Стивар®

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

СТІВАР®

(STIVAR®)

Состав

действующее вещество: regorafenib;

1 таблетка содержит регорафенибу моногидрату 41,49 мг(что отвечает 40 мг регорафенибу);

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, натрию кроскармелоза, магнию стеарат, повидон, кремнию диоксид коллоидный безводен, железа оксид красен(Е 172), железа оксид желт(Е 172), лецитин, полиетиленгликоль 3350, спирт поливиниловий, тальк, титану диоксид(Е 171).

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: светло-розовые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, овальной формы с надписью "BAYER" с одной стороны и "40" - с другой стороны.

Фармакотерапевтична группа. Антинеопластические и имуномоделюючи средства. Антинеопластические средства. Другие антинеопластические средства. Ингибиторы протеинкинази. Регорафеніб.

Код АТХ L01Х Е21.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия и фармакодинамични эффекты

Регорафеніб - пероральный мощный ингибитор большого количества протеинкиназ, в том числе киназ, которые берут участие в ангиогенезе(VEGFR1, - 2, - 3, TIE2), онкогенезе опухоли(KIT, RET, RAF - 1, BRAF, BRAFV600E), метастазировании опухоли(VEGRF3, PDGFR, FGFR) и иммунитете к опухолям(CSF1R). В частности, регорафениб подавляет мутированную киназу KIT, основной онкогенный фактор развития гастроинтестинальних стромальних опухолей, и таким способом блокирует пролиферацию клеток опухоли. В ходе доклинических исследований регорафениб продемонстрировал мощную противоопухолевую активность относительно широкого спектра опухолевых моделей, включая модели колоректальных опухолей и гастроинтестинальних стромальних опухолей, что зумовленo его антиангиогенными и антипролиферативными свойствами. Кроме этого, регорафениб выявил антиметастатическое действие в условиях in vivo. Основные метаболити, что оказываются в организме человека(М- 2 и М- 5), на моделях in vitro и in vivo проявили эффективность, подобную эффективности регорафенибу.

Клиническая эффективность и безопасность

Метастатический колоректальный рак(КРР)

Клиническую эффективность и безопасность применения лекарственного средства Стівар® оценивали в ходе международного, многоцентрового, рандомизированного, двойного слепого плацебо-контролируемого исследования фазы ІІІ(CORRECT) у пациентов с метастатическим колоректальным раком, в которых наблюдался прогресс заболевания после стандартной терапии.

Основной конечной точкой эффективности была общая выживаемость(ЗВ). Вторичными конечными точками были выживаемость без прогресса(ВБП), частота объективного ответа опухоли на лечение и частота контроля заболевания.

В целом было рандомизировано 760 пациенты в соотношении 2 : 1, которые получали 160 мг регорафенибу(4 таблетки лекарственного средства Стівар®, каждая из которых содержит 40 мг регорафенибу) перорально один раз на день(N =3D 505) и поддерживающую терапию(ПТ) или плацебо(N =3D 255) и ПТ в течение 3 недель со следующим перерывом в лечении в течение
1 недели. Средняя суточная доза регорафенибу представляла 147 мг.

Лечение длилось к прогрессу заболевания или появлению клинически неприемлемых признаков токсичности. Заблаговременно спланирован промежуточный анализ эффективности осуществлялся после регистрации 432 летальных случаев. Исследование стало открытым после того, как результаты этого запланированного промежуточного анализа ЗВ вышли за предварительно определенные пределы эффективности.

В 760 рандомизированных пациентов средний возраст представлял 61 год, 61 % пациента были мужского пола, 78 % принадлежали к европеоидной расе, общее положение(ЗС) всех пациентов в начале исследования оценивали как 0 или 1 за шкалой ECOG(шкала оценки общего положения пациентов Eastern Cooperative Oncology Group). Во время терапии лекарственным средством Стівар® в 11,4 % пациентов ЗС представлял ≥ 2. Средняя длительность лечения и суточная доза, а также частота модификации дозы и снижения дозы были такими же, как и у пациентов из ЗС ≥ 2, которые получали плацебо(8,3 %). Большинство больных из ЗС ≥ 2 прекратили лечение через прогресс заболевания. Первичным местом появления опухоли была толстая кишка(65 %), прямая кишка(29 %) или толстая и прямая кишка(6 %). На момент включения в исследование мутации KRAS отмечались в 57 % пациентов.

Большинство пациентов(52 %) получили 3 или меньше предыдущие курсы противоопухолевой терапии по поводу метастатического заболевания. Лечение включало химиотерапию на базе фторпиримидину, терапию анти- VEGF(сосудистый эндотелиальный фактор роста), а у больных из KRAS дикого типа - терапию анти- EGFR(рецептор эпидермального фактора роста).

Добавление лекарственного средства Стівар® к ПТ существенно повысило выживаемость пациентов сравнительно с комбинацией плацебо и ПТ, отношения рисков представляло 0,774(р=3D0,005178 по стратифицированному лог-ранговим критерию), а медиана ЗВ складывала 6,4 месяца и 5,0 месяца(95 % доверительный интервал(ДІ) 0,636; 0,942) (см. таблицу 1). Показатель ВБП был значительно выше у пациентов, которые получали лекарственное средство Стівар® и ПТ (отношения рисков, : 0,4949
р < 0,000001, см. таблицу 1). Частота ответа(полной или частичной) представляла у больных, которые получали терапию лекарственным средством Стівар®, 1 % и 0,4 %, - у пациентов из плацебо-группы(р =3D 0,188432). Частота контроля заболевания(полный или частичный ответ или стабилизация заболевания) была существенно выше у пациентов, которые получали терапию лекарственным средством Стівар® (41 % против 14,9 %, р < 0,000001).

Таблица 1. Результаты относительно эффективности, полученные в исследовании CORRECT

§ Поддерживающая терапия.

* Отношение рисков < 1 в пользу лекарственного средства Стівар®.

** Исходя из оценки ответа опухоли, составленной исследователем.

Проведенные анализы общей выживаемости и выживаемости без прогресса в подгруппах по возрасту(< 65; ≥ 65), статью, ЗС согласно ECOG, первичным местом поражения, порою от первого диагностирования метастатического процесса, полученной раньше противоопухолевой терапией, предыдущими курсами противоопухолевой терапии метастатического процесса и мутационным статусом KRAS показали, что данные эффективности свидетельствуют в пользу применения регорафенибу сравнительно с плацебо.

Результаты анализа в подгруппах за анамнестическим статусом мутаций KRAS свидетельствуют, что у пациентов, которые имеют опухоли с мутациями KRAS дикого типа, регорафениб выявил позитивное влияние на показатели ЗВ в отличие от плацебо, в то же время у пациентов, которые имеют опухоли с мутациями KRAS, наблюдался низший эффект в числовом эквиваленте; позитивное влияние на ВБП в группе регорафенибу отмечалось независимо от статуса мутаций KRAS. Отношение рисков(95 % ДІ) к показателям общей выживаемости представляло 0,653(от 0,476 до 0,895) у пациентов с опухолями KRAS дикого типа и 0,867(от 0,670 до 1,123) у пациентов, которые имеют опухоли с мутациями KRAS, без любых признаков неоднородности терапевтического эффекта(тест на незначащие взаимодействия). Отношение рисков(95 % ДІ) к показателям выживаемости без прогресса представляло 0,475(0,362-0,623) у пациентов с опухолями из KRAS дикого типа и 0,525(0,425--0,649) у пациентов с опухолями с мутациями KRAS.

Клиническую эффективность и безопасность применения лекарственного средства Стівар® оценивали в ходе международного, многоцентрового, рандомизированного, двойного слепого плацебо-контролируемого исследования(CONCUR) фазы ІІІ у 204 пациентов монголоидной расы(> 90 % Восточная Азия) с метастатическим колоректальным раком, которые предварительно получали лечение и в которых наблюдался прогресс заболевания после химиотерапии на основе фторпиримидину. Лишь 59,5 % пациенты, включенные к исследованию CONCUR, предварительно получали VEGF и EGFR терапию. Основной конечной точкой эффективности была общая выживаемость(ЗВ). Добавление лекарственного средства Стівар® к ПТ привело к достоверному повышению выживаемости пациентов сравнительно с комбинацией плацебо и ПТ, отношения рисков представляло 0,550(р =3D 0,000159 по стратифицированному лог-ранговим критерию), а медиана ЗВ складывала 8,8 месяца и 6,3 месяца(95 % ДІ 0,395; 0,765).

Показатель ВБП был значительно выше у пациентов, которые получали лекарственное средство Стівар® и ПТ(отношение рисков : 0,311, р < 0,000001), медиана ВБП 3,2 месяца с лекарственным средством Стівар® и 1,9 месяца из плацебо. Профиль безопасности лекарственного средства Стівар® плюс ПТ в исследовании CONCUR был спивставний с профилем безопасности полученным в исследовании CORRECT.

Гастроінтестинальні стромальни опухоли

Клиническую эффективность и безопасность применения лекарственного средства Стівар® оценивали в ходе международного, многоцентрового, рандомизированного, двойного слепого, плацебо-контролируемого исследования фазы ІІІ(GRID) у пациентов из гастроинтестинальними стромальними опухолями(ГІСП), которые раньше получали лечение двумя ингибиторами тирозинкинази(иматиниб и сунитиниб).

Анализ основной конечной точки эффективности - выживаемости без прогресса(ВБП) - проводился после регистрации 144 случаев ВБП(основная маскируемая оценка). Также оценивались вторичные конечные точки, в том числе время к прогрессу(ЧДП) и общая выживаемость(ЗВ) (промежуточный анализ).

В целом были рандомизированы 199 пациенты из ГІСП в соотношении 2 : 1, которые получали регорафениб в дозе 160 мг перорально один раз на сутки и ПТ(N=3D133) или плацебо и ПТ
( N =3D 66) на протяжении 3 недель со следующим недельным перерывом в лечении. Средняя суточная доза регорафенибу представляла 140 мг.

Лечение длилось к прогрессу заболевания или появлению клинически неприемлемых признаков токсичности. Пациентам, которые получали плацебо и в которых наблюдали прогресс заболевания, было предложено открытое применение регорафенибу(перекрестный вариант). Пациенты, которые принимали регорафениб, в которых отмечали прогресс заболевания и для которых(по рекомендации врачей, которые проводили исследование) лечение регорафенибом мало клиническую пользу, имели возможность продолжить открытое применение регорафенибу.

Из 199 рандомизированных пациентов, средний возраст которых представлял 58 годы, 64 % сложили мужчины, 68 % принадлежали к европеоидной расе. Общее положение(ЗС) всех пациентов в начале исследования оценивали как 0 или 1 за шкалой ECOG. Медиана времени, которое прошло от последнего прогресса или рецидива к рандомизации, представляла 6 недели.

В результате применения регорафенибу вместе с ПТ существенно повысился показатель ВБП; сравнительно с данными группы плацебо и ПТ отношения рисков представляло 0,268(95 % ДІ 0,185; 0,388), а медиана ВБП складывала 4,8 месяца и 0,9 месяца соответственно(р < 0,000001). Относительный риск прогресса заболевания или смерти снизился приблизительно на 73,2 % у пациентов, которые получали лечение регорафенибом, в отличие от больных из плацебо-группы(см. таблицу 2). Увеличение показателя ВБП было стойким, независимо от возраста, пола, географического региона, предыдущих курсов лечения, ЗС за ECOG.

ЧДП оказался значительно длиннее у пациентов, которые получали регорафениб и ПТ, чем у больных, которые получали плацебо и ПТ, отношение рисков сложило 0,248(95 % ДІ 0,170; 0,364), а медиана ЧДП представляла 5,4 месяца и 0,9 месяца соответственно(р < 0,000001) (см. таблицу 2).

Отношение рисков относительно ЗВ представляло 0,772(95 % ДІ, 0,423; 1,408; р =3D 0,199; медиана ЗВ не достигнута ни в одной группе); 85 % пациенты, которые сначала были рандомизированы к плацебо-группе, получили после прогресса заболевание лечения регорафенибом(см. таблицу 2).

Таблица 2. Результаты относительно эффективности, полученные в исследовании GRID

§ Поддерживающая терапия.

* Отношение рисков < 1 в пользу лекарственного средства Стівар®.

Кроме этого, 56 пациенты из группы, которая получала плацебо и ПТ, применяли лекарственное средство Стівар® после перекрестного этапа в рамках открытой части исследования в связи с прогрессом заболевания, а 41 пациент из группы, которая получала лечение лекарственным средством Стівар® и ПТ, продолжили терапию лекарственным средством Стівар® после прогресса заболевания. Медиана вторичной ВБП(согласно оценке врачей, которые проводили исследование) представляла 5,0 и 4,5 месяца соответственно.

Гепатоцеллюлярная карцинома(ГЦК)

Клиническую эффективность и безопасность лекарственного средства Стівар® оценивали в ходе международного многоцентрового, рандомизированного, двойного слепого, плацебо-контролируемого исследования фазы ІІІ(RESORCE) при участии пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой, которые раньше получали терапию сорафенибом.

Основной конечной точкой эффективности была общая выживаемость(ЗВ). Как вторичные конечные точки использовались выживаемость без прогресса(ВБП), время к прогрессу(ЧДП), частота объективного ответа опухоли на лечение и частота контроля заболевания.

В целом были рандомизированы 573 пациенты из ГЦК в соотношении 2 : 1, которые получали 160 мг регорафенибу перорально один раз на сутки(N =3D 379) и поддерживающую терапию(ПТ) или плацебо(N =3D 194) и ПТ в течение 3 недель с дальнейшим перерывом в лечении в течение 1 недели. Средняя суточная доза регорафенибу представляла 144 мг.

Пациенты имели право участвовать в исследовании, если у них отмечали радиологический прогресс заболевания во время терапии сорафенибом и если у них состояние функции печенки отвечало классу А за классификацией Чайлда - Пью. Пациенты, которые временно прекратили терапию сорафенибом через появление токсичности в результате применения сорафенибу или которые применяли дозу менее 400 мг сорафенибу один раз на день до прекращения лечения, были исключены из исследования. Рандомизация была проведена в течение 10 недель после терапии сорафенибом. Пациенты продолжали терапию лекарственным средством Стівар® к клиническому или радиационному прогрессу заболевания или развитию недопустимой токсичности. Однако пациенты могли продолжать терапию лекарственным средством Стівар® после прогресса по решению исследователя.

Демографические и исходные характеристики заболевания были сравнимыми в группах применения лекарственного средства Стівар® и плацебо :

- средний возраст - 63 годы;

- мужчины - 88 %;

- европеоидная раса - 36 %, монголоидна раса - 41 %;

- общее положение онкологического больного за шкалой ECOG 0 - 66 % или общее положение онкологического больного за шкалой ECOG 1 - 34 %;

- класс А за классификацией Чайлда - Пью - 98 %, класс В за классификацией Чайлда - Пью - 2 %;

- этиология, включая гепатит В(38 %), гепатит C(21 %), стеатогепатит неалкогольного генеза(НАСГ, 7 %);

- отсутствие макроскопической васкулярних инвазии и екстрагепатичного распространения опухолей - 19 %;

- стадия B(за Барселонською клинической классификацией гепатоцеллюлярного рака) - 13 %; стадя C за Барселонською клинической классификацией гепатоцеллюлярного рака) - 87 %;

- местно-региональная трансартериальна эмболизация или гемоинфузийни процедуры - 61 %;

- радиотерапия к началу терапии регорафенибом - 15 %;

- средняя длительность терапии сорафенибом - 7,8 месяца.

В результате применения лекарственного средства Стівар® дополнительно к ПТ существенно улучшились показатели выживаемости, если сравнивать с данными группы применения плацебо и ПТ; отношение рисков представляло 0,624(95% ДІ 0,498, 0,782), р =3D 0,000017 по стратифицированному лог-ранговим критерию, а медиана ЗВ представляла 10,6 месяца против 7,8 месяца(см. таблицу 3).

Таблица 3. Результаты относительно эффективности, полученные в исследовании RESORCE

§ Поддерживающая терапия.

* Отношение рисков < 1 в пользу лекарственного средства Стівар®.

** Исходя из оценки ответа опухоли, составленной исследователем RECIST.

# Частота ответа(полный или частичный ответ), частота контроля заболевания(полный ответ, частичный ответ и стабильное заболевание в течение 6 недель).

Применение детям

Европейское медицинское агентство отказалось от права требовать представления результатов исследований применения лекарственного средства Стівар®для лечения аденокарциномы ободовой и прямой кишки во всех подгруппах педиатрических пациентов(см. раздел "Способ применения и дозы").

Европейское медицинское агентство отсрочило представление результатов исследований применения лекарственного средства Стівар®в одной или больше подгруппах педиатрических пациентов для лечения солидных злокачественных опухолей(см. раздел "Способ применения и дозы").

Европейское медицинское агентство отсрочило представление результатов исследований применения лекарственного средства Стівар®в одной или больше подгруппах педиатрических пациентов для лечения гепатоцеллюлярной карциномы(см. раздел "Способ применения и дозы").

Фармакокинетика.

Абсорбция. Средние пиковые концентрации регорафенибу в плазме крови на уровне около 2,5 мг/л достигаются приблизительно через 3-4 часы после применения разовой пероральной дозы 160 мг в виде 4 таблеток по 40 мг каждая. После разовых доз 60 мг или 100 мг средняя относительная биодоступность таблеток и перорального раствора представляла соответственно 69 % и 83 %.

Концентрации регорафенибу и его основных фармакологически активных метаболитив(М- 2 и М- 5) были выше при применении лекарственного средства после нежирного(легкого) завтрака, чем после завтрака с высоким содержанием жиров или в случае приема натощак. Если сравнивать с применением натощак, экспозиция регорафенибу повышалась на 48 % при применении лекарственного средства вместе с жирным завтраком и на 36 % при приеме с легким завтраком. Экспозиция метаболитив М- 2(N- оксид) и М- 5(N- оксид и N- десметил) растет при применении регорафенибу с нежирным завтраком, в отличие от приема натощак, и снижается при применении с жирной едой, в отличие от приема натощак.

Распределение. Профили отношения "концентрация - время" регорафенибу и основных циркулирующих метаболитив показали множественные пики на протяжении 24-часовых интервалов дозирования, которые предопределены ентерогепатичной циркуляцией. Связывание регорафенибу с белками плазмы крови человека in vitro является высоким(99,5 %). М- 2 и М- 5 имеют высшие показатели связывания с белками плазмы in vitro(99,8 % и 99,95 % соответственно), чем регорафениб. Метаболіти М- 2 и М- 5 являются слабыми субстратами Р-глікопротеїну.

Метаболіт М- 5 выступает в качестве слабого субстрата белка резистентности рака молочной железы(БРРМЗ).

Метаболизм. Регорафеніб главным образом метаболизуеться в печенке в ходе окислительного метаболизма, опосредствованного CYP3A4, и глюкуронизации, опосредствованной UGT1A9. В плазме крови человека выделены 2 основных и 6 второстепенных циркулирующих метаболитив регорафенибу.

Основными циркулирующими метаболитами регорафенибу в плазме крови человека есть М- 2(N- оксид) и М- 5(N- оксид и N- десметил), что фармакологически активные и в равновесном состоянии находятся в таких же концентрациях в организме, как и регорафениб. М- 2 проходит дальнейшую биотрансформацию в ходе процесса окислительного метаболизма с помощью CYP3A4 и глюкуронизации с помощью UGT1A9.

Количество метаболитив может снижаться или они могут испытывать гидролиз в желудочно-кишечном тракте под действием микрофлоры, благодаря чему обеспечивается реабсорбция неконъюгированного активного вещества и метаболитив(ентерогепатична циркуляция).

Выведение. При пероральном приложении среднее время полувыведения из плазмы крови регорафенибу и его метаболиту М- 2 по данным разных исследований представляет от 20 до 30 часов. Среднее время полувыведения метаболиту М- 5 складывает приблизительно 60 часы(от 40 до 100 часов).

Около 90 % меченой изотопами дозы обнаруживало в течение 12 дней после применения, при этом почти 71 % дозы выводилось с фекалиями(47 % как исходное соединение и 24 % как метаболити), а около 19 % дозы выводилось с мочой в виде глюкуронидив. В равновесных условиях выведения глюкуронидив с мочой снижалось до менее 10 %. Исходное соединение, которое оказывается в калении, может быть продуктом распада глюкуронидив в кишечнике или результатом трансформации метаболиту М- 2(N- оксид) или неабсорбированным регорафенибом.

В желудочно-кишечном тракте под действием микрофлоры метаболит М- 5 может превращаться в М- 4, обеспечивая реабсорбцию М- 4(ентерогепатична циркуляция). М- 5 окончательно выводится из организма с калом через М- 4 в виде М- 6(карбоновая кислота).

Линейность/нелинейность. Системная экспозиция регорафенибу в равновесном состоянии увеличивается пропорционально дозе при применении доз до 60 мг и менее чем пропорционально при дозах свыше 60 мг.

Кумуляция регорафенибу в равновесном состоянии приводит к повышению концентрации лекарственного средства в плазме крови почти в два раза, что отвечает периоду полувыведения и частоте применения лекарственного средства. В равновесном состоянии средняя пиковая концентрация регорафенибу достигает около 3,9 мг/л(8,1 микромоль) после перорального приложения 160 мг регорафенибу, а отношение пиковой средней концентрации в плазме крови к минимальной складывает менее 2.

Оба метаболити, М- 2 и М- 5, обнаруживают нелинейный характер кумуляции, которая может быть предопределена ентерогепатичной рециркуляцией или насыщением пути UGT1A9. Невзирая на то, что концентрации в плазме крови М- 2 и М- 5 после одноразовой дозы регорафенибу является значительно ниже, чем концентрации исходного соединения, в равновесном состоянии плазменные концентрации М- 2 и М- 5 является аналогичными концентрациям регорафенибу.

Печеночная недостаточность. Экспозиция регорафенибу и его метаболитив M - 2 и M - 5 является похожей у пациентов с незначительным нарушением функции печенки(класс A за классификацией Чайлда - Пью) и у пациентов с сохраненной печеночной функцией. Отдельные данные относительно пациентов с умеренным нарушением функций печенки(класс B за классификацией Чайлда - Пью) показали похожую экспозицию сравнительно с пациентами с нормальной функцией печенки, которые принимали одну дозу регорафенибу 100 мг. Применения регорафенибу у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печенки(класс С за классификацией Чайлда - Пью) не изучали. Регорафеніб выводится преимущественно печенкой, экспозиция может повышаться у пациентов с печеночной недостаточностью.

Почечная недостаточность. Доступные клинические данные и данные фармакокинетичного моделирования, которые базируются на физиологичных показателях, показали похожую экспозицию в равновесном состоянии регорафенибу и его метаболитив M - 2 и M - 5 у пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести в сравнении с пациентами с нормальной функцией почек. У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени в сравнении с пациентами с нормальной функцией экспозиция регорафенибу была подобной, в то время экспозиция М- 2 и М- 5 была повышена на 30 % в состоянии равновесия, которое не считается клинически существенным.

Фармакокинетику регорафенибу не исследовали у пациентов с терминальной стадией заболевания почек. Однако данные фармакокинетичного моделирования, которые базируются на физиологичных показателях, не предусматривают релевантных изменений экспозиции у таких пациентов.

Пациенты пожилого возраста. В пределах исследуемого векового диапазона(29-85 годы) не выявлено ни одного влияния возраста на фармакокинетику регорафенибу.

Пол. Пол не влияет на фармакокинетику регорафенибу.

Межэтнические отличия. Экспозиция регорафенибу у представителей монголоидной расы(китайцы, японцы, корейцы) и представителей европеоидной расы не отличается.

Кардіоелектрофізіологія/ удлинения интервала QT. В специальном исследовании интервала QT при участии мужчин и женщин, больных раком, не выявлено никаких признаков удлинения QTc после применения 160 мг регорафенибу в равновесном состоянии.

Клинические характеристики

Показание

Стівар® показан для лечения взрослых пациентов из:

· метастатическим колоректальным раком(КРР), которые предварительно получали лечение или которые не подходят для такого лечения, которое включает фторпиримидин, анти- VEGF и анти- EGFR терапию;

· неоперабельными или метастатическими гастроинтестинальними стромальними опухолями(ГІСП), которые прогрессируют на терапии иматинибом и сунитинибом или в случае непереносимости такой терапии;

· гепатоцеллюлярной карциномой(ГЦК), которые предварительно получали лечение сорафенибом.

Противопоказание

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ.

Особенные меры безопасности

Данное лекарственное средство может представлять опасность для окружающей среды. Неиспользованное лекарственное средство или остатки следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Ингибиторы CYP3А4 и UGT1A9/ индукторы CYP3А4

По данным in vitro, регорафениб метаболизуеться цитохромом CYP3А4 и уридиндифосфат-глюкуронилтрансферазой UGT 1A9.

При применении кетоконазолу(400 мг в течение 18 дней) - мощного ингибитора CYP3A4 - вместе с одноразовой дозой регорафенибу(160 мг на 5-ту сутки) отмечалось повышение средней экспозиции(AUC) регорафенибу приблизительно на 33 % и снижение средней экспозиции активных метаболитив, М- 2(N- оксид) и М- 5(N- оксид и N- десметил), почти на
90 %. Рекомендуется избегать одновременного применения мощных ингибиторов активности CYP3A4(кларитромицин, грейпфрутовый сок, итраконазол, кетоконазол, позаконазол, телитромицин и вориконазол), поскольку их влияние на равновесную концентрацию регорафенибу и его метаболитив не изучено.

Во время лечения регорафенибом следует избегать сопутствующего применения сильнодействующих ингибиторов UGT1A9(мефенаминова кислота, дифлюнизал и нифлумова кислота), поскольку их влияние на равновесную концентрацию регорафенибу и его метаболитив не исследовано.

Применения рифампицину(600 мг в течение 9 дней), мощного индуктора CYP3A4, с одноразовой дозой регорафенибу(160 мг на 7-ом сутки) приводило к уменьшению AUC регорафенибу приблизительно на 50 %, повышение средней экспозиции активного метаболиту М- 5 в 3-4 разы, без изменений экспозиции активного метаболиту М- 2. Другие мощные индукторы CYP3A4(фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал и препараты зверобоя) также могут усиливать метаболизм регорафенибу. Необходимо избегать одновременного применения мощных индукторов CYP3A4 или рассмотреть возможность назначения альтернативных сопутствующих лекарственных средств с минимальным потенциалом к индуктированию CYP3A4 или без такого потенциала.

Субстраты UGT1A1 и UGT1A9

Даны in vitro свидетельствуют, что регорафениб и его активный метаболит М- 2 подавляют глюкуронування, что осуществляется с помощью UGT1A1 и UGT1A9, тогда как М- 9 подавляет только UGT1A1 в концентрациях, которые получают в условиях in vivo в равновесном состоянии. При применении регорафенибу с 5-дневным интервалом к назначению иринотекану отмечалось повышение показателя AUC почти на 44 % для SN - 38 - субстрату UGT1A1 и активного метаболиту иринотекану. Также наблюдали повышение AUC иринотекану приблизительно на 28%. Это значит, что сопутствующее применение регорафенибу может увеличивать системную экспозицию субстратов UGT1A1 и UGT1A9.

Субстраты БРРМЗ и Р-глікопротеїну

Применение регорафенибу(160 мг в течение 14 дней) перед применением разовой дозы розувастатину(5 мг), субстрата BCRР, приводило к повышению экспозиции(AUC) розувастатину в 3,8 раза, максимальной концентрации(Cmax) в 4,6 раза. Это указывает на то, что одновременное применение регорафенибу может повысить концентрации в плазме крови сопутствующих субстратов BCRР(например метотрексату, флувастатину, аторвастатину). Поэтому рекомендовано тщательным образом наблюдать за пациентами относительно симптомов повышения экспозиции субстратов BCRР.

Клинические данные указывают на отсутствие влияния регорафенибу на фармакокинетику дигоксина, потому его можно применять одновременно с субстратами Р-глікопротеїну, такими как дигоксин, не ожидая клинически значимого взаимодействия.

Ингибиторы Р-глікопротеїну и БРРМЗ/ индукторы Р-глікопротеїну и БРРМЗ

Исследование in vitro свидетельствуют, что активные метаболити М- 2 и М- 5 являются субстратами Р-глікопротеїну и БРРМЗ. Ингибиторы и индукторы БРРМЗ и Р-глікопротеїну могут нарушать экспозицию М- 2 и М- 5. Клиническая значимость этих данных неизвестна(см. раздел "Фармакокинетика").

Ізоформ-селективні субстраты цитохрома

Даны in vitro указывают на то, что регорафениб является конкурентным ингибитором цитохромов CYP2C8(значение константы замедления скорости выделения энзимов(Кі) 0,6 мкмоль), CYP2C9(значение Кі 4,7 мкмоль), CYP2B6(значение Кі 5,2 мкмоль) в концентрациях, которые достигаются в условиях in vivo в равновесном состоянии (максимальная концентрация в плазме крови, -
8,1 мкмоль). Інгібіторна активность in vitro относительно CYP3A4(значение Кі - 11,1 микромоль) и CYP2C19(значение Кі - 16,4 мкмоль) была менее выраженной.

Было проведено клиническое исследование маркерного субстрата с целью оценки влияния применения регорафенибу в дозе 160 мг в течение 14 дней на фармакокинетику маркерных субстратов CYP2C8(розиглитазон), CYP2C9(S- варфарин), CYP 2C19(омепразол) и CYP3A4(мидазолам).

Фармакокінетичні данные указывают на то, что регорафениб можно применять одновременно с субстратами CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4 и CYP2C19, не ожидая клинически значимых медикаментозных взаимодействий(см. также раздел "Особенности применения").

Антибиотики

Профиль "концентрация - время" показывает, что регорафениб и его метаболити могут участвовать в ентерогепатичний циркуляции(см. раздел "Фармакологические свойства"). Сопутствующее применение неомицина, антимикробного лекарственного средства, которое слабо абсорбируется и применяется для эрадикации желудочно-кишечной микрофлоры(может нарушать ентерогепатичну циркуляцию регорафенибу), не влияло на экспозицию регорафенибу, но наблюдалось снижение приблизительно на 80 % экспозиции активных метаболитив М- 2 и М- 5, что показали сравнимую фармакологическую активность in vitro и in vivo.

Клиническая значимость этого взаимодействия с неомицином неизвестна, но ее результатом может стать ослабление эффективности регорафенибу. Фармакокінетичні взаимодействия с другими антибиотиками не исследовались.

Секвестрант желчных кислот

Регорафеніб, М- 2 и М- 5, достоверно, участвуют в ентерогепатичний циркуляции(см. раздел "Фармакологические свойства"). Секвестрант желчных кислот, такие как холестирамин и холестагель, может взаимодействовать из регорафенибом с образованием нерастворимых комплексов, способных влиять на абсорбцию(или реабсорбцию), которая в результате может привести к снижению экспозиции. Клиническая значимость таких потенциальных взаимодействий неизвестна, но их результатом может стать ослабление эффективности регорафенибу.

Особенности применения

Влияние на гепатобилиарну систему

У пациентов, которые получали лечение лекарственным средством Стівар®, часто отмечались отклонения от нормы показателей печеночных проб(аланинаминотрансферази(АЛТ), аспартатамино-трансферази(АСТ) и билирубину). У некоторых больных наблюдались серьезные изменения показателей функциональных проб печенки(3-4-й степени) и нарушения функции печенки с клиническими проявлениями(в том числе с летальными последствиями) (см. раздел "Побочные реакции").

В ходе клинических исследований наблюдалась высшая частота тяжелых отклонений от нормы лабораторных показателей функции печенки и печеночной дисфункции у пациентов монголоидной расы(особенно у японцев), которые получали терапию лекарственным средством Стівар®, сравнительно с пациентами европеоидной расы(см. раздел "Способ применения и дозы").

К началу лечения лекарственным средством Стівар® необходимый контроль показателей работы печенки(АЛТ, АСТ и билирубин) и мониторинг их как минимум раз на две недели в течение двух первых месяцев лечения. В дальнейшем необходимо контролировать указанные показатели по меньшей мере 1 раз в месяц и в случае наличия для этого клинических показаний.

Регорафеніб - ингибитор уридиндифосфатглюкуронилтрансферази(UGT) 1A1(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). У пациентов с синдромом Жильбера может развиваться слабая, непрямая(неконъюгированная) гипербилирубинемия.

Если у пациентов отмечено ухудшение показателей функциональных проб печенки(например, постгепатитний холестаз или прогресс заболевания), которая считается связанным с терапией лекарственным средством Стівар® (то есть когда другие причины такого ухудшения не очевидны), необходимо придерживаться рекомендаций относительно модификации доз и контроля, изложенных в таблице 4(см. раздел "Способ применения и дозы").

Регорафеніб выводится из организма преимущественно через печенку.

У пациентов с печеночной недостаточностью слабой или умеренной степени тяжести рекомендуется осуществлять тщательный мониторинг общих показателей безопасности(см. также разделы "Способ применения и дозы" и "Фармакологические свойства"). Не рекомендуется применять лекарственное средство Стівар® пациентам с тяжелыми нарушениями функции печенки(класс С за классификацией Чайлда - Пью), поскольку в этой категории пациентов применения лекарственного средства Стівар® не изучалось и возможное повышение экспозиции.

Инфекции

Лекарственное средство Стівар® приводило к повышению частоты инфекций, некоторые из которых оказались летальными(см. раздел "Побочные реакции). При ухудшении течения инфекционной болезни целесообразно приостановить терапию лекарственным средством Стівар®.

Кровотечения

Лекарственное средство Стівар® приводило к повышению частоты кровотечений, некоторые из которых оказались летальными(см. раздел "Побочные реакции"). У пациентов со склонностью к кровотечениям и у пациентов, которые получают антикоагулянты(например, варфарин и фенпрокумон) или другие сопутствующие лекарственные средства, которые повышают риск развития кровотечений, следует контролировать показатели формулы крови и параметры коагуляции. Следует провести скрининг и соответствующее лечение варикозного расширения вен пищевода у пациентов с циррозом печенки в соответствии со стандартом лечения к началу терапии лекарственным средством Стівар®. При возникновении тяжелого кровотечения, которое требует немедленного медицинского вмешательства, целесообразно временно приостановить терапию лекарственным средством Стівар®.

Перфорации желудочно-кишечного тракта или фистулы

У пациентов, которые получали терапию лекарственным средством Стівар®, наблюдались перфорации желудочно-кишечного тракта(включая летальные последствия) и фистулы(см. раздел "Побочные реакции"). Также известно, что эти явления являются частыми осложнениями интраабдоминальных злокачественных опухолей. Рекомендуется окончательно прекратить применение лекарственного средства Стівар® пациентам с перфорацией желудочно-кишечного тракта или фистулами.

Ишемия и инфаркт миокарда

Лекарственное средство Стівар® приводило к повышению частоты развития ишемии и инфаркта миокарда(см. раздел "Побочные реакции"). Из клинических исследований были исключенные пациенты с нестабильной стенокардией, стенокардией, которая возникла впервые(на протяжении 3 месяцев после начала терапии лекарственным средством Стівар®), недавно перенесенным инфарктом миокарда(в течение 6 месяцев после начала терапии лекарственным средством Стівар®) и больные с сердечной недостаточностью ІІ функционального класса или выше за классификацией Нью-йоркской кардиологической ассоциации(NYHA).

У пациентов с ишемической болезнью сердца в анамнезе необходимо отслеживать клинические признаки ишемии миокарда. При развитии ишемии та/або инфаркта миокарда рекомендуется приостановить терапию лекарственным средством Стівар® к нормализации состояния пациента. Решение о возобновлении приема лекарственного средства Стівар® необходимо принимать, тщательным образом взвесив потенциальную пользу и риски для каждого пациента. В случае отсутствия позитивной динамики состояния пациента лекарственное средство Стівар® следует отменить окончательно.

Синдром оборотной задней энцефалопатии(СОЗЕ)

Сообщали о случаях СОЗЕ в связи с терапией лекарственным средством Стівар® (см. раздел "Побочные реакции"). Симптомы СОЗЕ включают судороги, головную боль, изменения психического состояния, расстройства зрения или пробковую слепоту, что сопровождаются/ не сопровождаются артериальной гипертензией. Диагноз СОЗЕ должен быть подтвержден результатами томографии головного мозга. У пациентов из СОЗЕ рекомендуется прекратить терапию лекарственным средством Стівар® и обеспечить контроль артериальной гипертензии и поддерживающую терапию по поводу других симптомов.

Артериальная гипертензия

Применение врачебного Стівар® приводило к повышению частоты развития артериальной гипертензии(см. раздел "Побочные реакции"). Перед началом терапии лекарственным средством Стівар® необходимо обеспечить контроль артериального давления. Рекомендуется осуществлять мониторинг артериального давления и проводить лечение гипертензии в соответствии со стандартами ведения пациентов с соответствующей патологией. В случае тяжелой или стойкой артериальной гипертензии, которая хранится невзирая на принятые надлежащие медицинские меры, врачу необходимо принять решение о прекращении лечения или уменьшении дозы(см. раздел "Способ применения и дозы"). В случае гипертонического криза терапию лекарственным средством Стівар® прекращают.

Осложнение при заживлении ран

Поскольку лекарственные средства с антиангиогенными свойствами могут подавлять или нарушать процесс заживления ран, у пациентов, которым запланировано проведение больших хирургических вмешательств, рекомендуется временно прекратить терапию лекарственным средством Стівар®. Решение о возобновлении терапии лекарственным средством Стівар® после проведения больших хирургических вмешательств необходимо принимать, исходя из клинической оценки процесса заживления раны.

Кожная токсичность

К самым частым побочным реакциям со стороны кожи, отмеченным при применении лекарственного средства Стівар®, принадлежат ладонно-подошвенный синдром(ГНС), или синдром ладонно-подошвенной еритродизестезии(ДПЕ), и высыпание(см. раздел "Побочные реакции"). В ходе клинических исследований наблюдалась высшая частота ГНС/ ДПЕ у пациентов монголоидной расы(особенно у японцев), которые получали терапию лекарственным средством Стівар®, сравнительно с пациентами европеоидной расы(см. раздел "Способ применения и дозы"). Меры предосторожностей относительно ГНС включают контроль волдырьков и использование прокладок в обуви и перчаток для уменьшения давлению на подошвы и ладони. Лечение ГНС может включать применение кератолитических кремов(например, нанесение небольшого количества крема на основе мочевины, салициловой кислоты или альфа-гидроксикислоти только на пораженные участки) и увлажняющих кремов(густое нанесение) с целью облегчения симптомов. Может быть целесообразным уменьшение дозы та/або временное прекращение терапии лекарственным средством Стівар®, а в случаях тяжелой или стойкой токсичности - полная отмена лекарственного средства Стівар® (см. раздел "Способ применения и дозы").

Отклонение от нормы лабораторных биохимических показателей и параметров метаболизма

Применение лекарственного средства Стівар® ассоциировалось с увеличением частоты случаев нарушений электролитного баланса крови(в том числе гипофосфатемиею, гипокальциемиею, гипонатриемиею и гипокалиемией) и метаболическими расстройствами(в том числе с повышением уровня тиреотропного гормона(ТТГ), липазы и амилазы). Обычно отклонения от нормы являются незначительными или умеренными, не ассоциируются с клиническими проявлениями и не требуют прекращения терапии или снижения дозы. Во время лечения лекарственным средством Стівар® рекомендуется контролировать биохимические и метаболические параметры и, при необходимости, проводить надлежащую заместительную терапию в соответствии со стандартами ведения пациентов с соответствующей патологией. В случае стойких или рецидивных отклонений от нормы следует рассмотреть необходимость временного прекращения терапии, снижения дозы или полной отмены лекарственного средства Стівар® (см. раздел "Способ применения и дозы").

Важные даны относительно некоторых компонентов лекарственного средства

Лекарственное средство содержит 55,8 мг натрия в суточной дозе 160 мг, что эквивалентно 3 % максимальной суточной дозы натрия 2 г согласно рекомендациям ВОЗ для взрослого человека. Каждая суточная доза, которая представляет 160 мг, содержит 1,68 мг лецитина(полученного из сои).

Предостережение относительно пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой(ГЦК)

В ходе плацебо-контролируемого исследования фазы ІІІ пациенты получали предыдущую терапию сорафенибом. На сегодня недостаточно данных относительно пациентов, которые прекратили терапию сорафенибом через развитие токсичности, спровоцированной применением сорафенибу, или которые применяли только наименьшую дозу(< 400 мг) сорафенибу. Переносимость лекарственного средства Стівар® у таких пациентов не исследовалась.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Женщины репродуктивного возраста должны быть поинформированы, что регорафениб может вредно влиять на плод. Женщины репродуктивного возраста и мужчины должны использовать эффективные методы контрацепции в течение лечения и 8 недели по завершению курса лечения.

Беременность. Нет данных относительно применения лекарственного средства Стівар® беременным женщинам. В случае применения беременной женщиной регорафениб может вредно влиять на плод. В ходе исследований на животных была выявлена репродуктивная токсичность(см. раздел "Фармакологические свойства"). Лекарственное средство Стівар® не следует применять в течение беременности, кроме случаев неотложной необходимости после тщательной оценки соотношения польза для матери/ риски для плода.

Лактация. Неизвестно, или попадает регорафениб или его метаболити в молоко человека. Установлено, что регорафениб и его метаболити попадают в молоко животных. Нельзя исключать риск для младенца, который находится на грудном выкармливании. Регорафеніб может нарушать рост и развитие младенца(см. раздел "Фармакологические свойства"). Во время лечения лекарственным средством Стівар® необходимо прекратить грудное выкармливание.

Фертильность. Данных относительно влияния лекарственного средства Стівар® на фертильность человека нет. Результаты исследований на животных указывают на то, что регорафениб может негативно повлиять на фертильность у мужчин и женщин(см. раздел "Фармакологические свойства").

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Не было проведено исследований относительно способности лекарственного средства Стівар® влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. Если во время терапии лекарственным средством Стівар® у пациентов отмечаются симптомы, которые нарушают их способность концентрировать внимание и негативно влияют на скорость реакции, к исчезновению симптомов рекомендуется избегать управления автотранспортом или механизмами.

Способ применения и дозы

Лечение должны проводить врачи, которые имеют опыт проведения противоопухолевой терапии.

Дозирование

Рекомендованная доза составляет 160 мг регорафенибу(4 таблетки по 40 мг), которые применяют 1 раз в сутки в течение 3 недель со следующим перерывом в лечении длительностью 1 неделю. Указанный 4-недельный период считается курсом лечения.

В случае пропуска приема дозы ее следует принять сразу, как только пациент вспомнит об этом. Пациенту не следует принимать двойную дозу в течение одного дня, чтобы компенсировать пропущенную дозу. В случае блюет после применения регорафенибу пациент не должен принимать дополнительные таблетки. Рекомендовано продолжать лечение, пока хранится клиническая польза от применения лекарственного средства или пока не возникнут явления клинически неприемлемой токсичности(см. раздел "Особенности применения").

Коррекция дозы

В зависимости от индивидуальной переносимости, может нуждаться временное прерывание терапии та/або уменьшение дозы. Изменение дозы нужно осуществлять постепенно, на 40 мг(1 таблетка).

Самая низкая рекомендованная суточная доза представляет 80 мг. Максимальная суточная доза - 160 мг.

Рекомендованные модификации доз и мероприятия в случае развития ГНС/ДПЕ изложены в таблице 4.

Таблица 4. Рекомендованные изменения дозы и мероприятия при ГНС

Рекомендованные мероприятия и порядок изменения дозы при ухудшении показателей функциональных проб печенки, которая считается связанным с терапией лекарственным средством Стівар®, приведены в таблице 5(см. также раздел "Особенности применения").

Таблица 5. Рекомендованные мероприятия и изменения дозы в случае отклонения от нормы показателей функциональных проб печенки, что связано с лечением

Пациенты с печеночной недостаточностью

Регорафеніб выводится из организма преимущественно через печенку.

В ходе клинических исследований не отмечено существенных отличий относительно экспозиции, безопасности или эффективности применения лекарственного средства между пациентами с незначительными нарушениями функции печенки(класс А за классификацией Чайлда - Пью) и больными с нормальной функцией печенки. Пациенты с незначительными нарушениями функции печенки не нуждаются коррекции доз. Из-за ограниченности данных относительно пациентов с умеренным нарушением функции печенки(класс В за классификацией Чайлда - Пью) нельзя предоставить рекомендаций относительно коррекции доз. Рекомендуется обеспечить тщательный контроль показателей общей безопасности для таких пациентов(см. разделы "Особенности применения", "Фармакологические свойства").

Лекарственное средство Стівар® не рекомендуется пациентам с тяжелым нарушением функции печенки(класс С за классификацией Чайлда - Пью), поскольку он не исследовался в этой категории пациентов.

Пациенты с почечной недостаточностью

Имеющиеся клинические дни свидетельствуют об одинаковой экспозиции регорафенибу и его метаболитив М- 2 и М- 5 у пациентов с почечной недостаточностью легкой, средней и тяжелой степени сравнительно с пациентами с нормальной функцией почек.

Пациенты с почечной недостаточностью легкой, средней и тяжелой степени не нуждаются коррекции дозы(см. также раздел "Фармакологические свойства").

Пациенты преклонных лет

В ходе клинических исследований не отмечено существенных отличий относительно экспозиции, безопасности или эффективности применения лекарственного средства между пациентами пожилого возраста(от 65 лет) и младшими пациентами(см. также раздел "Фармакологические свойства").

Пол

В ходе клинических исследований не отмечено существенных отличий относительно экспозиции, безопасности или эффективности применения лекарственного средства между пациентами мужского и женского пола. Коррекция дозы в зависимости от половой принадлежности не нужна(см. также раздел "Фармакологические свойства").

Межэтнические отличия

В клинических исследованиях не отмечено существенных отличий относительно экспозиции, безопасности или эффективности применения лекарственного средства между пациентами, которые принадлежат к разным этническим группам.

У пациентов монголоидной расы, которые получали терапию лекарственным средством Стівар®, наблюдалась высшая частота ГНС/ ДПЕ, тяжелых отклонений от нормы лабораторных показателей функции печенки и печеночной дисфункции(особенно у японцев) сравнительно с пациентами европеоидной расы. Пациенты монголоидной расы, которые получали терапию лекарственным средством Стівар® в ходе клинических исследований, были преимущественно из Восточной Азии
( ≈ 90 %). Даны относительно применения регорафенибу пациентам негроидной расы ограничены.

Коррекция дозы в зависимости от этнической принадлежности не нужна(см. раздел "Фармакологические свойства").

Способ применения

Лекарственное средство Стівар® предназначено для перорального приложения.

Лекарственное средство применяют в одно и то же время каждого дня. Таблетки проглатывают целыми, запивая водой, после приема легкой еды, которая содержит менее 30 % жирел. Примером легкой(нежирной) еды является одна порция хлопьев(около 30 г), 1 стакан обезжиренного молока, 1 тост с джемом, 1 стакан яблочного сока, 1 чашка кофе или чая.

Деть.

Лекарственное средство Стівар® не применялось в педиатрии за показанием метастатический колоректальный рак.

Безопасность и эффективность регорафенибу для пациентов в возрасте до 18 лет при применении за показанием гастроинтестинальни стромальни опухоли(ГІСП) не установлены. Соответствующие данные отсутствуют.

Лекарственное средство Стівар® не применялось в педиатрии за показанием гепатоцеллюлярная карцинома.

Передозировка

Наивысшая доза лекарственного средства Стівар®, которую изучали в клинических условиях, представляла 220 мг на день. На фоне этой дозы чаще отмечали такие побочные реакции, как кожные реакции, дисфония, диарея, воспаление слизистых оболочек, сухость в рту, снижение аппетита, артериальная гипертензия и утомляемость.

Специфический антидот лекарственного средства Стівар® отсутствует. При подозрении на передозировку необходимо немедленно прекратить применение лекарственного средства Стівар®, начать симптоматическое лечение и тщательным образом контролировать состояние пациента к его стабилизации.

Побочные реакции

Общий профиль безопасности лекарственного средства Стівар® базируется на данных касательно свыше 4800 пациентов, которые получили лечение в ходе клинических исследований, включая данные плацебо-контролируемых исследований фазы ІІІ при участии 636 пациенты с метастатическим колоректальным раком(КРР), 132 пациентов из гастроинтестинальними стромальними опухолями(ГІСП) и 374 пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой.

Профиль безопасности регорафенибу в ходе этих исследований был сравним с результатами безопасности ІІІ У фазы, проведенной при участии 2872 пациентов с метастатическим колоректальным раком, в которых болезнь прогрессировала после применения стандартной терапии.

Наиболее тяжелыми побочными реакциями у пациентов, которые применяли лекарственное средство Стівар®, есть тяжелые поражения печенки, кровотечения, перфорации желудочно-кишечного тракта и инфекции.

Побочными реакциями, которые чаще(≥ 30 %) всего наблюдались у пациентов, которые принимали врачебный засев Стівар®, есть боль, ГНС, астения/усталость, диарея, снижение аппетита/ количества еды, что употребляет пациент, артериальная гипертензия и инфекции.

Побочные реакции, отмеченные в ходе клинических исследований у пациентов, которые получали терапию лекарственным средством Стівар®, приведены в таблице 6. Они распределены за системами органов. Для описания определенной реакции и связанных состояний употреблен наиболее соответствующий термин MedDRA.

Побочные реакции на лекарственное средство сгруппированы за частотой их возникновения. Выделяют такие категории: очень частые(≥1/10); частые(≥1/100 к <1/10); нечастые(≥1/1000 к <1/100) и одиночные(≥1/10000 к <1/1000).

В пределах каждой группы нежелательные явления приведены в порядке снижения тяжести.

Таблица 6. Побочные реакции, отмеченные в ходе клинических исследований у пациентов, которые получали терапию лекарственным средством Стівар®

* Сообщалось о летальных случаях.

** По определению MedDRA - синдром ладонно-подошвенной еритродизестезии.

# Согласно критериям медикаментозного поражения печенки международной экспертной рабочей группы.

Описание отдельных побочных реакций

Тяжелые медикаментозные поражения печенки возникали на протяжении первых 2 месяцев лечения и характеризовались гепатоцеллюлярными поражениями и повышением уровня трансаминаз, который был больше как в 20 разы выше верхнего предела нормы, со следующим ростом уровня билирубина. В ходе клинических исследований высшая частота тяжелых медикаментозных поражений печенки с летальным следствием наблюдалась у пациентов монголоидной расы(~ 1,5 %), которые получали терапию лекарственным средством Стівар®, сравнительно с пациентами других рас
(< 0,1 %).

В ходе двух плацебо-контролируемых исследований фазы ІІІ общая частота кровоизлияний/ эпизодов кровотечений представляла 18,2 % у пациентов, которые получали терапию лекарственным средством Стівар®, и 9,5 % у пациентов, которые получали плацебо. Большинство случаев кровотечений, отмеченных у пациентов, которые получали лекарственное средство Стівар®, были слабой или умеренной степени тяжести(1-я и 2-я степень: 15,2 %), к наиболее выраженным кровотечениям принадлежали носовые кровотечения(6,1 %). Летальные случаи среди пациентов, которые получали терапию лекарственным средством Стівар®, случались нечасто(0,7 %) и были связаны с церебральными расстройствами, расстройствами респираторной системы, желудочно-кишечного тракта и мочеполовой системы.

В ходе плацебо-контролируемого исследования фазы ІІІ инфекции чаще наблюдались у пациентов, которые получали терапию лекарственным средством Стівар®, чем у пациентов, которые получали плацебо(все степени: 31,6 % против 17,2 %). В подавляющем большинстве инфекции у пациентов, которые принимали лекарственное средство Стівар®, были слабой или умеренной степени тяжести(1-я и 2-я степени: 23,0 %) и включали инфекции мочевыводящих путей(5,7 %), назофарингит(4,0 %), а также грибковые инфекции с поражением слизистых оболочек и кожной сени и грибковые инфекции системного характера(3,3 %), а также пневмонию(2,6 %). Летальные случаи, связанные с инфекциями, наблюдались чаще в группе терапии лекарственным средством Стівар® (1,0 %) сравнительно с плацебо-группой(0,3 %) и имели преимущественно респираторный характер.

В ходе плацебо-контролируемого исследования фазы ІІІ общая частота развития ладонно-подошвенного синдрома была выше у пациентов, которые получали терапию лекарственным средством Стівар®, сравнительно с пациентами плацебо-группы(все степени: 51,4 % против 6,5 % при КРР, 66,7 % против 15,2 % при ГІСП и 51,6 % против 7,3 % при ГЦК). Большинство случаев ладонно-подошвенного синдрома у пациентов, которые получали терапию лекарственным средством Стівар®, отмечались в течение первого курса лечения и были слабой или умеренной степени тяжести(1-я и 2-я степень: 34,3% при КРР и 44,7 % при ГІСП и 39,3% при ГЦК). Ладонно-подошвенный синдром 3-й степени тяжести встречался с частотой 17,1%(КРР), 22,0 % (ГІСП) и 12,3%(ГЦК). Общая частота развития ладонно-подошвенного синдрома(78,4 % при КРР, 88,2 % при ГІСП и 61,7% при ГЦК) на фоне применения лекарственного средства Стівар® была выше у пациентов монголоидной расы, чем у пациентов других рас. Частота возникновения ладонно-подошвенного синдрома 3-й степени тяжести среди пациентов монголоидной расы представляла 20,5% при КРР, 23,5 % при ГІСП и 13,5% при ГЦК(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Особенности применения").

В ходе плацебо-контролируемого исследования фазы ІІІ общая частота артериальной гипертензии была выше у пациентов, которые получали терапию лекарственным средством Стівар®, сравнительно с пациентами которые получали плацебо(29,6 % против 7,5 % при КРР, 60,6 % против 25,8 % при ГІСП и 31,0 % против 6,2 % при ГЦК). Большинство случаев артериальной гипертензии у пациентов, которые получали терапию лекарственным средством Стівар®, отмечались в течение первого курса терапии и были слабой или умеренной степени тяжести(1-я и 2-я степень: 20,9 % при КРР, 31,8 % при ГІСП и 15,8% при ГЦК). Артериальная гипертензия 3-й степени тяжести встречалась с частотой 8,7 % при КРР, 28,0 % при ГІСП и 15,2 % при ГЦК. В ходе исследования при участии пациентов из ГІСП сообщалось о 1 случае развития артериальной гипертензии 4-й степени тяжести.

В ходе плацебо-контролируемого исследования фазы ІІІ общая частота протеинурии, вызванной лечением, сложила 9,1 % среди пациентов, которые получали лекарственное средство Стівар®, и 1,9 % у пациентов из плацебо-группы. Среди всех отмеченных случаев протеинурии в 35,6 % пациентов группы терапии лекарственным средством Стівар® и 54,5 % пациенты в плацебо-группе показатели не возобновились к нормальным значениям.

По данным всех клинических исследований, расстройства со стороны сердца(любой степени тяжести) на фоне применения лекарственного средства Стівар® встречались чаще(13,7 % против 6,5 %) у пациентов в возрасте от 75 лет(N =3D 410), чем у больных до 75 лет(N =3D 4108).

Отклонение от нормы лабораторных показателей

Отклонение от нормы лабораторных показателей, которые наблюдались на фоне лечения в ходе плацебо-контролируемых исследований фазы ІІІ, представлено в таблицах 7 и 7а(см. также раздел "Особенности применения").

Таблица 7. Отклонение от нормы лабораторных показателей, которые наблюдались на фоне лечения в ходе плацебо-контролируемого исследования фазы ІІІ у пациентов с метастатическим КРР(CORRECT), ГІСП(GRID) и ГЦК(RESORCE)

а Общие терминологические критерии побочных реакций(CTCAE), Версия 3.0.

b Общие терминологические критерии побочных реакций(CTCAE), Версия 4.0.

* Международное нормализованное отношение.

ПТ - Поддерживающая терапия.

У пациентов, которые получали терапию лекарственным средством Стівар®, в исследовании ІІІ КРР(CORRECT) преимущественно с пациентами европеоидной расы(≈ 80 %) наблюдалась высшая частота повышения уровней печеночных ферментов сравнительно с пациентами монголоидной расы(> 90%) в фазе ІІІ исследования КРР(CONCUR)

Таблица 7а. Отклонение от нормы лабораторных показателей, которые наблюдались на фоне лечения в ходе плацебо-контролируемого исследования фазы ІІІ у пациентов монголоидной расы с метастатическим КРР(CORRECT)

§ Поддерживающая терапия.

* Общие терминологические критерии побочных реакций(CTCAE), версия 4.0.

В ходе плацебо-контролируемого исследования фазы ІІІ определения уровня тиреотропного гормона(ТТГ) показало превышение верхнего предела нормы указанного показателя в 34,6 % пациентов, которые принимали лекарственное средство Стівар®, и 17,2 % пациенты, которые получали плацебо. В 6,5 % пациентов, которые принимали лекарственное средство Стівар®, и в 1,3 % пациентов плацебо-группы показатель ТТГ превышал верхний предел нормы более чем в 4 разы. Концентрации свободного трийодотиронину(T3 свободный) меньше нижний предел нормы отмечалось в 29,2 % пациентов, которые получали терапию лекарственным средством Стівар®, и в 20,4 % пациентов из плацебо-группы. В 8,1 % пациентов из группы, которые принимали лекарственное средство Стівар®, и в 5,6 % пациентов из плацебо-группы концентрации свободного тироксина(T4 свободный) было меньше нижний предел нормы. В целом почти в 4,6 % пациентов, которые получали терапию лекарственным средством Стівар®, розвився гипотиреоз, который требовал применения гормонозамисной терапии.

Сообщение о побочных реакциях

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства являются важными. Они позволяют проводить мониторинг соотношения польза/риск применения лекарственного средства. Медицинские работники должны сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях.

Срок пригодности. 3 годы.

Применить таблетки в течение 7 недель после первого открытия флакона.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 30 °С, в оригинальной упаковке.

После первого открытия хранить флакон плотно закрытым.

Хранить в недоступном для детей месте.

Не применять после окончания срока пригодности, указанного на упаковке.

Упаковка

По 28 таблетки в флаконе, по 3 флаконы в картонной упаковке.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

Байер АГ.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Кайзер-Вільгельм-Алее, 51368, Леверкузен, Германия.