Сандимун Неорал®

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

САНДІМУН НЕОРАЛ®

(SANDIMMUN NEORAL®)

Состав:

действующее вещество: ciclosporin;

1 капсула содержит 10 или 25, или 50, или 100 мг микроэмульсии циклоспорина;

вспомогательные вещества: масло рицина полиетоксилевана, гидрогенизированная; моно- и ди-тригліцериди кукурузного масла; этанол безводен; пропиленгликоль; α-токоферол;

оболочка капсул : желатин, пропиленгликоль, глицерин(85 %), остаточные растворители, титану диоксид(Е 171), железа оксид черный(Е 172) - только для капсул 25 мг и 100 мг;

чернило красное пищевое: кислота карминовая(Е 120), алюминию хлорид гексагидрат, натрию гидроксид, пропиленгликоль, гипромелоза, спирт изопропиловий, вода очищена.

Врачебная форма. Капсулы мягкие.

Основные физико-химические свойства:

капсулы 10 мг - овальные мягкие желатиновые капсулы желто-белого цвета с надписью красного цвета NVR 10;

капсулы 25 мг - овальные мягкие желатиновые капсулы сиро-голубого цвета с надписью красного цвета NVR 25 mg;

капсулы 50 мг - продовгувати мягкие желатиновые капсулы желто-белого цвета с надписью красного цвета NVR 50 mg;

капсулы 100 мг - продовгувати мягкие желатиновые капсулы сиро-голубого цвета с надписью красного цвета NVR 100 mg.

Содержимое капсул :

прозрачная, от желтого к бледно-желтому цвету или от коричневато-желтого к бледному коричневато-желтому цвету жидкость.

Жидкость содержит маслянистые компоненты натурального происхождения, которые могут отвердевать при низкой температуре. Желеобразные образования могут наблюдаться при температуре ниже 20 °С, которые исчезают при температурах выше 30 °С. Незначительные хлопья или легкий осадок могут еще наблюдаться. Это не влияет на качество капсул.

Фармакотерапевтична группа. Імуносупресанти. Ингибиторы кальциневрину.

Код АТХ L04A D01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Циклоспорин(также известен как циклоспорин А) являет собой циклический полипептид, в состав которого входят 11 аминокислоты. Это сильнодействующий иммуносупрессивный препарат, который у животных увеличивает время жизни аллотрансплантата кожи, сердца, почек, поджелудочной железы, костного мозга, тонкого кишечнику и легких.

Исследования демонстрируют, что циклоспорин подавляет развитие клеточно-опосредствованных реакций, включая иммунитет относительно аллотрансплантату, кожную чувствительность замедленного типа, экспериментальный аллергический энцефаломиелит, артрит, предопределенный адъювантом Фрейнда, реакцию "трансплантат против хозяина"(РТПХ) и зависимое от Т-лімфоцитів образование антител. Циклоспорин блокирует лимфоциты в состоянии спокойствия в фазе G0 или на ранней

G1 фазе клеточного цикла, ингибуе антигензависимое высвобождение лимфокина активированными

Т-лімфоцитами и подавляет на клеточном уровне продуцирование и высвобождение лимфокина, в том числе интерлейкину 2(фактора роста Т-клітин, TCGF). Все имеющиеся данные свидетельствуют о специфическом и оборотном действии циклоспорина на лимфоциты. Он не вызывает нарушений гемопоэза и не влияет на функцию фагоцитов, в отличие от цитостатиков. Таким образом, пациенты, которые принимают циклоспорин после трансплантации, менее склонны к инфекционным заболеваниям, чем те, которые принимают другие иммуносупрессивные препараты.

Проведены успешные аллогенные трансплантации солидных органов и костного мозга с применением циклоспорина для профилактики и лечения отторжения трансплантата и болезни "трансплантат против хозяина" у людей. Циклоспорин применялся как в позитивных на вирус гепатита С(HVC), так и в HVC- негативных реципиентов трансплантатов печенки. Позитивные эффекты терапии циклоспорином также отмеченные при лечении ряды патологий, которые имели установленную или возможную аутоимунну природу.

Сандімун Неорал® есть преконцентратом микроэмульсии; настоящая микроэмульсия, которая образуется сразу после контакта раствора с водой(в виде напитков или желудочного сока), уменьшает изменяемость фармакокинетичних параметров и обеспечивается линейная зависимость между дозой и экспозицией циклоспорина.

Фармакокинетика.

Всасывание

После перорального приема препарата Сандімун Неорал® пиковые концентрации циклоспорина в крови достигаются через 1-2 часы. Абсолютная пероральная биодоступность циклоспорина при применении препарата Сандімун Неорал® представляет 20-50 %. При приеме препарата Сандімун Неорал® с едой с высоким содержанием жиров наблюдается снижение значений AUC и Cmax приблизительно на 13 % и 33 %. Зависимость между назначенной дозой и экспозицией(AUC) циклоспорина в пределах диапазона терапевтических доз линейная. Межсубъектная и интрасубъектна вариабельнисть значений AUC и Cmax представляют приблизительно 10-20 %. Применение препарата Сандімун Неорал® сравнительно с "Сандімуном" приводит до 59 % высших значений Cmax и приблизительно до 29 % большей биодоступности. Имеющиеся данные показывают, что после перехода из приема препарата "Сандімун", мягкие желатиновые капсулы, на прием препарата Сандімун Неорал® в соотношении доз 1: 1 минимальные концентрации в цельной крови являются сравненными и остаются в пределах целевого терапевтического диапазона. Применение препарата Сандімун Неорал® обеспечивает более выраженную линейную зависимость между дозой и экспозицией циклоспорина(AUCB). Данное лекарственное средство в сравнении с Сандімуном обеспечивает более стабильный профиль всасывания, меньшей мерой зависимый от совместимого употребления еды и суточного ритма.

Распределение

Циклоспорин распределяется преимущественно в екстраваскулярному пространстве, средний мнимый объем распределения представляет 3,5 л/кг. В крови 33-47 % препарата находится в плазме крови

4-9 % - в лимфоцитах, 5-12 % - в гранулоцитах и 41-58 % - в эритроцитах. В плазме крови приблизительно 90 % циклоспорина связывается с белками, преимущественно с липопротеидами.

Биотрансформация

Циклоспорин активно биотрансформуеться с образованием приблизительно 15 метаболитив. Биотрансформация в целом происходит в печенке под действием цитохрома P450 3A4(CYP3A4)
а основные пути метаболизма представляют моно-, дигидроксилювання и
N- деметилювання разных участков молекулы. Все выявлены на данное время метаболити содержат полную пептидную структуру начального соединения; некоторые из них имеют слабую иммуносупрессивную активность(к одной десятой активности лекарственного средства в неизмененном виде).

Выведение

Выводится препарат преимущественно с желчью, и только 6 % принятой внутренне дозы екскретуеться с мочой, из них 0,1 % дозы выводится с мочой в виде неизмененного препарата.

Отмечается высокая вариабельнисть данных относительно конечного периода полувыведения циклоспорина в зависимости от примененного метода анализа и целевой популяции. Конечный период полувыведения находится в диапазоне от 6,3 часа у здоровых добровольцев до 20,4 часа у пациентов с тяжелыми заболеваниями печенки. Период полувыведения у пациентов после трансплантации почек представлял приблизительно 11 часы, значения варьировали от

4 до 25 часов.

Особенные группы пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

В исследовании с участием пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности системный клиренс лекарственного средства представлял приблизительно две трети от среднего системного клиренса у пациентов с нормальной функцией почек. С помощью диализа выводится менее 1 % принятой дозы.

Пациенты с нарушением функции печенки

У пациентов с нарушением функции печенки может наблюдаться дво- или трехкратное повышение значений экспозиции циклоспорина. В исследовании с участием пациентов с тяжелыми заболеваниями печенки и подтвержденным биопсией циррозом конечный период полувыведения представлял 20,4 часы(значения варьировали от 10,8 до 48 часов) сравнительно с 7,4-11 часами у здоровых лиц.

Деть

Данные фармакокинетики лекарственного средства Сандімун Неорал® при применении детям очень ограничены. В 15 пациентов после трансплантации почек возрастом 3-16 годы клиренс циклоспорина из цельной крови после внутривенного введения "Сандімуну" представлял 10,6 ± 3,7 мл/хв/кг(метод определения - РИА Cyclo - trac). В исследовании с участием 7 пациенты после трансплантации почек возрастом 2-16 годы клиренс циклоспорина представлял 9,8-15,5 мл/хв/кг. В 9 пациентов после трансплантации печенки возрастом 0,65-6 годы клиренс представлял 9,3 ± 5,4 мл/хв/кг(метод определения - ВЕРХ). Отличия в биодоступности между препаратами Сандімун Неорал® и "Сандімун" у детей подобные отличиям, которые наблюдались у взрослых.

Клинические характеристики.

Показание.

Показание при трансплантациях

Трансплантация солидных органов :

- предотвращение отторжения трансплантатов солидных органов;

- лечение отторжения трансплантата у пациентов, которые раньше получали лечение другими иммуносупрессивными препаратами.

Трансплантация костного мозга :

- предотвращение отторжения аллогенного трансплантата костного мозга и трансплантата стволовых клеток;

- предотвращение и лечение реакции "трансплантат против хозяина".

Показания, не связанные с трансплантацией

Эндогенный увеит:

- активный средний или задний увеит, который угрожает потерей зрения, неинфекционной этиологии в случаях, когда альтернативное лечение оказалось неэффективным или неприемлемым через побочные реакции;

- увеит при заболевании Бехчета с повторными обострениями воспаления с привлечением сетчатки глаза без неврологической симптоматики.

Нефротичний синдром:

- стероидозалежний или стероидорезистентний нефротичний синдром в результате минимальных изменений при первичном гломерулонефрите, фокальный сегментарный гломерулосклероз или мембранозный гломерулонефрит;

Индукция или поддержание ремиссии :

- поддержание ремиссии, вызванной кортикостероидами, что делает возможной их отмену.

Ревматоидный артрит:

- лечение тяжелых форм активного ревматоидного артрита.

Псориаз:

- тяжелые формы псориаза, когда стандартное лечение оказалось неэффективным или неприемлемым.

Атопический дерматит:

- лечение тяжелых форм атопического дерматита при необходимости системной терапии.

Противопоказание.

Повышенная чувствительность к циклоспорину или к любым из вспомогательных веществ препарата. Одновременное приложение с лекарственными средствами, которые содержат Hypericum perforatum(зверобой обычен).

Одновременное приложение с лекарственными средствами, которые являются субстратами мультиврачебного ефлюксного переносчика Р-глікопротеїну(Pgp) или органических анионов транспортных белков(ОАТБ), повышения концентрации в плазме крови которых связано с развитием серьезных побочных реакций та/або побочных реакций, которые угрожают жизни, например из бозентаном, дабигатрану етексилатом и алискиреном.

Почечная недостаточность, за исключением больных с нефротичним синдромом и умеренно повышенными исходными концентрациями креатинина максимум до 200 мкмоль/л у взрослых и 140 мкмоль/л у детей. При нефротичному синдроме позволяется осторожное лечение
с применением доз не выше 2,5 мг/кг/сутки, лишь в том случае, когда применение циклоспорина способствует нормализации показателей креатинина, повышенных в результате заболевания.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Пищевые взаимодействия

При сопутствующем применении грейпфрутов или грейпфрутового сока был выявлен рост биодоступности циклоспорина.

Врачебные взаимодействия

Ниже отмечены те препараты, для которых взаимодействия хорошо задокументированы и считаются клинически значимыми.

Как известно, ряд препаратов увеличивает или уменьшает концентрацию циклоспорину в плазме крови или цельной крови путем ингибування или индукции действия ферментов, особенно CYP3A4, что участвуют в метаболизме циклоспорина. Также циклоспорин является ингибитором CYP3A4, мультиврачебного ефлюксного переносчика Р-глікопротеїну или органических анионов транспортных белков. Это может повышать плазменные концентрации одновременно применяемых медицинских препаратов, которые являются субстратами CYP3A4 та/або этих переносчиков.

Лекарственные средства, которые снижают или повышают биодоступность циклоспорина
У пациентов после трансплантации необходимо часто измерять концентрацию циклоспорина и при необходимости корегувати дозу последнего, особенно при назначении или отмене совместимых лекарственных средств. У пациентов, которые проходят лечение за показаниями, не связанными с трансплантацией, взаимосвязь между концентрацией в крови и клиническими эффектами менее изучена. При одновременном применении лекарственных средств, которые повышают концентрацию циклоспорина, целесообразнее, чем измерение уровня в крови, может быть частое проведение оценки функции почек и тщательный мониторинг связанных с применением циклоспорина побочных эффектов.

Препараты, которые снижают концентрации циклоспорина

Ожидается, что все индукторы CYP3A4 та/або Р-глікопротеїну будут снижать концентрацию циклоспорина.

Примеры лекарственных средств, которые снижают концентрацию циклоспорина, : барбитураты, карбамазепин, окскарбазепин, фенитоин, нафцилин, сульфадимидин внутривенно, рифампицин, октреотид, орлистат, пробукол, триметоприм внутривенно, препараты, которые содержат зверобоя обычный, тиклопидин, сульфинпиразон, тербинафин, бозентан.

Не следует одновременно применять лекарственные средства, которые содержат Hypericum perforatum(зверобой обычен), с препаратом Сандімун Неорал® через риск снижения концентрации циклоспорина в крови и таким образом - снижение терапевтического эффекта.

Рифампіцин является индуктором метаболизма циклоспорина в кишечнике и печенке. Поэтому при совместимом приложении может возникнуть необходимость в увеличении дозы циклоспорина в
3-5 разы.

Октреотид снижает пероральное всасывание циклоспорина, в результате чего может понадобиться увеличение дозы циклоспорина на 50 % или переход на врачебную форму для внутривенного введения.

Препараты, которые увеличивают концентрации циклоспорина

Все ингибиторы CYP3A4 та/або Р-глікопротеїну могут повышать концентрацию циклоспорина. Примеры таких лекарственных средств : хлорохин, никардипин, метоклопрамид, пероральные контрацептивы, метилпреднизолон(высокие дозы), аллопуринол, холиева кислота и ее производные, ингибиторы протеазы, иматиниб, колхицин, нефазодон.

Антибиотики группы макролидов : эритромицин может повышать экспозицию циклоспорина в 4-7 разы, которые иногда являются причиной нефротоксичности. Сообщалось, что кларитромицин вдвое повышает экспозицию циклоспорина. Азитроміцин повышает концентрацию циклоспорина приблизительно на 20 %.

Антибиотики группы азола : кетоконазол, флуконазол, итраконазол и вориконазол способны повышать экспозицию циклоспорина больше, чем вдвое.

Верапамил повышает концентрацию циклоспорина в крови в 2-3 разы.

Одновременное назначение из телапревиром приводило к повышению нормализованного значения экспозиции(AUC) циклоспорина приблизительно у 4,64 раза.

Амиодарон значительно повышает концентрацию циклоспорина в плазме крови одновременно
с повышением концентрации сывороточного креатинина. Данное взаимодействие может состояться через длительный промежуток времени потом отмены амиодарону благодаря очень длинному периоду полувыведения данного лекарственного средства(около 50 суток).

Сообщалось, что даназол повышает концентрацию циклоспорина в крови приблизительно на
50 %.

Дилтіазем(в дозе 90 мг на сутки) способен приводить к повышению плазменной концентрации циклоспорина на 50 %.

Іматиніб может усиливать экспозицию циклоспорина и повышать Cmax данного лекарственного средства приблизительно на 20 %.

Комбинации с повышенным риском нефротоксичности

Необходимая осторожность при одновременном применении циклоспорина с другими препаратами, которые проявляют нефротоксическое синергичное действие, такими как аминогликозиды(включая гентамицин и тобрамицин), амфотерицин В, ципрофлоксацин, ванкомицин, триметоприм(+сульфаметоксазол), производные фибровой кислоты(например безафибрат, фенофибрат), нестероидные противовоспалительные препараты(включая диклофенак, индометацин, напроксен и сулиндак), мелфалан, антагонисты гистаминових Н2-рецепторів(например циметидин, ранитидин), метотрексат, такролимус.

При одновременном приложении с лекарственными средствами, которые могут проявлять нефротоксическое синергичное действие, необходимо проводить тщательный мониторинг функции почек. При возникновении выраженного нарушения функции почек следует уменьшить дозу совместимо применяемого лекарственного средства или рассмотреть возможности альтернативной терапии.

Следует избегать сопутствующего применения такролимусу, потому что это повышает риск развития нефротоксичности и через фармакокинетичну взаимодействую с привлечением CYP3A4 та/або P - gp.

Влияние циклоспорина на другие лекарственные средства

Циклоспорин может снижать клиренс дигоксина, колхицина, преднизолона, ингибиторов ГМГ-КоА-редуктази(статинив), етопозиду, алискирену, бозентану и дабигатрану. При применении любого из этих лекарственных средств одновременно с циклоспорином необходимым есть установление тщательного клинического надзора для делания возможным раннего выявления токсичных проявлений с дальнейшим уменьшением дозы и отменой лекарственного средства.

В медицинских публикацях и постмаркетинговых исследованиях описанные случаи миотоксичности, включая мышечную боль и слабость, миозит и рабдомиолиз у пациентов, которые принимали циклоспорин одновременно с ловастатином, симвастатином, аторвастатином, правастатином, а также флувастатином(в жидких случаях). При одновременном приложении
с циклоспорином дозу указанных статинив нужно уменьшить в соответствии с указаниями, приведенными в информации о назначении. Терапию статинами можно временно отменить пациентам с симптомами миопатии или пациентам с факторами риска развития тяжелых нарушений функции почек, включая вторичную почечную недостаточность, которая развилась в результате рабдомиолизу.

Следует быть осторожными при одновременном назначении циклоспорина из лерканидипином.

После одновременного введения циклоспорина и алискирену наблюдалось роста Cmax алискирену, субстрата P - gp, приблизительно у 2,5 раза и роста AUC приблизительно в 5 разы. Однако фармакокинетичний профиль циклоспорина не испытывал существенных изменений. Одновременное назначение циклоспорина и алискирену не рекомендуется.

Одновременное применение дабигатрану екстексилату также не рекомендованное через ингибуючу активность циклоспорина относительно P - gp.

Установлено, что одновременное применение диклофенака и циклоспорина приводит к значительному росту биодоступности диклофенака с возможным развитием почечной недостаточности, которая имеет оборотный характер. Наиболее достоверно, что это рост вызван снижением высокого эффекта "первого прохождения" диклофенака. Одновременное применение циклоспорина и НПЗП, что имеют низкий эффект "первого прохождения"(таких как ацетилсалициловая кислота), как правило, не связанное с ростом их биодоступности.

Повышение сывороточного креатинина наблюдалось во время исследований при одновременном применении еверолимусу или сиролимусу и полных доз циклоспорина в виде микроэмульсии. Этот эффект часто имеет оборотный характер при уменьшении доз циклоспорину. Еверолімус и сиролимус лишь незначительным образом влияют на фармакокинетику циклоспорина. Одновременное применение циклоспорина значительно увеличивает концентрацию еверолимусу и сиролимусу в крови.

С осторожностью нужно назначать циклоспорин и калийзберигаючи препараты(например калийзберигаючи диуретики, ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина ІІ) или препараты, которые содержат калий, потому что это может привести к значительному увеличению уровня калия в сыворотке крови.

Циклоспорин также может увеличивать плазменные уровни репаглиниду, тем же увеличивая риск возникновения гипогликемии.

Совместимое назначение бозентану с циклоспорином здоровым добровольцам в несколько раз усиливает экспозицию бозентану и на 35 % снижает экспозицию циклоспорина, потому не рекомендуется совместимо назначать циклоспорин из бозентаном.

Применение повторных доз амбризентану и циклоспорина здоровым добровольцам приводило к повышению экспозиции амбризентану приблизительно в 2 разы, тогда как экспозиция циклоспорина усиливалась незначительно(приблизительно на 10 %).

У онкологических больных при совместимом применении внутривенных форм антрациклинових антибиотиков(например доксорубицину, митоксантрону, даунорубицину) и очень высоких доз циклоспорина наблюдалось значительное повышение экспозиции антрациклинових антибиотиков.

Во время терапии циклоспорином эффективность вакцинации может быть снижена. Следует избегать применения живых ослабленных вакцин.

Деть

Исследования врачебного взаимодействия проводили с участием исключительно взрослых пациентов.

Особенности применения.

Сандімун Неорал® назначают лишь врачи, которые имеют опыт проведения иммуносупрессивной терапии и могут обеспечить проведение необходимых дополнительных обследований(регулярное полное объективное исследование, контроль артериального давления, лабораторные исследования). Пациенты, которые перенесли трансплантацию и принимают Сандімун Неорал®, должны находиться только в таких медицинских заведениях, которые обеспечены необходимым лабораторным и медицинским оборудованием. Врачу, ответственному за проведение пидтримуючеи терапии, следует предоставить всю информацию, необходимую для правильного ухода за пациентом.

Всасывание ингибиторов кальциневрину может нарушаться у пациентов с цистичним фиброзом.

Лимфомы и другие злокачественные опухоли

Подобно другим имуносупресантив, циклоспорин повышает риск развития лимфом и других злокачественных опухолей, в частности опухолей кожи. Необходимо проводить регулярные обследования пациентов, которые длительное время получают Сандімун Неорал®, для обеспечения ранней диагностики. Лечение необходимо отменить, если диагностировано передраковий состояние или опухоль. Есть основания считать, что повышенный риск связан со степенью и длительностью иммуносупрессии, а не с применением конкретных средств.

Поэтому лечение согласно режиму, который включает несколько имуносупресантив(в том числе циклоспорин), следует применять с осторожностью, поскольку это может привести к развитию лимфопролиферативных расстройств и опухолей солидных органов, иногда с летальным следствием.

Учитывая потенциальный риск злокачественных новообразований кожи пациентам, которые принимают Сандімун Неорал®, в частности тем, кто лечится по поводу псориаза или атопического дерматита, необходимо рекомендовать избегать чрезмерного влияния солнечного луча и не принимать одновременно облучения ультрафиолетовыми лучами В или PUVA- фотохимиотерапии.

Инфекции

Как и в случае применения других иммунодепрессантов, применения циклоспорина приводит к развитию разных бактериальных, грибковых, паразитарных и вирусных инфекций, часто с участием оппортунистичного патогена. У пациентов, которые получают циклоспорин, была выявлена активация латентной инфекции полиомавирусу, что может привести к возникновению нефропатии, связанной с полиомавирусом(PVAN), - в частности ВК-вірусної нефропатии(BKVN) или прогрессирующей мультифокальной лейкоенцефалопатии, связанной с JC- вирусом(PML). Эти проблемы часто вторичны относительно высокой иммуносупрессии и их следует рассматривать в дифференциальной диагностике иммуносупрессивных пациентов с ухудшением функции почек или неврологическими симптомами. Сообщалось о серьезных та/або летальных последствиях. Нужно использовать эффективные профилактические и терапевтические стратегии, особенно пациентам, которые нуждаются многократной долговременной иммуносупрессивной терапии.

Токсичное влияние на почки

В течение первых нескольких недель лечения препаратом Сандімун Неорал® частым и потенциально серьезным осложнениям есть повышение уровней сывороточного креатинина и мочевины. Эти функциональные изменения зависят от дозы и имеют оборотный характер, обычно показатели возвращаются к нормальным значениям со снижением дозы. У некоторых пациентов долговременное применение препарата может привести к появлению структурных изменений в почках(например к интерстициальному фиброзу), которые следует отличать от признаков хронического отторжения у пациентов с трансплантированной почкой. Таким образом, необходимым является проведение частого мониторинга функции почек согласно местным рекомендациям, с учетом конкретных показаний к назначению лекарственного средства.

Гепатотоксичность

Сандімун Неорал® также может повлечь дозозависимое повышение уровня билирубина в сыворотке крови, которое имеет оборотный характер, иногда - повышение уровней ферментов печенки. Существуют спрошенные и спонтанные сообщения о гепатотоксичности и поражении печенки, включая холестаз, желтуху, гепатит и печеночную недостаточность, у пациентов, которые получали лечение циклоспорином. Большинство сообщений касались пациентов с существенными сопутствующими заболеваниями, основными патологическими состояниями и другими одновременно действующими факторами, в том числе инфекционными осложнениями и сопутствующим медикаментозным лечением с потенциалом гепатотоксичности. В некоторых случаях, преимущественно у пациентов с трансплантатами, сообщалось о летальных последствиях.

Нужно проводить регулярный контроль соответствующих показателей функции печенки, если необходимо, уменьшить дозу в случае отклонений этих показателей от нормы.

Пациенты пожилого возраста(от 65 лет)

Необходимо особенно тщательным образом контролировать функцию почек у пациентов пожилого возраста.

Мониторинг уровней циклоспорина

При применении препарата Сандімун Неорал® пациентам после трансплантации важной мерой безопасности есть систематический мониторинг концентрации циклоспорина в крови. Уровни циклоспорина в крови лучше всего определять с использованием специфических моноклональных антител(определение количества неизмененного препарата). Однако можно использовать и высокоэффективную жидкостную хроматографию(ВЕРХ) (также для определения количества неизмененного препарата). При количественном определении в плазме крови или сыворотке нужно применять стандартный метод разделения(время и температура).

У реципиентов с трансплантированной печенкой контроль уровней в крови в начале лечения нужно проводить или с помощью только специфических моноклональных антител, или с помощью параллельных определений с использованием специфических и неспецифических моноклональных антител для того, чтобы обеспечить соответствующую степень иммуносупрессии.

Также нужно помнить, что уровень циклоспорина в крови, плазме или сыворотке является только одним из многих факторов, которые влияют на клиническое состояние пациента. Поэтому результаты следует рассматривать лишь в контексте целого ряда других клинических и биохимических показателей.

Мониторинг артериального давления

В течение лечения препаратом Сандімун Неорал® необходимо регулярно контролировать показатели артериального давления. Если окажется наличие артериальной гипертензии, следует провести соответствующее лечение для снижения артериального давления. Преимущество следует предоставлять антигипертензивным лекарственным средствам, которые не влияют на фармакокинетику циклоспорина, например исрадипину.

Повышение уровней липидов в крови

Были отдельные сообщения относительно лечения препаратом Сандімун Неорал®, связаны с незначительным повышением липидов в крови, которое мало оборотный характер; уровни липидов необходимо измерять к и через 1 месяц после начала лечения. В случае выявления повышенного уровня липидов необходимо уменьшить судьбу жиров в рационе и, если необходимо, дозу нужно уменьшить.

Гиперкалиемия

При приеме циклоспорина растет риск возникновения гиперкалиемии, особенно у пациентов с почечной дисфункцией. С осторожностью назначать циклоспорин в комбинации с калийзберигаючими препаратами(например с калийзберигаючими диуретиками, ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента, антагонистами рецепторов ангиотензина ІІ) или препаратами, которые содержат калий, или пациентам, которые находятся на диете, богатей на содержимое калия. В таких случаях рекомендовано контролировать уровни калия.

Гіпомагніємія

Прием циклоспорина повышает экскрецию магния, который может привести к развитию симптоматической гипомагниемии, в первую очередь в перитрансплантацийний период. В течение перитрансплантацийного периода рекомендовано проводить контроль уровня магния в сыворотке крови, в первую очередь если наблюдаются неврологические симптомы. Если это будет признано за необходимое, дополнительно следует назначить препараты магния.

Гиперурикемия

При лечении больных с гиперурикемией необходимая осторожность.

Живые атенуйовани вакцины

Во время лечения циклоспорином вакцинация может оказаться менее эффективной, а также необходимо избегать применения живых атенуйованих вакцин.

Взаимодействия

Следует с осторожностью назначать циклоспорин одновременно с лекарственными средствами, которые значительно повышают или снижают концентрацию циклоспорина в плазме крови через ингибування или индукцию CYP3A4 та/або Р-глікопротеїну(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Необходимо проводить мониторинг относительно нефротоксичности при назначении циклоспорина вместе с активными веществами, которые повышают концентрацию циклоспорина или проявляют синергизм в развитии нефротоксического эффекта(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Следует избегать одновременного применения циклоспорина и такролимусу(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Циклоспорин является ингибитором CYP3A4, мультиврачебным ефлюксним переносчиком
Р-глікопротеїну и органических анионов транспортных белков(ОАТБ) и может повышать плазменные концентрации одновременно назначенных лекарственных средств, которые являются субстратами данного фермента та/або переносчика. Следует быть осторожным при одновременном применении циклоспорина с данными лекарственными средствами или избегать такого совместимого назначения(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). Циклоспорин усиливает экспозицию ингибиторов ГМГ-КоА-редуктази(статинив). При одновременном приложении с циклоспорином дозу статинив следует уменьшать; совместимого приложения с некоторыми статинами следует избегать согласно рекомендаций, отмеченных в инструкциях для медицинского применения данных лекарственных средств. Терапию статинами необходимо временно или окончательно прекратить у пациентов с признаками и симптомами миопатии или наличием факторов риска развития тяжелого поражения почек, включая почечную недостаточность на фоне рабдомиолизу(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

После совместимого назначения циклоспорина и лерканидипину значения AUC последнего увеличивалось в 3 разы, а значение AUC циклоспорина повышалось на 21 %. Потому следует избегать одновременного применения циклоспорина из лерканидипином. Прием циклоспорина через 3 часы потом лерканидипину не приводил к изменениям AUC последнего, но значение AUC циклоспорина повышалось на 27 %. Потому данную комбинацию следует применять с осторожностью с интервалом между приемом лекарственных средств по меньшей мере в 3 часы.

Пациенты с псориазом должны избегать одновременного применения бета-адреноблокаторив или диуретиков.

Особенные вспомогательные вещества

Сандімун Неорал® содержит гидрогенизированное масло рицины "Поліоксил 40", что может повлечь желудочные расстройства и диарею.

Пероральные врачебные формы препарата Сандімун Неорал® содержат приблизительно 12 % (о.) этанолу. Доза 500 мг препарата Сандімун Неорал® содержит 500 мг этанола, которые являются эквивалентом приблизительно 15 мл пива или 5 мл вина. Это может навредить зависимым от алкоголя пациентам и следует учитывать при лечении беременных или женщин, которые кормят груддю, пациентов с печеночными заболеваниями или эпилепсией, а также при применении препарата детям.

Дополнительные меры предосторожностей при не связанных с трансплантатами показаниях

Пациентам с нарушением функции почек(за исключением пациентов с нефротичним синдромом с приемлемой степенью почечной недостаточности), неконтролируемой артериальной гипертензией, неконтролируемыми инфекциями или злокачественными опухолями любого типа не следует принимать циклоспорин.

К началу лечения следует провести надежную оценку начальной функции почек путем по меньшей мере двух измерений расчетной скорости клубочковой фильтрации(рШКФ). Частое проведение оценки функции почек во время терапии необходимо для правильного корегування доз.

Дополнительные меры предосторожностей при эндогенном увеите

Сандімун Неорал® следует с осторожностью назначать пациентам с синдромом Бехчета при наличии неврологических проявлений. Следует проводить тщательный мониторинг неврологического статуса таких лиц. Опыт применения препарата Сандімун Неорал® детям с эндогенным увеитом ограничен.

Дополнительные меры предосторожностей при нефротичному синдроме

Пациентам с нарушением функции почек на начальном уровне сначала следует назначить дозу 2,5 мг/кг на сутки и осуществлять очень тщательный мониторинг.

У некоторых пациентов могут возникнуть трудности с определением индуктируемой препаратом Сандімун Неорал® почечной дисфункции через изменения функции почек, вызванные собственно нефротичним синдромом. Этим объясняется, почему в редких случаях ассоциируют с препаратом Сандімун Неорал® структуральные изменения в почках наблюдаются без повышения уровня креатинина в сыворотке крови. Следует рассмотреть возможность проведения биопсии почек у пациентов со стероидзалежной нефропатией с минимальными изменениями, в которых терапия препаратом Сандімун Неорал® длилась больше 1 года.

Время от времени приходили сообщения о возникновении злокачественных опухолей(включая ходжкинску лимфому) у пациентов с нефротичним синдромом, которые получали лечение имуносупресантами(включая циклоспорин).

Дополнительные меры предосторожностей при ревматоидном артрите

После 6 месяцев терапии функцию почек нужно определять каждые 4-8 недели в зависимости от стабильности заболевания, одновременного медикаментозного лечения и сопутствующих заболеваний. Более частые исследования необходимые при повышении дозы препарата Сандімун Неорал® или после начала одновременного лечения нестероидными противовоспалительными препаратами или повышении их доз.

Отмена препарата также может быть необходимой, если артериальная гипертензия, которая возникла на фоне терапии препаратом Сандімун Неорал®, не поддается контролю за помощью соответствующей антигипертензивной терапии.

Как и при длительном применении других иммуносупрессивных лекарственных средств, следует учитывать повышенный риск лимфопролиферативных расстройств. Особенной осторожности требует применение препарата Сандімун Неорал® в комбинации из метотрексатом из-за синергичного нефротоксического действия.

Дополнительные меры предосторожностей при псориазе

Прекращение терапии препаратом Сандімун Неорал® рекомендуется, если артериальную гипертензию, которая возникла на фоне лечения препаратом Сандімун Неорал®, не удается контролировать с помощью соответствующей терапии.

Лечение пациентов пожилого возраста следует проводить исключительно при наличии инвалидизуючих форм псориаза и при условии особенно тщательного мониторинга функции почек.

Существует только ограниченный опыт применения препарата Сандімун Неорал® детям с псориазом.

Сообщалось о развитии злокачественных новообразований(в частности кожи) у пациентов с псориазом, которые принимали циклоспорин как стандартное иммуносупрессивное терапевтическое средство. Нетипичные для псориаза кожные очаги, подозрительные на злокачественные или передракови изменения, подлежат биопсии к началу лечения препаратом Сандімун Неорал®. Пациенты с злокачественными или передраковими изменениями кожи должны принимать препарат Сандімун Неорал® только после соответствующего лечения кожных очагов и если другие варианты успешной терапии отсутствуют.

У некоторых пациентов с псориазом, которые принимали препарат Сандімун Неорал®, возникли лимфопролиферативные расстройства. Они проходили потом скорой отмены препарата.

Пациенты, которые принимают препарат Сандімун Неорал®, не должны одновременно принимать облучения ультрафиолетовыми лучами В или PUVA- фотохимиотерапию.

Дополнительные меры предосторожностей при атопическом дерматите

Прекращение терапии препаратом Сандімун Неорал® рекомендуется, если артериальную гипертензию, которая возникла на фоне лечения препаратом Сандімун Неорал®, не удается контролировать с помощью соответствующей терапии.

Опыт применения препарата Сандімун Неорал® детям с атопическим дерматитом ограничен.

Лечение пациентов пожилого возраста следует проводить исключительно при наличии инвалидизуючих форм атопического дерматита и при условии особенно тщательного мониторинга функции почек.

Доброкачественная лимфаденопатия часто ассоциируется с обострениями при атопическом дерматите и всегда проходит спонтанно или при общем облегчении заболевания.

Лимфаденопатия, которая наблюдается на фоне лечения циклоспорином, требует регулярного мониторинга.

Если лимфаденопатия хранится, невзирая на уменьшение активности заболевания, необходимо провести биопсию в порядке меры пресечения для подтверждения отсутствия лимфомы.

Перед тем как начинать лечение препаратом Сандімун Неорал®, следует дать больному выздороветь от вызванной вирусом простого герпеса активной инфекции, но такая инфекция не обязательно требует отмены препарата, если возникает на фоне лечения(кроме тяжелых инфекций).

Инфекции кожи, вызванные Staphylococcus aureus, не представляют абсолютного противопоказания к терапии препаратом Сандімун Неорал®, но требуют лечения соответствующими антибактериальными средствами. Следует избегать перорального применения эритромицина, что, как известно, имеет способность повышать концентрацию циклоспорина в крови, или, при отсутствии альтернативы, рекомендуется тщательный мониторинг уровней циклоспорина в крови, функции почек и побочных эффектов циклоспорина.

Пациентам, которые принимают препарат Сандімун Неорал®, не следует одновременно принимать облучения ультрафиолетовыми лучами В или PUVA- фотохимиотерапию.

Применение препарата в педиатрии при не связанных с трансплантацией показаниях

За исключением лечения нефротичного синдрома, адекватный опыт применения препарата Сандімун Неорал® отсутствует; его приложение детям в возрасте до 16 лет за не связанными с трансплантацией показаниями, кроме нефротичного синдрома, не может быть рекомендованным.

Не применять после окончания срока пригодности, отмеченного на упаковке.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность у крыс и кролей.

Опыт применения препарата Сандімун Неорал® беременным женщинам ограничен. У беременных женщин, которые применяют иммунодепрессанты после перенесенной трансплантации, в том числе циклоспорин, или которым назначенные схемы лечения, в состав которых входит циклоспорин, существует повышенный риск преждевременных родов(< 37 недели).

Были проведены ограниченное количество наблюдений среди детей в возрасте до 7 лет, которые поддавались влиянию циклоспорина in utero. Эти дети имели нормальную функцию почек и артериальное давление.

Однако среди беременных женщин не проводились исследования, контролируемые должным образом. Поэтому Сандімун Неорал® не следует применять в период беременности, кроме случаев, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Во время применения в период беременности также следует учитывать наличие этанола во врачебных формах препарата Сандімун Неорал®.

Циклоспорин проникает в грудное молоко. Следует учитывать наличие этанола во врачебных формах препарата Сандімун Неорал® женщинам в период кормления груддю. Женщины, которые применяют Сандімун Неорал®, не должны кормить груддю через вероятность развития серьезных нежелательных реакций, вызванных препаратом, у новорожденных/младенцев на грудном выкармливании. Следует принять решение относительно отказа от кормления груддю или приему лекарственного средства, в зависимости от важности применения последнего для матери.

Даны относительно влияния препарата Сандімун Неорал® на фертильность человека ограничены.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Даны относительно влияния препарата Сандімун Неорал® на способность руководить транспортными средствами или работать с механизмами отсутствуют.

Способ применения и дозы.

Приведенные диапазоны доз для перорального приложения следует рассматривать лишь как рекомендованные. Суточную дозу препарата Сандімун Неорал® всегда следует делить на 2 приемы с ровными промежутками времени между приемами. Рекомендовано применять Сандімун Неорал® за четким графиком с учетом времени суток и режима питания. Если прописанный режим дозирования невозможно обеспечить с помощью капсул, в частности для пациентов с низким весом, рекомендовано применять оральный раствор.

Сандімун Неорал® может назначать лишь врач, который имеет опыт проведения иммуносупрессивной терапии та/або трансплантации органов.

Показание при трансплантации

Необходимый регулярный мониторинг уровней циклоспорина в крови с помощью радиоиммунного анализа с применением моноклональных антител. Полученные результаты являются основанием для определения дозы, необходимой для достижения целевых концентраций.

Трансплантация солидных органов

Начальная доза представляет 10-15 мг/кг массы тела, распределенная на 2 приемы и применена максимум за 12 часы до трансплантации. В течение 1-2 недель после операции препарат применять ежедневно в такой же дозе, после чего дозу постепенно снижать под контролем концентрации циклоспорина в крови согласно местному протоколу проведения иммуносупрессивной терапии к достижению пидтримуючеи дозы 2-6 мг/кг/сутки(в 2 приемы).

Сандімун Неорал® можно применять в комбинации с другими иммунодепрессантами - кортикостероидами, а также в составе комбинированной трехкомпонентной или четырехкомпонентной терапии. В начале лечения можно применять низшие дозы(например дозу 3-6 мг/кг на сутки внутренне, распределенную на 2 приемы).

Трансплантация костного мозга/профилактика и лечение реакции "трансплантат против хозяина"

В начале терапии рекомендованную дозу применять за 1 сутки перед трансплантацией.

Препарату Сандімун, концентрат для приготовления раствора для инфузий, обычно отдается преимущество в начале терапии. Рекомендованная доза для внутривенного введения представляет 3-5 мг/кг на сутки. Инфузионное введение в данной дозе продолжать в течение раннего посттрансплантационного периода длительностью до 2 недель, после чего переходить на пероральную пидтримуючу терапию препарата Сандімун Неорал® в суточной дозе приблизительно 12,5 мг/кг, распределенной на 2 приемы.

Підтримуючу дозу следует применять в течение 3-6(преимущественно 6) месяцев. Дозу постепенно уменьшать к нулевой на протяжении года после трансплантации. Если препарат Сандімун Неорал® применять в начале терапии, рекомендованная доза представляет 12,5-15 мг/кг на сутки в 2 приемы, начиная со дня перед трансплантацией.

При наличии заболеваний желудочно-кишечного тракта, которые приводят к снижению всасывания, могут понадобиться высшие дозы капсул или концентрата для внутривенной инфузии(Сандімун).

У некоторых пациентов потом отмены препарата Сандімун Неорал® может возникнуть реакция "трансплантат против хозяина"(РТПХ), который обычно проходит после возобновления терапии. В таких случаях следует назначать начальную пероральную погрузочную дозу 10-12,5 мг/кг со следующим проведением пероральной пидтримуючеи терапии в дозе, эффективной во время предыдущего лечения. Для лечения этого состояния при его хроническом ходе в слабо выраженной форме следует применять Сандімун Неорал® в низких дозах.

Показания, не связанные с трансплантацией

При применении препарата Сандімун Неорал® за любыми утвержденными показаниями, не связанными с трансплантацией, следует придерживаться следующих общих правил.

К началу лечения следует установить объективный начальный уровень функции почек по результатам хотя бы двух измерений. Расчетная скорость клубочковой фильтрации(рШКФ), определенная за формулой MDRD, может быть использована для оценки функции почек у взрослых. Для оценки рШКФ у детей следует применять соответствующую формулу. Исходя из того, что Сандімун Неорал® может нарушать функцию почек, необходимо часто проводить ее оценку. Если рШКФ снижается более, чем на 25 % сравнительно с начальным уровнем при больше чем одном измерении, дозу препарата Сандімун Неорал® следует уменьшить на 25-50 %. Если снижение рШКФ сравнительно с начальным уровнем превышает 35 %, следует рассмотреть дальнейшее уменьшение дозы препарату Сандімун Неорал®. Эти рекомендации являются актуальными, даже если значения у пациента попадают в диапазон нормальных лабораторных значений. Если уменьшение дозы не приводит к возобновлению рШКФ в течение 1 месяца, следует прекратить терапию препаратом Сандімун Неорал®.

Необходимым является постоянный мониторинг артериального давления.

К началу терапии следует определять концентрацию билирубина и другие параметры оценки функции печенки. В течение лечения рекомендуется проводить тщательный мониторинг данных показателей.

Определение концентрации липидов сыворотки крови, калия, магния и мочевой кислоты рекомендуется проводить к началу терапии и периодически во время лечения.

Периодический мониторинг концентрации циклоспорина в крови может быть целесообразным при применении за показаниями, не связанными с трансплантацией, например, в случаях, когда препарат Сандімун Неорал® назначать совместимо с лекарственными средствами, которые могут влиять на фармакокинетику циклоспорина, или в случаях необычного клинического ответа(например недостаточная эффективность или повышенная чувствительность к лекарственному средству, выраженная в нарушении функции почек).

Нормальным путем введения препарата пероральный. При применении концентрата для раствора для инфузий следует провести тщательные расчеты для подбора адекватной дозы для внутривенного введения, которая отвечала бы пероральной. Рекомендуется консультация с врачом, который имеет опыт применения циклоспорина.

Общая суточная доза не должна превышать 5 мг/кг, за исключением применения пациентам с эндогенным увеитом, который представляет угрозу для зрения, и детям с нефротичним синдромом.

Для проведения пидтримуючеи терапии следует применять индивидуально определенную самую низкую эффективную и переносимую дозу.

Терапию препаратом Сандімун Неорал® следует прекратить пациентам, в которых в течение установленного промежутка времени(для получения детальной информации см. ниже) не достигается адекватного ответа на лечение, или эффективная доза не отвечает установленным рекомендациям безопасности.

Эндогенный увеит

Для содействия ремиссии рекомендованной начальной дозой является 5 мг/кг на сутки перорально в 2 приемы к ремиссии активного увеального воспаления и улучшения остроты зрения. В рефрактерных случаях дозу можно на непродолжительный период увеличить до 7 мг/кг на сутки.

Для достижения начальной ремиссии или противодействия обострению воспаления глаза, в случае невозможности достаточного контроля ситуации при монотерапии препаратом Сандімун Неорал® возможно совместимое приложение с системным кортикостероидом, например преднизоном в дозе 0,2-0,6 мг/кг или эквивалентным лекарственным средством. После 3 месяцев лечения дозу кортикостероиду можно уменьшить к наименьшей эффективной дозе.

Необходимо отменить прием препарата Сандімун Неорал®, если после трех месяцев лечения не наблюдается улучшения.

В ходе пидтримуючеи терапии дозу следует медленно уменьшать к достижению наименьшей эффективной дозы, которая в период ремиссии не должна превышать 5 мг/кг на сутки.

Перед применением иммуносупрессивных лекарственных средств следует исключить инфекционную причину увеита.

Суточную дозу необходимо уменьшить от 25 к 50%, если концентрация креатинина в плазме крови превышает исходный уровень больше чем на 30% в больше, чем одном измерении, даже если эта концентрация находится в пределах нормы.

Нефротичний синдром

Для содействия ремиссии рекомендованная суточная доза представляет 5 мг/кг для взрослых и 6 мг/кг для детей, распределенная на 2 приемы, за условия если, за исключением протеинурии, почечная функция является нормальной. Для пациентов с нарушением функции почек начальная доза препарата не должна превышать 2,5 мг/кг/сутки внутренне.

При неудовлетворительной монотерапии препаратом Сандімун Неорал®, особенно у стероидрезистентних пациентов, может быть полезной комбинация препарата Сандімун Неорал® и низких доз пероральных кортикостероидов.

Время до улучшения представляет от 3 до 6 месяцев, в зависимости от типа гломерулопатии. Если в течение данного периода улучшения не наблюдается, терапию препаратом Сандімун Неорал® следует прекратить.

Дозы следует подбирать индивидуально, исходя из эффективности(протеинурия) и безопасности, они не должны превышать 5 мг/кг на сутки для взрослых и 6 мг/кг на сутки для детей.

Для пидтримуючеи терапии дозы следует постепенно индивидуально уменьшить до самого низкого эффективного уровня.

Ревматоидный артрит

В течение первых 6 недели лечение рекомендованная доза представляет 3 мг/кг на сутки внутренне, распределенная на 2 приемы. В случае недостаточного эффекта суточную дозу можно постепенно увеличить, если позволяет переносимость, но не превышая 5 мг/кг на сутки. Для достижения максимальной эффективности лечения препаратом Сандімун Неорал® можно продолжать до 12 недель.

Для пидтримуючеи терапии дозу следует титровать индивидуально к достижению самой низкой эффективной дозы, в зависимости от переносимости.

Сандімун Неорал® можно назначать в сочетании с низкими дозами кортикостероидов та/або нестероидными противовоспалительными препаратами(НПЗП). Сандімун Неорал® также можно применять в комбинации с низкими дозами метотрексату еженедельно в случае неэффективности монотерапии последним. В данном случае Сандімун Неорал® назначать в начальной дозе 2,5 мг/кг, распределенной на 2 приемы на сутки, с возможностью увеличения дозы в пределах переносимости.

Псориаз

Лечение препаратом Сандімун Неорал® должен начинать врач с опытом диагностики и лечения псориаза. Учитывая вариабельнисть этого заболевания лечение должно быть индивидуализированным. Для индукции ремиссии рекомендованная начальная доза представляет

2,5 мг/кг/сутки, распределенная на 2 приемы; если через 1 месяц лечения не наблюдается улучшения, дозу постепенно увеличить максимум до 5 мг/кг/сутки. Лечение необходимо отменить, если в течение одного месяца ежедневного приема 5 мг/кг на сутки не достигнуто достаточного ответа или если эффективная доза не совместима с установленными рекомендациями из безопасности.

Для пациентов, состояние которых нуждается особенно быстрого улучшения, начальная доза 5 мг/кг/сутки является оправданной. Существует возможность отмены лечения препаратом Сандімун Неорал® после достижения удовлетворительного ответа и его возобновления с применением предыдущей эффективной дозы препарата Сандімун Неорал® в случае наступления рецидива. Некоторым пациентам может быть необходимой постоянная пидтримуюча терапия.

Для пидтримуючеи терапии дозу нужно подбирать индивидуально, на минимальном эффективном уровне, и она не должна превышать 5 мг/кг/сутки.

Применение препарата Сандімун Неорал® необходимо постепенно прекратить, если период ремиссии хранится больше 6 месяцев. Однако риск рецидива потом отмены препарата является очень высоким.

Атопический дерматит

Лечение препаратом Сандімун Неорал® должен начинать врач с опытом диагностики и лечения атопического дерматита. Учитывая вариабельнисть этого заболевания лечение должно быть индивидуально подобранным. Для взрослых и подростков в возрасте от 16 лет рекомендованная доза представляет 2,5 - 5 мг/кг/сутки, которые распределяют на 2 приемы.

Если через 2 недели реакция на лечение при начальной дозе 2,5 мг/кг/сутки не является удовлетворительной, суточную дозу можно быстро увеличить к максимальной дозе 5 мг/кг. В очень тяжелых случаях быстрого и адекватного контроля заболевания можно достичь, применяя начальную дозу 5 мг/кг/сутки.

Лечение необходимо прекратить, если у пациентов с атопическим дерматитом не наблюдается достаточного улучшения после одного месяца применения препарата Сандімун Неорал® в дозе 5 мг/кг/сутки.

Имеются на сегодняшний день даны из применения препарата Сандімун Неорал® для долговременного лечения атопического дерматита ограничены, потому рекомендованная длительность индивидуальных циклов лечения - не больше 8 недель.

Перевод пациентов из приема препарата "Сандімун" на прием препарата Сандімун Неорал®

Доступные данные подтверждают, что после перевода из "Сандімуну" на Сандімун Неорал® в соотношении 1: 1 достигаются сравненные минимальные концентрации циклоспорина в цельной крови. У многих пациентов могут наблюдаться высшие максимальные(пику) концентрации(Cmax) и повышения экспозиции препарата(AUC). У небольшого процента пациентов эти изменения могут быть выраженнее и приобретать клиническое значение. Кроме этого, всасывание циклоспорина из препарата Сандімун Неорал® имеет меньшую вариабельнисть, а корреляция между самыми низкими концентрациями циклоспорина и его экспозицией(выраженной как AUC) сильнее, чем в "Сандімуну".

Исходя из того, что переход из "Сандімуну" на Сандімун Неорал® может привести к повышению экспозиции циклоспорина, следует придерживаться следующих правил.

У пациентов после трансплантации лечения препаратом Сандімун Неорал® следует начинать в такой именно суточной дозе, как и при предыдущем применении "Сандімуну". Начальный мониторинг самых низких концентраций циклоспорина в крови следует осуществлять через
4-7 сутки после перехода на Сандімун Неорал®. Кроме этого, в течение первых 2 месяцев после перехода следует проводить мониторинг клинических параметров безопасности, таких как функция почек и артериальное давление. Если самые низкие концентрации циклоспорина в крови выходят за диапазон терапевтических значений та/або отмечается ухудшение клинических параметров безопасности, следует удаваться к соответствующей корректировке дозы.

В случае лечения за показаниями, не связанными с трансплантацией, Сандімун Неорал® следует назначать в такой само суточной дозе, как и "Сандімун". Через 2, 4 и 8 недели после перехода следует проводить мониторинг функции почек и измерения артериального давления. Если результат больше одного измерения артериального давления значительно превышает уровень к переходу, или рШКФ снижается больше чем на 25 % сравнительно со значением, измеренным к началу терапии "Сандімуном", дозу следует уменьшить. В случае возникновения непредсказуемых токсичных эффектов или неэффективности циклоспорина следует также проводить мониторинг самых низких концентраций циклоспорина в крови.

Переход из одной врачебной формы циклоспорина для приема внутренне на другую

Переход из одной врачебной формы циклоспорина для приема внутренне на другую следует осуществлять с осторожностью и под надзором специалиста. Введение новой врачебной формы должно сопровождаться мониторингом уровней циклоспорина в крови для пациентов после трансплантации.

Применение

Мягкие желатиновые капсулы следует глотать целыми, не розжовуючи. При необходимости назначения циклоспорина в дозе менее 10 мг применять препарат в необходимом дозировании или врачебной форме.

Особенные популяции

Пациенты с нарушением функции почек

Все показания

Циклоспорин почти не выводится почками, фармакокинетика данного лекарственного средства не зависит значительным образом от нарушения функции почек. Однако через нефротоксический потенциал рекомендуется проводить тщательный мониторинг функции почек.

Показания, не связанные с трансплантацией

Пациентам с нарушением функции почек не следует назначать циклоспорин. Исключение представляют лица, которые проходят лечение нефротичного синдрома. Пациентам с нефротичним синдромом и нарушением функции почек начальная доза не должна превышать 2,5 мг/кг на сутки.

Пациенты с нарушением функции печенки

Циклоспорин интенсивно метаболизуеться в печенке. У пациентов с нарушением функции печенки может наблюдаться приблизительно дво- или трехкратный рост экспозиции циклоспорина. В случае тяжелого нарушения функции печенки для поддержания концентрации лекарственного средства в крови в рекомендованном целевом диапазоне может возникнуть необходимость в уменьшении дозы. В таком случае рекомендуется осуществлять мониторинг концентрации циклоспорина в крови к достижению стабильных значений.

Применение при лечении детей

Опыт применения препарата Сандімун Неорал® детям ограничен. Даны относительно применения препарата Сандімун Неорал® младенцам отсутствуют. Проведенные клинические исследования с участием детей в возрасте от 1 года. В нескольких исследованиях пациенты педиатрической популяции нуждались назначения и хорошо переносили высшие дозы циклоспорина на единицу массы тела, чем те, которые применяли взрослым.

Не рекомендуется применять Сандімун Неорал® детям за показаниями, не связанными с трансплантацией, за исключением нефротичного синдрома(см. разделы "Особенности применения" и "Дети").

Пациенты с тяжелым нарушением функций печенки нуждаются регулярного мониторинга показателей креатинина в плазме крови и, если возможно, уровней циклоспорина с коррекцией доз, если будет необходимо.

Применение при лечении пациентам пожилого возраста

Опыт применения препарата Сандімун Неорал® пациентам пожилого возраста ограничен.

При проведении клинических исследований относительно применения циклоспорина при ревматоидном артрите пациенты, возраст которых представлял от 65 лет, после 3-4 месяцев терапии были более склонны к развитию систолической гипертензии и показали повышение уровня креатинина в сыворотке крови, которая превышает значение базовой величины на 50 % или больше.

В целом, выбор дозы у пациентов пожилого возраста нужно проводить с осторожностью, принимая во внимание высшую частоту снижения функции печенки, почек или сердца, наличие сопутствующего заболевания или сопутствующей терапии, что повышают чувствительность до развития инфекций. Лечение обычно следует начинать из применения дозы, которая находится на нижнем пределе диапазона доз.

Деть.

Проведенные клинические исследования с участием детей в возрасте от 1 года. В нескольких исследованиях пациенты педиатрической популяции нуждались назначения и хорошо переносили высшие дозы циклоспорина на единицу массы тела, чем те, которые применяли взрослым.

За исключением лечения нефротичного синдрома, адекватный опыт применения препарата Сандімун Неорал® отсутствует; его приложение детям в возрасте до 16 лет за не связанными с трансплантацией показаниями, кроме нефротичного синдрома, не может быть рекомендованным.

Передозировка.

LD50 циклоспорина при применении внутренне представляет 2,329 мг/кг у мышей, 1,48 мг/кг у крыс и > 1000 мг/кг у кролей. LD50 циклоспорина при внутривенном приложении представляет 148 мг/кг у мышей, 104 мг/кг у крыс и 46 мг/кг у кролей.

Симптомы

Даны относительно острой передозировки циклоспорина ограничены. Пероральный прием доз до 10 г(приблизительно 150 мг/кг) приводил к относительно незначительных клинических последствий, таких как блюет, сонливость, головная боль, тахикардия, и у некоторых пациентов - к относительно значительных оборотных нарушений функции почек. Однако случайная парентеральная передозировка препарата у недоношенных младенцев приводила к тяжелой интоксикации.

Лечение

Во всех случаях передозировки следует провести симптоматическое лечение и общие пидтримуючи мероприятия. В первые часы после передозировки может быть полезным вызывать блюет и провести промывание желудка. Препарат практически не выводится при гемодиализе и недостаточно выводится при гемоперфузии с применением активированного угля.

Побочные реакции.

Резюме профиля безопасности

К основным нежелательным реакциям, отмеченным в ходе клинических исследований и связанным с применением циклоспорина, принадлежат нарушение функции почек, тремор, гирсутизм, артериальная гипертензия, диарея, анорексия, тошнота и блюет.

Много побочных реакций, связанных с применением циклоспорина, зависят от режима дозирования и носят оборотный характер при снижении дозы. Диапазон побочных реакций в целом одинаков при разных показаниях, хотя существуют отличия относительно частоты и тяжести. У больных, которые перенесли трансплантацию, в результате необходимости применения высшей начальной дозы и большей длительности пидтримуючеи терапии побочные эффекты встречаются чаще и обычно более выражены, чем у больных с другими показаниями к назначению.

Инфекции и инвазия.

У пациентов, которые получают иммуносупрессивную терапию, в том числе циклоспорин, или которым назначены схемы лечения, к которым включен циклоспорин, растет риск развития вирусных, бактериальных, грибковых и паразитарных инфекций. Возможное развитие генерализуемых и локальных инфекций, а также обострение инфекционных заболеваний, которые наблюдались к началу лечения. Реактивація полиомавирусних инфекций может привести к развитию нефропатии(PVAN), связанной с полиомавирусом, или прогрессирующей мультифокальной лейкоенцефалопатии, связанной с JC- вирусом(PML). Сообщалось о серьезных та/або летальных случаях.

Новообразования доброкачественны, злокачественны и неопределенной этиологии(включая кисты и полипы).

У пациентов, которые применяют иммуносупрессивные препараты, в том числе циклоспорин, или которым назначенные схемы лечения, к которым включен циклоспорин, растет риск развития лимфом или лимфопролиферативных расстройств и других злокачественных новообразований, особенно кожи. Частота развития злокачественных новообразований растет с ростом интенсивности и длительности терапии. Некоторые злокачественные опухоли могут быть летальными.

Резюме побочных реакций, которые наблюдались в клинических исследованиях

Выявленные в ходе клинических исследований нежелательные реакции сгруппированы за классами систем органов согласно MedDRA. В пределах каждого класса систем органов нежелательные реакции расположенные в порядке уменьшения частоты возникновения. В пределах каждой группы за частотой нежелательные реакции представленные в порядке уменьшения серьезности. Нежелательные эффекты приведены согласно частоте их возникновения(начиная с тех, которые встречаются чаще всего) : очень часто(³ 1/10); часто(от ³ 1/100 к < 1/10); нечасто(от ³ 1/1000 к < 1/100); редко(от ³ 1/10000 к < 1/1000); очень редко(< 1/10000), включая отдельные сообщения.

Со стороны крови и лимфатической системы :

часто: лейкопения;

нечасто: анемия, тромбоцитопения;

редко: микроангиопатичная гемолитическая анемия, гемолитический уремический синдром;

неизвестно*: тромботична микроангиопатия, тромботична тромбоцитопеническая пурпура.

Со стороны обмена веществ и питания :

очень часто: гиперлипидемия;

часто: анорексия, гиперурикемия, гиперкалиемия, гипомагниемия;

редко: гипергликемия.

Со стороны нервной системы:

очень часто: тремор(10-20%), головная боль(к 15%);

часто: парестезия, судороги;

нечасто: признаки энцефалопатии, включая синдром оборотной задней энцефалопатии, такие как судороги, спутывание сознания, дезориентация, замедленность реакций, возбуждения, бессонница, зрительные расстройства, корковая слепота, запятая, парезы, атаксия мозжечка;

редко: проворная полинейропатия;

очень редко: отек диска зрительного нерва, включая отек сосочка, с возможным снижением зрения в результате доброкачественной внутричерепной гипертензии;

неизвестно*: мигрень.

Со стороны сердечно-сосудистой системы:

очень часто: артериальная гипертензия(15-40%);

часто: приливы.

Со стороны желудочно-кишечного тракта:

очень часто: тошнота, блюет, дискомфорт в животе, боль в животе, диарея, гиперплазия десен;

часто: пептическая язва;

редко: панкреатит.

Со стороны печенки и желчевыводящих путей :

часто: нарушение функции печенки;

неизвестно*: гепатотоксичность и поражение печенки, включая холестаз; желтуха, гепатит, печеночная недостаточность, иногда - с летальным следствием.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки :

очень часто: гирсутизм;

часто: высыпание, акнет;

нечасто: аллергические высыпания.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани :

часто: мышечные спазмы, миалгия;

редко: мышечная слабость, миопатия, боль в конечностях.

Со стороны почек и мочевыводящих путей :

очень часто: нарушение функции почек.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез :

редко: нарушение менструального цикла, гинекомастия.

Общие расстройства:

часто: повышенная утомляемость, отеки, пирексия;

нечасто: увеличение массы тела.

* Побочные реакции, выявленные во время постмаркетингового наблюдения, частота которых неизвестна из-за отсутствия точного значения численности популяции.

Другие нежелательные побочные реакции по данным писляреестрацийного наблюдения

Приходили спрошенные и спонтанные сообщения о случаях гепатотоксичности и поражения печенки, в том числе холестаза, желтухи, гепатита и печеночной недостаточности у пациентов, которые принимали циклоспорин. В большинстве сообщений шла речь о пациентах, которые имели существенные сопутствующие заболевания, основные патологические состояния и другие факторы риска, включая инфекционные осложнения и одновременное лечение препаратами с гепатотоксическим потенциалом. В некоторых случаях, преимущественно у пациентов с трансплантатами, сообщалось о летальных последствиях.

Острая и хроническая нефротоксичность

У пациентов, которые применяют ингибиторы кальциневрину, включая циклоспорин и схемы лечения, которые содержат циклоспорин, повышенный риск возникновения острой или хронической нефротоксичности. Данные сообщения приходили при проведении клинических испытаний и писляреестацийного применения препарата Сандімун Неорал®. Сообщалось о нарушении ионного гемостазу, такие как гиперкалиемия, гипомагнезиемия, гипоурикемия. В некоторых случаях сообщалось о возникновении хронических морфологических изменений, таких как артериолярный гиалиноз, тубулярна атрофия, интерстициальный фиброз.

Деть

Клинические исследования включали детей в возрасте от 1 года, в которых при применении стандартных доз циклоспорина выявленный профиль безопасности, подобный такому для взрослых.

Срок пригодности.

2 годы.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 оС. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. Капсулы 10 мг - по 10 капсулы в блистере, по 6 блистеры в картонной коробке.

Капсулы 25 мг, 50 мг, 100 мг - по 5 капсулы в блистере, по 10 блистеры в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель. Новартіс Фарма Штейн АГ.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Шаффхаусерштрассе, 4332 Штейн, Швейцария.