Флудамеда

Инструкция по применению

ФЛУДАМЕДА

(FLUDAMEDA)

Состав

действующее вещество: флударабину фосфат;

1 мл концентрата содержит 25 мг флударабину фосфата;

вспомогательные вещества: натрию гидрофосфат дигидрат, натрию гидроксид, вода для инъекций.

Врачебная форма. Концентрат для раствора для инъекций или инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный, бесцветный или свитло-жовтого цвета раствор, свободный от видимых частей.

Фармакотерапевтична группа. Антинеопластические средства. Антиметаболиты. Структурные аналоги пурина. Код ATХ L01B B05.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Флудамеда содержит флударабину фосфат, водорастворимый фторированный аналог нуклеотида противовирусного средства видарабину, 9 -β- D- арабинофуранозиладенину(aрa-А), что является относительно стойким к дезаминированию аденозин дезаминазой.

Флударабіну фосфат быстро дефосфорилюеться к 2-фтор-ара-А, который поглощается клетками и потом внутри клеток фосфорилюеться дезоксицитидинкиназой к активному трифосфату, 2-фтор-ара-АТФ. Было показано, что этот метаболит ингибуе рибонуклеотидредуктазу, ДНК-полімеразу, α-, δ- и ε-ДНК-примазу и ДНК-лігазу, ингибуючи таким образом синтез ДНК. Кроме того, происходит частичное ингибування РНК-полімерази ІІ и, как следствие, снижения синтеза белка.

Хотя некоторые аспекты механизма действия 2-фтор-ара-АТФ все еще остаются незъясованими, считается, что действие на ДНК, РНК и синтез белка способствует ингибуванню росту клеток и ингибування синтезу ДНК является доминирующим фактором в этом процессе. Кроме того, исследование in vitro продемонстрировали, что действие 2-фтор-ара-А на ХЛЛ лимфоциты (здесь и дальше по тексту
ХЛЛ - хронический B- клеточный лимфолейкоз) вызывает масштабную фрагментацию ДНК и увеличивает часть погибших через апоптоз клеток.

Фармакокинетика.

Фармакокінетичні параметры флударабину(2-фтор-ара-А) в плазме и моче

Фармакокинетика флударабину(2-фтор-ара-А) изучалась после внутривенного введения путем скорой болюсной инъекции, короткодлительной инфузии и дальнейшей непрерывной инфузии, а также после перорального применения флударабину фосфата(2-фтор-ара-АМФ).

Не установлено любой четкой корреляции между фармакокинетикой 2-фтор-ара-А и эффективностью лечения пациентов, больных раком, однако развитие нейтропении и изменения гематокрита указывают на зависимое от дозы притеснение гемопоэза через цитотоксичнисть флударабину фосфата.

Распределение и метаболизм

2-фтор-ара-АМФ являются водорастворимыми пролекарствами флударабину(2-фтор-ара-А), которые быстро и количественно дефосфорилюються в организме человека к нуклеозиду флударабину
( 2-фтор-ара-А).

Другой метаболит, 2-фтор-ара-гипоксантин, который есть основным метаболитом вещества у собак, наблюдался у людей лишь в незначительных количествах.

После осуществления инфузии одноразовой дозы 2-фтор-ара-АМФ, что представляла 25 мг/м2, пациентам из ХЛЛ в течение 30 хв среднее значение максимальной концентрации 2-фтор-ара-А в плазме крови представляло 3,5-3,7 мкМ в конце инфузии. Соответствующие уровни 2-фтор-ара-А после пятой дозы продемонстрировали умеренную кумуляцию со средним значением максимальных уровней 4,4-4,8 мкМ в конце инфузии. В течение лечения по пятидневной схеме самые низкие уровни 2-фтор-ара-А в плазме крови увеличиваются приблизительно вдвое. Накопление
2-фтор-ара-А через несколько циклов лечения не происходит. Постмаксимальные уровни снижаются на протяжении трех фармакокинетичних фаз с начальным периодом полувыведения, которое представляет приблизительно 5 минуты, промежуточным периодом полувыведения - 1-2 часы и конечным периодом полувыведения - приблизительно 20 часы.

Средняя скорость общего клиренса из плазмы представляет 79±40 мл/хв/м2(2,2±1,2 мл/хв/кг), среднее значение объема розподилу- 83±55 л/м2(2,4±1,6 л/кг).

Данные показали высокую индивидуальную вариабельнисть. После внутривенного и перорального применения флударабину фосфата уровень 2-фтор-ара-А в плазме крови и площадь под кривой зависимости уровня в плазме от времени увеличиваются линейно вместе с дозой, тогда как период полувыведения, клиренс из плазмы и объем распределения остаются постоянными независимо от дозы, которая свидетельствует о линейном характере зависимости от дозы.

После перорального применения флударабину фосфата максимальные уровни 2-фтор-ара-А в плазме достигают приблизительно 20-30 % соответствующих уровней в конце инфузии при внутривенном введении и хранятся в течение 1-2 часов после применения. Средняя системная доступность 2-фтор-ара-А находится в пределах от 50-60 % после одноразовой и повторных доз и является подобной после применения раствора или таблетки с немедленным высвобождением. После перорального применения 2-фтор-ара-АМФ во время употребления еды наблюдались незначительное увеличение(<10 %) системной доступности(AUC), незначительное снижение максимального уровня 2-фтор-ара-А в плазме(Сmax) и задержка в достижении Сmax; конечный период полувыведения не изменился.

Выведение из организма

Выведение 2-фтор-ара-А из организма происходит преимущественно путем почечной экскреции.

40-60 % введенной внутривенно дозы выводится вместе с мочой. Результаты исследований соотношения массы у лабораторных животных с помощью 3Н-2-фтор-ара-АМФ указывают на полное выведение радиоактивно меченых веществ с мочой.

Особенности у некоторых пациентов

У лиц с нарушением функции почек снижен общий клиренс в организме, который свидетельствует о необходимости уменьшения дозы. Результаты исследований белков плазмы человека in vitro не выявили выразительной тенденции связывания 2-фтор-ара-А с белками.

Фармакокінетичні параметры флударабину трифосфату в клетке

2-фтор-ара-А активно транспортируется в лейкозные клетки, где он рефосфорилюеться к монофосфату, а после этого - к ди- и трифосфату. Трифосфат 2-фтор-ара-АТФ есть главным внутриклеточным метаболитом и единственным метаболитом, что, как известно, имеет цитотоксическую активность. Максимальный уровень 2-фтор-ара-АТФ в лейкозных лимфоцитах пациентов из ХЛЛ наблюдался в среднем через 4 часы и значительно отличался при средней пиковой концентрации, которая представляла приблизительно 20 мкМ. Уровень 2-фтор-ара-АТФ в лейкозных клетках был всегда значительно выше, чем максимальный уровень 2-фтор-ара-А в плазме, которая указывает на кумуляцию в целевых участках. При инкубации лейкозных лимфоцитов in vitro наблюдался линейная взаимосвязь между внеклеточным действием 2-фтор-ара-А (в результате концентрации
2-фтор-ара-А и длительности инкубации) и внутриклеточным обогащениям 2-фтор-ара-АТФ. Период полувыведения 2-фтор-ара-АТФ из клеток-мишеней в среднем представляет от 15 до 23 часов.

Клинические характеристики

Показание

Лечение хронического B- клеточного лимфолейкозу(ХЛЛ) у пациентов с достаточными резервами костного мозга.

Терапию первой линии с применением флударабину фосфата следует осуществлять только у пациентов с прогрессирующим заболеванием, III/IV стадии за классификацией Райя(стадия С за Бине), или I/II стадии за классификацией Райя(стадия A/B за Бине), при которых пациент имеет симптомы, связанные с заболеванием, или признаки прогрессирующего заболевания.

Противопоказание

§ Гиперчувствительность к флударабину или к любому компоненту препарата.

§ Выраженные нарушения функции почек(клиренс креатинина< 30 мл/хв).

§ Декомпенсированная гемолитическая анемия.

Особенные меры безопасности

Разводить Флудамеду необходимо в асептических условиях в специально отведенном помещении. Этим должен заниматься подготовленный персонал.

При манипуляциях и приготовлении растворов препарата необходимо придерживаться правил обращения с цитотоксическими веществами. Необходимо принять меры, если бы раствора флударабину фосфата не попало на кожу и слизистые оболочки, в частности пользоваться одноразовыми перчатками и защитными очками. Если препарат все же таки попал на кожу или слизистые оболочки, пораженный участок следует тщательным образом промыть водой с мылом. Если препарат попал в глаза, надо тщательным образом промыть их большим количеством воды. Необходимо избегать вдыхания парив препарату.

Беременные медицинские работники не должны работать с препаратом.

Флакон с лекарственным средством предназначен только для однократного использования.

Все отходы, включая остатки препарата, следует утилизировать в соответствии с местными требованиями и уничтожать путем высокотемпературного сжигания.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Применение флударабину фосфата в сочетании с пентостатином(дезоксикоформицином) для лечения рефрактерного хронического лимфолейкозу часто приводило к летальному следствию через высокую легочную токсичность. Поэтому не рекомендуется назначать флударабину фосфат в комбинации из пентостатином.

Дипиридамол и другие ингибиторы увлечения аденозина могут снижать терапевтическую эффективность флударабину фосфата.

При комбинированной химиотерапии флударабину фосфатом и цитарабином больных на хронический лимфолейкоз и острый миелоидний лейкоз наблюдалось фармакокинетична взаимодействие. На раковых клеточных линиях выявлено повышение внутриклеточных уровней арабинозилцитидинтрифосфату(ара-ЦТФ) в лейкозных клетках в случае введения цитарабину потом флударабину фосфату. Это касается как максимальной внутриклеточной концентрации, так и общей внутриклеточной экспозиции(AUC). Концентрация цитарабину в плазме крови и скорость элиминации ара-ЦТФ при этом не изменяются.

Особенности применения

Мієлосупресія.

Сообщалось о миелосупресию тяжелой степени, особенно анемию, тромбоцитопению и нейтропению, у пациентов, которых лечили флударабином. В исследовании И фазы, что проводилось с участием пациентов с солидными опухолями, среднее время достижения самого низкого количества гранулоцитов представляло 13 дни(от 3 до 25 дней) и для тромбоцитов - 16 дни(от 2 до 32 дней). Большинство пациентов имели гематологические нарушения к началу лечения, в результате болезни или в результате предыдущего лечения, которое повлекло миелосупресию. Может наблюдаться кумулятивная миелосупресия. Хотя миелосупресия, вызванная химиотерапией, часто является оборотной, введение флударабину фосфата требует тщательного гематологического мониторинга.

Флударабін является сильнодействующим противоопухолевым средством с потенциально возможной выраженной токсичной побочной реакцией. Пациентов, которые лечатся флударабином, необходимо тщательным образом обследовать для выявления признаков гематологической и негематологической токсичности. Для выявления развития анемии, нейтропении и тромбоцитопении рекомендуется периодически проводить общий анализ периферической крови. Сообщалось о нескольких случаях гипоплазии или аплазии костного мозга у взрослых, что вызывало панцитопению, которая иногда приводила к летальному следствию. Длительность клинически значимых эпизодов цитопении в зарегистрированных случаях представляла от 2 месяцев до 1 года. Данные эпизоды наблюдались как у пациентов, которые предварительно получали лечение, так и в тех, кто раньше не лечился.

Как и при применении других цитотоксических препаратов, следует быть осторожным при рассмотрении вопроса о дальнейшем взятии образцов гемопоетичних стволовых клеток.

Аутоімунні явления.

Сообщалось, что независимо от любых аутоимунних процессов в анамнезе или состояния реакции Кумбса под время или после лечения флударабином могут возникать аутоимунни явления, которые представляют угрозу для жизни и иногда имеют летальное следствие(например аутоимунна гемолитическая анемия, аутоимунна тромбоцитопения, тромбоцитопеническая пурпура, пузырчатка, синдром Еванса). В большинстве пациентов, в которых развилась гемолитическая анемия, после провокационной пробы флударабином развивался рецидив гемолитического процесса.

Пациентам, которые получают курс лечения флударабином, необходимо проводить тщательный мониторинг для выявления признаков гемолиза. В случае его выявления рекомендуется прекратить лечение. В случае возникновения аутоимунной гемолитической анемии самыми распространенными лечебными мероприятиями являются переливание крови(облученной, см. ниже) и применение глюкокортикоидних препаратов.

Нейротоксичность.

Влияние длительного приема флударабину на центральную нервную систему неизвестно. Однако во время некоторых исследований пациенты выдерживали рекомендованную дозу в течение относительно длительных периодов лечения(до 26 курсов лечения). Пациентов необходимо тщательным образом обследовать для выявления признаков неврологического косвенного действия.

При применении высоких доз во время исследований с введением разных доз пациентам с острым лейкозом лечения флударабином сопровождалось серьезными неврологическими побочными реакциями, включая слепоту, запятую и летальное следствие. Симптомы появлялись через 21-60 дни от момента получения последней дозы. Такое тяжелое поражение центральной нервной системы возникло в 36 % пациентов, которым вводили внутривенно дозы, что приблизительно в четыре раза превышали(96 мг/м2/день в течение 5-7 дней) дозу, рекомендованную для лечения. У пациентов, которым вводили дозы препарата, рекомендованные для лечения ХЛЛ, тяжелые токсичные поражения центральной нервной системы случались редко(запятая, судороги и тревожное возбуждение) или были нечастыми(спутывание сознания).

Во время постмаркетингового применения препарата сообщалось о случаях нейротоксичности, которые случались в другой период(раньше или позже), чем случаи нейротоксичности, зарегистрированные во время клинических исследований.

Синдром лизиса опухоли.

Сообщалось о синдроме лизиса опухоли у пациентов с большой опухолевой массой. Поскольку применение флударабину может повлечь такую реакцию уже на первой неделе лечения, необходимо принимать меры предосторожностей при лечении пациентов с риском развития этого осложнения, и во время первого курса лечения таким пациентам можно рекомендовать госпитализацию.

Реакция "трансплантат против хозяина".

Реакция "трансплантат против хозяина"(реакция перелитых иммунокомпетентных лимфоцитов на организм "хозяина") наблюдалась после переливания необлученной крови пациентам, которых лечат флударабином. Часто сообщалось о летальном следствии этой реакции. Принимая во внимание это, с целью минимизации риска развития реакции "трансплантат против хозяина" пациентам, которые нуждаются переливания крови и проходят или прошли лечения флударабином, необходимо переливать только облученную кровь.

Рак кожи.

Сообщалось о временном ухудшении или рецидиве рака кожи у нескольких пациентов с таким диагнозом под время или после лечения флударабином.

Ослабленное состояние здоровья.

Пациентам с ослабленным состоянием здоровья необходимо назначать флударабин с осторожностью и после тщательного анализа соотношения риск/польза. Это особенно касается пациентов с серьезными нарушениями функции костного мозга(тромбоцитопения, анемия та/або гранулоцитопения), иммунодефицитом или с заболеванием, вызванным условно-патогенной инфекцией, в анамнезе.

Сниженная функция почек.

Общий клиренс основного метаболиту плазмы 2-фтор-ара-А в организме коррелирует с клиренсом креатинина, который свидетельствует о важности почечного пути экскреции для выведения этого соединения. Пациенты со сниженной функцией почек представляли в этом понимании группу риска(AUC 2-фтор-ара- A). Существует ограниченное количество клинических данных относительно пациентов со сниженной функцией почек(клиренс креатинина < 70 мл/хв).

Пациентам с почечной недостаточностью необходимо вводить флударабин с осторожностью. Пациентам с почечной недостаточностью умеренной степени(клиренс креатинина находится в пределах 30-70 мл/хв) дозу препарата следует уменьшить к 50% и для оценки токсичности необходимо проводить тщательный гематологический мониторинг. Лечение флударабином противопоказано, если клиренс креатинина представляет < 30 мл/мин.

Сниженная функция печенки.

Пациентам с печеночной недостаточностью необходимо вводить флударабин с осторожностью, учитывая возможную гепатотоксичность. Флударабін можно применять, если ожидаемая польза превышает потенциальный риск. Следует внимательно наблюдать по состоянию больных и корректировать дозу или вообще прекращать применение препарата при появлении признаков токсичного поражения печенки.

Пациенты пожилого возраста.

Поскольку даны относительно применения флударабину для лечения пациентов пожилого возраста(от 75 лет) ограничены, необходимо осторожно подходить к лечению таких пациентов.

Больным в возрасте от 65 лет следует контролировать уровень креатинина еще к началу лечения(см. "Сниженная функция печенки" и раздел "Способ применения и дозы").

Беременность.

Следует избегать беременностей во время лечения флударабином(см. разделы "Применения в период беременности или кормления груддю").

Женщин репродуктивного возраста необходимо проинформировать о потенциальном риске препарата для плода.

Контрацепция.

Женщины или мужчины репродуктивного возраста обязательно должны применять противозачаточные средства во время лечения и в течение не менее 6 месяцев после его прекращения.

Прививка.

Необходимо избегать прививки живыми вакцинами под время и после лечения флударабином.

Повторное лечение после начального лечения флударабином.

Следует избегать перехода от начальной терапии флударабином на лечение хлорамбуцилом в случае отсутствия ответа на терапию флударабином, поскольку большинство пациентов, которые были стойкими к флударабину, продемонстрировали также стойкость к терапии хлорамбуцилом.

Вспомогательные вещества.

Данное лекарственное средство содержит менее чем 1 ммоль натрию(23 мг) на миллилитр, то есть практически не содержит натрия.

Особенности применения после разведения. Продемонстрирована химическая и физическая стабильность в ходе применения приготовленного раствора для инъекций или инфузий.

С микробиологической точки зрения раствор следует вводить немедленно. Если раствор не вводится немедленно, ответственность за длительность и условия хранения готового к применению раствора несет пользователь. В норме раствор должен храниться не дольше 24 часов при температуре
2-8 °С, если только разведения раствора не происходит под контролем в сурово асептических условиях.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность.

Данные доклинических исследований на крысах продемонстрировали прохождение флударабину фосфата та/або метаболитив через плацентный барьер. Результаты исследований эмбриотоксичности у крыс и кролей при внутривенном приложении указывают на эмбриотоксическое та/або тератогенное действия препарата, который свидетельствует о значительном риске для человека при применении рекомендованных терапевтических доз.

Опыт применения флударабину женщинам в И триместре беременности ограничен. Флударабін не следует применять в период беременности без веских оснований для такого лечения(например ситуации, которые представляют угрозу для жизни, отсутствие альтернативной более безопасной терапии без снижения терапевтического эффекта, отсутствие возможности обойтись без лечения). Препарат может негативно влиять на плод. Врач может рассматривать вопрос о возможности его приложения только в случае, если потенциальная польза от такого лечения превышает потенциальный риск для плода.

Как мужчинам, так и женщинам репродуктивного возраста следует применять эффективные средства контрацепции во время лечения и на протяжении 6 месяцев после лечения.

Женщин репродуктивного возраста необходимо проинформировать о потенциальном риске препарата для плода.

Кормление груддю.

Неизвестно, или проникает флударабин в грудное молоко. Однако данные доклинических исследований свидетельствуют, что флударабину фосфат та/або метаболити проникают из материнской крови в грудное молоко. Поскольку существует потенциальный риск тяжелых побочных реакций у детей, которые получают грудное молоко, то кормление груддю в период лечения флударабину фосфатом противопоказано.

Фертильность.

Не существует данных о влиянии флударабину на фертильность у человека. В исследованиях на животных показано, что флударабин негативно влияет на репродуктивную систему самцов.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Некоторые побочные эффекты препарата, такие как повышенная утомляемость, слабость, расстройства зрения, спутывание сознания, ажитация и судороги, могут снижать способность руководить автотранспортом или заниматься потенциально опасными видами деятельности, которые нуждаются повышенной концентрации внимания и скорости психомоторных реакций.

Способ применения и дозы

Назначает лекарственное средство квалифицированный врач, который имеет опыт проведения противоопухолевой терапии.

Препарат необходимо вводить лишь внутривенно. Хотя не сообщалось о местных реакциях при паравенозному введении флударабину фосфата, однако необходимо принять меры для предотвращения екстравазации.

Следует применять только прозрачный бесцветный раствор без механических включений. Не следует применять препарат в случае, если флакон с лекарственным средством, защитный алюминиевый колпачок колпачок или пробка имеют повреждение.

Взрослые.

Рекомендованная доза флударабину фосфата представляет 25 мг/м2 площади поверхности тела на сутки. Препарат вводить внутривенно ежедневно в течение 5 дней подряд каждые 28 дни.

Необходимое количество препарата(рассчитанную за площадью поверхности тела пациента) набрать в шприц. В случае введения путем внутривенной струйной инъекции концентрат в шприце разводить 10 мл 0,9 % раствора натрия хлорида. Альтернативно препарат можно развести 100 мл 0,9 % раствора натрия хлорида и ввести путем внутривенной инфузии в течение приблизительно 30 минут.

Длительность лечения зависит от переносимости препарата и течения болезни.

Рекомендуется применять флударабин к достижению максимального ответа на терапию(обычно нужно 6 курсы), после чего препарат следует отменить.

Пациенты пожилого возраста.

Поскольку даны относительно применения флударабину фосфата пациентам пожилого возраста(> 75 годы) ограничены, следует с осторожностью применять препарат этой категории пациентов.

У пациентов в возрасте от 65 лет следует контролировать клиренс креатинина в крови.

Пациенты с нарушениями функции печенки.

Не существует данных относительно применения флударабину фосфата для лечения пациентов с нарушениями функции печенки. Назначать препарат таким больным следует с осторожностью и только в случаях, когда ожидаемая польза от лечения преобладает потенциальный риск. Состояние таких пациентов следует тщательным образом контролировать относительно чрезмерной токсичности и осуществлять коррекцию доз с учетом токсичности или соответственно прекращать введение лекарственного средства.

Пациенты с нарушениями функции почек.

Общий клиренс принципиального плазменного метаболиту 2-фтор-ара- A показывает корреляцию с клиренсом креатинина, который указывает на важность почечного пути выведения для элиминации соединения. Пациенты со сниженной функцией почек выявили повышенную общую экспозицию в организме(ОПК 2-фтор-ара- A). Существуют ограниченные данные о пациентах с недостаточностью почечной функции(клиренс креатинина ниже 70 мл/хв) Если существует клиническое подозрение существования почечной недостаточности или пациентам больше 70 лет, следует измерять клиренс креатинина. Если клиренс креатинина представляет 30-70 мл/хв, дозы флударабину фосфата необходимо снижать на 50% и тщательным образом контролировать гематологические показатели для своевременного выявления токсичных эффектов. При клиренсе креатинина ниже 30 мл/хв лечения флударабину фосфатом противопоказанное.

Деть.

Безопасность и эффективность применения флударабину фосфата детям не установлены, потому пациентам этой возрастной категории препарат не следует назначать.

Передозировка

Высокие дозы флударабину фосфата сопровождаются необоротной токсичностью со стороны центральной нервной системы, которая характеризуется отсроченной слепотой, запятой и летальным следствием. Высокие дозы также сопровождаются тяжелой формой тромбоцитопении и нейтропении в результате притеснения костного мозга.

Лечение.

Специфического антидота не существует. Лечение передозировки включает прекращение введения данного лекарственного средства и пидтримуючу терапию.

Побочные реакции

Самыми распространенными побочными эффектами являются миелосупресия(нейтропения, тромбоцитопения и анемия), инфекционные заболевания, включая пневмонию, кашель, лихорадку, повышенную утомляемость, слабость, тошноту, блюет и диарею. Другими эффектами, о которых часто сообщается, являются стоматит, недомогание, анорексия, отеки, озноб, периферическая невропатия, расстройства зрения, воспаления слизистых оболочек и кожные высыпания. Тяжелые условно-патогенные инфекции наблюдались у пациентов, которые получали флударабин. Зарегистрированные летальные случаи в результате развития тяжелых побочных эффектов.

Со стороны системы крови и лимфатической системы : нейтропения, тромбоцитопения, анемия, миелосупресия.

Инфекции и инвазия : инфекционные заболевания/оппортунистичные инфекции(такие как реактивация латентных вирусов, например оперизувальний лишай, вирус Епштейна-Барр и мультифокальная прогрессирующая лейкоенцефалопатия), пневмония, лимфопролиферативные заболевания, ассоциируемые с вирусом Епштейна-Барр.

Со стороны иммунной систем: аутоимунни реакции(в частности аутоимунна гемолитическая анемия, синдром Еванса, тромбоцитопеническая пурпура, приобретенная гемофилия, пемфигус).

Метаболические и алиментарные расстройства: анорексия, синдром лизиса опухоли(включая почечную недостаточность, метаболический ацидоз, гиперкалиемию, гипокальциемию, гиперурикемию, гематурию, уратну кристалурию, гиперфосфатемию).

Со стороны нервной системы: периферическая нейропатия, спутывание сознания, запятая, ажитация, судорожные нападения, кровоизлияния в мозг.

Со стороны органов зрения : нарушение зрения, неврит зрительного нерва, зрительная нейропатия, слепота.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: сердечная недостаточность, аритмия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения : кашель, легочная токсичность(включая одышку, фиброз и пневмонит), легочные кровоизлияния.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, блюет, диарея, стоматит, желудочно-кишечные кровотечения, изменения уровней панкреатических ферментов.

Гепатобіліарні расстройства: изменения уровней печеночных ферментов.

Со стороны кожи и подкожных тканей : кожные высыпания, синдром Стівенса-Джонсона, токсичный эпидермальный некролиз(синдром Лайелла), рак кожи.

Со стороны почек и сечевидильной системы : геморрагический цистит.

Общие расстройства и местные реакции : лихорадка, повышенная утомляемость, слабость, мукозит, недомогание, озноб, отеки.

Доброкачественные неоплазмы, злокачественные и неопределенные новообразования(включая кисты и полипы) : миелодиспластичний синдром и острый миелоидний лейкоз(что главным образом ассоциируется с предыдущей, одновременной или дальнейшей терапией алкилуючими агентами, ингибиторами топоизомерази или лучевой терапией).

Срок пригодности. 2 годы.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке при температуре 2-8 °С и недоступном для детей месте.

Несовместимость. Препарат не следует смешивать с другими лекарственными средствами.

Упаковка. по 2 мл препарата в прозрачных стеклянных флаконах закрытых резиновой пробкой и алюминиевым колпачком с диском полипропилена.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель. Актавіс Італі С.п.А.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Віа Пастер, 10, 20014, Нервіано(Милан), Италия.