Инструкция по применению

ПРИМОЛЮТ - НОР

(PRIMOLUT- NOR)

Состав

действующее вещество: норетистерону ацетат;

1 таблетка содержит: 5 мг норетистерону ацетата;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, поливидон 25000, тальк, магнию стеарат.

Врачебная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства: таблетки белого цвета с крестообразной черточкой с одной стороны и "АР" в правильном шестиугольнике из второго.

Фармакотерапевтична группа. Гормоны половых желез и препараты, которые применяются при патологии половой сферы. Гестаген.

Код АТХ. G03D C02.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Норэтистерон - это прогестаген. У женщин, чувствительных к действию естрогенив, при курсовом пероральном приеме 100-150 мг норетистерону в течение одного менструального цикла можно достичь сплошного изменения эндометрия, то есть от пролиферативного к секреторному состоянию.

Секреция гонадотропинив и ановуляция ингибуються при ежедневном приеме 0,5 мг ацетата норетистерону.

Норэтистерон является пирогенным веществом и влияет на базовую температуру тела.

Фармакокинетика.

· Абсорбция.

Ацетат норетистерону(АНЕТ) при абсорбции и при первом прохождении через печенку гидролизует в норетистерон, действующее вещество лекарственного средства, и в уксусную кислоту. Наивысшая концентрация норетистерону в плазме крови представляет 18 нг/мл(после приема 5 мг АНЕТ) и 25 нг/мл(после приема 10 мг АНЕТ). Эти показатели достигаются через 2 часы после приема одной таблетки Примолюту-Нор. Согласно исследованию относительной биодоступности, действующее вещество полностью высвобождается из таблетки.

· Распределение.

Норэтистерон связывается с белками плазмы крови и с глобулином, который связывает половые стероиды(ГЗСС). Лишь около 3-4 % от общей концентрации действующего вещества в плазме крови находится в виде свободного стероиду, приблизительно 35 % связывается из ГЗСГ, а 61 % связывается с альбумином. Мнимый объем распределения норетистерону представляет 4,4 ± 1,3 л/кг. После перорального приема распределение уровней действующего вещества в плазме крови имеет двухфазный характер. Период полураспада в плазме крови для первой и второй фаз представляет 1-3 часы и 5-13 часы соответственно.

Условия поддержания стабильного состояния :

При многократном ежедневном приеме норетистерону накопление этого вещества является маловероятным через относительно короткий период полувыведения из плазмы крови. Однако, если ежедневно также принимаются вещества-индукторы ГЗСС, такие как етинилестрадиол, может состояться повышение концентрации норетистерону в плазме крови благодаря его связыванию из ГЗСС.

· Метаболизм.

Норэтистерон метаболизуеться, главным образом, путем насыщения двойной связи кольца А и укорачиванием 3-кето группы к группе гидроксилу, после чего происходит связывание с соответствующими сульфатами и глюкоронидами. Некоторые из метаболитив выводятся из плазмы крови чрезвычайно медленно, период их полураспада в плазме крови представляет около 67 часов. Поэтому в течение длительного лечения с ежедневным пероральным приемом норетистерону некоторые из метаболитив накапливаются в плазме крови.

Норэтистерон метаболизуеться частично в етинилестрадиол, то есть из каждого миллиграмма норетистерону, что принимается перорально, формируется количество етинилестрадиолу, что равняется пероральной дозе для человека приблизительно в 4 мкг.

· Выведение.

Норэтистерон не выводится в неизмененном виде в значительном количестве. По большей части метаболити с укороченным кольцом А и гидроксилати, а также их соединения(глюкурониди и сульфаты) выводятся с мочой и калом в пропорции 7: 3. Большая часть метаболитив, что екскретуються почками, выводится приблизительно через 24 часы, период их полураспада в плазме крови представляет около 19 часов.

Норэтистерон проникает в грудное молоко. Концентрация этого вещества в молоке представляет около 10 % от плазменных показателей матери независимо от способа приема. Принимая во внимание, что в среднем максимальный уровень действующего вещества в плазме крови матери представляет 16 нг/мл, а ежедневный объем кормления представляет около 600 мл молока, то к ребенку может попасть максимум около 1 мкг этого вещества(0,02 % от дозы матери).

Клинические характеристики

Показание

Вторичная аменорея и эндометриоз.

Противопоказание

Не следует применять препарат Примолют-Нор при наличии любого из состояний или заболеваний, отмеченных ниже. Если один из них появится во время лечения препаратом Примолют-Нор, прием препарата следует немедленно прекратить.

• Беременность или подозрение на нее.
• Кормление груддю.
• Венозные или артериальные тромботични/тромбоэмболические явления(например, инфаркт миокарда, инсульт, транзиторная ишемическая атака, тромбоз глубоких вен, легочная тромбоэмболия) в настоящее время или в анамнезе.

· Наличие на данное время или в анамнезе предвестников тромбоза(например транзиторная ишемическая атака, стенокардия).

· Наличие факторов высокого риска артериального тромбоза(см. раздел "Особенности применения").

• Сахарный диабет с сосудистыми осложнениями.
• Тяжелые заболевания печенки в настоящее время или в прошлом, пока показатели функции печенки не вернутся к нормальным значениям.
• Синдром Дубіна-Джонсона, синдром Ротора, а также желтуха или случаи выраженного кожного свербижу на протяжении предыдущих беременностей.
• Предыдущие случаи пемфигоиду беременных(герпес беременных).
• Доброкачественные или злокачественные опухоли печенки в настоящее время или в прошлом.
• Злокачественные опухоли, которые являются зависимыми от влияния половых гормонов, или подозрение относительно их наличия.
• Повышенная чувствительность к норетистерону или к любому из вспомогательных компонентов препарата.
• Мигрень из вогнищевими неврологическими симптомами в анамнезе.

· В анамнезе во время беременности идиопатическая желтуха или сильный зуд.

· Влагалищное кровотечение неустановленной этиологии.

· Нелеченая гиперплазия эндометрию.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Взаимодействие с лекарственными средствами, которые приводят к увеличению клиренса половых гормонов, может повлечь снижение терапевтической эффективности препарата. Этот эффект наблюдается у многих препаратов-индукторов печеночных энзимов(таких как фенитоин, барбитураты, примидон, карбамазепин, рифампицин, окскарбазепин, зверобой и рифабутин). Существует подозрение на подобное действие и в гризеофульвину.

Прогестагени могут влиять на метаболизм других лекарственных средств. Вследствие этого концентрация отмеченных средств(например, циклоспорину) в плазме крови и тканях может изменяться.

Примечание: следует ознакомиться с инструкцией для медицинского применения лекарственных средств, которые принимаются одновременно, для выявления вероятных взаимодействий.

Лабораторные анализы

Были получены данные о влиянии комбинированных пероральных контрацептивов(УПК) на результаты лабораторных тестов, включая биохимические показатели функций печенки, щитовидной железы, показатели коагуляции.

Особенности применения

Для предупреждения беременности необходимо применять негормональные методы контрацепции(барьерные)

Прежде чем начать или продолжить лечение с применением Примолют-Нор, следует провести индивидуальную оценку соотношения риск/польза, если существуют или ухудшаются любые из нарушений/факторов риска, которые будут описаны ниже.

· Сосудистые нарушения.

На основе эпидемиологических исследований установлено, что пероральный прием ингибиторов овуляции, которые содержат естрогени/прогестагени, приводит к увеличению случаев тромбоэмболических расстройств. Поэтому необходимо учитывать возможность повышения риска тромбоэмболии, в первую очередь, при наличии таких заболеваний в анамнезе.

Общепризнанными факторами риска венозной тромбоэмболии(ВТЕ) являются: личные или семейные случаи заболевания в анамнезе(ВТЕ у брата/сестры или одного из родителей в относительно раннем возрасте), возраст, ожирение, длительная иммобилизация, большое хирургическое вмешательство, тяжелые травмы.

Следует учитывать повышение риска тромбоэмболии в послеродовой период.

Следует немедленно прекратить лечение в случае появления симптомов артериального или венозного тромбоза или при подозрении на него.

Пациенты, которые имеют в анамнезе ВТЕ или известно тромботичний состояние, имеют повышенный риск развития ВТЕ. Лечение стероидными гормонами может увеличить этот риск. Пациенты, которые имеют личные или семейные истории тромбоэмболии, или рецидивные непроизвольные аборты, должны быть исследованы, чтобы исключить склонность к тромбоэмболии. Пациенты, которые применяют антикоагулянтную терапию, должны быть тщательным образом оценены касательно тромбоемоличних рисков к началу лечения прогестагенами. При длительной иммобилизации, плановой операции, особенно в абдоминальном участке, ортопедическом хирургическом вмешательстве на нижних конечностях, необходимо прекратить терапию прогестинами за 4-6 недели до операции. Продолжение лечения прогестагенами возможно лишь после полного возобновления двигательного режима.

· Опухоли.

Описанные одиночные случаи доброкачественных опухолей печенки и еще более жидкие - случаи злокачественных опухолей у пациентов, которые принимают такие гормональные вещества, которые входят в состав Примолют-Нор. В отдельных случаях эти опухоли приводили к грозящим жизни внутрибрюшных кровотечений.

У женщин, которые принимают УПК, в одиночных случаях сообщалось о доброкачественных опухолях печенки и очень редко - о злокачественных опухолях печенки. В одиночных случаях эти опухоли приводили к внутрибрюшным кровотечениям, которые угрожали жизни. Если у женщин, которые отпримують УПК, возникает сильная боль в верхней части живота, имеющиеся признаки увеличения печенки или признака внутрибрюшных кровотечений, необходимо дифференцировать опухоль печенки.

· Иные случаи

Пациенткам, больным диабетом, следует находиться под тщательным надзором врача.

В одиночных случаях может возникнуть хлоазма, в первую очередь у женщин из хлоазмой во время беременности в анамнезе. Женщинам, склонным к появлению хлоазм, следует избегать пребывания на солнце или под ультрафиолетовыми лучами во время приема Примолют-Нор.

При остром нарушении зрения, экзофтальме, диплопии или мигрени следует исключить отек диска зрительного нерва или поражения сетчатки.

Прогестагени могут вызывать задержку жидкости. С осторожностью назначать пациенткам с эпилепсией, при мигрени, астме, сердечной дисфункции.

При применении УПК у женщин с гипертриглицеридемией или с ее наличием в семейном анамнезе возможен повышенный риск развития панкреатита.

Пациенткам с депрессией в анамнезе следует находиться под пристальным контролем врачей. Необходимо прекратить прием препарата, если депрессия будет прогрессировать.

· Медицинское обследование, обзор и консультация врача

Перед началом или возобновлением лечения препаратом Примолют-Нор женщина повина пройти полное медицинское обследование, в том числе и гинекологический обзор : следует учесть противопоказание и особенности применения препарата. Исследование необходимо повторять периодически в течение лечения препаратом Примолют-Нор. Частота и тип этих исследований зависят от индивидуальных особенностей каждой отдельной женщины, но в обязательном порядке они должны включать измерение артериального давления, исследования молочных желез, органов брюшной полости и тазовых органов, а также цитологичне исследования шейки матки.

· Причины немедленного прекращения лечения.

Первичное появление сильной головной боли и мигрени или увеличения частоты необычно сильной мигрени, внезапные нарушения восприятия, первые признаки тромбофлебита или симптомы тромбоэмболии, ощущения боли и сжатия в грудной клетке, запланированы хирургические вмешательства(за 6 недели до операции), иммобилизация, появление желтухи, развитие гепатита(неиктерического), генерализуемый зуд, существенное повышение артериального давления, беременность.

· Влияние на результаты лабораторных методов исследования.

Прием прогестагенив может влиять на результаты некоторых лабораторных методов дослидженння.

Дополнительные предостережения, которые базируются на частичном превращении норетистерону в етинилестрадиол

Венозная тромбоэмболия.

Эпидемиологические исследования показали, что частота развития ВТЕ у пациенток, которые принимают оральные контрацептивы с низким содержимым естрогенив(<50 мкг етинилестрадиолу) представляет приблизительно от 20 до 40 случаев на 100 000 женщин-годы, но указанная оценка рисков варьирует в зависимости от прогестагену. Приведенные данные можно сравнить с 5 - 10 случаями на 100 000 женщин-годы, у лиц, которые не принимают пероральные контрацептивы. Использование любых УПК несет повышенный риск ВТЕ Этот повышенный риск меньше риск ВТЕ, связанного с беременностью, который оценивается как 60 случаи на 100 000 беременности.

Риск ВТЕ является наивысшим в течение 1-го года применения. Этот повышенный риск наблюдается после того, как впервые или повторно(после 4-х недель или большего перерыва в приеме) начат прием УПК. ВТЕ может быть опасной для жизни и может иметь летальные последствия(у 1-2% случаев).

ВТЕ, что проявляется тромбозом глубоких вен та/або тромбоэмболией легочной артерии, может возникнуть во время приема любого УПК.

Чрезвычайно редко сообщалось о возникновении тромбоза в других кровеносных сосудах, например, артериях и венах печенки, почек, мезентериальных сосудах, венах и артериях головного мозга или сетчатки, у женщин, которые применяют УПК.

Общие признаки/симптомы ВТЕ включают:

- сильная боль в берцовом участке одной ноги; отек голени;

- внезапную одышку;

- боль в грудной клетке.

Артериальная тромбоэмболия.

В целом применение УПК связано с повышенным риском острого инфаркта миокарда(ГІМ) или инсульта, такой риск в значительной степени связан с наличием других факторов риска(см. ниже).

Общие признаки/симптомы, связанные с артериальной тромбоэмболией включают, :

- внезапная выраженная боль в грудной клетке с возможной иррадиацией в левую руку;

- внезапное нападение кашля;

- любая необычная, сильная и длительная головная боль, особенно если он возникает впервые или ухудшается, или связан с внезапной частичной или полной потерей зрения/двоения в глазах, афазией, головокружением, коллапсом из или без фокальной эпилепсии;

- слабость, внезапное онемение одной стороны или части тела.

•

Факторы риска развития тромбоэмболических осложнений :

- возраст;

- ожирение(индекс массы тела больше 30 кг/м2);

- соответствующий семейный анамнез(то есть наличие у родных братьев, сестер или родителей венозной или артериальной тромбоэмболии в относительно раннем возрасте). Если есть подозрение относительно наследственной склонности, женщину необходимо направить к соответствующему специалисту на консультацию, прежде чем принять решение относительно применения УПК.

- длительная иммобилизация, большое оперативное вмешательство, любая операция на нижних конечностях или обширная травма. В этих ситуациях желательно прекратить использование УПК(в случае плановой операции по крайней мере за 4 недели до вмешательства) и не возобновлять прием препарата к ремобилизации;

- курение(при интенсивном курении и с возрастом риск растет, особенно у женщин возрастом свыше 35 лет);

- дислипопротеинемия;

- артериальная гипертензия;

- мигрень(увеличение частоты и тяжести мигрени во время использования УПК может быть продромальными явлениями нарушения мозгового кровообращения и, следовательно, является основанием для немедленного прекращения приема УПК).

- патология клапанов сердца;

- фибрилляция передсердь.

Другие состояния, которые ассоциировались с нежелательными эффектами со стороны системы кровообращения включают, : сахарный диабет, системная красная волчанка, гемолитический уремический синдром, хронические зажигательные заболевания кишечнику(болезнь Крона и неспецифический язвенный колит) и серпоподибноклитинну анемию.

Биохимические факторы, которые могут указывать на наследственную или приобретенную склонность к венозному или артериальному тромбозу, включают: резистентность к активированному протеину С(АРС), гипергомоцистеинемию, недостаточность антитромбина III, недостаточность протеина С, недостаточность протеина S, антифосфолипидные антитела(антикардиолипину антитела, вовчаковий антикоагулянт).

Рак шейки матки.

Важнейший фактор риска развития рака шейки матки - это персистенция папиломавирусной инфекции(HPV). Некоторые эпидемиологические исследования показали, что долговременное применение УПК может повысить этот риск.

Рак молочной железы.

Цель-анализ 54 эпидемиологических исследований указывает на незначительное повышение относительного риска(ВР =3D 1,24) развития рака молочной железы у женщин, которые применяют УПК. Этот повышенный риск постепенно исчезает в течение 10 лет после прекращения применения УПК. Поскольку рак молочной железы у женщин младший

40 годы встречается редко, увеличение частоты рака молочной железы у женщин, которые применяют в данное время или недавно применяли УПК, является незначительным в сравнении с общим риском рака молочной железы. Результаты этих исследований не предоставляют доказательств существования причинной взаимосвязи. Выявленное повышение риска может быть предопределено как более ранней диагностикой рака молочной железы у женщин, которые применяют УПК, так и биологическим действием УПК или сочетанием обоих факторов. Отмечено, что рак молочной железы, выявленный у женщин, которые когда-либо принимали УПК, как правило, клинически менее выражен, чем в тех, кто никогда не применял УПК.

· Другие заболевания.

Артериальное давление.

Хотя сообщалось о незначительном повышении артериального давления у многих женщин, которые принимают УПК, клинически значимые повышения наблюдаются редко. Однако, если во время приема УПК развивается стойка клинически значимая артериальная гипертензия, врач должен отменить УПК и начать лечение артериальной гипертензии. Если после антигипертензивной терапии будет достигнут нормальный уровень артериального давления, прием УПК можно возобновить, если это будет считаться целесообразным.

Сообщалось о возникновении или обострении отмеченных ниже заболеваний в период беременности и при применении УПК, однако их взаимосвязь с применением УПК окончательно не доказана:

• желтуха та/або зуд, связанный с холестазом;
• образование желчных камней;
• порфирия;
• системная красная волчанка;
• гемолітико-уремічний синдром;
• хорея Сиденгама;
• герпес беременных;
• потеря слуха, связанная с отосклерозом.

У женщин с наследственным ангионевротическим отеком экзогенные естрогени могут вызывать или заострить симптомы заболевания.

Острые или хронические нарушения функции печенки могут требовать приостановки приема УПК к нормализации показателей функции печенки. Рецидив холестатической желтухи, которая впервые манифестировала в период беременности или предыдущего применения половых стероидов, требует прекращения приема УПК. Болезнь Крона и язвенный колит ассоциируются с приемом УПК.

Предупреждение относительно вспомогательных веществ.

Это лекарственное средство содержит лактозу. Пациенты с наследственными формами непереносимости галактозы, недостаточностью лактазы Лаппа(недостаточность, которая наблюдается в некоторых поселениях Лапландии) или плохим всасыванием глюкозы или галактозы не должны применять это лекарственное средство.

Применение в период беременности или кормления груддю

Исследования репродуктивной токсичности засвидетельствовали риск вирилизации женских эмбрионов при приеме высоких доз во время развития внешних половых органов. Кроме этого, эпидемиологические исследования засвидетельствовали, что при приеме повышенных доз этот риск является достаточно значительным у людей. Примолют-Нор может повлечь вирилизацию женских эмбрионов, если его принимать на протяжении периода соматической половой дифференциации, которая характеризуется чувствительностью к гормонам(начиная с 45-го дня беременности). Кроме отмеченного выше, в результате исследований не было получено других признаков тератогенного влияния.

Примолют-Нор нельзя принимать женщинам во время беременности и кормления груддю(см. раздел "Противопоказания").

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Не отмечалось влиянию препарата на способность руководить автомобилем или работать с механизмами.

Способ применения и дозы

Для предупреждения беременности необходимо применять негормональные методы контрацепции(барьерные)

Дозирование.

·

Вторичная аменорея.

Гормональное лечение вторичной аменореи можно проводить только после исключения беременности.

Перед началом лечения вторичной аменореи следует исключить наличие опухоли гипофиза, который выделяет пролактин. Нельзя исключить, что макроаденомы увеличиваются в размерах под действием высоких доз естрогенив на протяжении длительного периода времени.

К началу применения препарата Примолют-Нор необходимо подготовить эндометрий с помощью эстрогена(например, в течение 14 дней). После этого принимают 1-2 таблетки Примолют-Нор на сутки в течение 10 дней. Кровотечение отмены начинается через несколько дней после приема последней таблетки.

При достижении достаточной выработки естрогенив организмом можно сделать попытку прекратить лечение естрогенами и вызывать циклическое кровотечение путем применения 1 таблетки Примолют-Нор 2 разы на сутки с 16 по 25-й день цикла.

·

Эндометриоз.

Лечения начинают между 1-м и 5-м днем цикла из приема препарата Примолют-Нор по 1 таблетке 2 разы на сутки. В случае возникновения кровомазання, необходимо повысить дозу и принимать 2 разы на сутки по 2 таблетки препарата Примолют-Нор. После прекращения кровотечения можно уменьшить дозу к начальной. Длительность курса лечения представляет не меньше чем 4-6 месяцы. При непрерывном ежедневном применении препарата овуляция и менструация обычно отсутствуют.

Способ применения.

Таблетки принимают, запивая небольшим количеством жидкости, не розжовуючи.

Деть

Препарат не применять детям.

Передозировка

Исследования острой токсичности не продемонстрировали риска острых побочных реакций при случайном приеме препарата в дозе, что в несколько раз превышает ежедневную терапевтическую дозу.

Побочные реакции

Побочные реакции чаще всего наблюдаются в первые месяцы приема препарата Примолют-Нор. Со временем их количество уменьшается. Ниже описаны побочные реакции у пациенток, которые принимали Примолют-Нор. Однако причинно-следственная связь может быть подтверждена не всегда.

В нижеприведенной таблице отмечены побочные реакции за классификацией Система Орган Класс(MedDRA SOCs). Побочные реакции поданы в порядке снижения степени тяжести в пределах каждого показателя. Даны о частоте побочных реакций базируются на результатах постмаркетинговых исследований и данных научной литературы.

* при эндометриозе

Для описания определенной реакции, ее симптомов и связанных с этим нарушений были употреблены соответствующие термины MedDRA.

Частота неизвестна(не может быть определена из имеющихся данных) (см. детально в разделе "Особенности применения") :

- тромбоэмболия

- опухоли печенки, которые приводят к внутрибрюшным кровотечениям

- хлоазма

- сильная головная боль и мигрень или увеличение частоты необычно сильной мигрени; внезапные расстройства восприятия; первые признаки тромбофлебита или симптомы тромбоэмболии; ощущение боли и сжатие в грудной клетке; появление желтухи, развитие гепатита, зуд кожи, существенное повышение артериального давления.

Также наблюдались головокружение, усиление депрессии, боль в животе, холестаз.

Очень высокие дозы препарата Примолют-Нор могут в отдельных случаях привести к холестатическим нарушениям печенки.

Срок пригодности. 5 годы.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 30 ºС в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 10 таблетки в блистере; по 6 блистеры в картонной пачке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

Байер Ваймар ГмбХ и Ко. КГ, Германия/ Bayer Weimar GmbH & Ko. KG, Germany.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Доберайнерштрассе 20, 99427 Ваймар, Германия / Dobereinerstasse 20, 99427 Weimar, Germany