Аторвастерол

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

АТОРВАСТЕРОЛ

(ATORVASTEROL®)

Состав

действующее вещество: atorvastatin;

1 таблетка, покрытые пленочной оболочкой, содержит 10,36, 20,72 или 41,44 мг аторвастатину кальция, который отвечает 10, 20 или 40 мг аторвастатину соответственно;

вспомогательные вещества: маннит(Е 421), целлюлоза микрокристаллическая, кальцию карбонат, повидон, натрию кроскармелоза, натрию лаурилсульфат, кремнию диоксид коллоидный безводен, магнию стеарат, гипромелоза, титану диоксид(Е 171), макрогол 6000, тальк.

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

10 мг: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, белого цвета, круглые, двояковыпуклые, размером 7 мм

20 мг: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, белого цвета, круглые, двояковыпуклые, размером 9 мм

40 мг: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, белого цвета, овальные, двояковыпуклые, размером 8,2×17 мм

Фармакотерапевтична группа. Препараты, которые снижают уровень холестерина и триглицеридов в сыворотке крови. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктази. Код АТХ C10A A05.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Аторвастатин являет собой синтетический гиполипидемичний лекарственный препарат. Аторвастатин является ингибитором 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермент A(ГМГ-КоА) редуктази. Этот фермент катализирует превращение ГМГ-КоА в мевалонат - ранний этап биосинтеза холестерина, который ограничивает скорость его образования.

Аторвастатин является селективным конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктази, фермента, от которого зависит скорость превращения 3-гидрокси-3-метилглутарил-коферменту A в мевалонат, речевину-попередник стерола, в том числе холестерину. Холестерин и триглицериды циркулируют в кровотоке в комплексе с липопротеином. Эти комплексы разделяются с помощью ультрацентрифугування на фракции ЛПВЩ(липопротеин высокой плотности), ЛППЩ(липопротеин промежуточной плотности), ЛПНЩ(липопротеин низкой плотности) и ЛПДНЩ(липопротеин очень низкой плотности). Триглицериды(ТГ) и холестерин в печенке включаются в состав ЛПДНЩ и высвобождаются в плазму крови для транспортировки в периферические ткани. ЛПНЩ формируются из ЛПДНЩ и катаболизируются путем взаимодействия с высокоаффинными рецепторами ЛПНЩ. Клинические и патологоанатомические исследования показывают, что повышены уровни общего холестерина(ЗХ), холестерина ЛПНЩ(ХС-ЛПНЩ) и аполипопротеину В(aпo B) в плазме крови вызывают развитие атеросклероза у человека и являются факторами риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, в то время как повышены уровни холестерина ЛПВЩ повʼязани со сниженным риском сердечно-сосудистых заболеваний.

Повышены уровни общего холестерина, холестерина ЛПНЩ и апо В(мембранный комплекс для холестерина ЛПНЩ) провоцируют развитие атеросклероза. Подобным образом снижены уровни холестерина ЛПВЩ(но его транспортного комплекса - апо В) повʼязани с развитием атеросклероза.

Эпидемиологические исследования установили, что сердечно-сосудистая заболеваемость и летальность изменяются прямо пропорционально до уровня общего холестерина и холестерина ЛПНЩ и обратно пропорционально уровню холестерина ЛПВЩ.

Аторвастатин снижает уровни общего холестерина, холестерина ЛПНЩ и апо В у пациентов с гомозиготной и гетерозиготной семейной гиперхолестеринемиею, несемейными формами гиперхолестеринемии и смешанной дислипидемиею. Аторвастатин также снижает уровни холестерина ЛПДНЩ и ТГ, а также предопределяет неустойчивое повышение уровня холестерина ЛПВЩ и аполипопротеину A - 1. Аторвастатин снижает уровень общего холестерина, холестерина ЛПНЩ, холестерина ЛПДНЩ, апо В, триглицеридов и холестерин не связан из ЛПВЩ, а также повышает уровень холестерина ЛПВЩ у пациентов с изолированной гипертриглицеридемией. Аторвастатин снижает ХС-ЛППЩ у пациентов из дисбеталипопротеинемиею.

Подобно ЛПНЩ липопротеин, обогащенный холестерином и триглицеридами, в том числе ЛПДНЩ, ЛППЩ и остатки, также могут содействовать развитию атеросклероза. Повышены уровни триглицеридов в плазме крови часто оказываются в триаде с низкими уровнями ХС-ЛПВЩ и маленькими частицами ЛПНЩ, а также в сообщении с нелипидными метаболическими факторами риска развития ишемической болезни сердца. Не было последовательно доказано, что общий уровень триглицеридов плазмы крови как таковой является независимым фактором риска развития ишемической болезни сердца. Кроме того, не было установлено независимого влияния повышения уровня ЛПВЩ или снижение уровня триглицеридов на риск коронарной и сердечно-сосудистой заболеваемости и летальности.

Аторвастатин, как и его некоторые метаболити, является фармакологически активными у человека. Главным местом действия аторвастатину является печенка, которая играет главную роль в синтезе холестерина и клиренсе ЛПНЩ. Доза препарата, в отличие от системной концентрации препарата, лучше коррелирует с уменьшением уровня холестерину ЛПНЩ. Индивидуальный подбор дозы препарата следует осуществлять в зависимости от терапевтического ответа(см. раздел "Способ применения и дозы").

Фармакокинетика.

Всасывание. Аторвастатин быстро абсорбируется после перорального приема, а максимальные его концентрации в плазме крови достигаются в течение 1-2 часов. Степень абсорбции растет пропорционально к дозе препарата. Абсолютная биодоступность аторвастатину(исходное лекарственное средство) представляет приблизительно 14 %, а системная биодоступность ингибуючеи активности относительно ГМГ-КоА-редуктази представляет приблизительно 30 %. Низкую системную доступность препарата повʼязують с предсистемным клиренсом в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта та/або предсистемной биотрансформацией в печенке. Хотя еда уменьшает скорость и степень абсорбции лекарственного препарата приблизительно на 25 % и 9 % соответственно, исходя из показателей Cmax и AUC, снижение уровня холестерина ЛПНЩ является подобным независимо от того, принимается аторвастатин с едой или отдельно. При применении аторвастатину вечером его концентрация в плазме крови была ниже(приблизительно на 30 % для Cmax и AUC), чем при утреннем приеме. Однако снижение уровня холестерина ЛПНЩ является одинаковым независимо от времени приема препарата(см. раздел "Способ применения и дозы").

Распределение. Средний оʼем распределению препарата представляет приблизительно 381 литр. Свыше 98 % препарату звʼязуеться с белками плазмы крови. Концентрационное соотношение кровь/плазма, которая представляет приблизительно 0,25, указывает на плохое проникновение препарата в эритроциты. На основании наблюдений у крыс считается, что аторвастатин способен проникать в грудное молоко(см. разделы "Противопоказания", "Применения в период беременности или кормления груддю" и "Особенности применения").

Метаболизм. Аторвастатин интенсивно метаболизуеться к орто- и парагидроксилеваних производных и разных продуктов бета-окисление. При исследованиях in vitro ингибування ГМГ-КоА-редуктази орто- и парагидроксилеваними метаболитами эквивалентное ингибуванню аторвастатином. Приблизительно 70 % циркулирующей ингибиторной активности относительно ГМГ-КоА-редуктази связано с активными метаболитами. Исследование in vitro свидетельствуют о важности метаболизма препарата цитохромом P450 3A4, что согласуется с повышенными концентрациями аторвастатину в плазме крови человека после одновременного приложения с эритромицином, известным ингибитором этого изоферменту(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Экскреция. Аторвастатин и его метаболити выводятся главным образом с желчью после печеночного но/внепеченочного метаболизма ли, однако этот препарат, очевидно, не испытывает кишечно-печеночную рециркуляцию. Средний период полувыведения препарата из плазмы крови человека представляет приблизительно 14 часы, но период полууменьшения ингибиторной активности относительно ГМГ-КоА-редуктази представляет от 20 до 30 часов через взнос активных метаболитив. После перорального приема препарата с мочой выделяется меньше чем 2 % дозы.

Пациенты пожилого возраста. Концентрации аторвастатину в плазме являются выше(приблизительно 40 % для Cmax и 30 % для AUC) у здоровых пациентов пожилого возраста(в возрасте от 65 лет), чем у молодых взрослых людей. Клинические данные свидетельствуют о большей степени снижения ЛПНЩ при применении любой дозы препарата у пациентов пожилого возраста сравнительно с молодыми людьми(см. раздел "Особенности применения").

Деть. Фармакокінетичні даны относительно пациентов детского возраста отсутствуют.

Пол. Концентрации аторвастатину в плазме крови женщин отличаются от концентраций в плазме мужчин(приблизительно на 20 % выше для Cmax и на 10 % ниже для AUC). Однако нет клинически значимого отличия в снижении уровня холестерина ЛПНЩ при применении аторвастатину мужчинам и женщинам.

Нарушение функции почек. Заболевания почек не имеют влияния на концентрации аторвастатину в плазме крови или снижения ХС-ЛПНЩ, а следовательно, корректировка дозы препарата для пациентов с нарушениями функции почек не нужна(см. разделы "Способ применения и дозы", "Особенности применения").

Гемодиализ. Невзирая на то, что у пациентов с терминальной стадией заболевания почек исследования не проводились, считается, что гемодиализ не повышает значимым образом клиренс препарата, поскольку препарат интенсивно звʼязуеться с белками плазмы крови.

Печеночная недостаточность. Концентрации аторвастатину в плазме крови заметно повышены у пациентов с хронической алкогольной болезнью печенки. Значения показателей Cmax и AUC в 4 разы более высоки у пациентов с заболеванием печенки класса А за шкалой Чайлда-Пʼю. У пациентов с заболеванием печенки класса В за шкалой Чайлда-Пʼю значения показателей Cmax и AUC повышаются приблизительно 16-кратно и 11-кратно соответственно(см. раздел "Противопоказания").

Клинические характеристики

Показание

Предотвращение сердечно-сосудистым заболеванием

Взрослым пациентам без клинически выраженной ишемической болезни сердца, но с несколькими факторами риска развития ишемической болезни сердца, такими как возраст свыше 65 лет, тютюнопалиння, артериальная гипертензия, низкий уровень ЛПВЩ или наличие ранней ишемической болезни сердца в семейном анамнезе, аторвастатин показан для:

-зменшення риску возникновения инфаркта миокарда;

-зменшення риску возникновения инсульта;

-зменшення риску возникновения необходимости процедур реваскуляризации и риска стенокардии.

Пациентам с сахарным диабетом ІІ типа, без клинически выраженной ишемической болезни сердца, но с несколькими факторами риска развития ишемической болезни сердца, такими как ретинопатия, альбуминурия, тютюнопалиння или артериальная гипертензия, аторвастатин показан для:

-зменшення риску возникновения инфаркта миокарда;

-зменшення риску возникновения инсульта.

Пациентам с клинически выраженной ишемической болезнью сердца аторвастатин показан для:

-зменшення риску возникновения нелетального инфаркта миокарда;

-зменшення риску возникновения летального и нелетального инсульта;

-зменшення риску возникновения необходимости процедур реваскуляризации;

-зменшення риску возникновения необходимости госпитализации в звʼязку с застойной сердечной недостаточностью;

-зменшення риску возникновения стенокардии.

Гиперлипидемия

-Як дополнение к диете, для уменьшения повышенных уровней общего холестерина, холестерина ЛПНЩ, аполипопротеину В и триглицеридов, а также для повышения уровня холестерина ЛПВЩ у пациентов с первичной гиперхолестеринемиею(гетерозиготной семейной и несемейной) и смешанной дислипидемиею(типы IIa и IIb за классификацией Фредріксона).

-Як дополнение к диете для лечения пациентов с повышенными уровнями триглицеридов в сыворотке крови(тип IV за классификацией Фредріксона).

-Для лечение пациентов с первичной дисбеталипопротеинемиею(тип III за классификацией Фредріксона) в случаях, когда соблюдение диеты является недостаточно эффективным.

-Для уменьшение общего холестерина и холестерина ЛПНЩ у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемиею как дополнение к другим гиполипидемичних методов лечения(например аферез ЛПНЩ) или чк основное лечение, если такие методы лечения недоступны.

-Як дополнение к диете для уменьшения уровней общего холестерина, холестерина ЛПНЩ и аполипопротеину В у мальчиков и девушек после начала менструаций в возрасте от 10 до 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемиею, если после соответствующей диетотерапии результаты анализов такие:

a) холестерин ЛПНЩ остается ³ 190 мг/дл или

б) холестерин ЛПНЩ ³ 160 мг/дл и:

· в семейном анамнезе имеются ранние сердечно-сосудистые заболевания или

· два или больше других факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний

присутствующие у пациента детского возраста.

Противопоказание

- Активное заболевание печенки, которая может включать стойкое повышение уровней печеночных трансаминаз неизвестной этиологии.

- Гиперчувствительность к любому из компонентов этого лекарственного средства.

Особенности применения

Скелетные мʼязи

Приходили редкие сообщения о случаях рабдомиолизу с острой почечной недостаточностью в результате миоглобинурии при применении аторвастатину и других лекарственных препаратов этого класса. Наличие в анамнезе нарушения функции почек является фактором риска развития рабдомиолизу. Такие пациенты нуждаются более тщательного мониторинга для выявления нарушений со стороны скелетных мʼязей.

Аторвастатин, как и другие препараты группы статинив, иногда вызывает миопатию, которая определяется как боли в мʼязах или слабость мʼязей в сочетании с повышением показателей креатинфосфокинази(КФК) в свыше 10 раз выше верхнего предела нормы. Одновременное применение высших доз аторвастатину с определенными лекарственными препаратами, такими как циклоспорин и мощные ингибиторы CYP3A4(например кларитромицин, итраконазол и ингибиторы протеаз ВИЧ), повышает риск миопатии/рабдомиолизу.

Приходили редкие сообщения о случаях иммунологически опосредствованной некротической миопатии(ІОНМ) - аутоимунной миопатиях, повʼязаной с применением статинив. ІОНМ характеризуется такими признаками: слабость проксимальных мʼязей и повышенный уровень креатинкинази в сыворотке крови, которые хранятся, невзирая на прекращение лечения статинами; мʼязова биопсия обнаруживает некротическую миопатию без значительного воспаления; при применении иммуносупрессивных средств наблюдается позитивная динамика.

Возможность развития миопатии следует рассматривать у любого пациента с диффузными миалгиями, болезненностью или слабостью мʼязей та/або значительным повышением КФК. Пациентам следует порекомендовать немедленно сообщать о случаях боли в мʼязах, болезненности или слабости мʼязей неизвестной этиологии, особенно если это сопровождается ощущением недомогания, повышением температуры или если признаки заболевания мʼязей хранятся после прекращения приема аторвастатину. Лечение препаратом следует прекратить в случае значительного повышения уровня КФК, диагностирования или подозрения на миопатию.

Риск миопатии во время лечения препаратами этого класса повышается при одновременном применении циклоспорина, производных фиброевой кислоты, эритромицина, кларитромицину, ингибитору протеазы вируса гепатита С телапревиру, комбинаций ингибиторов протеазы ВИЧ, в том числе саквинавир + ритонавир, лопинавир + ритонавир, типранавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавир и фосампренавир + ритонавир, а также ниацина или антимикотиков группы азола. Врачи, которые рассматривают возможность комбинированной терапии аторвастатином и производными фиброевой кислоты, эритромицином, кларитромицином, комбинациями саквинавир + ритонавир, лопинавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавиром, комбинацией фосампренавир + ритонавир, антимикотиками группы азола или липидомодификацийними дозами ниацина, должны тщательным образом взвесить потенциальные преимущества и риски, а также тщательным образом следить по состоянию пациентов относительно любых симптомов боли, болезненности или слабости в мʼязах, особенно в течение начальных месяцев терапии и в течение любого из периодов титрования дозы в направлении увеличения любого из препаратов. Следует рассмотреть возможность применения низких начальных и поддерживающих доз аторвастатину при одновременном приеме с вышеупомянутыми лекарственными препаратами(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). В таких ситуациях может рассматриваться возможность периодического определения КФК, но нет гарантии, что такой мониторинг поможет предотвратить случаи тяжелой миопатии.

Сообщалось о случаях миопатии, в том числе рабдомиолизу, при одновременном применении аторвастатину с колхицином, потому аторвастатин с колхицином следует назначать пациентам с осторожностью(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Терапию аторвастатином следует временно или полностью прекратить у любого пациента с острым, серьезным состоянием, которое указывает на развитие миопатии, или при наличии фактора риска развития почечной недостаточности в результате рабдомиолизу(например тяжелая острая инфекция, артериальная гипотензия, хирургическая операция, травма, тяжелые метаболические, эндокринные и электролитические расстройства, а также неконтролируемые судороги).

Нарушение функции печенки

Было показано, что статини, как и некоторые другие гиполипидемични терапевтические средства, повʼязани с отклонением от нормы биохимических показателей функции печенки. Наблюдалось стойкое повышение уровней сывороточных трансаминаз(больше чем в 3 разы выше верхнего предела нормального диапазона, что возникло 2 разы или больше) у пациентов, которые получали аторвастатин во время клинических исследований.

Был зарегистрирован один случай желтухи. Повышении показатели функциональных проб печенки(ФПП) у других пациентов не были повʼязани с желтухой или другими клиническими симптомами. После уменьшения дозы, перерыва в применении препарата или прекращения его приложения ровные трансаминаз возвращались к уровням перед лечением или близко к этим уровням без остаточных явлений. Больше половины пациентов со стойким повышением показателей функциональных проб печенки продолжало лечение аторвастатином в меньших дозах.

Перед тем как начинать терапию аторвастатином, рекомендуется получить результаты анализов показателей ферментов печенки и делать анализы повторно в случае клинической необходимости. Приходили редкие пострегистрационные сообщения о случаях летальной и нелетальной печеночной недостаточности у пациентов, которые принимали препараты группы статинив, в том числе аторвастатин. В случае серьезного поражения печенки с клиническими симптомами гипербилирубинемией или желтухой во время применения аторвастатину следует немедленно прекратить лечение. Если не определенно альтернативной этиологии, не следует повторно начинать лечения препаратом.

Аторвастатин следует с осторожностью назначать пациентам, которые употребляют значительные количества алкоголя та/або имеют в анамнезе заболевание печенки. Аторвастатин противопоказанный при активном заболевании печенки или стойком повышении уровней печеночных трансаминаз неизвестной этиологии(см. раздел "Противопоказания").

Эндокринная функция

Сообщалось о повышении уровня HbA1c и концентрации глюкозы в сыворотке крови натощак при применении ингибиторов ГМГ‑КоА-редуктази, в том числе и аторвастатину.

Статини препятствуют синтезу холестерина и теоретически могут ослаблять секрецию наднирниковозалозних та/або гонадных стероидов. Клинические исследования показали, что аторвастатин не снижает базальную концентрацию кортизола плазмы крови и не повреждает резерв надпочечников. Влияние статинив на оплодотворяющую способность спермы не исследовалось у достаточного количества пациентов. Неизвестно, каким образом препарат влияет, да и вообще ли влияет на систему "половые залози-гіпофіз-гіпоталамус" у женщин в передменопаузний период. Следует быть осторожным при одновременном применении препарата группы статинив с лекарственными препаратами, которые могут снижать уровни или активность эндогенных стероидных гормонов, такими как кетоконазол, спиронолактон и циметидин.

Применение пациентам после недавнего инсульта или транзиторной ишемической атаки

В клиническом исследовании, во время какого аторвастатин в дозе 80 мг применяли пациентам без ишемической болезни сердца, которые имели в анамнезе случаи инсульта или транзиторной ишемической атаки в течение предыдущих 6 месяцы, наблюдалась большая частота случаев геморрагического инсульта в группе пациентов, которые получали аторвастатин в дозе 80 мг сравнительно с группой плацебо. Частота случаев летального геморрагического инсульта была подобной во всех группах лечения. Частота случаев нелетального геморрагического инсульта была значительно выше в группе пациентов, которые получали аторвастатин, сравнительно с группой плацебо. Некоторые начальные характеристики, в том числе наличие случаев геморрагического и лакунарного инсульта во время включения к исследованию, были повʼязани с высшей частотой случаев геморрагического инсульта в группе пациентов, которые получали аторвастатин(см. раздел "Побочные реакции").

Не наблюдалось никаких отличий в безопасности и эффективности препарата между пациентами в возрасте от 65 до 75 лет и пациентами в возрасте от 75 лет, так же как ни было зарегистрировано никаких отличий в ответе на лечение между пациентами пожилого возраста и младшими пациентами, однако нельзя исключать большую чувствительность некоторых старших пациентов. Поскольку старший возраст(от 65 лет) является фактором склонности к миопатии, следует с осторожностью назначать аторвастатин людям пожилого возраста.

Печеночная недостаточность

Аторвастатин противопоказанный пациентам с активным заболеванием печенки, включая стойкое повышение уровней печеночных трансаминаз неизвестной этиологии(см. разделы "Противопоказания" и "Фармакологические свойства").

К началу лечения

Аторвастатин следует с осторожностью назначать пациентам со склонностью к развитию рабдомиолизу. К началу лечения статинами у пациентов, склонных к развитию рабдомиолизу, следует определять уровень КК при:

-порушенни функции почек;

-гипофункции щитовидной железы;

-спадкових расстройствах мʼязовой системы в семейном или личном анамнезе;

-перенесених в прошлом случаях токсичного влияния статинив или фибратив на мʼязи;

-перенесених в прошлом заболеваниях печенки та/або употреблении больших количеств алкоголя.

Для пациентов пожилого возраста(от 70 лет) необходимость проведения отмеченных мероприятий следует оценивать с учетом наличия других факторов склонности к развитию рабдомиолизу.

Повышение уровня препарата в плазме крови возможно, в частности, в случае взаимодействия и применения особенным популяциям пациентов, в том числе пациентам с наследственными болезнями.

В таких случаях рекомендовано оценивать соотношение рисков и возможной пользы от лечения и проводить клинический мониторинг состояния пациентов. Если до начала лечения уровень КК значительно повышен(выше верхнего предела нормы больше чем в 5 разы), лечения начинать не следует.

Измерение уровня креатинкинази

Уровень креатинкинази не следует определять после интенсивных физических нагрузок или при наличии любых возможных альтернативных причин повышения уровня КК, поскольку это может усложнить расшифровывание результатов. Если на начальном уровне наблюдается значительное повышение КК(превышение ВМН больше чем в 5 разы), то через 5-7 дни необходимо провести повторное определение для подтверждения результата.

Во время лечения

Пациенты должны знать о необходимости немедленно сообщать о развитии боли у мʼязах, судорог или слабости, особенно когда они сопровождаются недомоганием или лихорадкой.

В случае появления этих симптомов во время лечения аторвастатином необходимо определить уровень КК у этого пациента. Если уровень КК значительно повышен(превышает ВМН больше чем в 5 разы), лечение следует прекратить.

Целесообразность прекращения лечения следует также рассмотреть, если повышение уровня КК не достигает пʼятикратного превышения ВМН, но симптомы со стороны мʼязей имеют тяжелый характер и ежедневно становятся причиной неприятных ощущений.

После исчезновения симптомов и нормализации уровня КК можно рассмотреть возможность возобновления лечения аторвастатином или начала лечения альтернативным статином при условии применения минимальной возможной дозы препарата и тщательного надзора по состоянию пациента.

Лечение аторвастатином необходимо прекратить, если наблюдается клинически значимое повышение уровня КК(превышение ВМН больше чем в 10 разы) или в случае установления диагноз рабдомиолизу(есть ли подозрение на развитие рабдомиолизу).

Одновременное приложение с другими лекарственными препаратами

Риск развития рабдомиолизу повышается при одновременном применении аторвастатину с некоторыми лекарственными препаратами, которые могут увеличить концентрацию аторвастатину в плазме крови. Примерами таких препаратов являются мощные ингибиторы CYP3A4 или транспортных белков : циклоспорин, телитромицин, кларитромицин, делавирдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, посаконазол и ингибиторы протеаз ВИЧ, в том числе ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир. При одновременном приложении из гемфиброзилом и другими производными фибровой кислоты, эритромицином, ниацином и езетимибом также растет риск возникновения миопатий. Если возможно, следует применять другие лекарственные препараты(что не взаимодействуют из аторвастатином) вместо вышеупомянутых.

Если необходимо проводить одновременное лечение аторвастатином и упомянутыми препаратами, следует тщательным образом взвесить пользу и риски от одновременного лечения. Если пациенты принимают лекарственные препараты, которые повышают концентрацию аторвастатину в плазме крови, рекомендуется снижать дозу аторвастатину к минимальной. Кроме того, в случае применения мощных ингибиторов CYP3A4 следует рассмотреть возможность применения меньшей начальной дозы аторвастатину. Также рекомендуется проводить надлежащий клинический мониторинг состояния этих пациентов.

Не рекомендуется одновременно назначать аторвастатин и фузидову кислоту, потому стоит рассмотреть возможность временной отмены аторвастатину на период лечения фузидовой кислотой.

Интерстициальная болезнь легких

Во время лечения некоторыми статинами(особенно во время длительного лечения) были описаны исключительные случаи развития интерстициальной болезни легких. Проявлениями этой болезни являются одышка, непродуктивный кашель и общее ухудшение самочувствия(повышенная утомляемость, снижение массы тела и лихорадка). В случае возникновения подозрения на интерстициальную болезнь легких следует прекратить лечение статинами.

Терапия липидомодификацийними препаратами должна быть одним из составных компонентов комплексной терапии для пациентов со значительно повышенным риском развития атеросклеротических заболеваний сосудов через гиперхолестеринемию. Медикаментозная терапия рекомендуется как дополнение к диете, когда результату от соблюдения диеты, которая ограничивает потребление насыщенных жиров и холестерина, а также от применения других немедикаментозных мероприятий было недостаточно. Пациентам с ишемической болезнью сердца или несколькими факторами риска развития ишемической болезни сердца прием аторвастатину можно начать одновременно с соблюдением диеты.

Ограничение применения

Аторвастатин не исследовали при условиях, когда основным отклонением от нормы со стороны липопротеина является повышение уровня хиломикрона(типы I и V за классификацией Фредріксона).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Риск развития миопатии во время лечения статинами повышается в случае одновременного применения производных фиброевой кислоты, липидомодификацийних доз ниацина, циклоспорина или мощных ингибиторов CYP 3A4(например кларитромицину, ингибиторов протеазы ВИЧ и итраконазолу) (см. разделы "Особенности применения" и "Фармакологические свойства").

Мощные ингибиторы CYP 3A4. Аторвастатин метаболизуеться цитохромом P450 3A4. Одновременное применение препарата с мощными ингибиторами CYP 3A4 может привести к повышению концентраций аторвастатину в плазме крови(см. детальную информацию ниже). Степень взаимодействия и усиления действия зависят от переменчивости влияния на CYP 3A4. Следует по возможности избегать одновременного приложения с мощными ингибиторами CYP3A4(например с циклоспорином, телитромицином, кларитромицином, делавирдином, стирипентолом, кетоконазолом, вориконазолом, итраконазолом, посаконазолом и ингибиторами протеаз ВИЧ, в том числе ритонавиром, лопинавиром, атазанавиром, индинавиром, дарунавиром). Если невозможно избежать одновременного применения этих препаратов из аторвастатином, следует рассмотреть возможность применения меньшей начальной и максимальной доз аторвастатину. Также рекомендуется проводить надлежащий клинический мониторинг состояния пациента.

Умеренные ингибиторы CYP3A4(например эритромицин, дилтиазем, верапамил и флюконазол) могут повышать концентрацию аторвастатину в плазме крови. Одновременное применение эритромицина и статинив сопровождается повышением риска развития миопатии. Исследование взаимодействия лекарственных препаратов для оценки влияния амиодарону или верапамилу на аторвастатин не проводились. Известно, что амиодарон и верапамил подавляют активность CYP3A4, а следовательно, одновременное назначение этих препаратов из аторвастатином может привести к увеличению экспозиции аторвастатину. Таким образом, при одновременном применении аторвастатину и этих умеренных ингибиторов CYP3A4 следует рассмотреть возможность назначения меньших максимальных доз аторвастатину. Также рекомендовано проводить клинический мониторинг состояния пациента. После начала лечения ингибитором или после коррекции его дозы рекомендовано проводить клинический мониторинг состояния пациента.

Грейпфрутовый сок. Содержит один или больше компоненты, что ингибують CYP 3A4 и могут повышать концентрации аторвастатину в плазме крови, особенно при чрезмерном потреблении грейпфрутового сока(больше 1,2 литра на сутки).

Кларитроміцин. Значение AUC аторвастатину значительно повышалось при одновременном применении аторвастатину в дозе 80 мг и кларитромицину(500 мг 2 разы на сутки) в сравнении с применением только аторвастатину(см. раздел "Фармакологические свойства"). Следовательно, пациентам, которые принимают кларитромицин, следует с осторожностью применять аторвастатин в дозе выше 20 мг(см. разделы "Особенности применения" и "Способ применения и дозы").

Комбинация ингибиторов протеаз. Значение AUC аторвастатину значительно повышалось при одновременном применении препарата с несколькими комбинациями ингибиторов протеазы ВИЧ, а также с ингибитором протеазы вируса гепатита С телапревиром в сравнении с применением только аторвастатину(см. раздел "Фармакологические свойства"). Поэтому для пациентов, которые принимают ингибиторы протеазы ВИЧ типранавир + ритонавир или ингибитор протеазы вируса гепатита C телапревир, следует избегать одновременного приложения из аторвастатином. Препарат следует с осторожностью назначать пациентам, которые принимают ингибиторы протеазы ВИЧ лопинавир + ритонавир, и применять в самой низкой необходимой дозе. Для пациентов, которые принимают ингибиторы протеазы ВИЧ саквинавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавир или фосампренавир + ритонавир, доза аторвастатину не должна превышать 20 мг, применять эти препараты нужно с осторожностью(см. разделы "Особенности применения" и "Способ применения и дозы"). При применении пациентам, которые принимают ингибитор протеазы ВИЧ нелфинавир или ингибитор протеазы вируса гепатита С боцепревир, доза аторвастатину не должна превышать 40 мг, также рекомендуется проведение тщательного клинического мониторинга состояния пациентов.

Ітраконазол. Значение AUC аторвастатину значительно повышалось при одновременном применении аторвастатину в дозе 40 мг и итраконазолу в дозе 200 мг(см. раздел "Фармакологические свойства"). Следовательно, относительно пациентов, которые принимают итраконазол, следует быть осторожными, если доза аторвастатину превышает 20 мг(см. разделы "Особенности применения" и "Способ применения и дозы").

Циклоспорин. Аторвастатин и его метаболити являются субстратами транспортера OATP1B1. Ингибиторы OATP1B1(например циклоспорин) могут повышать биодоступность аторвастатину. Значение AUC аторвастатину значительно повышалось при одновременном применении препарата в дозе 10 мг и циклоспорину в дозе 5,2 мг/кг/сутки в сравнении с применением только аторвастатину(см. раздел "Фармакологические свойства"). Следует избегать одновременного применения аторвастатину и циклоспорину(см. раздел "Особенности применения").

Медицинские рекомендации относительно применения лекарственных препаратов, которые взаимодействуют, подытожены в таблице 1(см. также разделы "Способ применения и дозы", "Особенности применения").

Таблица 1.

Взаимодействия лекарственных средств, повʼязани с повышенным риском миопатии/рабдомиолизу

* Применять с осторожностью и в наименьшей необходимой дозе.

Гемфіброзил. В звʼязку с повышенным риском миопатии/рабдомиолизу при одновременном приеме ингибиторов ГМГ-КоА-редуктази из гемфиброзилом следует избегать совместимого применения аторвастатину из гемфиброзилом(см. раздел "Особенности применения").

Другие фибрати. Поскольку известно, что риск развития миопатии во время лечения ингибиторами ГМГ-КоА-редуктази повышается при одновременном приеме других фибратив, аторвастатин следует применять с осторожностью при совместимом приложении с другими фибратами(см. раздел "Особенности применения).

Ниацин. Риск возникновения побочных явлений со стороны скелетных мʼязей увеличивается при применении препарата в комбинации с ниацином, а следовательно, при таких условиях следует рассмотреть возможность снижения дозы аторвастатину(см. раздел "Особенности применения").

Рифампін или другие индукторы цитохрома P450 3A4. Одновременное применение препарата с индукторами цитохрома P450 3A4(например ефавиренз, рифампин) может приводить к неустойчивому уменьшению концентрации аторвастатину в плазме крови. Через механизм двойного взаимодействия рифампину рекомендуется одновременное применение аторвастатину из рифампином, поскольку было показано, что отсроченное применение препарата после введения рифампину повʼязане со значительным снижением концентраций аторвастатину в плазме крови.

Дилтіазему гидрохлорид

Одновременный прием аторвастатину(40 мг) и дилтиазему(240 мг) сопровождается повышением концентрации аторвастатину в плазме крови.

Циметидин

В результате проведенных исследований признаков взаимодействия аторвастатину и циметидину не выявлено.

Антациды

Одновременный пероральный прием аторвастатину и суспензии антацидного препарата, который содержит магний и алюминию гидроксид, сопровождается снижением концентрации аторвастатину в плазме крови приблизительно на 35 %. При этом гиполипидемична действие аторвастатину не изменялось.

Колестипол

Концентрация аторвастатину в плазме крови была ниже(приблизительно на 25 %) при одновременном приеме аторвастатину и колестиполу. При этом гиполипидемична действие комбинации аторвастатину и колестиполу превышало эффект, который дает прием каждого из этих препаратов отдельно.

Азитроміцин

Одновременное назначение аторвастатину(10 мг 1 раз в сутки) и азитромицину(500 мг 1 раз в сутки) не сопровождалось изменениями концентрации аторвастатину в плазме крови.

Ингибиторы транспортных белков

Ингибиторы транспортных белков(например циклоспорин) способны повышать уровень системной экспозиции аторвастатину. Влияние притеснения накопительных транспортных белков на концентрацию аторвастатину в клетках печенки неизвестно. Если избежать одновременного назначения этих препаратов невозможно, рекомендовано снижение дозы и проведение клинического мониторинга эффективности аторвастатину.

Езетиміб

Применение езетимибу как монотерапии повʼязують с развитием явлений со стороны мʼязовой системы, в том числе рабдомиолизу. Таким образом, при одновременном применении езетимибу и аторвастатину риск развития этих явлений увеличивается. Рекомендовано проводить надлежащий клинический мониторинг состояния таких пациентов.

Фузидова кислота

Исследования взаимодействия аторвастатину и фузидовой кислоты не проводились. Как и в случае с другими статинами, в постмаркетинговый период при одновременном приеме аторвастатину и фузидовой кислоты наблюдались явления со стороны мʼязовой системы(в том числе рабдомиолиз). Механизм этого взаимодействия остается неизвестным. Пациенты нуждаются пристального надзора, может нуждаться временная приостановка лечения аторвастатином.

Дигоксин. При одновременном применении многократных доз аторвастатину и дигоксина равновесные концентрации дигоксина в плазме крови повышаются приблизительно на 20 %. Следует должным образом контролировать состояние пациентов, которые принимают дигоксин.

Пероральные контрацептивы. Одновременное применение аторвастатину с пероральными контрацептивами повышало значение AUC для норетистерону и етинилестрадиолу(см. раздел "Фармакологические свойства"). Эти повышения следует принимать во внимание при выборе перорального контрацептива для женщины, которая принимает аторвастатин.

Варфарин. Аторвастатин не делал клинически значимого действия на протромбиновий время при применении у пациентов, которые проходили долговременное лечение варфарином.

Колхицин. При одновременном применении аторвастатину с колхицином сообщалось о случаях миопатии, в том числе рабдомиолизу, потому следует с осторожностью назначать аторвастатин с колхицином.

Другие лекарственные средства

Клинические исследования показали, что одновременное применение аторвастатину и гипотензивных препаратов и его приложения в ходе естроген-замисной терапии не сопровождалось клинически значимыми побочными эффектами. Исследований взаимодействия с другими препаратами не проводилось.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность.

Аторвастатин противопоказанный беременным женщинам и женщинам, которые могут забеременеть. Статини могут наносить вред плода при применении беременным женщинам. Аторвастатин можно применять женщинам репродуктивного возраста, только если вероятность беременности очень имела, и они были проинформированы о потенциальных факторах риска. Если женщина забеременела в период лечения аторвастатином, следует немедленно прекратить прием препарата и повторно проинформировать пациентку о потенциальных факторах риска для плода и отсутствию известной клинической пользы от продолжения приема препарата в период беременности.

При нормальном протекании беременности ровные сывороточного холестерина и триглицеридов повышаются. Прием гиполипидемичних лекарственных средств в период беременности не будет иметь полезного эффекта, поскольку холестерин и его производные необходимы для нормального развития плода. Атеросклероз - это хронический процесс, а следовательно, перерыв в приеме гиполипидемичних препаратов в период беременности не должен иметь значительного влияния на результаты долгосрочного лечения первичной гиперхолестеринемии.

Адекватных и хорошо контролируемых исследований применения аторвастатину в период беременности не проводилось. Приходили редкие сообщения о врожденных аномалиях после внутриутробной экспозиции к статинив. При проспективном наблюдении приблизительно 100 случаи беременностей у женщин, которые лечились другими препаратами группы статинив, частота случаев врожденных аномалий плода, выкидышей и внутриутробных смертей/мертворождений не превышала частоту, ожидаемую для общей популяции. Однако это исследование могло только исключить 3-4-кратное повышение риска врожденных аномалий развития плода сравнительно с фоновой частотой. В большинстве этих случаев лечения препаратом начиналось к беременности и прекращалось под время И триместру после выявления беременности.

Период кормления груддю

Неизвестно, или проникает аторвастатин в грудное молоко, однако известно, что небольшое количество другого лекарственного препарата этого класса проникает в грудное молоко. Поскольку статини потенциально способны повлечь серьезные нежелательные реакции у младенцев, которые находятся на грудном кормлении, женщинам, которые нуждаются лечения аторвастатином, не следует кормить груддю своих младенцев.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или механизмами.

Влияние на скорость реакции во время управления автотранспортом или работы с другими механизмами незначительный.

Способ применения и дозы

Гиперлипидемия(гетерозиготная семейная и несемейная) и смешана дислипидемия(тип IIa и IIb за классификацией Фредріксона)

Рекомендованная начальная доза аторвастатину представляет 10 или 20 мг 1 раз в сутки. Для пациентов, которые нуждаются значительного снижения уровня холестерина ЛПНЩ(больше чем на 45 %), терапию можно начать из доз 40 мг 1 раз в сутки. Дозовый диапазон препарата находится в пределах от 10 до 80 мг 1 раз в сутки. Препарат можно принимать разовой дозой в любые часы, независимо от приема еды. Начальная и поддерживающие дозы препарата следует подбирать индивидуально в зависимости от цели лечения и ответа. После начала лечения и после титрования дозы аторвастатину следует проанализировать уровни липидов в течение периода от 2 до 4 недель соответствующим образом откорректировать дозу.

Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия у пациентов детского возраста(10-17 годы)

Рекомендованная начальная доза препарата представляет 10 мг/сутки; максимальная рекомендованная доза - 20 мг/сутки(дозы препарата, которые превышают 20 мг, в этой группе пациентов не исследовались). Дозы препарата следует подбирать индивидуально в соответствии с рекомендованной целью лечения. Корректировку дозы следует проводить с интервалом 4 недели или больше.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия

Доза препарата для пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемиею представляет от 10 до 80 мг на сутки. Аторвастатин следует применять как дополнение к другим гиполипидемичних методов лечения(например аферез ЛПНЩ) или как основеу терапию, если гиполипидемични методы лечения недоступны.

Одновременная гиполипидемична терапия

Аторвастатин можно применять с секвестрантом желчных кислот. Комбинацию ингибиторов ГМГ-КоА-редуктази(статинив) и фибратив следует в целом применять с осторожностью(см. разделы "Особенности применения", "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Дозирование для пациентов с нарушением функции почек

Заболевание почек не влияет ни на концентрации в плазме крови, ни на снижение уровня холестерина ЛПНЩ при применении аторвастатину; следовательно, корректировка дозы препарата для пациентов с нарушением функции почек не нужна(см. разделы "Особенности применения", "Фармакокинетика").

Дозирования для пациентов, которые принимают циклоспорин, кларитромицин, итраконазол или некоторые ингибиторы протеаз

Следует избегать лечений аторвастатином пациентов, которые принимают циклоспорин, ингибиторы протеазы ВИЧ(типранавир + ритонавир) или ингибитор протеазы вируса гепатита C(телапревир). Аторвастатин следует с осторожностью назначать пациентам с ВИЧ, которые принимают лопинавир + ритонавир, и применять в самой низкой необходимой дозе. Для пациентов, которые принимают кларитромицин, итраконазол, и для пациентов с ВИЧ, которые принимают в комбинации саквинавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавир или фосампренавир + ритонавир, терапевтическую дозу аторвастатину следует ограничить дозой в 20 мг, также рекомендуется проводить надлежащие клинические обследования для определения наименьшей необходимой дозы аторвастатину. Для пациентов, которые принимают ингибитор протеазы ВИЧ нелфинавир или ингибитор протеазы вируса гепатита С боцепревир, лечения аторвастатином следует ограничить дозой до 40 мг, также рекомендуется проведение соответствующих клинических обследований для определения наименьшей необходимой дозы аторвастатину(см. раздел "Особенности применения" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Деть.

Безопасность и эффективность препарата для пациентов возрастом 10-17 годы с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемиею была исследована в контролируемом клиническом исследовании длительностью 6 месяцы у мальчиков-подростков и девушек после начала менструаций. Пациенты, которые получали лечение аторвастатином, имели профиль нежелательных реакций в целом подобный такому у пациентов, которые получали плацебо. Инфекционные заболевания были теми нежелательными явлениями, которые чаще всего наблюдались в обеих группах независимо от оценки причинно-следственного звʼязку. В этой группе пациентов не исследовались дозы препарата больше 20 мг. В этом узком контролируемом исследовании не было выявлено значимого влияния препарата на рост или половое дозревание ребят или на длительность менструального цикла у девушек(см. разделы "Побочные реакции", "Способ применения и дозы"). Девушек-подростков следует проконсультировать относительно приемлемых методов контрацепции в течение периода лечения аторвастатином(см. раздел "Применения в период беременности или кормления груддю" и "Применения в отдельных группах пациентов").

Аторвастатин не исследовали в контролируемых клинических исследованиях, которые бы включали пациентов препубертатного возраста или пациентов в возрасте до 10 лет.

Клиническая эффективность препарата в дозах до 80 мг/сутки в течение 1 года была оценена в неконтролируемом исследовании у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемиею(см. раздел "Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия" выше).

Передозировка

Специфического лечения передозировки аторвастатином нет. В случае передозировки пациента следует лечить симптоматически, при необходимости применять поддерживающие мероприятия. Через высокую степень звʼязування препарата с белками плазмы крови не следует ожидать значительного усиления клиренса аторвастатину с помощью гемодиализа.

Побочные реакции

Наиболее распространенными нежелательными реакциями у пациентов, которые получали лечение аторвастатином, что приводили к прекращению применения препарата и случались с частотой более высокой, чем в группе плацебо, были: миалгия, диарея, тошнота, повышение уровня аланинаминотрансферази(АЛТ) и печеночных ферментов.

У пациентов, которые получали лечение аторвастатином, чаще всего наблюдались такие нежелательные реакции(независимо от причинного звʼязку) : назофарингит, артралгия, диарея, боль в конечностях и инфекция мочевыводящих путей.

К другим нежелательным реакциям, принадлежат:

общие нарушения: ощущение недомогания, пирексия;

со стороны пищеварительной системы: желудочно-кишечный дискомфорт, отрыжка, метеоризм, гепатит, холестаз, диспепсия;

со стороны скелетно-мʼязовой системы : мʼязово-скелетний боль, повышенная утомляемость мʼязей, боль в шеи, отекания суставов, тендинопатия(иногда усложнена разрывом сухожилия), мʼязови спазмы;

со стороны метаболизма и питания : повышение трансаминаз, отклонения от нормы функциональных проб печенки, повышения уровня щелочной фосфатазы в крови, повышение активности креатинфосфокинази, гипергликемия;

со стороны нервной системы: кошмарные сновидения, бессонница;

со стороны дыхательной системы: носовое кровотечение;

со стороны кожи и ее придатков : обрызгивалʼянка;

со стороны органов зрения : нечеткость зрения, нарушения зрения;

со стороны органов слуха и равновесия : шум в ушах;

со стороны мочеполовой системы: лейкоцитоурия;

со стороны репродуктивной системы и молочных желез : гинекомастия.

Частоту возникновения побочных реакций определяли таким образом: частые(> 1/100, < 1/10); нечастые(> 1/1000, < 1/100); редкие(> 1/10000, < 1/1000); чрезвычайно редкие(< 1/10000).

Нарушение функции нервной системы : частые: головная боль; нечастые: головокружение, парестезия, гипестезия, дисгевзия, амнезия; редкие: периферические нейропатии.

Нарушение функции желудочно-кишечного тракта : частые: запор; нечастые: панкреатит, блюет.

Нарушение функции скелетно-мʼязовой системы и соединительной ткани : частые: боль в суставах, боль в спине; редкие: миопатия, миозит, рабдомиолиз.

Общие нарушения: нечастые: астения, боль в груди, периферические отеки, повышенная утомляемость.

Нарушение метаболизма и питание : нечастые: гипогликемия, увеличение массы тела, анорексия.

Нарушение функции печенки и желчного пузыря : чрезвычайно редкие: печеночная недостаточность.

Нарушение со стороны кожи и соединительной ткани : кожные высыпания, зуд, аллопеция; редкие: ангионевротический отек, буллезный дерматит(в том числе мультиформна эритема), синдром Стівенса-Джонсона и токсичный эпидермальный некролиз.

Расстройства дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения : частые: боль в горле и гортани.

Расстройства системы крови и лимфатической системы : редкие: тромбоцитопения.

Расстройства иммунной системы : частые: аллергические реакции; чрезвычайно редкие: анафилаксия.

Расстройства органов зрения : нечастые: затуманивание зрения.

Изменения результатов лабораторных анализов : частые: отклонение результатов функциональных проб печенки, повышения активности креатинфосфокинази крови; нечастые: позитивный результат анализа на содержимое лейкоцитов в моче.

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктази, у пациентов, которые принимали аторвастатин, наблюдали повышение активности трансаминаз сыворотки крови. Эти изменения обычно были слабо выраженными, временными и не нуждались вмешательства или лечения. Клинически значимое повышение активности трансаминаз сыворотки крови(превышение верхнего предела нормы больше чем в 3 разы) наблюдали у пациентов, которые принимали аторвастатин. Это повышение имело дозозависимый характер и было оборотным у всех пациентов.

У некоторых пациентов, которые принимали аторвастатин, наблюдали рост активности креатин-кинази сыворотки крови, что больше чем в 3 разы превышала верхний предел нормы. Это явление наблюдалось также при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктази. У других пациентов, которые получали аторвастатин, наблюдались уровни, которые превышали верхний предел нормы больше чем в 10 разы.

Побочные реакции, которые возникли во время клинических исследований, : инфекция мочевыводящего тракта, сахарный диабет, инсульт.

В исследовании ASCOT пациенты получали лечение аторвастатином в дозе 10 мг ежедневно или плацебо, профиль безопасности и переносимости препарата группы пациентов, которые получали аторвастатин, был сравненным с таким в группе плацебо.

В исследовании CARDS пациенты получали лечение аторвастатином в дозе 10 мг на сутки или плацебо - не наблюдалось ни одной разницы в общей частоте нежелательных реакций или серьезных нежелательных реакций между группами. О случаях рабдомиолизу не сообщалось.

В исследовании TNT у пациентов с клинически выраженной ишемической болезнью сердца, которые получали аторвастатин в дозе 10 мг на сутки или аторвастатин в дозе 80 мг на сутки, наблюдались более серьезные нежелательные реакции и случаи прекращения применения препарата через нежелательные реакции в группе пациентов, которые получали высокие дозы аторвастатину сравнительно с группой пациентов, которые получали низкие дозы препарата. Стойкие повышения уровня трансаминаз(в 3 разы или больше выше верхнего предела нормы диапазона, дважды на протяжении 4-10 дней) наблюдались у пациентов, которые получали аторвастатин в дозе 80 мг и 10 мг. Повышения креатининкинази(в 10 разы или больше выше верхнего предела нормального диапазона) были в целом низкими, но были выше в группе пациентов, которые получали высокие дозы аторвастатину, сравнительно с группой пациентов, которые получали низкие дозы аторвастатину.

В исследовании IDEAL не наблюдалось ни одного отличия в общей частоте нежелательных реакций или серьезных нежелательных реакций между группами.

В исследовании SPARCL при участии пациентов без клинически выраженной ишемической болезни сердца, но с наличием в анамнезе инсульта или транзиторной ишемической атаки(TIA) в течение предыдущих 6 месяцы, которые получали аторвастатин в дозе 80 мг или плацебо, наблюдалась высшая частота случаев стойкого повышения уровня печеночных трансаминаз(в 3 разы или больше выше верхнего предела нормы диапазона дважды на протяжении 4-10 дней) в группе пациентов, которые получали аторвастатин, сравнительно с группой плацебо. Случаи повышения уровня креатинкинази(в 10 разы выше верхнего предела нормы) были редкими, но наблюдались чаще в группе пациентов, которые получали аторвастатин, чем в группе плацебо. Сахарный диабет был зарегистрирован как нежелательная реакция у пациентов в группе, которая получала аторвастатин, и у пациентов в группе плацебо(см. раздел "Особенности применения").

Ретроспективный анализ продемонстрировал, что аторвастатин в дозе 80 мг уменьшал частоту ишемического инсульта и повышал частоту случаев геморрагического инсульта сравнительно с плацебо.

Значимых отличий между группами лечения по показателям летальности по всем причинам не наблюдалось. Часть пациентов, которые умерли не через сердечно-сосудистую патологию, была численно больше в группе пациентов, которые получали аторвастатин в дозе 80 мг, чем в группе плацебо.

Опыт пострегистрационного применения препарата.

В течение пострегистрационного применения аторвастатину были выявлены нижеозначенные нежелательные реакции. Поскольку об этих реакциях сообщается на добровольной основе, а размер популяции пациентов неизвестен, не всегда возможно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственный звʼязок с применением препарата.

К нежелательным реакциям, повʼязаних с лечением аторвастатином, зарегистрированных после выхода препарата на рынок, независимо от оценки причинно-следственного звʼязку, принадлежат реакции: анафилаксия, ангионевротический отек, буллезные высыпания(в том числе экссудативная багатоформна эритема, синдром Стівенса-Джонсона и токсичный эпидермальный некролиз), рабдомиолиз, повышенная утомляемость, разрыл сухожилие, летальная и нелетальная печеночная недостаточность, головокружение, депрессия, периферическая нейропатия и панкреатит.

Приходили редкие сообщения о случаях иммунологически опосредствованной некротизирующей миопатии, повʼязаной с применением статинив(см. раздел "Особенности применения").

Приходили редкие пострегистрационные сообщения о когнитивных расстройствах(например потеря памʼяти, безпамʼятство, амнезия, нарушение памʼяти, спутывание сознания), повʼязани с применением статинив. Эти когнитивные расстройства были зарегистрированы при применении всех статинив. Нежелательные реакции в целом не были серьезными и были оборотными после прекращения приема статинив, с разным порою к началу проявления симптома(от 1 дня до несколько лет) и исчезновения симптома(медиана длительности представляла 3 недели).

Во время применения некоторых статинив были описаны такие нежелательные явления: расстройство половой функции; исключительные случаи интерстициальной болезни легких, особенно во время долгосрочного лечения.

Во время постмаркетинговых наблюдений сообщалось о таких побочных реакциях:

Нарушение функции кровеносной и лимфатической системы : тромбоцитопения.

Нарушение функции иммунной системы : аллергические реакции, анафилаксия(в том числе анафилактический шок).

Нарушение метаболизма и питание : увеличение массы тела.

Нарушение функции нервной системы : головная боль, гипестезия, дисгевзия.

Расстройства желудочно-кишечного тракта : боль в животе.

Нарушение функции органов слуха и лабиринта : шум в ушах.

Кожа и подкожная ткань : обрызгивалʼянка.

Нарушение функции скелетно-мʼязовой системы и соединительной ткани : артралгия, боль в спине.

Общие нарушения: боль в груди, периферический отек, недомогание, усталость.

Изменения результатов лабораторных анализов : повышение активности аланинаминотрансферази, повышения активности креатинфосфокинази крови.

Деть(возрастом 10-17 годы)

Во время 26-недельного контролируемого исследования у ребят и у девушек после начала менструаций профиль безопасности и переносимости аторвастатину в дозе от 10 мг до 20 мг на сутки был в целом подобным профилю плацебо(см. разделы "Способ применения и дозы", "Деть").

Срок пригодности. 2 годы.

Не применять препарат после окончания срока пригодности.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 10 таблетки в блистере. По 3 блистеры в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

Ответственный за выпуск серии :

1. Фармацевтический завод "Польфарма" С.А., Польша

Pharmaceutical Works "Polpharma" S.A., Poland

1. БАЛКАНФАРМА-ДУПНИЦЯ АО, Болгария

Balkanpharma-Dupnitsa AD, Bulgaria

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Ответственный за выпуск серии :

1. ул. Пельплиньска 19, 83-200, Старогард Гданьски, Польша/

19, Pelplinska Str., 83-200 Starogard Gdanski, Poland

2. ул. Самоковське шоссе 3, Дупниця, 2600, Болгария

3 Samokovsko Shosse Street, Dupnitsa, 2600, Bulgaria