапевтических целях; разница не была статистически значимой учитывая 95 % доверительный интервал(- 0,231, 0,060). Схему осуществления инфузий Q4 можно рассматривать как возможный вариант лечения для некоторых взрослых пациентов со стойкой остаточной болезнью Гоше типа 1, но клинические данные относительно этого ограничены(недостаточные).

Специальных контролируемых клинических исследований влияния препарата Церезим® 400 ОД на неврологические проявления болезни не проводили. Поэтому невозможно сделать никаких выводов относительно эффективности ферментозамисной терапии при неврологических проявлениях.

Врачам необходимо регистрировать пациентов с болезнью Гоше, включая пациентов с хронической нейронопатиею, в реестре "ICGG Gaucher Registry". Даны об этих пациентах будут анонимно собирать в отмеченном Реестре. Целью создания "ICGG Gaucher Registry" является улучшение понимания болезни Гоше и оценка эффективности ферментозамисной терапии, которая в результате способствует улучшению безопасности и эффективности применения препарата Церезим® 400 ОД.

Доклинические исследования безопасности. Стандартные фармакологические доклинические исследования безопасности, исследования токсичности при однократном и многократном введении и исследования генотоксичности имиглюцерази не выявили особенную опасность препарата для человека.

Фармакокинетика. Равновесная ферментная активность имиглюцерази в 4 дозах(7,5; 15; 30; 60 ОТ/кг) достигается через 30 хв после начала внутривенного введения препарата Церезим® 400 ОД в течение 1 часа. Прекращение инфузии приводит к быстрому снижению ферментной активности в плазме, при этом период полувыведения имиглюцерази колеблется в пределах от 3,6 до 10,4 мин. Среднее значение показателя плазматического клиренса достигает 14,5±4,0(диапазон: 9,8 - 20,3) мл/хв/кг. Средний объем распределения имиглюцерази с поправкой на массу тела представляет 0,12 ± 0,02(диапазон: 0,09 - 0,15) л/кг.

Эти данные не рассматриваются как зависимые от дозы или длительности инфузии, поскольку только 1 или 2 больных были обследованы при каждой дозе и скорости инфузии.

Клинические характеристики

Показание. Церезим® 400 ОД(имиглюцераза) показан для длительной ферментозамисной терапии больных с подтвержденным диагнозом болезни Гоше ненейронопатичного типа(тип 1) или хронического нейронопатичного типа(тип 3), которые имеют клинически значимые неневрологические проявления болезни, к которым принадлежат, :

К неневрологическим проявлениям болезни Гоше принадлежат:

- анемия(после исключения других ее причин, в частности дефициту железа);

- тромбоцитопения;

- болезни костей(после исключения других причин, в частности дефициту витамина D);

- гепатомегалия или спленомегалия.

Противопоказание. Повышенная чувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных веществ препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследований относительно взаимодействия с другими лекарственными средствами не проводили.

Особенности применения

Гиперчувствительность. После скринингового имуноферментного твердофазного анализа(ELISA) с дальнейшим пидтверджувальним радиоимунопреципитацийним анализом было установлено, что в течение первого года терапии IgG- антитела до имиглюцерази образуются приблизительно в 15 % пациентов. Обычно антитела к препарату Церезим® 400 ОД образуются в течение первых 6 месяцы и редко образуются после 12 месяцев терапии. Больные с подозрением на снижение эффективности терапии нуждаются периодического мониторинга относительно образования IgG- антител к имиглюцерази.

Пациенты с антителами к имиглюцерази имеют высокий риск возникновения реакций гиперчувствительности(см. раздел "Побочные реакции"). Если больной имел в анамнезе реакции, которые вызывали гиперчувствительность, рекомендуется определение наличия антител к имиглюцерази. Как и любой другой белковый продукт, который вводится внутривенно, Церезим® 400 ОД может вызывать очень серьезные реакции гиперчувствительности по типу аллергических, однако это случается редко. Если у пациента возникла такая реакция, введение препарата Церезим® 400 ОД нужно немедленно прекратить; рекомендуется проведение соответствующей терапии. Неотложную медицинскую помощь нужно оказать в соответствии с существующими медицинскими стандартами.

Пациенты, в которых определялись антитела или наблюдались признаки гиперчувствительности к Цередази(алглюцерази), должны находиться под особенно тщательным надзором при лечении препаратом Церезим® 400 ОД(имиглюцеразой).

Вспомогательные вещества. Это лекарственное средство содержит натрий и разводится 0,9 % раствором натрия хлорида(см. раздел "Способ применения и дозы"). После растворения к концентрации 400 ОД имиглюцерази в 10 мл полученный раствор содержит 1,24 ммоль натрию. Это следует принимать во внимание пациентам, которые соблюдают натриевую диету с контролем потребления натрия.

Легочная гипертензия. Известным осложнением болезни Гоше является легочная гипертензия. Пациенты, которым была осуществлена спленэктомия, имеют повышенный риск развития легочной гипертензии. Терапия с применением препарата Церезим® 400 ОД в большинстве случаев уменьшает потребность в спленэктомии, раннее лечение препаратом Церезим® 400 ОД связывалось с меньшим риском развития легочной гипертензии. Рекомендуется мониторинг состояния больного с целью выявления легочной гипертензии после диагностирования болезни Гоше, а также и в дальнейшем. Пациенты, в которых диагностирована легочная гипертензия, в частности, должны получать соответствующие дозы препарата Церезим® 400 ОД, чтобы гарантировать контроль за болезнью Гоше, которая лежит в основе этого заболевания, а также следует оценить состояние этих пациентов относительно необходимости проведения дополнительного специфического лечения легочной гипертензии.

Применение в период беременности или кормления груддю

Беременность. Ограниченные даны(в первую очередь получены из спонтанных сообщений и опубликованных обзоров) касательно свыше 150 беременных, которые принимали Церезим® 400 ОД, показывают, что применение препарата целесообразно для обеспечения контроля за болезнью Гоше во время беременности. Также полученные данные не подтверждают никакой мальформацийной токсичного действия на плод, хоть статистическое подтверждение этого слишком низкое. Крайне редко сообщалось об эмбрионной смерти/внутриутробную гибель плода, однако достоверно неизвестно, связано это с применением препарата Церезим® 400 ОД или с течением самой болезни Гоше.

Исследований для оценки влияния препарата Церезим® 400 ОД на беременность животных, развитие плода, роды и послеродовое развитие не проводилось. Неизвестно, или проникает Церезим® 400 ОД через плаценту и влияет ли на развитие плода.

У беременных пациенток с болезнью Гоше и тех, кто намеревается забеременеть, оценка риска-пользы лечения необходима в каждом отдельном случае, для каждой беременности.

У пациенток с болезнью Гоше во время беременности и в послеродовой период возможные периоды повышенной активности болезни. Это включает повышенный риск возникновения костных патологий, обострения цитопении, кровотечение и повышенную потребность в переливании крови. Известно, что беременность и кормление груддю нагружают гомеостаз кальция матери и убыстряют возобновление костной ткани. Это может способствовать возникновению костных патологий при болезни Гоше.

Женщинам, которые раньше не лечились, следует рекомендовать рассмотреть возможность начала лечения перед тем, как забеременеть, чтобы достичь оптимального уровня здоровья. Для женщин, которые лечились препаратом Церезим® 400 ОД, следует рассмотреть возможность продолжения лечения во время беременности. Тщательный мониторинг беременности и клинических проявлений болезни Гоше необходим для индивидуального подбора дозирования в соответствии с потребностями пациентки и реакцией на лечение. Следует с осторожностью назначать препарат беременным женщинам.

Кормление груддю. Неизвестно, или попадает активное вещество препарата в грудное молоко женщины, однако ферменты, достоверно, перевариваются в желудочно-кишечном тракте ребенка. Следует быть осторожными при применении препарата Церезим® 400 ОД женщинам, которые кормят груддю.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работы с другими механизмами. Церезим® 400 ОД не влияет или обнаруживает незначительное влияние на способность руководить автотранспортом и работать со сложными механизмами.

Способ применения и дозы. Лечение пациента необходимо осуществлять под надзором врача, который имеет достаточный опыт и владеет знаниями относительно лечения болезни Гоше.

Дозирование.

В связи с гетерогенностью и мультисистемностью болезни Гоше дозу препарата Церезим® 400 ОД определяют индивидуально для каждого больного с учетом клинических проявлений заболевания. После того, как определена реакция каждого пациента отдельно на все релевантные клинические проявления болезни, дозирования и частоту применения препарата можно регулировать в соответствии с конкретной целью: для поддержки уже достигнутых оптимальных параметров для всех клинических проявлений болезни или для дальнейшего улучшения тех клинических параметров, которые еще не нормализовались.

Была показанная эффективность разных схем дозирования относительно некоторых или всех неневрологических проявлений заболевания. Применение начальной дозы 60 ОТ/кг 1 раз на 2 недели приводит к улучшению гематологических и висцеральних параметрам через 6 месяцы от начала терапии, а дальнейшее лечение препаратом Церезим® 400 ОД останавливает прогресс или уменьшает тяжесть поражений костной системы.

Введение наименьшей дозы, которая представляет 15 ОТ/кг массы тела 1 раз на 2 недели, приводит к улучшению гематологических параметров и уменьшению проявлений органомегалии, однако не влияет на костную симптоматику.

Стандартной схемой лечения является одноразовая внутривенная инфузия препарата Церезим® 400 ОД каждые 2 недели(это также обычная частота, при которой получено большинство данных).

Эффективность препарата Церезим® 400 ОД для пациентов с неврологическими симптомами, больных хронической нейронопатичну болезнью Гоше, не исследованная. Поэтому ни одного специального дозового режима нельзя рекомендовать при таких проявлениях болезни(см. раздел "Фармакологические свойства. Фармакодинамика").

Способ применения.

После растворения и разведения(см. "Приготовление инфузионного раствора с использованием асептических методов") препарат применяют путем внутривенной инфузии. При начальных инфузиях Церезим® 400 ОД следует вводить со скоростью не больше 0,5 единицы на 1 кг массы тела больного за 1 мин. При следующих введениях скорость инфузии можно увеличить, но она не должна превышать 1 единицу на 1 кг массы тела за минуту. Увеличение скорости введения препарата следует осуществлять только под надзором врача.

Можно рассмотреть возможность осуществления инфузий в домашних условиях для пациентов, которые в течение нескольких месяцев хорошо переносили лечение препаратом Церезим® 400 ОД. Решение о возможности осуществления пациенту инфузий в домашних условиях следует принимать после тщательной оценки и согласно рекомендациям врача, который проводит терапию препаратом. Осуществление инфузий препарата Церезим® 400 ОД самим пациентом или доглядальником в домашних условиях требует прохождения соответствующей учебы у медицинского специалиста в клинике. Пациента или доглядальника проинструктируют относительно метода осуществления инфузий и ведения журнала лечения. Пациенты, в которых возникают побочные эффекты во время осуществления инфузий, должны немедленно прекратить применение препарата и обратиться к врачу. Следующие инфузии, возможно, необходимо будет осуществлять в клинике. При применении препарата в домашних условиях доза и скорость введения препарата должны оставаться неизменными, их нельзя изменять без надзора врача.

Медицинских работников просят регистрировать пациентов с болезнью Гоше, в том числе с хроническими нейронопатичними проявлениями заболевания, в реестре "ICGG Gaucher Registry"(см. раздел "Фармакологические свойства. Фармакодинамика").

Приготовление инфузионного раствора с использованием асептических методов.

Флакон предназначен только для одноразового приложения.

Порошок для приготовления концентрата для раствора для инфузий нужно растворить водой для инъекций, а потом развести 0,9 % раствором натрия хлорида для внутривенных введений.

Определите количество флаконов препарата, которые необходимо взять для растворения, учитывая индивидуальную схему дозирования для конкретного пациента и достаньте флаконы из холодильника.

Иногда возможны незначительные корректировки дозы для предотвращения частичного использования содержимого флакона. Дозу препарата можно округлить к значению, которое отвечает ближайшему значению содержимого полного флакона, но следует учитывать, что общее количество имиглюцерази, введенной за месяц, должно четко отвечать дозе, рассчитанной индивидуально для каждого пациента.

Растворение. Растворите содержимое флакона путем добавления к порошку 10,2 мл воды для инъекций. Не вводите воду сильной струей; перемешивайте содержимое флакона осторожно, не допуская образования волдырьков. В результате растворения образуется 10,6 мл раствора(рН приблизительно 6,1). После растворения образуется прозрачный, бесцветный раствор без любых включений.

Дальше образованный раствор разводят. Перед дальнейшим разведением визуально убедитесь в отсутствии в каждом из флаконов, предназначенных для инфузии, посторонних частиц, а также изменений цвета раствора. Не применяйте инфузионный раствор при наличии в нем примесей, посторонних частиц или если изменился его цвет.

После растворения быстро разведите содержимое флакона непосредственно перед инфузией. Хранения раствора для дальнейшего приложения не допускается. Приготовленный раствор нужно применять сразу.

Разведение. Растворен Церезим® 400 ОД содержит 40 ОД имиглюцерази в 1 мл. Из каждого из предназначенных для введения флаконов отберите по 10 мл раствора(что отвечает 400 ОД имиглюцерази) и перенесите в отдельную стерильную емкость. Разведите весь раствор препарата 0,9 % раствором натрия хлорида для внутривенных инъекций к общему объему 100 − 200 мл и осторожно перемешайте приготовленный раствор.

Введение. Разведенный раствор рекомендуется применять через 0,2-микронный встроенный фильтр с низким связыванием белка, чтобы предотвратить попадание любых частиц протеинов. Это не приводит к потере активности имиглюцерази.

Рекомендуется ввести больному разведенный раствор препарата Церезим® 400 ОД не позже чем через 3 часы после приготовления.

Разведен у 0,9 % раствора натрия хлорида препарат остается химически стабильным в течение 24 часов при условии хранения при температуре от 2 до 8 °С в месте, защищенном от света. Степень микробного загрязнения препарата зависит от соблюдения условий асептичности процедуры приготовления инфузионного раствора.

Поскольку Церезим® 400 ОД не содержит консервантов, неиспользованный препарат или его остатки необходимо уничтожить в соответствии с местными требованиями.

Церезим® 400 ОД вводят внутривенно путем инфузии в течение 1 − 2 часов. При определении скорости введения препарата следует учитывать основную рекомендацию: вводить не больше 1 ОД имиглюцерази на 1 кг массы тела больного за 1 мин.

Чтобы не уничтожать раствор, который остался в флаконе, его можно прибавить к разовой дозе препарата, определенной для каждого больного, но следует учитывать, что общее количество имиглюцерази, введенной за месяц, должно четко отвечать дозе, рассчитанной индивидуально для каждого пациента.

Деть. Нет потребности в корректировке дозы при применении препарата детям.

Передозировка. Сообщений относительно передозировки препарата доныне не приходило. Пациентам вводили препарат дозой до 240 От/кг массы тела 1 раз на 2 недели.

Побочные реакции.

Побочные эффекты приведены в таблице ниже и классифицировано за системами органов и частотой проявлений (часто (≥ 1/100 к < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 к < 1/100) и редко (≥1/10000 к <1/1000). В пределах каждой группы побочные эффекты расположенные в порядке уменьшения серьезности осложнений.

Симптомы гиперчувствительности были выявлены в целом приблизительно у 3 % пациентов(обозначено "*" в таблице выше). Возникновение этих симптомов наблюдалось под время или вскоре после введения препарата. Эти симптомы обычно поддаются лечению антигистаминными препаратами та/або кортикостероидами. Появление отмеченных признаков гиперчувствительности нуждается отмены препарата и обращения к врачу.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после утверждения лекарственного средства является важной процедурой. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения "польза/риск" для данного лекарственного средства. Медицинским работникам просят сообщать обо всех подозреваемых побочных реакциях в Государственный экспертный центр МОЗ Украины.

Срок пригодности. 2 годы.

Условия хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

Нативный препарат следует хранить в холодильнике при температуре от 2 до 8 °С.

Несовместимость. При отсутствии исследований несовместимости не следует смешивать Церезим® 400 ОД с другими лекарственными средствами.

Упаковка. В флаконах по 20 мл; по 1 или по 5 флаконы в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

ДЖЕНЗАЙМ ЛІМІТЕД/ GENZYME LIMITED.

Джензайм Iрланд Лімітед/ Genzyme Ireland Limited.

Местонахождение производителя и адрес места првадження его деятельности

37 ХОЛЛАНДС РОУД, ХАВЕРХІЛЛ, СВ9 8PU, Великая Британия/

37 HOLLANDS ROAD, HAVERHILL, СВ9 8PU, United Kingdom.

IДА Iндастрiал Парк, Олд Кiлмеаден Роуд, Ватерфорд, Iрландiя/

IDA Industrial Park Old, Kilmeaden Road, Waterford, Ireland.

Заявитель. Джензайм Юроп Б.В./ Genzyme Europe B.V.

Местонахождение заявителя та/або представителя заявителя.

Гуіміір 10,1411 ДД Наарден, Нидерланды/

Gooimeer 10, 1411 DD Naarden, The Netherlands).