Тимоглобулін®

Інструкція по застосуванню

для медичного застосування лікарського засобу

Тимоглобулін®

(Thymoglobuline®)

Склад

діюча речовина: імуноглобулін проти тимоцитів людини кролячий;

1 флакон містить 25 мг імуноглобуліну проти тимоцитів людини кролячого. Після розчинення в 5 мл води для ін'єкцій 1 мл концентрату містить імуноглобуліну проти тимоцитів людини кролячого - 5 мг/мл, що відповідає 25 мг/5 мл на 1 флакон;

допоміжні речовини: гліцин, натрію хлорид, маніт (Е 421).

Лікарська форма. Ліофілізований порошок для приготування концентрату для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: кремово-білий ліофілізований порошок для приготування концентрату для розчину для інфузій.

Фармакотерапевтична група. Селективні імуносупресори. Код АТХ L04A A04.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Імуноглобулін проти тимоцитів людини кролячий є селективним імуносупресивним засобом (діє на Т-лімфоцити).

Механізм дії імуноглобуліну проти тимоцитів людини кролячого наступний:

Т-клітини виводяться з кровообігу за допомогою комплемент-залежного лізису і потім Fc-залежного механізму опсонізації, опосередкованого системою моноцитів та фагоцитів. Тимоглобулін® розпізнає більшість молекул, залучених у каскад активації Т-клітин під час відторгнення трансплантата, таких як CD2, CD3, CD4, CD8, CDl1a, CD18, CD25, HLA-DR та HLA клас І.

Виснаження лімфоцитів представляє, імовірно, первинний механізм імуносупресії, спричинений імуноглобуліном проти тимоцитів людини кролячим.

Імуноглобулін проти тимоцитів людини кролячий, крім ефекту виснаження Т-клітин, запускає інші функції лімфоцитів, пов'язані з їхньою імуносупресивною активністю.

lп vitro при концентрації, що становить приблизно 0,1 мг/мл, Тимоглобулін® активує Т-клітини та стимулює їх проліферацію (у такий же спосіб для субпопуляцій CD4+ та CD8+) разом із синтезом інтерлейкіну IL-2 та інтерферону IFN-y та експресією CD25. Ця мітогенна активність спочатку залучає CD2. При вищих концентраціях імуноглобулін проти тимоцитів людини кролячий інгібує проліферативні відповіді лімфоцитів на інші мітогени із пост-транскрипційним блокуванням синтезу INF -у та CD25, проте не зменшуючи секрецію IL-2.

Іп vitro Тимоглобулін® не активує В-клітини.

У пацієнтів, які отримували Тимоглобулін®, спостерігалося незначне підвищення ризику розвитку В-клітинної лімфоми, що може бути пояснений нижченаведеними механізмами:

• відсутність активації В-клітин і, як наслідок, відсутність диференціації плазмоцитів;
• антипроліферативна активність проти В-клітин та певних лімфобластоїдних клітинних ліній.

При імуносупресії у зв'язку з трансплантацією органів у пацієнтів, які отримують лікування імуноглобуліном проти тимоцитів людини кролячим, вже на 1-й день після початку лікування спостерігається виражена лімфопенія (що виражається більш ніж 50 % виснаженням порівняно із початковим показником). Лімфопенія зберігається в ході лікування і після завершення курсу терапії. В середньому, приблизно у 40 % пацієнтів через 3 місяці відновлюється більш ніж 50 % початкової кількості лімфоцитів.

Моніторинг субпопуляцій лімфоцитів (CD2, CD3, CD4, CD8, CD14, CD19 і CD25) підтвердив широкий спектр специфічності Т-клітин Тимоглобуліну®. Після перших 2 тижнів лікування абсолютна кількість усіх субпопуляцій, окрім В-лімфоцитів та моноцитів, показує значне виснаження (понад 85 % CD2, CD3, CD4, CD8, CD25, CD56 і CD57).

На початку лікування для моноцитів характерне менш виражене виснаження. Майже не відзначається впливу на В-лімфоцити. У більшості субпопуляцій відновилося більш ніж 50 % їх початкового рівня наприкінці другого місяця. Виснаження СD4-клітин є дуже довготривалим та продовжується після 6 місяців з, як наслідок, зміною співвідношення CD4/CD8.

Дані доклінічних досліджень

Доклінічні дані не вказують на специфічний ризик препарату Тимоглобулін® для людей на основі стандартних досліджень токсичності при застосуванні однієї або повторних доз. Не було проведено жодних досліджень мутагенності, репродуктивної токсичності або генотоксичності Тимоглобуліну®.

Фармакокінетика.

Після першої інфузії препарату Тимоглобулін® в дозі 1,25 мг/кг (у реципієнтів при трансплантації нирок) отримані сироваткові рівні кролячого імуноглобуліну від 10 до 40 мкг/мл. Сироваткові рівні поступово зменшуються до наступної інфузії з періодом напіввиведення, що становить 2-3 дні.

Найнижчі рівні кролячого імуноглобуліну зростають поступово і досягають 20-170 мкг/мл наприкінці 11-денного курсу лікування. У подальшому спостерігається його поступове зниження після припинення лікування імуноглобуліном проти тимоцитів людини кролячим. Однак кролячий імуноглобулін визначається у 80 % пацієнтів через 2 місяці після завершення терапії.

У приблизно 40 % пацієнтів спостерігалася значна (суттєва) імунізація проти кролячого імуноглобуліну. У більшості випадків імунізація розвивалась протягом перших 15 днів від початку лікування. У пацієнтів з імунізацією відзначається швидше зниження рівнів кролячого імуноглобуліну.

Клінічні характеристики

Показання

Імуносупресія при трансплантації: профілактика та лікування відторгнення трансплантата. Профілактика гострої та хронічної реакції «трансплантат проти хазяїна» після трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин.

Лікування резистентної до стероїдів гострої реакції «трансплантат проти хазяїна».

Лікування апластичної анемії (гематологія).

Протипоказання

- Гострі або хронічні інфекції, які є протипоказанням для будь-якої додаткової імуносупресії.

- Гіперчутливість до кролячих білків або до будь-якої з допоміжних речовин препарату.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Комбінації, які слід прийняти до уваги:

·Циклоспорин, такролімус, мікофенолят мофетилу: ризик розвитку надмірної імуносупресії з ризиком лімфопроліферації.

·Живі атенуйовані вакцини: ризик розвитку системної інфекції внаслідок застосування вакцини, яка може потенційно призводити до летального наслідку. Цей ризик зростає у пацієнтів зі зниженим імунітетом через основне захворювання (апластична анемія).

Імуноглобулін проти тимоцитів людини кролячий може спричинити утворення антитіл, які вступають в реакцію з іншими кролячими імуноглобулінами.

Тимоглобулін® не продемонстрував впливу на будь-які стандартні клінічні лабораторні дослідження із застосуванням імуноглобулінів. Однак Тимоглобулін® може впливати на результати імунологічних тестів на основі кролячих антитіл та пробу на перехресну сумісність або дослідження цитотоксичності із застосуванням тест-антигенових антитіл.

Особливості застосування

Тимоглобулін® необхідно завжди застосовувати під суворим лікарським контролем у стаціонарі, і за станом пацієнтів під час проведення інфузії слід ретельно наглядати.

Потрібно з особливою увагою застосовувати препарат Тимоглобулін® у пацієнтів з випадками атопії в анамнезі, наприклад, з алергією , астмою або екземою.

Застереження

Імуно-опосередковані реакції

Зрідка відзначалися тяжкі імуно-опосередковані реакції при застосуванні Тимоглобуліну®, що складалися з анафілаксії або тяжкого синдрому вивільнення цитокінів (СВЦ). Дуже рідко повідомлялося про анафілактичні реакції з летальним наслідком (див. розділ «Побічна дія»). При виникненні анафілактичної реакції необхідно негайно припинити інфузію препарату і розпочати належну невідкладну терапію. Будь-яке подальше введення Тимоглобуліну пацієнту з випадком анафілаксії під час застосування Тимоглобуліну в анамнезі можливе лише після серйозної оцінки співвідношення ризик/користь.

Тяжкі гострі реакції, пов'язані з інфузією, збігаються з синдромом вивільнення цитокінів, що зумовлений вивільненням цитокінів активованими моноцитами та лімфоцитами. Зрідка ці зареєстровані реакції асоціюються із тяжкими кардіореспіраторнимим ускладненнями та/або летальним наслідком (див. розділ «Побічна дія» та «Запобіжні заходи при використанні» цього розділу).

Інфекційне захворювання

Тимоглобулін®, як правило, використовується у комбінації з іншими імуносупресивними засобами. Повідомлялося про інфекційні захворювання (бактеріальні, грибкові, вірусні і протозойні), реактивацію інфекції (зокрема, цитомегаловірусної [ЦМВ]) та сепсис після введення Тимоглобуліну® у комбінації з різними імуносупресивними засобами. Зрідка ці інфекції можуть бути летальними.

Запобіжні заходи при використанні

Загальні

Необхідне дозування для Тимоглобуліну® відрізняється від дозування інших препаратів глобуліну проти тимоцитів (АТГ), оскільки відрізняються склад та концентрації білків залежно від джерела АТГ, що використовується. Зважаючи на це, лікар повинен з обережністю призначати дозу залежно від препарату АТГ, що вводиться.

Чітке дотримання рекомендованої дози та часу інфузії може зменшити частоту виникнення та ступінь тяжкості реакцій, пов'язаних з інфузією. Крім того, зменшення швидкості інфузії може мінімізувати багато з цих реакцій. Премедикація за допомогою антипиретиків, кортикостероїдів та/або антигістамінів може зменшити частоту та ступінь тяжкості цих побічних реакцій.

Висока швидкість інфузії була пов'язана з повідомлення про випадки СВЦ. Зрідка тяжкий СВЦ може призводити до летального наслідку.

Вплив на показники крові

Були встановлені тромбоцитопенія та/або лейкопенія (у тому числі лімфопенія та нейтропенія), які є зворотними після корекції дози. Якщо тромбоцитопенія та/або лейкопенія не є частиною основної хвороби або не пов'язані зі станом, для лікування якого вводиться Тимоглобулін®, пропонується зменшити дозу (див. розділ «Спосіб застосування і дози»).

Під час та після терапії Тимоглобуліном® слід контролювати кількість лейкоцитів та тромбоцитів.

Інфекція

Після введення Тимоглобуліну® у комбінації з різними імуносупресивними засобами повідомлялося про розвиток інфекцій, реактивацію інфекції та сепсис. Рекомендується ретельно наглядати за станом пацієнта та проводити протиінфекційну профілактику.

Злоякісні новоутворення

Використання імуносупресивних засобів, включаючи Тимоглобулін®, може підвищити частоту виникнення злоякісних новоутворень, у тому числі лімфоми або посттрансплантаційного лімфопроліферативного захворювання (ПТЛЗ) (які можуть бути вірусного походження). Ці події іноді пов'язані з летальними наслідками (див. розділ «Побічна дія»).

Ризик передачі збудників інфекції

У виробництві кролячого імуноглобуліну використовується сировина людського походження. Стандартні засоби для профілактики інфекцій, які виникають при використанні препаратів, виготовлених з компонентів людської крові, включають ретельний добір сировини та введення ефективних стадій виробництва для інактивації/знищення вірусів. Незважаючи на ці заходи, не можна повністю виключити можливість передачі збудників інфекції. Цей ризик також стосується невідомих або виникаючих вірусів та інших патогенів.

Вжиті заходи вважаються ефективними щодо вірусів, вкритих оболонкою, таких як ВІЛ, вірус гепатиту В та гепатиту С та невкритого оболонкою вірусу гепатиту А.

Вжиті заходи можуть мати обмежені можливості щодо невкритих оболонкою вірусів, таких як Парвовірус В19.

Інфікування Парвовірусом В19 може бути небезпечним для вагітних жінок (інфікування плода) та для осіб, чия імунна система послаблена, або тих, хто страждає на деякі типи анемії.

Настійно рекомендується для забезпечення можливості відстеження походження препарату документувати ім'я пацієнта та номер серії препарату при кожному введенні Тимоглобуліну®.

Рекомендації щодо інфузії Тuмоглобуліну®

Як і у випадку будь-якої інфузії, можуть виникати реакції у місці інфузії, які включають біль, набряк та почервоніння.

Вакцинація

Безпека щеплення атенуйованими живими вакцинами після лікування Тимоглобуліном® не досліджувалась; таким чином, для пацієнтів, які нещодавно отримували Тимоглобулін®, не рекомендується проводити профілактичні щеплення атенуйованими живими вакцинами (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Застосування у період вагітності або годування груддю

Вагітність

Дослідження щодо впливу Тимоглобуліну® на репродуктивну функцію не проводили (див. розділ «Дані доклінічних досліджень»). Потенційний ризик для людей невідомий. Не можна використовувати Тимоглобулін® у період вагітності без крайньої необхідності.

Годування груддю

Невідомо, чи імуноглобулін проти тимоцитів людини кролячий проникає у грудне молоко. Оскільки інші імуноглобуліни проникають у молоко матері, під час терапії Тимоглобуліном® годування груддю потрібно припинити.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Беручи до уваги можливі побічні дії, які можуть виникати під час інфузії Тимоглобуліну®, зокрема СВЦ, не рекомендується керувати автомобілем і працювати зі складними механізмами під час курсу лікування Тимоглобуліном®.

Спосіб застосування та дози

Дозування

Дозування залежить від показання, режиму введення та можливої комбінації з іншими імуносупресивними засобами. В якості стандарту можливе використання наступних рекомендацій щодо дозування. Лікування можна бути припинити без поступового зниження дози.

- Імуносупресія при трансплантації

· Профілактика гострої реакції відторгнення трансплантата

1-1,5 мг/кг маси тіла на добу протягом 2-9 днів після трансплантації нирки, підшлункової залози або печінки та протягом 2-5 днів після трансплантації серця, що відповідає загальній дозі 2-7,5 мг/кг при трансплантації серця та 2-13,5 мг/кг для інших органів.

· Лікування гострої реакції відторгнення трансплантата

1,5 мг/кг/добу протягом 3-14 днів, що відповідає загальній дозі, рівній 4,5-21 мг/кг.

- Профілактика гострої та хронічної реакції «трансплантат проти хазяїна»

При трансплантації (кісткового мозку або гемопоетичних стовбурових клітин з периферичної крові) від родинних не-НLА-ідентичних донорів або від неродинних HLA-ідентичних донорів, рекомендується вводити Тимоглобулін® у якості попередньої терапії дорослим пацієнтам у дозі 2,5 мг/кг/добу, починаючи з дня -4 до дня -2 або -1, що відповідає загальній дозі 7,5-10 мг/кг.

- Лікування резистентної до стероїдів гострої реакції «трансплантат проти хазяїна»

Дозування визначається індивідуально. Зазвичай доза становить 2-5 мг/кг/добу протягом 5 днів.

- Лікування апластичної анемії

2,5-3,5 мг/кг/добу протягом 5 днів поспіль, що відповідає загальній дозі 12,5-­17,5 мг/кг. Застосування цього препарату для лікування апластичної анемії не досліджували у контрольованих клінічних випробуваннях.

Корекція дози

Були виявлені тромбоцитопенія та/або лейкопенія (у тому числі лімфопенія та нейтропенія), які є зворотніми після корекції дози. Якщо тромбоцитопенія та/або лейкопенія не є частиною основної хвороби або не пов'язані зі станом, для лікування якого вводиться Тимоглобулін®, існують наступні варіанти зниження дози:

• слід розглянути питання про зниження дози, якщо кількість тромбоцитів становить 50000-75000 клітин/мм3, або якщо кількість лейкоцитів ─ 2000-3000 клітин/мм3;
• слід розглянути питання про припинення лікування Тимоглобуліном®, якщо розвивається персистуюча та тяжка тромбоцитопенія (<50000 клітин/мм3) або розвивається лейкопенія (<2000 клітин/мм3).

Спосіб введення

Імуноглобулін проти тимоцитів людини кролячий зазвичай вводиться відповідно до терапевтичної схеми, що поєднує декілька імуносупресивних засобів.

Перед інфузією імуноглобуліну проти тимоцитів людини кролячого необхідно внутрішньовенно ввести дозу кортикостероїдів та антигістамінних препаратів.

Здійснювати повільну внутрішньовенну інфузію у вену великого калібру. Коригувати швидкість інфузії таким чином, щоб їі загальна тривалість становила не менше 4 годин.

Вказівки щодо приготування розчину та утилізації

Розчиняти порошок у 5 мл стерильної води для ін'єкцій для отримання розчину, який містить 5 мг білка на мл. Розчинення потрібно проводити відповідно до правил належної практики, зокрема щодо асептики.

Готовий до застосування розчин є прозорим і злегка опалесцентним. Розчин необхідно візуально оглянути на наявність часток та зміни кольору. У разі присутності деяких твердих часток, продовжувати обережно перевертати флакон до їх повного зникнення. У випадку, якщо тверді частки залишились, флакон не використовувати.

Рекомендується негайно застосовувати приготований розчин. Кожен флакон призначений для одноразового використання. Залежно від добової дози може бути необхідним приготування розчину із кількох флаконів препарату Тимоглобулін®. У цьому випадку слід визначати кількість флаконів, необхідних для використання, округливши обчислене значення до найближчої більшої кількості флаконів. Щоб уникнути ненавмисного введення твердих часток із приготованого розчину, рекомендується вводити Тимоглобулін® через 0,2-мкм приєднаний фільтр. Добову дозу розвести в розчині для інфузії (розчин натрію хлориду 9 мг/мл (0,9 %) для ін'єкцій або 5 % глюкоза) таким чином, щоб отримати загальний об'єм інфузії від 50 до 500 мл (зазвичай 50 мл/флакон). Препарат потрібно вводити у той же день. Будь-який невикористаний препарат або відходи необхідно належним чином утилізувати.

Діти. Обмежені дані щодо застосування препарату дітям.

Передозування.

Необережне передозування може спричинити лейкопенію (у тому числі лімфопенію та нейтропенію) і тромбоцитопенію. Ці побічні дії є зворотніми після корекції дози або припинення лікування (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Спеціального антидоту не існує.

Побічні реакції

Побічні дії на підставі результатів Французьського багатоцентрового постмаркетингового дослідження

З червня 1997 р. по березень 1998 р. 18 французьких трансплантаційних центрів приймали участь у французькому багатоцентровому посмаркетинговому дослідженні French Multicenter Post-marketing Surveillance Study-00РТF0.

Усього 240 пацієнтів приймали участь у цьому проспективному обсерваційному когортному одногруповому дослідженні. Усі хворі отримували Тимоглобулін® у якості профілактики гострого відторгнення трансплантата нирки. Дані з безпеки в таблиці відображають усі побічні дії, про які повідомлялось у дослідженні, незалежно від встановленого взаємозв'язку із застосуванням Тимоглобуліну®.

З боку кровоносної та лімфатичної системи

Дуже поширені *: Лімфоцитопенія, нейтропенія, тромбоцитопенія

З боку дихальної системи

Поширені**: Диспное (задишка)

З боку шлунково-кишкового тракту

Поширені: Діарея, дисфагія, нудота, блювання

З боку шкіри та підшкірної клітковини

Поширені: Свербіж, висипання

З боку скелетно-м'язової системи та сполучних тканин

Поширені: Міалгія

Інфекційні захворювання та інвазії

Дуже поширені: Інфекція

Доброякісні, злоякісні та невизначені новоутворення (у тому числі кіста і поліпи)

Поширені: Злоякісні новоутворення

З боку судин

Поширені: Гіпотензія

Загальні розлади та стан ділянки введення

Дуже поширені Лихоманка

Поширені Тремор

З боку імунної системи

Поширені Сироваткова хвороба

* Дуже поширені (≥1/l0)

** Поширені: (≥1/100 до <1/10)

Реакції, пов'язані з інфузією, та розлади імунної системи

Реакції, пов'язані з інфузією, можуть виникати після введення Тимоглобуліну® і розвиваються одразу після першої або другої інфузії під час одного курсу терапії Тимоглобуліном®. Клінічні прояви реакцій, пов'язаних з інфузією, включали деякі наступні ознаки та симптоми: пропасниця, озноб/тремтіння, диспное, нудота/блювання, діарея, гіпотензія або гіпертензія, нездужання, висипання, кропив'янка та/або головний біль. Реакції, пов'язані з інфузією Тимоглобуліну®, зазвичай легкі і транзиторні за своєю природою та усуваються шляхом зменшення швидкості інфузії та/або медикаментозною терапією (див. розділ «Особливості застосування»). При застосуванні Тимоглобуліну® повідомлялося також про тимчасові підвищення рівнів трансаміназ без клінічних ознак чи симптомів. Повідомлялося про тяжкі та у поодиноких випадках летальні анафілактичні реакції (див. розділ «Особливості застосування»). Летальні наслідки траплялися у пацієнтів, які не отримали адреналін під час розвитку реакції.

Повідомлялося про реакції, пов'язані з інфузією, схожі на синдром вивільнення цитокінів (див. розділ «Особливості застосування»). Рідко спостерігався тяжкий та потенційно загрозливий для життя синдром вивільнення цитокінів (СВЦ). Постмаркетингові звіти про тяжкий СВЦ були асоційовані із кардіореспіраторною дисфункцією (включаючи гіпотензію, синдром гострої дихальної недостатності, набряк легенів, інфаркт міокарда, тахікардію та/або летальний наслідок). Під час постмаркетингового дослідження повідомлялося про такі реакції як пропасниця, висипання, кропив'янка, артралгія та/або міалгія, що вказує на можливу сироваткову хворобу. Сироваткова хвороба має тенденцію розвиватися від 5 до 15 днів після початку терапії Тимоглобуліном®. Симптоми зазвичай самообмежені або швидко усуваються за допомогою лікування кортикостероїдами.

Відзначалися також місцеві побічні реакції, такі як біль у місці інфузії та периферичний

тромбофлебіт.

Побічні дії внаслідок імуносупресії

Після введення Тимоглобуліну® в комбінації з різними імуносупресивними засобами повідомлялося про інфекційні захворювання, реактивацію інфекції, фебрильну нейтропенію і сепсис (див. розділ «Особливості застосування»). У рідкісних випадках ці інфекції мали летальний наслідок. Рідко відзначалися злоякісні новоутворення, включаючи, крім інших, посттрансплантаційні лімфопроліферативні захворювання (ПТЛЗ) та інші лімфоми (які можуть мати вірусне походження), а також солідні пухлини (див. розділ «Особливості застосування»). Ці побічні ефекти завжди спостерігалися у пацієнтів, які отримували комбінацію декількох імунодепресантів, а іноді мали летальні наслідки.

Щодо безпеки стосовно передачі збудників інфекції див. розділ «Особливості застосування».

Повідомлення про підозрювані небажані явища

Повідомлення про підозрювані небажані явища після отримання реєстраційного посвідчення дуже важливі. Це дає змогу постійно контролювати співвідношення «користь/ризики» лікарського засобу. Медичним працівникам потрібно повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції.

Термін придатності. 3 роки.

Рекомендується одразу ж використовувати приготований розчин після його відновлення та розведення з метою запобігання мікробної контамінації. Стабільність хімічних та фізичних показників під час застосування була продемонстрована протягом 24 годин при температурі від 2 до 8 °C. Термін зберігання готового до застосування розчину не повинен перевищувати 24 години при температурі від 2 до 8 °C.

Умови зберігання.

Зберігати у недоступному для дітей місці. Зберігати при температурі від 2 до 8 °С (у холодильнику), в захищеному від світла місці. Не заморожувати.

Несумісність

На підставі єдиного дослідження сумісності встановлено, що при комбінації Тимоглобуліну®, гепарину та гідрокортизону в глюкозному розчині для інфузій випадає осад і його застосовувати не рекомендується. За відсутності інших досліджень на сумісність, Тимоглобулін® не слід змішувати з іншими лікарськими засобами, крім зазначених у розділі «Спосіб застосування та дози» .

Упаковка

№ 1: по 1 флакону в картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

Виробник відповідальний за випуск серії:

Джензайм Поліклоналс САС, Франція/Genzyme Polyclonals SAS, France.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності

23, Бульвар Шамбо де ля Брюєр 69007 Ліон, Франція/23 boulevard Chambaud de la Bruyere 69007 Lyon, France.

Заявник

Джензайм Юроп Б.В., Нідерланди/Genzyme Europe B.V., The Netherlands.

Місцезнаходження заявника та адреси місця провадження його діяльності

Гоймеєр 10, 1411 ДД Наарден, Нідерланди / Gooimeer 10, 1411 DD Naarden, The Netherlands.