Тизоптан

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ТІЗОПТАН

(TIZOPTAN)

Состав

действующие вещества: биматопрост, тимололу малеат;

1 мл раствора содержит: биматопросту - 0,3 мг, тимололу малеату - 6,83 мг, эквивалентно тимололу 5 мг;

вспомогательные вещества: бензалконию хлорид; кислота лимонная, моногидрат; натрию гидрофосфат, гептагидрат; натрию хлорид; кислота хлористоводородная; натрию гидроксид; вода для инъекций.

Врачебная форма. Капли глазные, раствор.

Основные физико-химические свойства: прозрачный, бесцветный или свитло-жовтого цвета раствор.

Фармакотерапевтична группа. Средства, которые применяются в офтальмологии. Протиглаукомні и миотические средства. Тимолол, комбинации.

Код АТХ S01E D51.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Тізоптан - комбинированный лекарственный препарат, в состав которого входят биматопрост и тимололу малеат, которые снижают высокое внутриглазное давление(ВОТ) за счет соединенного действия, что позволяет достичь значительно более выраженный эффект сравнительно с эффектом каждой из веществ отдельно.

Біматопрост принадлежит к группе синтетического простамиду, за химической структурой подобный простагландину F2α (PGF2α); биматопрост не влияет ни на один из известных типов рецепторов простагландина. Механизм снижения ВОТ биматопросту заключается в усилении оттока внутриглазной жидкости через трабекулярную сетку и от увеосклеральних отделов глаза.

Тимолол - неселективный блокатор адренорецепторов беты, который не проявляет внутренней симпатомиметической и мембраностабилизуючеи активности.

Снижение ВОТ происходит за счет уменьшения продуцирования внутриглазной жидкости. Точный механизм действия тимололу не установлен, но, возможно, он связан с притеснением синтеза циклического аденозинмонофосфату(ц-АМФ) и вызывается эндогенной стимуляцией бета-адренергичних рецепторов.

Комбинированный препарат Тізоптан делает такой же гипотензивный эффект, который получается при комбинированной терапии с применением отдельно препаратов биматопросту(1 раз в сутки) и тимололу(дважды на сутки).

Фармакокинетика.

Системная абсорбция комбинированного препарата Тізоптан незначительна и не отличается от такой при комбинированном лечении с применением каждого из компонентов препарата отдельно.

Біматопрост.

В исследованиях in vitro биматопрост хорошо проникал в роговицу глаза и склеру. Средний коэффициент проницаемости в роговицу представляет 3,24 х 10-6 см/сек. Біматопрост проникает в ткани склеры лучше, чем в ткани роговицы, при местном применении глазных капель биматопросту системное действие является очень низким, без аккумуляции. При инстилляции 0,03 % раствора биматопросту по 1 капле в оба глаза здорового человека 1 раз в сутки в течение 2 недель, максимальная концентрация биматопросту в плазме крови достигалась в течение 10 минут после применения, и в течение 1,5 часа его концентрация в плазме крови снижалась ниже уровня определения(0,025 нг/мл). На 7-й и 14-й день применения средние значения Cmax и площади под кривой "концентрация-время"(AUC 0-24, часы) биматопросту были близкими и представляли 0,08 нг/мл и 0,09 нг·час/мл соответственно, что указывает на то, что равновесная концентрация биматопросту достигается в течение первой недели местного приложения.

Концентрации биматопросту в крови в ходе проведения 12 месячного исследования были аналогичны тем, которые определялись у здоровых субъектов и не наблюдалось значительного системного накопления вещества при применении в течение длительного времени. C - 1 кислотный метаболит(AGN 191522), как правило, не оказывался в крови во время этих исследований.

Біматопрост умеренно распределяется в тканях и объем системного распределения у человека при достижении равновесной концентрации представляет 0,67 л/кг. Біматопрост концентрируется преимущественно в плазме крови.

Связь биматопросту с белками плазмы крови представляет приблизительно 88 % при концентрациях в пределах от 1 до 250 нг/мл. Біматопрост практически не поддается метаболизму в человеческом глазу и после местного приложения почти весь в неизмененном виде проникает в системный кровоток. Дальше биматопрост поддается реакциям глюкуронування, окисает, N- диетилювання и дезамидирование из образованиях нескольких метаболитив. Глюкуронідні конъюгати биматопросту есть наиболее распространенными метаболитами, которые выводятся через почки и желудочно-кишечный тракт. Установлено, что гидролиз биматопросту к свободной кислоте не является необходимым условием для его гипотензивного действия.

Средняя максимальная концентрация общей радиоактивности в крови, определенная после внутривенного введения 6 здоровым добровольцам радиоактивно-меченого биматопросту в дозе 3,12 мкг/кг, представляла 14,5 нг-екв/мл. Общая радиоактивность выводилась из организма, имела короткий период полувыведения ̶ 1,74 часы. Концентрация интактного биматопросту в крови представляла максимум 12,2 нг/мл и быстро снижалась в течение периода полувыведения, который представлял приблизительно 45 минуты. Общий клиренс крови неизмененного биматопросту - 1,50 л/годину/кг.

Около 67 % введенной дозы биматопросту выводилось с мочой, причем лишь незначительная часть выделялась в виде неизмененного вещества. 25 % дозы выводилось через желудочно-кишечный тракт, причем 15-40 % в неизмененном виде. В возрастной категории 18-44 годов(в среднем возраст 28,5 года) и у пациентов пожилого возраста 65-80 годы(в среднем возраст 71 год) существенного системного накопления биматопросту после применения дважды на сутки в течение 7 дней не наблюдалось. Біматопрост быстро попадал в кровоток в обеих возрастных группах и в большинстве пациентов через 1,5 часы его концентрация была ниже предела определения. Системное влияние было выше у людей пожилого возраста, чем у молодых пациентов, как после одноразовой дозы, так и после многократного приложения(124 % и 213 % соответственно). Среднее значение площади под кривой "концентрация-время"(AUC 0-24 год) представляло 0,0634 нг·год/мл у пациентов пожилого возраста и было статистически значительно выше, чем у молодых субъектов(0,0218 нг·год/мл), что дает возможность констатировать наличие влияния векового фактора. Но такое влияние не считается клинически значимым, поскольку биматопрост показывает одинаковую эффективность и безопасность как у молодых пациентов, так и у пациентов пожилого возраста.

Тимолол.

Тимолол незначительной мерой связывается с белками плазмы крови(~ 60 %).

Системное действие тимололу на человека при пероральном приложении хорошо изучена. При пероральном применении тимолол быстро и почти полностью всасывается(~ 90 %). Его концентрацию в плазме крови можно определить уже через полчаса после приема, а пек концентрации наблюдается приблизительно через 1-2 часы после применения. Период полувыведения тимололу из плазмы крови представляет 4 часы. Этот период у пациентов с умеренной почечной недостаточностью существенно не отличается.

Тимолол частично метаболизуеться в печенке и выводится вместе с метаболитами через почки. После перорального приема он поддается досистемному умеренному метаболизму(~ 50 %) и только небольшое количество неизмененного вещества выводится с мочой вместе с метаболитами.

У больных, которым проводили хирургическое лечение катаракты, после инстилляции глазных капель в виде 0,5 % раствора пик концентрации тимололу во внутриглазной жидкости через 1 час представлял 898 нг/мл. Некоторое количество препарата попадает в системный кровоток. Период полураспада тимололу в плазме крови представляет приблизительно 4-6 часы.

Средние значения фармакокинетичних параметров и связанные с ними переменные величины были очень похожи для биматопросту при монотерапии и при применении комбинированной терапии, которая указывает на отсутствие взаимодействия вещество-вещество для биматопросту.

Среднее значение Cmax для тимололу было ниже(на 29 %) при применении комбинированного препарата(р <0,05) сравнительно с монотерапией тимололом. С учетом системных побочных эффектов, связанных с тимололом, это снижение может быть преимуществом для комбинированной терапии с точки зрения общей безопасности. Не было установлено существенных отличий относительно AUC0-24год и периода полувыведения тимололу между применением комбинированного препарата и монотерапии. По результатам двух трифазових исследований безопасности и эффективности концентрации биматопросту в крови, измеренные у пациентов с глаукомой и глазной гипертензией, были аналогичны тем, которые наблюдаются у здоровых субъектов, также не наблюдалось значительного системного накопления препарата в течение 12 месяцев.

Клинические характеристики

Показание

Для снижения внутриглазного давления(ВОТ) у пациентов с видкритокутовой глаукомой и внутриглазной гипертензией при недостаточной эффективности монотерапии препаратами группы бета-адреноблокаторив или аналогов простагландина для местного приложения.

Противопоказание

- Повышенная чувствительность к тимололу, биматопросту и вспомогательных веществ, которые входят в состав препарата.

- Синдром повышенной реактивности дыхательных путей, включая бронхиальную астму в стадии обострения и перенесенные эпизоды в анамнезе, тяжелые хронические обструктивные бронхо-легочные(ХОЗЛ) заболевания.

- Синусовая брадикардия, синдром слабости синусового узла, синоатриальна блокада, атриовентрикулярная блокада ІІ и ІІІ степеней, что не контролируется с помощью кардиостимулятора, клинически выражена сердечная недостаточность, кардиогенный шок.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Исследований взаимодействия не проводили.

Бета-адреноблокатори. Пациентам, которые получают системные бета-адренергични блокаторы(например, перорально или внутривенно) и Тізоптан, необходимо находиться под надзором в связи с возможностью адитивних эффектов блокады беты на системное и внутриглазное давление.

Антигипертензивные/сердечные гликозиды. Существует возможность адитивних эффектов, которые способны привести к артериальной гипотензии та/або выраженной брадикардии при применении глазных капель, которые содержат бета-адреноблокатори, при одновременном приложении с блокаторами кальциевых каналов, антиаритмичных(включая амиодарон) дигиталисних гликозидов, парасимпатомиметикив, гуанетидину и других антигипертензивных веществ.

Мидриатические вещества. Хотя тимолол имеет незначительное влияние на размер зрачка или вообще не влияет на него, иногда приходят сообщения о случаях мидриаза при применении тимололу с мидриатическими средствами, такими как адреналин.

Ингибиторы CYP2D6. Сообщалось о случаях усиления системной блокады(например, снижение частоты сердечных сокращений, депрессия) беты во время комбинированного лечения с применением ингибиторов CYP2D6 [например, хинидин, селективные ингибиторы обратного увлечения серотонину(SSRIs)] и тимололу.

Если применять Тізоптан с другими офтальмологическими препаратами, необходимо делать 5-минутный перерыв между инстилляциями каждого из лекарственных средств. При этом любую офтальмологическую мазь или гель следует применять в последнюю очередь.

Особенности применения

Как и другие офтальмологические лекарственные препараты, Тізоптан может проникать в системный кровоток. Через присутствие тимололу, бета-адренергичного компонента, могут наблюдаться разные типы нежелательных реакций(со стороны сердечно-сосудистой и дыхательной системы), как при применении системных блокаторов беты. Частота возникновения нежелательных реакций при местном назначении препарата ниже, чем при системном приложении.

Препарат назначать с осторожностью пациентам:

- с расстройствами функции печенки и почек(препарат недостаточно изучен для данной категории пациентов);

- с хроническими обструктивными заболеваниями легких(ХОЗЛ) легкой и средней степени и только в тех случаях, когда ожидаемая польза превышает возможный риск;

- с атриовентрикулярной блокадой I степени через возможность негативного влияния на время внутрисердечной проводимости;

- с заболеваниями роговицы, поскольку может индуктировать синдром сухого глаза;

- с сахарным диабетом что имеет нестабильный ход и нарушением толерантности к глюкозе, поскольку в состав препарата Тізоптан входит бета-адреноблокатор тимолол, что может маскировать признаки гипогликемии;

- с зажигательными изменениями глаз, неоваскулярной, зажигательной, закритокутовой глаукомой, врожденной или вузькокутовой глаукомой(нет данных из изучения эффективности и безопасности);

- с острым воспалением глаз(например, при увеите), учитывая возможность усиления воспаления;

- с риском возникновения отека макулы(потом интраокулярних операций, при окклюзии вен сетчатки, зажигательных заболеваниях глаза и диабетической ретинопатии), включая цистоидний макулярный отек;

- с афакией, псевдофакиею с разрывом задней капсулы хрусталика.

Нарушение со стороны органов зрения. Перед началом лечения пациентов следует поинформировать о возможном росте ресниц, потемнения ввек или периокулярной зоны и усиления пигментации радужной оболочки глаза(коричневого цвета), поскольку такие реакции наблюдались во время лечения биматопростом. Повышенная пигментация радужки может приобрести постоянный характер даже после прекращения применения препарата и может привести к отличию цвета глаз пациента, если лечился лишь один глаз.

Консервант бензалконию хлорид, который входит в состав препарата Тізоптан может вызывать раздражение глаз.

Пациентам, которые носят мягкие контактные линзы, нужно сообщить о том, что следует их снять к инстилляции препарата, а одеть их опять можно через 15 минуты после закапывания.

Бензалконію хлорид может обесцвечивать мягкие контактные линзы. Следует избегать контакта препарата с мягкими контактными линзами.

Сообщалось, что бензалконию хлорид может вызывать точечную кератопатию та/або токсичную язвенную кератопатию. Поэтому следует контролировать состояние пациентов с синдромом "сухого глаза" или с поврежденной роговицей, если им часто или длительное время применяют Тізоптан.

Во избежание травмы глаз и загрязнения глазных капель, следует избегать контакта флакона с глазом или прилегающими тканями.

Поскольку возможный рост волос в тех зонах, где препарат неоднократно вступает в контакт с поверхностью кожи, то важно применить препарат Тізоптан в соответствии с инструкциями, избегая стекания остатков по щеке или по другим участкам кожи.

По результатам исследований 0,03 % офтальмологического раствора биматопросту, у пациентов с глаукомой и глазной гипертензией было продемонстрировано, что частое применение больше одной дозы биматопросту на сутки может уменьшить гипотензивный эффект. При одновременном применении биматопросту с другими аналогами простагландина следует контролировать изменения ВОТ.

Как и при местном применении других офтальмологических препаратов, возможна системная абсорбция активных веществ препарата Тізоптан(биматопросту и тимололу), хотя усиления системной абсорбции отдельных активных веществ не наблюдалось. Учитывая наличие бета-адренергичного компонента тимололу, возможное возникновение побочных реакций, типичных для системных бета-адренергичних блокаторов.

При применении тимололу приходили сообщения о косвенных действиях со стороны сердечно-сосудистой системы и органов дыхания, в частности изредка - о летальных случаях в результате бронхоспазма или через сердечную недостаточность.

Сердечные заболевания. Тізоптан следует с осторожностью применять пациентам, которые имеют сердечно-сосудистые заболевания(например, ишемическая болезнь сердца, стенокардия Принцметала, сердечная недостаточность) и гипотонию, поскольку возможное ухудшение состояния таких больных. Симптомы сердечной недостаточности должны быть компенсированы к началу применения препарата Тізоптан. Необходимый регулярный контроль состояния больных с тяжелой сердечной недостаточностью, определение частоты сердечных сокращений.

Сосудистые расстройства. Препарат следует с осторожностью применять пациентам с тяжелыми нарушениями периферического кровообращения(болезнь Рейно).

Нарушение со стороны дыхательной системы. Сообщалось о расстройствах деятельности дыхательной системы, включая летальное следствие через бронхоспазм у пациентов, больных астмой, после применения некоторых офтальмологических блокаторов беты.

Тізоптан следует с осторожностью назначать пациентам с хроническими обструктивными бронхо-легочными заболеваниями(ХОЗЛ) легкой или средней степени тяжести лишь в том случае, если ожидаемая польза превышает потенциальный риск для пациента.

Анафилактические реакции. При применении бета-адреноблокаторив пациентам с атопическими заболеваниями или с тяжелыми анафилактическими реакциями на широкий спектр аллергенов дозы эпинефрина(адреналину), которые обычно применяются для остановки анафилактических реакций, на фоне применения бета-адреноблокаторив могут быть неэффективными.

Сахарный диабет. Препараты, которые являются блокаторами бета-адренергичних рецепторов, следует применять с осторожностью больным, склонным к спонтанным нападениям гипогликемии или больным сахарным диабетом(особенно при нестабильной форме диабета), поскольку блокаторы беты могут маскировать признаки и симптомы острой гипогликемии.

Гіпертиреоїдизм. Бета-адренергічні блокаторы могут также маскировать признаки гипертиреоза.

Заболевание роговицы. Блокаторы адренорецепторов беты для офтальмологического приложения могут вызывать сухость глаз, потому следует с осторожностью назначать их пациентам с заболеваниями роговицы.

Отслаивание сетчатки. Сообщалось об отслаивании сетчатки после процедур фильтрации при применении терапии для притеснения продуцирования жидкости.

Другие бета-адреноблокатори. Следует проявлять осторожность при одновременном приложении с системными бета-адреноблокаторами через возможность адитивних эффектов на системную блокаду беты. Следует внимательно наблюдать за реакцией этих пациентов. Не рекомендуется одновременное приложение двух местных бета-адреноблокаторив.

Хирургическая анестезия. Офтальмологические блокаторы беты могут негативно влиять на компенсаторную тахикардию и повышать риск развития гипотензии при использовании в сочетании с анестетиками. Анестезиолога следует поинформировать о применении пациентом препарата Тізоптан.

Функционирование печенки и почек. Применения препарата Тізоптан больным с нарушением функции печенки и почек не исследовали, потому при лечении пациентов этих групп необходимо соблюдать осторожность.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность.

Адекватные данные относительно применения беременным женщинам фиксированной комбинации биматопрост/ тимолол отсутствуют. Тізоптан в период беременности следует применять лишь в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Адекватных и строго контролируемых исследований препарата Тізоптан у беременных женщин не проводились. В исследованиях на животных полученные даны относительно репродуктивной токсичности при высоких дозах биматопросту.

Эпидемиологические исследования не выявили врожденных пороков развития плода, но установили риск задержки внутриутробного развития плода при приеме внутрь препаратов группы блокаторов беты. В случаях, когда пациентки принимали бета-адреноблокатор к моменту родов, в новорожденных отмечались характерные для этой группы препаратов клинические симптомы(например, брадикардия, гипотензия, респираторный дистрес-синдром и гипогликемия). В случае применения препарата Тізоптан к родам необходимый надзор по состоянию новорожденной в течение первых дней жизни. В исследованиях на животных показано, что репродуктивная токсичность тимололу проявляется при использовании доз, которые значительно превышают те, которые применяют в клинической практике. Поэтому Тізоптан не рекомендуется применять в период беременности, за исключением случаев особенной необходимости.

Кормление груддю.

Тізоптан не следует назначать женщинам, которые кормят груддю.

Тимолол.

Блокаторы Беты проникают в грудное молоко. Хотя при применении терапевтических доз тимололу в глазных каплях присутствие значительного количества вещества в грудном молоке, которое могло бы повлечь клинические симптомы блокады бета-адренергичних рецепторов в новорожденных, является маловероятным. Для уменьшения системного всасывания см. раздел "Способ применения и дозы".

Біматопрост.

Неизвестно, или проникает биматопрост в грудное молоко человека, но исследования на животных показали наличие биматопросту в молоке животных.

Фертильность

Данных относительно влияния препарата на фертильность человека нет.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Тізоптан имеет незначительное влияние на возможность руководить автотранспортом или другими механизмами. Как и при применении других офтальмологических препаратов, если при закапывании возникает временное затуманивание зрения, следует подождать, пока зрение возобновится, перед тем как руководить автотранспортом или другими механизмами.

Способ применения и дозы

Тізоптан применять местно в глаз.

По 1 капле закапывать в конъюнктивный мешок пораженного глаза 1 раз в сутки, утром.

Если введение препарата пропущено один раз, препарат можно вводить на следующий день. Не рекомендуется превышать дозу - 1 введение 1 раз в сутки.

Как и в случае применения других глазных капель, для уменьшения возможного системного всасывания рекомендуется слегка прижать пальцем внутренний край нижнего века около носа в течение по меньшей мере 1 минуты сразу после закапывания.

Применение пациентам пожилого возраста.

Коррекция дозы не нужна.

Деть

Препарат не следует назначать пациентам в возрасте до 18 лет.

Передозировка

О случаях передозировки препарата Тізоптан сообщений не приходило.

Лечение. В случае передозировки применять симптоматическую и пидтримуючу терапию. При случайном проглатывании препарата не выявлено симптомов токсичного влияния биматопросту в дозах до 100 мг/кг/сутки, что в 36 разы выше дозы биматопросту(содержимое 1 флакона), которую случайно может принять внутренне ребенок с массой тела 10 кг. При передозировке тимололу наблюдаются следующие симптомы: брадикардия, артериальная гипотензия, бронхоспазм, головная боль, головокружение, одышка, остановка сердца. В случае почечной недостаточности тимолол полностью не выводится при гемодиализе.

Побочные реакции

Следующие побочные реакции могут возникать при применении препарата Тізоптан(в каждой группе побочные реакции отмеченные в порядке снижения их серьезности).

Дополнительные побочные реакции, отмеченные ниже, были зафиксированы с активными веществами биматопрост и тимолол, и возможны при применении Тізоптан :

Біматопрост

Тимолол

Как и при местном применении других офтальмологических препаратов, возможна системная абсорбция активных веществ препарата Тізоптан(биматопрост и тимолол). Учитывая наличие бета-адренергичного компоненту тимолол, возможное возникновение побочных реакций, типичных для системных бета-адренергичних блокаторов.

Частота возникновения системных побочных реакций после местного приложения является ниже, чем после системного приложения. Для уменьшения системного всасывания см. раздел "Способ применения и дозы".

Дополнительные побочные реакции, которые были зафиксированы при местном применении блокаторов беты и могут возникнуть при применении лекарственного средства Тізоптан, нижеприведены:

Побочные реакции на капли глазные, которые содержат фосфаты.

Очень редко сообщалось о случаях кальцификации роговицы, связанной с применением глазных капель, которые содержат фосфаты, у пациентов со значительно поврежденной роговицей.

Срок пригодности. 2 годы.

Не использовать после окончания срока пригодности, отмеченного на упаковке.

Срок пригодности после первого раскрытия флакона - 28 сутки.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 3 мл в флаконе с пробкой-капельницей и крышкой; №1 в коробке.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

СЕНТIСС ФАРМА ПВТ. ЛТД., Индия/SENTISS PHARMA PVT. LTD., Индия.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Віллідж Кхера Ніхла, Техсіл Налагарх, Дістт. Солан, Хімачал Прадеш, 174 101, Индия/

Village Khera Nihla, Tehsil Nalagarh, Distt. Solan, Himachal Pradesh, 174 101, India.

Заявитель

СЕНТIСС ФАРМА ПВТ. ЛТД., Индия/SENTISS PHARMA PVT. LTD., India.

Местонахождение заявителя

212/Д- 1, Аширвад Комерціал Комплекс, Грин Парк, Нью Дели, 110016, Индия/

212/D-1, Ashirwаd Commercial Complex, Green Park, New Delhi, 110016, India.