Аспигрель

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

АСПІГРЕЛЬ

(ASPIGREL)

Состав

действующие вещества: клопидогрель, ацетилсалициловая кислота;

1 капсула содержит: гранулы клопидогрелю бисульфата эквивалентно клопидогрелю 75 мг;

таблетку, покрытую оболочкой, замедленного действия ацетилсалициловой кислоты 75 мг;

вспомогательные вещества для гранул: бетациклодекстрин, тальк, кремнию диоксид коллоидный безводен; крахмал кукурузный, целлюлоза микрокристаллическая;

вспомогательные вещества для таблетки замедленного действия ацетилсалициловой кислоты : крахмал, целлюлоза микрокристаллическая, тальк очищенный, лимонная кислота, кислота стеариновая, кремнию диоксид коллоидный безводен;

покрытие таблетки ацетилсалициловой кислоты : целлюлозы ацетофталат, дибутилфталат, тартразин(Е 102).

Врачебная форма. Капсулы.

Основные физико-химические свойства: капсула голубого цвета размера "0", что содержит гранулированный порошок от белого к почти белому цвету и кишечнорастворимую таблетку желтого цвета ацетилсалициловой кислоты

Фармакотерапевтична группа. Антитромботические средства. Ингибиторы агрегации тромбоцитов, за исключением гепарина. Код АТХ В01А С30.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия.

Аспігрель - это комбинированный препарат, действие которого предопределено фармакологическими свойствами клопидогрелю и ацетилсалициловой кислоты(АСК), что входят в его состав.

Клопідогрель принадлежит к пролекарствам, один из его метаболитив является ингибитором агрегации тромбоцитов. Для образования активного метаболиту, который ингибуе агрегацию тромбоцитов, должен состояться метаболизм клопидогрелю с помощью ферментов системы цитохрома CYP450. Активный метаболит клопидогрелю селективно ингибуе связывание аденозиндифосфата(АДФ) с рецептором Р2Y12 на поверхности тромбоциту и дальнейшую активацию комплекса гликопротеина ІІb/ІІІа под действием АДФ, благодаря чему подавляется агрегация тромбоцитов. Благодаря необоротному характеру связывания тромбоциты, которые вступили во взаимодействие из клопидогрелем, остаются под его действием в течение всей своей жизни(приблизительно 7-10 дни), нормальная функция тромбоцитов возобновляется со скоростью, которая отвечает скорости обновления тромбоцитов. Агрегация тромбоцитов, которую вызывают другие, кроме АДФ, агонисты, также ингибуеться путем блокирования амплификации активации тромбоцитов с помощью АДФ, что высвобождается.

Поскольку активный метаболит образуется с помощью ферментов системы цитохрома CYP450, а некоторые из них являются полиморфными или подавляются другими лекарственными средствами, не у всех пациентов происходит соответствующее притеснение тромбоцитов.

Фармакодинамічні эффекты. Повторное применение клопидогрелю в дозе 75 мг на сутки в значительной степени подавляло АДФ-індуковану агрегацию тромбоцитов с первого дня применения; такой эффект постепенно увеличивался и выходил на постоянный уровень с достижением равновесного состояния на 3-7-й день. В равновесном состоянии средний уровень притеснения тромбоцитов, что наблюдался на фоне дозы 75 мг на сутки, представлял от 40 % до 60 %. Агрегация тромбоцитов и время кровотечения постепенно возвращались до начального уровня в целом в течение 5 дней.

АСК подавляет агрегацию тромбоцитов путем необоротного притеснения простагландинов циклооксигеназы и, таким образом, подавляет образование тромбоксана А2, который вызывает агрегацию тромбоцитов и вазоконстрикцию. Этот эффект длится в течение всей жизни тромбоцитов.

Фармакокинетика.

Клопідогрель. После перорального приема дозы 75 мг на время клопидогрель быстро абсорбируется, однако концентрация основного соединения в плазме крови небольшая и через 2 часы после приема не достигает предела измерения(0,00025 мг/л). На основе определения экскреции метаболитив клопидогрелю с мочой можно утверждать, что его абсорбция представляет около 50 %.

Клопідогрель метаболизуеться в печенке. Его основной метаболит(карбоксильное производное) является неактивным и представляет 85 % циркулирующей в плазме крови начального соединения. Максимальная концентрация данного метаболиту в плазме(около 3 мг/л после применения повторных пероральных доз в 75 мг) наблюдается приблизительно через 1 час после приема. Клопідогрель является предшественником действующего вещества. Его активный метаболит(тиолове производное) образуется путем окисает в 2-оксо-клопидогрель со следующим гидролизом. Окиснювальний этап регулируется, в первую очередь, изоферментами цитохрома Р450 2В6 и 3А4 и меньшей мерой - 1А1, 1А2 и 1С19. Активный тиоловий метаболит, который был выделен in vitro, быстро и необоротный связывается с тромбоцитарными рецепторами, подавляя агрегацию тромбоцитов. Этот метаболит в плазме крови не оказывается. Кинетика основного метаболиту имеет линейную зависимость(повышение концентрации в плазме крови в зависимости от доз) в пределах доз от 50 до 150 мг клопидогрелю. Клопідогрель и основные циркулирующие метаболит оборотно связываются с белками человеческой плазмы in vitro(98 и 94 % соответственно). Период полувыведения главного циркулирующего метаболиту представляет 8 часы после разового и повторного приложения, 50 % выделяется почками, 46 % - кишечником.

Ацетилсалициловая кислота. После перорального приема АСК превращается в основной активный метаболит - кислоту салициловую. Всасывание ацетилсалициловой и салициловой кислот из желудочно-кишечного тракта происходит быстро и полностью. Максимальный уровень концентрации в плазме крови достигается через 10-20 минуты(ацетилсалициловая кислота) или через 45-120 минуты(общий салицилат). Степень связывания с белками зависит от концентрации и представляет для ацетилсалициловой кислоты 49-70 %, а для салициловой - 66-98 %. АСК на 50 % метаболизуеться при первом прохождении через печенку. Метаболітом ацетилсалициловой кислоты, вместе с салициловой кислотой, есть глицинконъюгат салициловой кислоты, гентизиновая кислота и ее глицинконъюгат. Ацетилсаліцилва кислота выводится в виде метаболитив преимущественно почками. Период полувыведения ацетилсалициловой кислоты представляет около 20 минут. Период полувыведения салициловой кислоты увеличивается пропорционально к принятой дозе и представляет 2, 4 и 20 часы. Ацетилсалициловая кислота проникает в грудное молоко, спинномозговую жидкость, синовиальну жидкость и сквозь гематоэнцефалический барьер.

Клинические характеристики

Показание

Профилактика атеротромботичних осложнений у взрослых, которые уже принимают клопидогрель и ацетилсалициловую кислоту(АСК). Для продолжения терапии в разе:

- острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST(нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без патологического зубца Q на ЭКГ), в том числе у больных, которым было проведено стентирование во время чрескожного коронарного вмешательства;

- острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST у больных, которые получают медикаментозное лечение, и в случае возможности проведения тромболизиса.

Противопоказание

· Повышенная чувствительность к действующим веществам или к любому вспомогательному веществу.

· Печеночная недостаточность тяжелой степени.

· Острое патологическое кровотечение, такая как кровотечение из пептической язвы или внутричерепное кровоизлияние.

· Повышенная чувствительность к нестероидным противовоспалительным средствам(НПЗЗ), бронхиальная астма, ринит, назальные полипы. Пациенты с существующим мастоцитозом, в которых применение ацетилсалициловой кислоты может повлечь тяжелые реакции гиперчувствительности(включая циркуляторный шок с приливами, артериальную гипотензию, тахикардию и блюет).

· Почечная недостаточность тяжелой степени.

· Острые пептические язвы.

· Геморрагический диатез.

· Сердечная недостаточность тяжелой степени.

· Одновременное применение ацетилсалициловой кислоты и метотрексату в дозах 15 мг/неделя и больше(в связи с повышением гематологической токсичности метотрексату - происходит снижение почечного клиренса метотрексату противовоспалительными агентами и вытеснение салицилатами метотрексату из связи с протеинами плазмы).

· ІІІ триместр беременности(см. раздел "Применения в период беременности или кормления груддю").

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Лекарственные средства, связанные с риском кровотечений.

Существует повышенный риск кровотечения через потенциальный адитивний синергизм. Одновременное применение лекарственных средств, связанных с риском кровотечения, следует назначать с осторожностью(см. раздел "Особенности применения").

Пероральные антикоагулянты.

Не рекомендуется совместимое применение препарата Аспігрель с пероральными антикоагулянтами, поскольку это может усилить интенсивность кровотечения(см. раздел "Особенности применения"). Хотя назначение клопидогрелю в дозе 75 мг/сутки у пациентов, которые получали долгосрочную терапию варфарином, не изменяло фармакокинетику S- варфарину или международное нормализованное отношение(МНВ), одновременное применение клопидогрелю и варфарину увеличивает риск возникновения кровотечений через независимые эффекты этих препаратов на гемостаз.

Ингибиторы гликопротеинових рецепторов ІІb/ІІІа.

Препарат Аспігрель следует применять с осторожностью больным, которые одновременно принимают ингибиторы гликопротеинових рецепторов ІІb/ІІІа(см. раздел "Особенности применения").

Гепарин.

Одновременное применение гепарина не влияет на пригничувальну действую клопидогрелю на агрегацию тромбоцитов. Между препаратом Аспігрель и гепарином возможно фармакодинамична взаимодействие, которое может повышать риск развития кровотечений. Следовательно, совместимое приложение требует осторожность(см. раздел "Особенности применения").

Тромболітики.

Частота клинически значимых кровотечений в случае совместимого применения тромболитических средств(фибриноспецифичних или фибринонеспецифичних) и гепаринив из клопидогрелем аналогичная той частоте, которая наблюдалась в случае совместимого применения тромболитических средств и гепарина из АСК(см. раздел "Побочные реакции"). Безопасность совместимого применения препарата Аспігрель и других тромболитических средств официально не установлена, потому такая комбинация нуждается осторожности(см. раздел "Побочные реакции").

НПЗЗ(нестероидные противовоспалительные средства).

Совместимое применение клопидогрелю и напроксену увеличивает количество скрытой потери крови через желудочно-кишечный тракт. Следовательно, совместимое приложение из НПЗЗ, в том числе с ингибиторами ЦОГ- 2, не рекомендуется(см. раздел "Особенности применения"). При одновременном применении высоких доз салицилатов из НПЗЗ(через взаимоусиливающий эффект) повышается риск возникновения язв и желудочно-кишечных кровотечений.

Экспериментальные данные свидетельствуют, что ибупрофен может подавлять действие низких доз аспирина на агрегацию тромбоцитов, когда они применяются одновременно. Однако недостаточность этих данных, а также статистическая недостоверность относительно экстраполяции данных, полученных ex vivo, на клинические случаи свидетельствуют о том, что невозможно сделать однозначных выводов относительно регулярного приложения ибупрофену; в случае ситуативного приложения ибупрофену возникновения клинически значимого эффекта маловероятное(см. раздел "Фармакодинамика").

Селективные ингибиторы обратного увлечения серотонину(СІЗЗС).

СІЗЗС влияют на активацию тромбоцитов и повышают риск возникновения кровотечений, потому одновременное применение СІЗЗС из клопидогрелем следует проводить с осторожностью.

Метамизол.

При одновременном приложении с ацетилсалициловой кислотой метамизол может уменьшать влияние АСК на агрегацию тромбоцитов. В связи с этим такую комбинацию следует назначать с осторожностью пациентам, которые принимают низкие дозы АСК с целью достижения кардиопротективного эффекта.

Другие лекарственные средства, которые применяют совместимо с клопидогрелем.

Поскольку метаболизм клопидогрелю в активный метаболит происходит частично с помощью CYP2С19, применение лекарственных средств, которые подавляют активность этого фермента, достоверно, приводит к снижению уровня активного метаболиту клопидогрелю. Клиническая значимость такого взаимодействия не определена. Следует избегать одновременного применения лекарственных средств, что сильно или умеренно подавляют активность CYP2С19(см. разделы "Особенности применения" и "Фармакокинетика").

К лекарственным средствам, что сильно или умеренно подавляют активность CYP2С19, принадлежат омепразол и езомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, карбамазепин, ефавиренц.

Ингибиторы протонной помпы(ІПП).

Применение омепразолу 80 мг 1 раз в сутки, что назначали или в то же время, что и клопидогрель, или с интервалом в 12 часы между приемом этих двух препаратов, уменьшало экспозицию активного метаболиту на 45 % (после применения погрузочной дозы) и на 40 % (на фоне применения пидтримуючеи дозы). Это снижение экспозиции сопровождалось уменьшением ингибування агрегации тромбоцитов на 39 % (после применения погрузочной дозы) и на 21 % (на фоне применения пидтримуючеи дозы). Ожидается, что езомепразол будет вступать из клопидогрелем в подобное взаимодействие.

Существуют противоречивые данные относительно клинической значимости этой фармакокинетичной(ФК) / фармакодинамичной(ФД) взаимодействия для риска развития серьезных сердечно-сосудистых событий. В порядке меры пресечения одновременного применения омепразолу или езомепразолу рекомендуется избегать(см. раздел "Особенности применения").

При применении пантопразолу или лансопразолу наблюдалось менее выраженное уменьшение экспозиции метаболиту клопидогрелю.

На фоне одновременного лечения пантопразолом 80 мг 1 раз в сутки плазменные концентрации активного метаболиту уменьшались на 20 % (после применения погрузочной дозы) и на 14 % (на фоне применения пидтримуючеи дозы). Это сопровождалось снижением ингибування агрегации тромбоцитов на 15 % и на 11 % соответственно. Эти результаты указывают на то, что клопидогрель можно применять вместе с пантопразолом.

Теперь отсутствуют доказательные данные в пользу того, что другие лекарственные средства, которые снижают кислотность желудочного сока, например, блокаторы гистаминових рецепторов Н2(кроме циметидину, что является ингибитором CYP2C19) или антациды, влияют на антитромбоцитарную активность клопидогрелю.

Другие лекарственные средства.

Не наблюдалось клинически значимого фармакодинамичной взаимодействия во время совместимого применения клопидогрелю и атенололу, нифедипину или атенололу и нифедипину. Более того, одновременное применение фенобарбитала или эстрогена не имеет существенного влияния на фармакодинамичну активность клопидогрелю.

Фармакокінетичні показатели дигоксина или теофиллина не изменялись в случае их совместимого приложения из клопидогрелем. Антацидные средства не уменьшали абсорбцию клопидогрелю.

Карбоксильный метаболит клопидогрелю может подавлять активность цитохрома Р450 2С9. Это потенциально может приводить к повышению в плазме крови концентрации некоторых лекарственных средств, таких как фенитоин и толбутамид, а также НПЗЗ, какие метаболизуються с помощью цитохрома Р450 2С9. Одновременное применение фенитоину и толбутамиду из клопидогрелем является безопасным.

Лекарственные средства, субстратом которых является CYP2C8.

Применение клопидогрелю приводит к повышению высвобождения репаглиниду. Исследование in vitro показали повышение экспозиции репаглиниду за счет притеснения CYP2C8 через метаболит клопидогрелю глюкуронид. Через риск увеличения концентраций в плазме крови, следует с осторожностью назначать одновременно клопидогрель и лекарственные средства, которые в первую очередь выводятся за счет метаболизма CYP2C8(например, репаглинид, паклитаксел) (см. раздел "Особенности применения").

Урикозуричні средства

Урикозуричні средства(бензопромарон, пробенецид, сульфинпиразон) следует применять с осторожностью, поскольку АСК может снижать эффективность урикозуричних средств путем конкурентного выведения мочевой кислоты.

Метотрексат

Следует с осторожностью одновременно применять метотрексат в дозах менее 15 мг/неделя и АСК в связи с возможностью повышения гематологической токсичности метотрексату(снижение почечного клиренса метотрексату противовоспалительными агентами и вытеснение салицилатами метотрексату из связи с протеинами плазмы крови).

Тенофовір.

Одновременное применение дизопроксилфумарату тенофовиру и НПЗЗ может увеличить риск возникновения почечной недостаточности.

Вальпроєва кислота.

Одновременное применение салицилатов и вальпроевой кислоты может привести к снижению связывания вальпроевой кислоты с белками и ингибування метаболизма останной, что приводит к повышению уровней общей и свободной вальпроевой кислоты в сыворотке крови. При одновременном приложении с вальпроевой кислотой АСК вытесняет ее из связи с протеинами плазмы, повышая токсичность последней.

Вакцина против ветреной оспы.

Не рекомендовано назначать пациентам салицилаты в течение 6 недель потом вакцинация против ветреной оспы. Случаи синдрома Рейє возникали после назначения салицилатов во время заболевания на ветреную оспу.

Ацетазоламид.

Рекомендовано с осторожностью одновременно применять салицилаты с ацетазоламидом, в связи с повышенным риском возникновения метаболического ацидоза.

Антидиабетические препараты

При одновременном применении высоких доз АСК и антидиабетических препаратов из группы производных сульфонилсечевини усиливается гипогликемический эффект последних за счет вытеснения сульфонилсечевини, связанной с протеинами плазмы крови, АСК.

Дигоксин

При одновременном приложении АСК с дигоксином концентрация последнего в плазме повышается в результате снижения почечной экскреции.

Системные глюкокортикоиды

Системные глюкокортикоиды(включая гидрокортизон, который применяют для заместительной терапии при болезни Аддісона) снижают уровень салицилатов в крови и повышают риск передозировки после окончания лечения.

Ангиотензинпревращающие ферменты(АПФ)

АПФ в комбинации с высокими дозами АСК вызывают снижения фильтрации в клубочках в результате ингибування вазодилататорного эффекта простагландинов и снижения антигипертензивного эффекта.

Алкоголь

Алкоголь способствует повреждению слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта и пролонгирует время кровотечения в результате синергизма АСК и алкоголю. Пациентам следует сообщить о риске повреждение оболочки желудочно-кишечного тракта и кровотечения при одновременном приеме препарата с алкоголем, особенно если прием алкоголя является хроническим или значимым(см. раздел "Особенности применения").

АСК в высоких(противовоспалительных) дозах

Сообщались о случаях взаимодействия с лекарственными средствами, которые применяли одновременно с АСК в высоких(противовоспалительных) дозах; в частности с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента(АПФ), ацетазоламидом, противосудорожными средствами(фенитоином и вальпроевой кислотой), бета-адреноблокаторами, диуретиками, пероральными гипогликемическими средствами.

Диуретические средства в комбинации с высокими дозами АСК снижают клубочковую фильтрацию благодаря снижению синтеза простагландинов в почках.

При применении комбинации клопидогрелю из АСК в пидтримуючих дозах, которые были меньше, чем или равнялись 325 мг, с диуретиками, бета-адреноблокаторами, ингибиторами АПФ, антагонистами кальция, холестеринзнижуючими средствами, коронарными вазодилаторами, противодиабетическими препаратами(включая инсулин), противоэпилептическими средствами и антагонистами ГП ІІb/ІІІа, не наблюдали признаков клинически значимого неблагоприятного взаимодействия.

Кроме информации относительно взаимодействия с отдельными лекарственными средствами, которое приведено выше, исследование взаимодействия комбинации клопидогрелю и АСК с некоторыми широко применяемыми лекарственными средствами, которые назначают пациентам с атеротромботичной болезнью, не проводили.

Особенности применения

Кровотечения и гематологические расстройства.

В связи с риском развития кровотечения и гематологических побочных реакций в случае появления в ходе лечения клинических симптомов, которые ассоциируются с возникновением кровотечения, следует срочно сделать клинический анализ крови та/або провести контроль других соответствующих показателей(см. раздел "Побочные реакции"). Поскольку препарат Аспігрель является антитромбоцитарным препаратом, в состав которого входят два действующих вещества, его следует применять с осторожностью больным, которые имеют повышенный риск развития кровотечения, связанный с травмами, хирургическим вмешательством или другими патологическими состояниями, а также в случае применения в комбинированной терапии с другими НПЗЗ, в том числе с ингибиторами ЦОГ- 2, гепарином, ингибиторами гликопротеина ІІb/ІІІа, селективными ингибиторами обратного увлечения серотонину(СІЗЗС), тромболитиками или другими лекарственными средствами, которые повышают риск развития кровотечения, такими как пентоксифиллин(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). Необходимо вести тщательное наблюдение за пациентами с целью выявления любых признаков кровотечения, в том числе скрытого, особенно в течение первых недель лечения та/або после инвазивных кардиологических процедур или хирургического вмешательства. Не рекомендуется совместимое применение препарата Аспігрель с пероральными антикоагулянтами, поскольку это может усилить интенсивность кровотечения(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Перед любой запланированной операцией, а также перед началом приема любого нового лекарственного средства больные должны сообщать врачам, в том числе стоматологов, о приеме препарата Аспігрель. Когда предусматривается плановая операция, нужно пересмотреть необходимость применения двойной антитромбоцитарной терапии в пользу применения одного антитромбоцитарного средства. Если следует временно прекратить антитромбоцитарную терапию препаратом Аспігрель, необходимо отменить за 7 дни до хирургического вмешательства.

Препарат Аспігрель увеличивает время кровотечения; его следует применять с осторожностью больным, которые имеют поражения, которые повышают склонность до развития кровотечений(в частности желудочно-кишечных и внутриглазных).

Больных также следует предупредить о возможном увеличении времени, необходимого для остановки кровотечения, в случае приема препарата Аспігрель, а также о необходимости сообщать своему врачу о возникновении у них любого необычного кровотечения(за локализацией или длительностью).

Тромботична тромбоцитопеническая пурпура(ТТП).

Очень редко отмечались случаи развития тромботичной тромбоцитопенической пурпури(ТТП) на фоне приема клопидогрелю, иногда даже после непродолжительного приложения. Это характеризовалось тробоцитопениею и микроангиопатичной гемолитической анемией в сообщении с неврологической симптоматикой, нарушениями функции почек или лихорадкой. ТТП может представлять угрозу для жизни и нуждается принятия неотложных лечебных мер, включая плазмаферез.

Приобретенная гемофилия.

Сообщалось о случаях развития приобретенной гемофилии после применения клопидогрелю. В случае подтвержденного изолированного увеличения АЧТЧ(активированного частичного тромбопластинового времени), которое сопровождается или не сопровождается кровотечением, вопрос о диагностировании приобретенной гемофилии должен быть рассмотрено. Пациенты с подтвержденным диагнозом приобретенной гемофилии должны находиться под надзором врача и получать лечение, применение клопидогрелю нужно прекратить.

Недавно перенесены транзиторная ишемическая атака или инсульт.

Было удостоверено, что применение клопидогрелю в комбинации с АСК больным, которые недавно перенесли транзиторную ишемическую атаку или инсульт и имеют высокий риск развития повторных ишемических событий, усиливает выраженное кровотечение. Таким образом, следует соблюдать осторожность в случае дополнительного применения такой комбинации, кроме случаев, для которых доказано наличие благоприятного эффекта ее приложения.

Цитохром Р450 2С19(CYP2С19).

Фармакогенетика: по опубликованным данным системное действие активного метаболиту клопидогрелю у пациентов с генетически сниженной функцией CYP2С19 является низковатой, реакция на антитромбоцитарную терапию у них мало выражена и в целом количество сердечно-сосудистых событий, которые возникают после инфаркта миокарда, у них выше, чем у пациентов с нормальной функцией CYP2С19(см. раздел "Фармакокинетика").

Поскольку метаболизм клопидогрелю в активный метаболит происходит частично с помощью CYP2С19, применение лекарственных средств, которые подавляют активность этого фермента, достоверно, приводит к снижению уровня активного метаболиту клопидогрелю. Клиническая значимость такого взаимодействия не определена. Cлід избегать одновременного применения лекарственных средств, которые подавляют активность CYP2С19(перечень ингибиторов CYP2С19 см. в разделе "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий", также см. "Фармакокинетика").

Субстраты CYP2C8.

Необходимо из осторожность назначать клопидогрель с лекарственными средствами, субстратом которых является CYP2C8(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Перекрестная реактивность между тиенопиридинив.

Пациентов следует проверить относительно наличия в анамнезе гиперчувствительности к другим тиенопиридинив(таких как тиклопидин, прасугрель), потому что приходили сообщения о перекрестной реактивности между тиенопиридинив(см. раздел "Побочные реакции"). Применение тиенопиридинив может привести к возникновению от легких к тяжелым аллергическим реакциям, таких как сыпь, отек Квінке, или гематологических реакций, таких как тромбоцитопения и нейтропения. Пациенты, которые имеют в анамнезе аллергические реакции та/або гематологические реакции на один тиенопиридин, могут иметь повышенный риск развития той же или другой реакции на другой тиенопиридин. Мониторинг на перекрестную реактивность рекомендуется.

Почечная недостаточность.

Комбинацию клопидогрелю из АСК нельзя применять пациентам с тяжелой почечной недостаточностью(см. раздел "Противопоказания"). Опыт применения пациентам с почечной недостаточностью средней степени тяжести является ограниченным. Поэтому комбинацию клопидогрелю и АСК следует применять с осторожностью в этой популяции.

Печеночная недостаточность.

Комбинацию клопидогрелю из АСК нельзя применять пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью(см. раздел "Противопоказания"). Опыт применения пациентам с заболеванием печенки средней степени тяжести, в которых может возникнуть геморрагический диатез, являются ограниченными. Поэтому комбинацию клопидогрелю и АСК следует применять с осторожностью в этой популяции.

АСК следует применить с осторожностью:

- больным, которые имеют в анамнезе бронхиальную астму или аллергические реакции, поскольку они могут повышать риск возникновения реакций повышенной чувствительности;

- больным подагрой, поскольку АСК даже в низких дозах может повышать концентрацию мочевой кислоты;

- детям(в возрасте до 18 лет), поскольку возможная взаимозависимость между применением АСК и развитием синдрома Рейє. Синдром Рейє - это очень редкое заболевание, которое может представлять угрозу для жизни.

Алкоголь

Алкоголь способствует повреждению слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта и пролонгирует время кровотечения в результате синергизма АСК и алкоголю. Пациентам следует сообщить о риске повреждение оболочки желудочно-кишечного тракта и кровотечения при одновременном приеме препарата с алкоголем, особенно если прием алкоголя является хроническим или значительным(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Дефицит глюкозо-6-фосфат-дегідрогенази фосфата

Пациентам с дефицитом глюкозо-6-фосфат-дегідрогенази фосфата это лекарственное средство нужно применять под тщательным медицинским надзором через риск возникновения гемолиза(см. раздел "Побочные реакции").

Заболевание желудочно-кишечного тракта(ЖКТ).

С осторожностью следует применять препарат Аспігрель пациентам, которые имеют в анамнезе пептическую язву или гастродуоденальное кровотечение, или другие симптомы расстройства верхнего отдела ЖКТ, поскольку они могут быть следствием язвы желудка, который может привести к желудочному кровотечению. Возможное возникновение нежелательных эффектов со стороны ЖКТ, в том числе боли у желудка, изжоги, тошноты, блюет и желудочно-кишечного кровотечения. Хотя другие симптомы расстройства верхнего отдела ЖКТ, такие как диспепсия, являются распространенными и могут возникать в любое время в течение лечения, врачи должны быть внимательными относительно признаков развития язвы и кровотечения, даже в случае отсутствия предыдущих симптомов со стороны ЖКТ. Пациентам следует сообщить о симптомах нежелательных эффектов со стороны ЖКТ и мероприятиях, которых необходимо употребить в случае их появления.

Особенные предостережения относительно удаления остатков и отходов. Любой неиспользованный препарат или отходы нужно уничтожить в соответствии с местными требованиями.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность.

Даны относительно клинического применения препарата Аспігрель в период беременности отсутствуют. Препарат Аспігрель не следует применять в течение И и ІІ триместров беременности, кроме случаев, когда клиническое состояние женщины требует лечения клопидогрелем/АСК.

Через наличие в составе препарата Аспігрель АСК его приложения в течение ІІІ триместру беременности противопоказанное.

Клопідогрель.

Поскольку клинические данные относительно применения клопидогрелю в период беременности теперь отсутствуют, в порядке меры пресечения желательно не применять клопидогрель в этот период.

Во время исследований на животных не было выявлено никакого прямого или опосредствованного вредного влияния препарата на ход беременности, развитие эмбриона и плода, роды или постнатальное развитие.

АСК.

Низкие дозы(до 100 мг/сутки). Данные клинических исследований подтверждают, что дозы до 100 мг/сутки для ограниченного приложения в акушерстве, которое требует специализированного контроля, является безопасными.

Дозы 100-500 мг/сутки. Клинический опыт применения доз, которые превышают 100 мг/сутки и достигают 500 мг/сутки, является недостаточным. Следовательно, рекомендации относительно доз, которые равняются и превышают 500 мг/сутки, также касаются и этого диапазона доз.

Дозы, которые равняются и превышают 500 мг/сутки. Притеснение синтеза простагландинов может иметь неблагоприятное влияние на беременность та/або развитие эмбриона/плода. Данные эпидемиологических исследований свидетельствуют о наличии повышенного риска выкидыша, возникновения изъяна сердца и врожденной щели желудка после применения ингибитора синтеза простагландинов на ранних сроках беременности. Абсолютный риск возникновения изъяна сердца увеличивался из меньше чем 1 % до приблизительно 1,5 %. Считается, что риск рос вместе с дозой и длительностью применения. У животных введения ингибитора синтеза простагландинов приводило к репродуктивной токсичности. В случае отсутствия неотложной потребности ацетилсалициловую кислоту не следует назначать вплоть до 24-й недели аменорее(5-й месяц беременности). Если ацетилсалициловую кислоту принимает женщина, которая пытается забеременеть, или до 24-й недели аменореи(5-й месяц беременности), следует назначать как можно низшую дозу в течение как можно более короткого периода.

Начиная с шестого месяца беременности, все ингибиторы синтеза простагландинов могут вызывать в плода:

- легочную и сердечную токсичность(с преждевременным закрытием артериальных проливов и легочной гипертензией);

- нарушение функции нырок, который может прогрессировать в почечную недостаточность из олигогидроамнионом;

у женщины и плода в конце беременности:

- возможное увеличение времени кровотечения, антиагрегантный эффект, который может возникнуть даже при очень низких дозах;

- притеснение сокращений матки, которая приводит к поздним или длительным родам.

Кормление груддю.

Неизвестно, или проникает клопидогрель в грудное молоко. Установлено, что АСК проникает в грудное молоко в ограниченном количестве. Во время применения препарата Аспігрель следует прекратить кормление груддю.

Фертильность.

Даны относительно влияния препарата Аспігрель на фертильность отсутствуют. Исследования на животных показали, что клопидогрель не изменяет фертильность. Неизвестно, или изменяет фертильность АСК.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Клопідогрель не влияет или имеет незначительное влияние на скорость реакции при керуванниавтотранспортом или работе с другими механизмами.

При возникновении головокружения следует воздержаться от управления автотранспортом или работы с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Для перорального приложения. Препарат можно принимать независимо от приема еды.

Взрослые и люди пожилого возраста.

Препарат Аспігрель принимать 1 раз в сутки. Препарат Аспігрель применять после того, как начато лечение клопидогрелем и АСК как отдельными препаратами.

Острый коронарный синдром без подъема сегмента ST(нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без патологического зубца Q на ЭКГ).

Оптимальная длительность лечения официально не установлена. Данные клинических исследований подтверждают возможность применения в течение в большей мере 12 месяцы, максимальный позитивный эффект наблюдался в конце третьего месяца(см. раздел "Фармакологические свойства"). В случае отмены препарата Аспігрель продолжения лечения с применением одного антитромботического лекарственного средства также может давать у больных позитивный эффект.

Острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST.

Лечение следует начинать как можно раньше после появления симптомов и продолжать в течение по меньшей мере 4 недель. Позитивный эффект применения комбинации клопидогрелю и АСК в течение больше чем 4 недель при наличии такого состояния не изучали(см. раздел "Фармакологические свойства"). Если препарат Аспігрель отменять, пациенты могут продолжить лечение одним антитромбоцитарным лекарственным средством.

В случае пропуска дозы :

- меньше чем через 12 часы после установленного времени приема препарата : больным следует принять пропущенную дозу немедленно и потом принять следующую дозу в установленное время;

- больше чем через 12 часы: больным следует принять следующую дозу в установленное время, не удваивая дозу.

Фармакогенетика.

Снижен CYP2C19- опосредствованный метаболизм предопределяет уменьшение эффекту действия клопидогрелю. Оптимального режима дозирования для пациентов со сниженным метаболизмом не определенно(см. разделы "Фармакологические свойства" и "Фармакокинетика").

Почечная недостаточность.

Препарат Аспігрель нельзя применять пациентам, которые имеют тяжелую почечную недостаточность(см. раздел "Противопоказания"). Опыт применения препарата пациентам с легким или умеренным нарушением функции почек являются недостаточными(см. раздел "Особенности применения"). Следовательно, таким пациентам препарат Аспігрель следует назначать с осторожностью.

Печеночная недостаточность.

Аспігрель нельзя применять пациентам, которые имеют тяжелую печеночную недостаточность(см. раздел "Противопоказания"). Опыт применения препарата пациентам с легким или умеренным нарушением функции печенки являются недостаточными(см. раздел "Особенности применения"). Следовательно, таким пациентам препарат Аспігрель следует назначать с осторожностью.

Деть.

Безопасность и эффективность применения препарата Аспігрель детям в возрасте до 18 лет не установлены. Противопоказано назначать препарат Аспігрель этой группе пациентов.

Передозировка

Информация относительно передозировки препарата Аспігрель отсутствует.

Клопідогрель.

Передозировку в результате применения клопидогрелю может привести к увеличению времени кровотечения и осложнений кровотечений. В случае кровотечения следует назначить соответствующую терапию.

Антидот для фармакологической активности клопидогрелю не выявлен. Если необходима быстрая коррекция времени кровотечения, которое увеличилось, переливание тромбоцитарной массы может быть эффективным.

АСК.

Об умеренной интоксикации свидетельствуют такие симптомы: головокружение, головная боль, звон в ушах, спутывание сознания и симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта(тошнота, блюет и боль в участке желудка).

В случае тяжелой интоксикации возникает серьезное нарушение кислотно-щелочного баланса. Первичная гипервентиляция приводит к респираторному алкалозу. Со временем в итоге пригничувальной действию на дыхательный центр возникает респираторный ацидоз. Также через присутствие салицилатов возникает метаболический ацидоз. Учитывая то, что младенцы и дети младшего возраста часто попадают к врачам на последней стадии интоксикации, они обычно уже достигают состояния ацидоза.

Также могут появиться такие симптомы: гипертермия и потливость, которая приводит к обезвоживанию, беспокойное состояние, судороги, галлюцинации и гипогликемия. Притеснение нервной системы может привести к запятой, сердечно-сосудистому коллапсу и остановке дыхания. Летальная доза ацетилсалициловой кислоты - 25-30 г. Концентрация салицилатов в плазме крови выше 300 мг/л(1,67 ммоль/л) свидетельствует об интоксикации.

При острой и хронической передозировке АСК может развиваться некардиогенный отек легких(см. раздел "Побочные реакции").

В случае приема внутренне токсичной дозы необходимая госпитализация. В случае умеренной интоксикации необходимо вызывать блюет; если это не удалось сделать, показано промывание желудка. Потом следует назначать активированный уголь(адсорбент) и натрию сульфат(слабительное средство). Показанное пидлужування мочи(250 ммоль натрию бикарбоната в течение 3 часов) с контролем рН мочи. В случае тяжелой интоксикации следует применять гемодиализ. Другие признаки интоксикации лечат симптоматически.

Побочные реакции

Самой распространенной побочной реакцией, о которой сообщали как во время исследований, так и в постмаркетинговом периоде, было кровотечение. Сообщения приходили в основном в течение первого месяца лечения.

Со стороны крови и лимфатической системы : тромбоцитопения, лейкоцитопения, эозинофилия, нейтропения, в том числе тяжелая нейтропения, тромботична тромбоцитопеническая пурпура(ТТП) (см. раздел "Особенности применения"), нарушение костно-мозгового кроветворения, апластична анемия, панцитопения, бицитопения, агранулоцитоз, тяжелая тромбоцитопения, приобретенная гемофилия А, гранулоцитопения, анемия, гемолитическая анемия у пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфат-дегідрогенази(см. раздел "Особенности применения") фосфата.

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, включая анафилактоидни/анафилактические реакции, анафилактический шок, ангионевротический отек, астматическое состояние; сывороточная болезнь, усиление аллергических симптомов пищевой аллергии, перехрестна гиперчувствительность между тиенопиридинив(таких как тиклопидин, прасугрель) (см. раздел "Особенности применения"), усиление симптомов пищевой аллергии. Возможные реакции повышенной чувствительности со стороны респираторного тракта, желудочно-кишечного тракта и сердечно-сосудистой системы, включая ринит, закладку носа, сердечно-дыхательную недостаточность.

Нарушение метаболизма и расстройства пищеварения : гипогликемия, подагра(см. раздел "Особенности применения").

Со стороны психики: галлюцинации, спутывание сознания.

Со стороны нервной системы: внутричерепные кровотечения(по сообщениям некоторые случаи имели летальное следствие), головная боль, парестезия, головокружение, нарушение вкусовых ощущений.

Со стороны органов зрения : глазные кровоизлияния(конъюнктивные, окулярные, ретинальни).

Со стороны органов слуха и лабиринта : вертиго, потеря слуха или звон в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: синдром Коніуса(стенокардия/инфаркт миокарда, что вызваны медиаторами аллергии) в контексте реакции гиперчувствительности к АСК.

Со стороны сосудистой системы: гематомы, серьезные кровоизлияния, кровотечения из операционной раны, васкулит(включая пурпуру Шенляйна-Геноха), артериальная гипотензия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения : носовое кровотечение, кровотечения из дыхательного тракта(кровохарканье, легочное кровотечение), бронхоспазм, интерстициальный пневмонит, некардиогенный отек легких при длительном применении препарата и в рамках реакции гиперчувствительности на ацетилсалициловую кислоту, еозинофильна пневмония, астма, ринит, заложенность носа.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: желудочно-кишечные кровотечения, кровотечения из десен, ретроперитонеальные кровоизлияния, желудочно-кишечные и ретроперитонеальные кровотечения с летальным следствием; диарея, боль в животе, диспепсия, блюет, тошнота, запор, вздутие живота(метеоризм); язва желудка и язва двенадцатиперстной кишки, перфорация язвы желудка и двенадцатиперстной кишки; стоматит; панкреатит, острый панкреатит в рамках гиперчувствительности к АСК; колит(в том числе язвенный или лимфоцитарный колит), расстройства со стороны верхних отделов ЖКТ(эзофагит, язва пищевода, перфорация, эрозийный гастрит, эрозийный дуоденит; гастродуоденальная язва/перфорация); расстройства со стороны нижних отделов ЖКТ(язвы тонкого кишечнику [пустой кишки и подвздошной кишки] и толстого кишечнику [ободовой кишки и прямой кишки], колит и перфорация кишечнику); симптомы со стороны верхних отделов ЖКТ, такие как боль в желудке(см. раздел "Особенности применения"); желудочно-кишечные реакции, связанные с применением АСК, могут сопровождаться(или нет) кровотечением/кровоизлиянием и могут возникать на фоне применения любой дозы АСК и у пациентов с наличием или отсутствием предупредительной симптоматики или серьезных желудочно-кишечных событий в анамнезе.

Со стороны гепатобилиарной системы: нарушение функции печенки, острая печеночная недостаточность, поражение печенки, преимущественно гепатоцеллюлярное, гепатит, повышение уровней печеночных ферментов, отклонения от нормы со стороны показателей функции печенки, хронический гепатит.

Со стороны кожи и подкожных тканей : появление кровоподтеков; высыпание, зуд, кровоизлияния в кожу(пурпура); буллезный дерматит(токсичный эпидермальный некролиз, синдром Стівенса-Джонсона, мультиформна эритема), острый генерализован экзантематозный пустулез, ангионевротический отек, медикаментозный синдром гиперчувствительности, медикаментозное высыпание с эозинофилией и системной симптоматикой(DRESS- синдром), эритематозное или ексфолиативне высыпание, крапивница, экзема, красный плоский лишай, фиксированная эритема.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани : кровоизлияния в опорно-двигательный аппарат(гемартроз), артрит, артралгия, миалгия

Со стороны почек и мочевыводящих путей : нарушение функции почек, кровотечения из органов мочеполовой системы, гематурия, почечная недостаточность, острая почечная недостаточность(особенно у пациентов с почечной недостаточностью, декомпенсация сердца, нефротичний синдром или совместимое применение диуретиков), гломерулонефрит, повышение уровня креатинина в крови.

Общие расстройства и поражения в месте введения : кровотечения в месте инъекции, лихорадка.

Лабораторные показатели: удлинение времени кровотечения, снижения количества нейтрофилов, снижения количества тромбоцитов

Со стороны репродуктивной системы: гинекомастия

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после одобрения лекарственного средства разрешительными органами являются важной процедурой. Это позволяет осуществлять постоянный мониторинг соотношения "польза/риск" применения этого лекарственного средства. Медицинским работникам просят сообщать обо всех подозреваемых побочных реакциях через национальные системы сообщений.

Срок пригодности. 2 годы.

Условия хранения. Хранить при температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке и недоступном для детей месте.

Упаковка. По 10 капсулы в блистере, по 3 блистеры или 10 блистеры в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

Мепро Фармасьютикалс Пріват Лімітед.

Местонахождение производителя и его адрес места внедрения деятельности

Unit II, Q- Роад, Фазе ІV, GIDC, Вадхван, Сурендранагар, Гуджарат, 363 035, Индия.

Заявитель. Моль Хелскере Лімітед.

Местонахождение заявителя.

Фаірфакс Хаус 15, Фалвуд Плейс, Лондон, WC1V 6AY, Великая Британия.