Нимотоп®

Инструкция по применению

НІМОТОП®

( NIМОТОР®)

Состав

действующее вещество: nimodipine;

1 таблетка содержит 30 мг нимодипину;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон, магнию стеарат, крахмал кукурузный, повидон, железа оксид желт(Е 172), макрогол 4000, гипромелоза, титану диоксид(Е 171).

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, с одной стороны вытиснено SK, из другого Байєрівський крест.

Фармакотерапевтична группа. Селективные блокаторы кальциевых каналов с подавляющим влиянием на сосуды. Производные дигидропиридина.

Код АТХ С08С А06.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия. Німодипін является антагонистом кальциевых каналов 1,4 дигидропиридиновой группы. В связи с высокой липофильнистю вещество хорошо проникает через гематоэнцефалический барьер. В ходе доклинических исследований было установлено, что нимодипин, проявляя высокую афинность и селективность, связывается с кальциевыми каналами Ca2+ L- типу и блокирует трансмембранное проникновение Ca2+. При патологических состояниях, связанных с повышенным проникновением ионов Ca2+ к нервным клеткам, например, при церебральной ишемии, считают, нимодипин улучшает их стабильность и функциональные свойства. Ишемические неврологические поражения в пациентов с субарахноидальным кровоизлиянием и уровень смертности при применении нимодипину существенно снижаются.

Фармакокинетика.

Абсорбция. Активное вещество нимодипин практически полностью всасывается при пероральном приложении. Уже через 10-15 минуты после приема таблетированной формы препарата действующее вещество в неизмененном виде и ранние метаболити первого прохождения могут быть выявлены в плазме крови. У лиц пожилого возраста после многократного перорального применения препарата(30 мг 3 разы на сутки) средняя пиковая концентрация в плазме крови(Cmax) представляет 7,3-43,2 нг/мл и достигается через 0,6-1,6 часы(tmax). У молодых лиц после однократного приема доз препарата по 30 мг или 60 мг средняя пиковая концентрация в плазме крови представляет 16±8 нг/мл и 31±12 нг/мл соответственно. Пиковая концентрация в плазме и площадь под кривой концентрации(AUC) растет пропорционально дозы вплоть до наивысшей исследуемой дозы(90 мг). При дозировании в 0,03 мг/кг/год(непрерывная инфузия) достигается равновесная концентрация в плазме крови, которая представляет 17,6-26,6 нг/мл. После внутривенной болюсной инъекции наблюдается двухфазное снижение уровня концентрации нимодипину в плазме крови с периодом полувыведения 5-10 минуты и около 60 минут.

Рассчитанный объем распределения(Vss, двухкомпонентная модель) для внутривенного введения равняется 0,9-1,6 л/кг массы тела. Общий(системный) клиренс представляет 0,6-1,9 л/год/кг.

Связывание с белками и распределение. Німодипін на 97-99 % связывается с белками плазмы крови. Во время доклинических исследований нимодипин продемонстрировал способность пересекать плацентный барьер. Невзирая на отсутствие таких данных для человека, возможное проникновение препарата через гематоплацентарний барьер у женщин. В ходе доклинических исследований в молоке кормящего животного были выявлены значительно высшие концентрации нимодипину та/або его метаболитив, чем в плазме крови. В грудном молоке человека нимодипин определяется в концентрациях, подобных таким в плазме крови.

После перорального и внутривенного введения нимодипин можно выявить в спинномозговой жидкости в концентрации, которая представляет около 0,5 % концентрации, определенных в плазме крови. Это является приблизительно эквивалентным концентрации несвязанного вещества в плазме крови.

Метаболизм, выведение и экскреция. Німодипін метаболизуеться через систему цитохрома P4503A4, главным образом путем дегидрогенизации дигидропиридинового кольца и окислительного расщепления эфира. Окислительное расщепление эфира, гидроксилирования 2 - и 6-метил-груп и глюкуронизация как реакция конъюгации является дальнейшими важными звеньями метаболизма препарата. Три основные метаболити, определенные в плазме крови, не выявили или выявили лишь незначительную остаточную терапевтическую активность.

Не выявлено индуктирующей или ингибуючеи активности относительно ферментов печенки. Выведение метаболитив у человека осуществляется на 50 % почками и на 30 % - через желчевыводящие пути.

Кинетика выведения является линейной. Период полувыведения нимодипину представляет от 1,1 до 1,7 часа. Терминальный период полувыведения 5-10 часы не является релевантными для установления интервала между приемом доз лекарственного средства.

Средняя прогрессия концентрации нимодипину в плазме крови после перорального приема таблетки 30 мг и после внутривенного введения в виде инфузии 0,015 мг/кг за 1 час(n=3D24, лица пожилого возраста)

Биодоступность. Благодаря интенсивному метаболизму при первом прохождении через печенку(на первое прохождение приходится около 85-95 %) абсолютная биодоступность представляет 5-15 %.

Данные доклинических исследований из безопасности

Данные доклинических исследований не выявили специфических рисков для человека на основании стандартных исследований токсичности одноразовой и многократных доз, генотоксичности, канцерогенного потенциала и влияния на фертильность у мужчин и женщин.

Клинические характеристики

Показание

После предыдущей инфузии препаратом Німотоп®, раствором для инфузий, с целью лечения и профилактики ишемических неврологических расстройств, предопределенных спазмом сосудов головного мозга после субарахноидального кровоизлияния в результате разрыва аневризмы.

Противопоказание

Применение препарата Німотоп® противопоказано в случае индивидуальной гиперчувствительности к нимодипину или к другим компонентам препарата.

Применение препарата Німотоп®, таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в комбинации из рифампицином или противоэпилептическими средствами(фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин) противопоказанное, поскольку одновременное применение этих лекарственных средств приводит к значительному снижению эффективности препарата Німотоп® (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Лекарственные средства, которые влияют на нимодипин

Флуоксетин

Одновременное применение нимодипину и антидепрессанту флуоксетину вызывает увеличение концентрации нимодипину в плазме крови почти на 50 % в равновесном состоянии. Уровень флуоксетину в плазме крови значительно снижается, тогда как действие его активного метаболиту норфлуоксетину не изменяется(см. раздел "Особенности применения").

Нортриптилін

Одновременное применение нимодипину из нортриптилином приводит к незначительному снижению экспозиции нимодипину в равновесном состоянии, концентрация нортриптилину в плазме крови остается неизмененной.

Німодипін метаболизуеться через систему цитохрома Р450 ЗА4, локализованную как в слизистой оболочке кишечнику, так и в печенке. Таким образом, одновременное применение лекарственных средств, индуктирующих или ингибуючих эту ферментную систему, может повлиять на эффект первого прохождения или на клиренс нимодипину(при пероральном приложении).

При применении препарата Німотоп® таблеток, покрытых пленочной оболочкой, одновременно с нижеследующими препаратами следует принять во внимание степень, а также длительность взаимодействия.

- Рифампіцин

На основании опыта применения других антагонистов кальциевых каналов известно, что рифампицин усиливает метаболизм нимодипину в результате индукции ферментов. Таким образом, одновременное применение рифампицину и нимодипину приводит к значительному снижению эффективности последнего. Применение таблетированной формы нимодипину в комбинации из рифампицином противопоказанное(см. раздел "Противопоказания").

- Противоэпилептические средства, которые индуктируют систему цитохрома P450 3A4, такие как фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин

Предыдущее систематическое применение таких противоэпилептических средств, как фенобарбитал, фенитоин или карбамазепин, значительно снижает биодоступность таблеток нимодипину, потому одновременное применение пероральной формы препарата Німотоп® с этими лекарственными средствами противопоказано(см. раздел "Противопоказания").

При одновременном применении нижеследующих ингибиторов системы цитохрома Р450 ЗА4 следует контролировать артериальное давление и в случае необходимости рассмотреть вопрос о коррекции дозы нимодипину(см. раздел "Особенности применения").

- Антибактериальные средства группы макролидов(например эритромицин)

Не проводилось исследований взаимодействия между нимодипином и макролидними антибиотиками. Известно, что некоторые макролидни антибиотики ингибують систему цитохрома Р450 ЗА4. Нельзя исключить возможности взаимодействия между лекарственными средствами, потому макролидни антибиотики не следует одновременно применять из нимодипином(см. раздел "Особенности применения").

Азитроміцин, который хотя и принадлежит за структурой к классу макролидних антибиотиков, не ингибуе CYP3A4.

- Ингибиторы ВИЧ-протеазы(например ритонавир)

Не проводилось официальных исследований потенциального взаимодействия между нимодипином и ингибиторами ВИЧ-протеазы. Установлено, что препараты этого класса являются мощными ингибиторами системы цитохрома Р450 ЗА4. Принимая во внимание это, нельзя исключить возможности выраженного и клинически значимого повышения концентрации нимодипину в плазме крови при его одновременном приложении с ингибиторами протеазы(см. раздел "Особенности применения").

- Азольні противогрибковые средства(например кетоконазол)

Не проводилось официальных исследований для изучения потенциального взаимодействия между нимодипином и кетоконазолом. Известно, что азольни противогрибковые средства ингибують систему цитохрома Р450 ЗА4. Сообщалось о разных взаимодействиях для других дигидропиридинових антагонистов кальциевых каналов. Поэтому при одновременном приложении с таблетированной формой нимодипину нельзя исключить существенного повышения системной биодоступности нимодипину в результате снижения первичного метаболизма(см. раздел "Особенности применения").

- Нефазодон

Не проводилось официальных исследований потенциального взаимодействия между нимодипином и нефазодоном. Известно, что антидепрессант является мощным ингибитором цитохрома Р450 ЗА4. Принимая во внимание это, нельзя исключить возможности повышения концентрации нимодипину в плазме крови при его одновременном приложении из нефазодоном(см. раздел "Особенности применения").

- Хінупристин/дальфопристин

На основании опыта применения антагонисту кальция нифедипина можно допустить, что одновременное применение нимодипину и хинупристину/дальфопристину может приводить к увеличению концентрации нимодипину в плазме крови(см. раздел "Особенности применения").

- Циметидин

Одновременное применение препарата Німотоп® и антагониста Н2-рецепторів циметидину может привести к увеличению концентрации нимодипину в плазме крови(см. раздел "Особенности применения").

- Вальпроєва кислота

Одновременное применение препарата Німотоп® и противосудорожного препарата вальпроевой кислоты может привести к увеличению концентрации нимодипину в плазме крови(см. раздел "Особенности применения").

Влияние нимодипину на другие лекарственные средства

Антигипертензивные средства

Німодипін может усиливать гипотензивный эффект таких антигипертензивных препаратов при их одновременном назначении:

- диуретиков

- β-блокаторив

- ингибиторов АПФ(ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента)

- A 1-антагонистив

- других антагонистов кальция

- α-адреноблокаторив

- ингибиторов фосфодиестерази- 5

- α-метилдопи.

Однако если невозможно избежать комбинаций такого типа, необходимо внимательно следить по состоянию пациента.

Зидовудин

В ходе исследований на обезьянах установлено, что одновременное внутривенное применение нимодипину(в виде болюсной инъекции) и АНТИ-ВИЧ препарата зидовудину приводит к значительному увеличению уровня зидовудину в плазме крови(AUC) и снижения объема его распределения и клиренса.

Взаимодействие с едой и напитками

Грейпфрутовый сок ингибуе систему цитохрома Р450 ЗА4. Применение антагонистов кальциевых каналов дигидропиридинового ряда одновременно с грейпфрутовым соком приводит к повышению концентрации в плазме крови и пролонгированного действия нимодипину в результате сниженного первичного метаболизма или задержки выведения. Вследствие этого может увеличиваться гипотензивный эффект препарата. После употребления грейпфрутового сока этот эффект может длиться по крайней мере 4 дни. Поэтому во время лечения нимодипином необходимо избегать употребления грейпфрутов или грейпфрутового сока(см. раздел "Способ применения и дозы").

Особенности применения

Рекомендуется тщательный мониторинг состояния пациента при повышении внутричерепного давления или повышенном содержании воды в тканях головного мозга(генерализуемому отеку головного мозга), хотя применение нимодипину не ассоциирует с повышением внутричерепного давления.

Применение нимодипину нуждается особенной осторожности при артериальной гипотензии(уровень систолического давления менее 100 мм рт.ст.).

У пациентов с нестабильной стенокардией или в течение первых 4 недель после развития острого инфаркта миокарда врач должен тщательным образом учитывать соотношение потенциального риска(например, сниженный коронарный кровоток и миокардиальная ишемия) и пользы от назначения препарата(например, улучшение мозговой перфузии).

Німодипін метаболизуеться через систему цитохрома Р450 3А4. Поэтому препараты, что ингибують или индуктируют эту ферментную систему, могут изменять первичный метаболизм или экскрецию нимодипину(см. разделы "Способ применения и дозы", "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Препараты, которые являются ингибиторами системы цитохрома Р450 3А4, могут приводить к повышению концентрации нимодипину в плазме крови, например:

- макролиды(например эритромицин);

- ингибиторы ВИЧ-протеазы(например ритонавир);

- азольни противогрибковые средства(например кетоконазол);

- антидепрессанты нефазодон и флуоксетин;

- хинупристин/дальфопристин;

- циметидин;

- вальпроева кислота.

При одновременном приложении любого из этих препаратов и препарата Німотоп®, таблеток, покрытых пленочной оболочкой, следует контролировать артериальное давление и в случае необходимости рассмотреть вопрос о снижении дозы нимодипину.

Применение в период беременности или кормления груддю

Беременность

Нет данных соответствующих контролируемых клинических исследований относительно применения препарата беременным женщинам. Следовательно, если необходимо применить препарат Німотоп® во время беременности, следует тщательным образом взвесить пользу и потенциальный риск от приема препарата в зависимости от тяжести клинической картины.

Кормление груддю

Выявлено, что концентрация нимодипину и его метаболитив в грудном молоке за порядком величин отвечает такой концентрации в плазме крови матери. Поэтому во время применения препарата следует прекратить кормление груддю.

Фертильность

В одиночных случаях в условиях оплодотворения in vitro антагонисты кальция ассоциировались с оборотными биохимическими изменениями в участке головки сперматозоидов, которая может приводить к нарушению функции спермы. Неизвестно, насколько значимыми являются эти изменения при короткодлительном лечении.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Способность руководить автотранспортом и другими механизмами может быть нарушена в связи с возможным возникновением головокружения.

Способ применения и дозы

После предыдущей инфузионной терапии препаратом Німотоп®, что длилась от 5 до 14 дней, назначают в суточной дозе 6 разы на сутки по 2 таблетки, покрытые пленочной оболочкой(6x60 мг нимодипину).

В случае развития побочных реакций дозу следует уменьшить, а при необходимости - прекратить применение препарата.

В случае применения для сопутствующего лечения вместе с препаратами, индуктирующими или ингибуючими систему цитохрома P450 3A4, может быть нужная коррекция дозы(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Пациенты с нарушением функции печенки

В случае тяжелых нарушений функции печенки, особенно при циррозе печенки, биодоступность нимодипину может повышаться в связи со снижением эффекта первого прохождения и снижением метаболического клиренса. Действие препарата и побочные реакции, например артериальная гипотензия, у этих пациентов могут быть выраженнее.

В таких случаях следует уменьшить дозу или в случае необходимости рассмотреть вопрос о прекращении лечения.

Способ и длительность применения

После окончания 5-14-дневного курса лечения с применением препарата Німотоп®, раствора для инфузий, рекомендовано назначение препарата Німотоп®, таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в течение около 7 дней. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, следует глотать не розжовуючи и принимать независимо от приема еды, запивая достаточным количеством жидкости(желательно 1 стаканом воды). Интервал между приемом каждой дозы должен представлять не менее 4 часов. Необходимо избегать употребления грейпфрутового сока(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Деть

Безопасность и эффективность применения препарата Німотоп® для лечения детей(в возрасте до 18 лет) не установлены. Поскольку на данный момент опыт применения нимодипину для лечения детей является недостаточным, препарат Німотоп® не предназначен для лечения пациентов этой возрастной группы.

Передозировка

Симптомы интоксикации : при острой передозировке наблюдаются выраженная артериальная гипотензия, тахикардия или брадикардия, тошнота, а в случае пероральной передозировки - расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта и тошнота.

Лечение интоксикации : при острой передозировке рекомендуется немедленная отмена препарата. При назначении экстренной помощи показана симптоматическая терапия. При пероральном применении нимодипину как экстренной терапии рекомендуется промывание желудка с дальнейшим применением активированного угля.

При cуттєвому снижении артериального давления внутривенно вводят норадреналин или допамин. Поскольку специфический антидот неизвестен, при лечении других побочных реакций руководствуются наиболее выраженными симптомами.

Побочные реакции

Ниже приведен перечень побочных реакций, определенных в ходе клинических исследований при применении нимодипину за показанием субарахноидальное кровоизлияние в результате аневризмы, которые распределены за частотой согласно категориям CIOMS ΙΙΙ (плацебо-контролируемые исследования: нимодипин N=3D703; плацебо N=3D692; неконтролируемые исследования: нимодипин N=3D2496 - по состоянию на 31 августа в 2005 г.)

В пределах каждой группы в соответствии с частотой возникновения побочные реакции приведены в порядке снижения их степени тяжести. Перечислены ниже побочные реакции распределенные за частотой возникновения в соответствии со следующей градацией: очень частые(≥1/10), частые(≥1/100, <1/10), нечастые(≥1/1000, <1/100), одиночные(от ≥1/10000 к <1/1000), редкие(<1/10000), частота неизвестна(невозможно определить на основе имеющихся данных).

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства являются важными. Они дают возможность проводить непрерывный мониторинг соотношения польза/риск относительно препарата. Медицинские работники должны сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях.

Срок пригодности

5 годы.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 30 °С, в оригинальной упаковке для защиты от света, в недоступном для детей месте.

Не следует применять препарат после окончания срока пригодности, отмеченного на упаковке.

Упаковка

По 10 таблетки в блистере, по 10 блистеры в картонной коробке.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

Байер АГ.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Кайзер-Вільгельм-Алее, 51368, Леверкузен, Германия.