Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ІЛОМЕДІН

(ILOMEDIN®)

Состав

действующее вещество: илопрост;

1 мл раствора содержит 0,027 мг илопросту трометамолу, что отвечает 20 мкг илопросту;

вспомогательные вещества: трометамол, этанол 96 %, натрия хлорид, кислота хлористоводородная разведена, вода для инъекций.

Врачебная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачная жидкость, свободная от частей.

Фармакотерапевтична группа. Антиагреганты. Код АТХ B01A C11.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Ілопрост - синтетический аналог простациклина, фармакологическое действие которого заключается в :

- ингибуванни агрегации, адгезии и реакции высвобождения тромбоцитов;

- дилатации артериол и венул;

- повышении плотности капилляров и снижении повышенной сосудистой проницаемости в системе микроциркуляции;

- активизации эндогенного фибринолиза;

- ингибуванни адгезии лейкоцитов после повреждения эндотелия и накопления лейкоцитов в поврежденной ткани, а также снижении высвобождения свободных кислородных радикалов.

Точный механизм действия не известен.

Фармакокинетика.

Распределение

Состояние равновесия между введением и метаболической инактивацией илопросту(равновесная концентрация) достигается через 10-20 минуты после начала внутривенной инфузии. Равновесная концентрация в плазме крови линейно зависит от дозы препарата, который вводится за единицу времени. При дозировании в 3 нг/кг/хв достигается концентрация, которая приблизительно представляет 135 ± 24 пг/мл. После окончания инфузии концентрация илопросту в плазме крови очень быстро снижается(это предопределено высокой интенсивностью его метаболизма). Метаболический клиренс действующего вещества из плазмы крови представляет приблизительно 20 ± 5 мл/кг/хв. Период полувыведения из плазмы крови в терминальной фазе представляет 0,5 часы, в результате чего через 2 часы после прекращения инфузии содержимое действующего вещества представляет менее 10 % от равновесной концентрации.

Фармакокинетика илопросту не зависит от возраста и пола больного, при этом выведение действующего вещества уменьшается в 2-4 разы у пациентов с хронической почечной недостаточностью на диализной терапии, и у пациентов с циррозом печенки. Взаимодействие с другими препаратами на уровне связывания с протеинами плазмы мало достоверная, поскольку большая часть илопросту связана из альбуминами плазмы крови(связывание с протеинами ̶ 60 %) и достигается только чрезвычайно низкая концентрация свободного илопросту. Так же, достоверность влияния терапии илопростом на биопревращение других препаратов является чрезвычайно низкой через пути метаболизма и малую абсолютную дозу.

Биотрансформация

Ілопрост метаболизуеться главным образом путем b- окисающего боковой карбоксильной цепи. В неизмененном виде вещество из организма не выводится. Главный метаболит - тетранор-илопрост, что оказывается в моче в свободной и конъюгований форме в виде четырех диастереоизомеров. Тетранор-ілопрост фармакологически неактивный. Выведение метаболитив илопросту осуществляется на 80 % почками и на 20 % - через желчевыводящие пути.

Выведение

Выведение метаболитив из плазмы крови и с мочой происходит в 2 фазы, причем время полувыведения из плазмы крови представляет во время первой фазы приблизительно 2 часы, второй -
5 часы, а из мочи - соответственно 2 и 18 часы.

Данные доклинических исследований из безопасности

На основе традиционных исследований относительно изучения фармакологической безопасности, токсичности при многократном приложении, генотоксичности и канцерогенного потенциала доклинические исследования не выявили никаких специфических рисков для человека. Доклинические эффекты наблюдали только после применения доз, которые значительно превышали максимально допустимые дозы для человека. Их значимость для людей рассматривают как незначительную.

Клинические характеристики

Показание

Прогрессирующий облитерирующий тромбангиит(болезнь Бюргера) при тяжелом нарушении перфузии в случае отсутствия показаний к реваскуляризации.

Противопоказание

· Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому другому компоненту препарата.

· Беременность.

· Период кормления груддю.

· Патологические состояния, при которых действие препарата на тромбоциты может повысить риск кровотечения(например активная пептическая язва, травма, внутричерепное кровоизлияние).

· Тяжелая ишемическая болезнь сердца или нестабильная стенокардия.

· Инфаркт миокарда в течение последних 6 месяцы.

· Острая или хроническая застойная сердечная недостаточность II - IV степени(за классификацией Нью-йоркской кардиологической ассоциации).

· Тяжелые нарушения сердечного ритма.

· Подозрение на застойные явления в легких.

Ампутацию, которая показана в неотложном порядке(например при инфицированной гангрене), не следует откладывать в пользу попытки лечения препаратом Іломедін.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Ілопрост может усиливать антигипертензивное действие b- адреноблокаторив, блокаторов кальциевых каналов и средств, которые расширяют сосуды, а также ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента. В случае возникновения нежелательной значительной артериальной гипотензии дозу илопросту необходимо уменьшить.

Сосудорасширяющее действие илопросту снижается, если подопытные животные предварительно получали глюкокортикоиды, при этом выраженность антиагрегационного действия не изменяется. Значение этих данных для людей пока что не выяснено.

Через ингибування илопростом агрегации тромбоцитов его приложения в комбинации с антикоагулянтами(например гепарином, производными кумарина) или другими ингибиторами агрегации тромбоцитов(такими как ацетилсалициловая кислота, нестероидные противовоспалительные средства, ингибиторы фосфодиэстеразы или нитровмисни средства, которые расширяют сосуды, например молсидомин) может повысить риск кровотечения. В случае развития кровотечения инфузию илопросту необходимо прекратить.

Проведение премедикации ацетилсалициловой кислотой в дозе до 300 мг на сутки в течение 8 дней не оказывало ни одного влияния на фармакокинетични свойстве илопросту. Результаты клинических исследований указывают на то, что инфузии илопросту не влияют на фармакокинетични свойства дигоксина у пациентов при его многократном пероральном приложении. Кроме того, илопрост не делает ни одного действия на фармакокинетични свойстве тканевого активатора плазминогену при одновременном приложении.

Хотя не проводилось клинических исследований по этому поводу, результаты исследований in vitro, что изучали ингибиторну действую илопросту на активность ферментов системы цитохрома Р450, указывают на то, что илопрост не подавляет метаболизм лекарственных средств через эти ферменты.

Особенности применения

На данное время есть только отдельные сообщения относительно применения детям и подросткам.

Введение неразведенного раствора Іломедіну в околососудистые ткани может привести к возникновению реакций в месте инъекции. Следует избегать контакта Іломедіну с кожей и глазами, также необходимо избегать применения препарата перорально и его попадание на слизистые оболочки. Попадая на кожу, Іломедін может привести к длительной, хотя и безболезненной, эритемы. При попадании препарата Іломедін на кожу ее следует немедленно промыть большим количеством воды или изотонического раствора натрия хлорида.

Препарат Іломедін содержит спирт(менее 100 мг в одной дозе).

Препарат Іломедін содержит натрий, но менее 1 ммоль(23 мг) в 1 мл.

Больным следует настойчиво рекомендовать отказаться от курения.

Необходимо принять во внимание, что у пациентов с нарушением функции печенки или почечной недостаточностью, которая нуждается диализа, замедляется выведение илопросту из организма(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Фармакологические свойства").

При проведении терапии Іломедіном для пациентов со сниженным артериальным давлением необходимо принять меры относительно предотвращения дальнейшего его снижения. Больным с тяжелыми заболеваниями сердца необходимо находиться под тщательным надзором.

Следует учитывать возможность развития ортостатической гипотензии при переходе пациентов из горизонтального положения в вертикальное по завершению введение Іломедіну.

В случае, если у пациента в течение последних 3 месяцев случалось нарушение мозгового кровообращения(например транзиторная ишемическая атака, инсульт), следует тщательным образом оценить пользу и риск от лечения(см. также раздел "Противопоказания").

Применение в период беременности или кормления груддю

Беременность. Даны о применении илопросту беременным женщинам отсутствуют. Согласно результатам доклинических исследований, илопрост демонстрирует репродуктивную токсичность. Потенциальный риск для человека неизвестен. Іломедін противопоказанный женщинам в период беременности. Женщинам репродуктивного возраста необходимо использовать надежные средства контрацепции в течение периода лечения препаратом Іломедін(см. раздел "Противопоказания").

Кормление груддю. Небольшое количество илопросту проникает в молоко крыс. Неизвестно, или проникает илопрост в грудное молоко человека. Применение илопросту противопоказано женщинам, которые кормят груддю(см. раздел "Противопоказания").

Фертильность. Исследования на животных не показали влияния на фертильность мужчин или женщин.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Неизвестная.

Способ применения и дозы

Лечение препаратом Іломедін следует проводить только при соблюдении условий тщательного мониторинга в больницах общего профиля или в хирургических отделениях, соответственно оборудованных, и только врачами, которые имеют опыт в ангиологии и ознакомлены с современными возможностями для постоянного мониторинга сердечной и сосудистой систем.

Дозирование

После разведения в соответствии с инструкцией для медицинского приложения препарат Іломедін вводить в виде 6-часовой инфузии ежедневно в периферическую вену или в установленный в центральной вене катетер. Доза препарата, который вводится за единицу времени, зависит от индивидуальной переносимости и представляет 0,5-2,0 нг илопросту/кг массы тела за 1 минуту.

В течение первых 2-3 дней следует определить индивидуальную переносимость препарата - лечение начинать с дозы 0,5 нг/кг/хв на протяжении 30 минут. После этого дозу постепенно увеличить на 0,5 нг/кг/хв приблизительно через каждые 30 минуты к достижению максимальной дозы 2,0 нг/кг/мин. Точную скорость инфузии рассчитывать, исходя из массы тела, в пределах от 0,5 до 2,0 нг/кг/хв(см. ниже таблицы скорости инфузии при использовании инфузионного насоса или автоматического шприца).

В случае возникновения таких побочных явлений как головная боль, тошнота или нежелательное снижение артериального давления скорость инфузии необходимо уменьшать, пока не будет подобранной дозы, которая хорошо переносится. При развитии тяжелых побочных реакций инфузию необходимо прекратить. Как правило, дозу, которая хорошо переносится, подобранную в течение первых 2-3 дней, назначают для лечения на 4 недели.

Длительность лечения - до 4 недель.

Не рекомендуется проводить инфузию непрерывно в течение нескольких дней через возможность развития тахифилаксии относительно влияния на тромбоциты. При завершении курса терапии у таких пациентов может возникнуть повышение склонности до агрегации тромбоцитов. Вместе с тем сообщение о любых клинических осложнениях, связанных с этими явлениями, отсутствующие.

Пациенты с нарушениями функции почек или печенки

При почечной недостаточности, которая требует диализа, и при циррозе печенки выведения илопросту из организма снижается. В этих случаях необходимо уменьшить рекомендованную дозу( например в 2 разы).

Способ применения

Раствор для инфузии следует готовить ежедневно, чтобы обеспечить его стерильность.

Содержимое ампулы и растворитель необходимо тщательным образом смешать.

Необходимо определять частоту сердечных сокращений(ЧСС) и артериальное давление(АО) в начале инфузий и после каждого увеличения дозы.

В зависимости от техники инфузии существуют два разных способа разведения содержимого ампулы препарата Іломедін. Концентрация одного из этих разведенных растворов(0,2 мкг/мл) в 10 разы меньше, чем концентрация другого раствора(2 мкг/мл), и ее можно применять только в инфузионном насосе(например Інфузоматі®). И наоборот, раствор с высшей концентрацией(2 мкг/мл) вводится с помощью автоматического шприца(например Perfusor®).

Утилизация

Особенных требований нет.

Указания относительно применения

Раствор для инфузии следует готовить непосредственно перед введением, чтобы обеспечить его стерильность. Препарат Іломедін назначать только после его разведения в соответствии с инструкцией для медицинского применения препарата. В подготовленный к введению инфузионный раствор нельзя добавлять ни одного другого препарата через возможность взаимодействия между лекарственными средствами. Раствор для инфузии следует готовить ежедневно, чтобы обеспечить его стерильность.

Готовый к употреблению раствор может быть использован только для одного пациента и только одной инфузии. Неиспользованные содержимое ампулы та/або раствор для инфузии необходимо утилизировать. Любой неиспользованный лекарственный препарат или материалы следует утилизировать в соответствии с локальными требованиями.

Если раствор для инфузий не был использован сразу после применения, медицинский работник, который приготовил его, несет ответственность за время и условия хранения. Как правило, срок хранения готового раствора для инфузий не может превышать 24 часы при температуре
2-8 °С(кроме случаев, когда приготовление раствора осуществлялось в контролируемых надлежащих асептических условиях).

При попадании препарата Іломедін на кожу ее следует немедленно промыть большим количеством воды или изотонического раствора натрия хлорида(см. раздел "Особенные меры безопасности").

Соответственно от системы для введения, которое будет использовано, ниже приведенные процедуры приготовления готовых растворов для инфузий.

Применение с помощью инфузионного насоса(например Інфузомат®)

Как правило, готовый к употреблению раствор вводить в вену с помощью инфузионного насоса(например Інфузомату®).

Содержимое ампулы 1 мл(то есть 20 мкг) Іломедіну развести в стерильном изотоническом растворе натрия хлорида или 5 % растворе глюкозы, доводя конечный объем раствора для инфузии до 100 мл. Содержимое ампулы и растворитель необходимо тщательным образом смешать.

При применении Іломедіну в концентрации 0,2 мкг/мл нужную скорость инфузии следует определять в соответствии с описанной схемой зависимости дозы от массы тела при дозировании от 0,5 до 2,0 нг/кг/хв(Таблица 1). Промежуточные значения для коррекции дозы в зависимости от фактической массы тела пациента следует определять таким образом, чтобы скорость инфузии была установлена в целевой дозе в нг/кг/мин.

Таблица 1

Скорость инфузии(мл/год) для введения разных доз при использовании инфузионного насоса(например Інфузомату®).

Применение с помощью автоматического шприца(например Perfusor®)

Альтернативно для инфузии можно использовать также 50-мл автоматический шприц(например Perfusor®). Для этого содержимое 1 ампулы Іломедіну(то есть 20 мкг илопросту) развести в стерильном изотоническом растворе натрия хлорида или в 5 % растворе глюкозы, доводя конечный объем раствора для инфузии до 10 мл. Содержимое ампулы и растворитель необходимо тщательным образом смешать.

При применении Іломедіну в концентрации 2 мкг/мл скорость инфузии следует определять в соответствии с описанной ниже схемой зависимости дозы от массы тела при скорости инфузии от 0,5 к
2,0 нг/кг/хв(Таблица 2). Промежуточные значения для коррекции дозы в зависимости от фактической массы тела пациента должны быть определены таким образом, чтобы скорость инфузии была установлена в целевой дозе в нг/кг/мин.

Таблица 2

Скорость инфузии(мл/год) для введения разных доз при использовании автоматического шприца(например Perfusor®).

Деть

На данное время имеются только отдельные случаи применения препарата детям и подросткам.

Передозировка

Симптомы передозировки. Могут наблюдаться гипотензивные реакции, а также головная боль, прилив крови к лицу, тошнота, блюет и диарея; возможное повышение АО, брадикардия или тахикардия, боль в голенях и спине.

Лечение при передозировке. Специфические антидоты неизвестны. Рекомендовано прекращение инфузии, мониторинг состояния и симптоматическая терапия.

Побочные реакции

Общий профиль безопасности препарата Іломедін базируется на результатах постмаркетингового наблюдения и на объединенных результатах клинических исследований. Зарегистрированные случаи базируются на совокупной базе данных от 3325 пациентов, которым применяли илопрост в ходе контолеваних и неконтролируемых клинических исследований или во время реализации благотворительной программы, в основном - пациентов пожилого возраста с полиморбидними состояниями и окклюзивными заболеваниями периферических артерий в стадии выраженных изменений(ΙΙΙ но ΙV стадии) и пациентов с облитерирующим тромбангиитом(см. детальнее в Таблице 3).

Побочными реакциями, которые наблюдались чаще(≥10 %) всего в ходе клинических исследований у пациентов, которые применяли илопрост, были головная боль, приливы, тошнота, блюет и гипергидроз. Как правило, они регистрировались в начале лечения во время титрования с целью определения дозы, которая лучше всего переносится в зависимости от индивидуальных особенностей пациента. Как правило, все эти побочные реакции обычно быстро исчезают при уменьшении дозы.

В целом наиболее серьезными побочными реакциями у пациентов, которые получали илопрост, были цереброваскулярные события(например инсульт), инфаркт миокарда, эмболия легочной артерии, сердечная недостаточность, судороги, артериальная гипотензия, тахикардия, астма, стенокардия, диспноэ и отек легких.

Другая группа побочных реакций связана с местными реакциями в участке инфузии. Да, в месте введения может возникнуть покраснение и боль, а дилатация кожных сосудов иногда приводит к возникновению эритемы в виде полоски над местом пункции вены.

Побочные реакции, связанные с применением препарата Іломедін, приведены в Таблице 3. Они распределены в соответствии с классификацией классов систем органов(MedDRA версия 14.1). Соответствующие термины MedDRA были употреблены для описания определенных реакций, их симптомов и похожих за симптоматикой состояний.

Отмечены ниже нежелательные явления, зарегистрированные в ходе клинических исследований с применением препарата, распределенные за частотой возникновения в соответствии с такой градацией: очень часто(≥1/10), часто(≥1/100, <1/10), нечасто(≥1/1000, <1/100), одиночные(от ≥1/10000 к <1/1000), редкие(<1/10000) и частота неизвестна(частота не может быть определена на основании имеющихся данных).

Таблица 3

Побочные реакции зарегистрированы в ходе клинических исследований и постмаркетингового наблюдения у пациентов, которые получали лечение препаратом Іломедін.

* Сообщалось о состояниях, которые угрожают жизни та/або состояния, которые приводили к летальным последствиям

Ілопрост может провоцировать стенокардию, особенно у пациентов с ишемической болезнью сердца. Риск кровотечения увеличивается у пациентов, которые одновременно применяют ингибиторы агрегации тромбоцитов, гепарин или антикоагулянты кумаринового типа.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства являются важными. Они позволяют проводить непрерывный мониторинг соотношения польза-риск относительно препарата. Медицинские работники должны сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях.

Срок пригодности

5 годы.

Условия хранения

Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30 ºС. Не применять после окончания срока пригодность.

Несовместимость

В подготовленный к введению инфузионный раствор нельзя добавлять ни одного другого препарата через возможность взаимодействия между лекарственными средствами.

Упаковка

По 1 мл в ампуле, по 5 ампулы в картонной коробке.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

Берлімед С.А., Испания / Berlimed S.A., Spain.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Полігоно Індустріал Санта Роза, ул. Франциско Алонсо 7, Алкала де Хенарес 28806 Мадрид, Испания / Poligono Industrial Santa Rosa, st. Francisсo Alonso 7, Alcala de Henares 28806 Madrid, Spain