Рипронат

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

РИПРОНАТ

(RIPRONAT)

Состав

действующее вещество: meldonium;

1 капсулу твердая содержит мельдонию 250 мг или 500 мг;

вспомогательные вещества: крахмал кукурузный, кремнию диоксид коллоидный безводен, кальцию стеарат;

капсула по 250 мг(корпус и крышечка) : титану диоксид(Е 171), железа оксид желт(Е 172), желатин;

капсула по 500 мг(корпус и крышечка) : титану диоксид(Е 171), железа оксид желт(Е 172), хинолиновий желтый(Е 104), азорубин(Е 122), понсо 4R(Е 124), желатин.

Врачебная форма. Капсулы твердые.

Основные физико-химические свойства:

капсулы по 250 мг: твердые блестящие капсулы бежевого цвета, которые содержат гомогенный порошок белого или почти белого цвета;

капсулы по 500 мг: твердые блестящие капсулы с красной крышечкой и бежевым корпусом, что содержат гомогенный порошок белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтична группа.

Другие кардиологические препараты. Код АТX С01Е В22.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Мельдоній является предшественником карнитину, структурным аналогом гамма-бутиробетаину(ГББ), в которого один атом углерода замещен атомом азота. Его действие на организм можно объяснить двояко.

Влияние на биосинтез карнитину.

Мельдоній, оборотно ингибуючи гамма-бутиробетаингидроксилазу, снижает биосинтез карнитину и потому препятствует транспортировке довголанцюгових жирных кислот через оболочки клеток, таким образом препятствуя накоплению в клетках сильного детергента ‒ активированных форм неокисленных жирных кислот. Таким образом, предупреждается повреждение клеточных мембран.

При уменьшении концентрации карнитину в условиях ишемии задерживается бета-оксидирование жирных кислот и оптимизируется потребление кислорода в клетках, стимулируется окисление глюкозы и возобновляется транспортировка аденозинтрифосфата(АТФ) от мест его биосинтеза(митохондрии) к местам потребления(цитозоль). По существу, клетки обеспечиваются питательными веществами и кислородом, а также оптимизируется потребление этих веществ.

В свою очередь, при увеличении биосинтеза предшественника карнитину, то есть ГББ, активизируется NO- синтетаза, в результате чего улучшаются реологични свойства крови и уменьшается периферическое сопротивление сосудов.

При уменьшении концентрации мельдонию биосинтез карнитину опять усиливается, и в клетках постепенно увеличивается количество жирных кислот.

Считается, что в основе эффективности действия мельдонию лежит повышение толерантности до клеточной нагрузки(при изменении количества жирных кислот).

Функция медиатора в гипотетической ГББ-ергічній системе.

Выдвинута гипотеза о том, что в организме существует система переноса нейрональних сигналов - ГББ-ергічна система, которая обеспечивает перенесение нервного импульса между клетками. Медиатором этой системы является последний предшественник карнитину - ГББ-ефір. В результате действия ГББ-естерази медиатор отдает клетке электрон, таким образом перенося электрический импульс, а сам превращается в ГББ. Дальше гидролизованная форма ГББ активно транспортируется в печенку, почки и яичники, где превращается в карнитин. В соматических клетках в ответ на раздражение опять синтезируются новые молекулы ГББ, обеспечивая распространение сигнала.

При уменьшении концентрации карнитину стимулируется синтез ГББ, в результате чего увеличивается концентрация эфира ГББ.

Мельдоній, как отмечено раньше, является структурным аналогом ГББ и может выполнять функции "медиатора". В противовес этому ГББ-гідроксилаза "не узнает" мельдоний, потому концентрация карнитину не увеличивается, а уменьшается. Таким образом, мельдоний как сам, заменяя "медиатор", так и способствуя приросту концентрации ГББ, приводит к развитию соответствующей реакции организма. В результате растет общая метаболическая активность также в других системах, например в центральной нервной системе(ЦНС).

Влияние на ЦНС.

В экспериментах на животных установлены антигипоксична действие мельдонию и действие, которое способствует мозговому кровообращению. Мельдоній оптимизирует перераспределение объема мозгового кровообращения в пользу ишемических ячеек, повышает прочность нейронов в условиях гипоксии.

Мельдонію присущее стимулювальна действие на ЦНС - повышение подвижной активности и физической выносливости, стимуляция поведенческих реакций, а также антистресорна действие - стимуляция симпатоадреналовой системы, накопления катехоламинов в головном мозге и надпочечниках, защита внутренних органов от изменений, вызванных стрессом.

Эффективность при неврологических заболеваниях.

Изучен процесс реабилитации пациентов с нарушениями неврологического характера(после перенесенных заболеваний кровеносных сосудов головного мозга, операций на головном мозге, травм, перенесенного клещевого энцефалита).

Результаты проверки терапевтической активности мельдонию свидетельствуют о его дозозависимом позитивном действии на физическую выносливость и возобновление функциональной независимости в период выздоровления.

При анализе изменений отдельных и суммарных интеллектуальных функций после применения препарата установлено позитивное действие на восстанавливаемый процесс интеллектуальных функций в период выздоровления.

Установлено, что мельдоний улучшает реконвалесцентну качество жизни(главным образом за счет обновления физической функции организма), к тому же он способствует устранению психических нарушений.

Мельдонію присущее позитивное влияние на функцию нервной системы ‒ уменьшения нарушений у пациентов с неврологическим дефицитом в период выздоровления.

Улучшается общее неврологическое положение пациентов(уменьшение повреждения нервов головного мозга и патологии рефлексов, регрессия парезов, улучшения координации движений и вегетативных функций).

Фармакокинетика.

Абсорбция

После разового перорального применения мельдонию в дозах 25, 50, 100, 200, 400, 800 или 150 мг максимальная концентрация в плазме крови(Сmax) и площадь под кривой время/концентрация(AUC) увеличивается пропорционально к примененной дозе. Время достижения максимальной концентрации в плазме крови(tmax) представляет 1-2 часы. При повторном применении доз равновесная концентрация в плазме достигается через 72-96 часы после применения первой дозы. Возможное накопление мельдонию в плазме крови. Еда немного задерживает всасывание мельдонию, не изменяя показатели Сmax и AUC.

Распределение

Мельдоній из кровотока быстро распределяется в тканях. Связывание с белками плазмы увеличивается в зависимости от времени после применения дозы. Мельдоній и его метаболити частично проходят через плацентный барьер. В исследованиях на животных доказано, что мельдоний выделяется в грудное молоко.

Биотрансформация

При исследовании метаболизма на экспериментальных животных установлено, что мельдоний главным образом метаболизуеться в печенке.

Выведение

В выведении мельдонию и его метаболитив из организма имеет значение ренальна экскреция. Период полувыведения мельдонию(t1/2) представляет приблизительно 4 часы. При применении повторных доз период полувыведения отличается.

Особенные группы пациентов.

Пациенты пожилого возраста

Пациентам пожилого возраста с нарушениями функции печенки или почек, в которых повышенная биодоступность, следует уменьшать дозу мельдонию.

Пациенты с нарушением функции почек

Пациентам с нарушениями функции почек, в которых повышается биодоступность, следует уменьшать дозу мельдонию. Неклинические исследования показали, что при пероральном приложении животным мельдоний в дозах 20, 100 и 500 мг/кг малотоксичный и не влияет на деятельность почек. Существует взаимодействие почечной реабсорбции мельдонию или его метаболитив(например, 3-гидроксимельдонию) и карнитину, в результате которой увеличивается почечный клиренс карнитину. Отсутствующее прямое влияние мельдонию, ГББ и комбинации мельдоний/ГББ на ренин-ангиотензин-альдостеронову систему.

Пациенты с нарушением функции печенки

Пациентам с нарушениями функции печенки, в которых повышается биодоступность, следует уменьшать дозу мельдонию. Во время исследования токсичности на животных при применении мельдонию в дозе больше 100 мг/кг установлено расцветка печенки в желтый цвет и денатурация жиров. В гистопатологических исследованиях на животных после применения больших доз мельдонию(400 мг/кг и 1600 мг/кг) установлено накопление липидов в клетках печенки. Изменений показателей функции печенки у людей после применения больших доз 400-800 мг не наблюдалось. Нельзя исключить возможную инфильтрацию жиров в клетки печенки.

Деть

Нет данных о безопасности и эффективности применения мельдонию детям(в возрасте до 18 лет), потому применение препарата этой категории пациентов противопоказанное.

Клинические характеристики

Показание

В комплексной терапии в таких случаях:

• заболевание сердца и сосудистой системы : стабильная стенокардия нагрузки, хроническая сердечная недостаточность(NYHA I - IIІ функциональный класс), кардиомиопатия, функциональные нарушения деятельности сердца и сосудистой системы;
• острые и хронические ишемические нарушения мозгового кровообращения;
• сниженная работоспособность, физическое и психоэмоциональное перенапряжение;
• период выздоровления после цереброваскулярных нарушений, травм председателя и энцефалита.

Противопоказание

• Повышенная чувствительность к мельдонию та/або к любому вспомогательному веществу препарата;
• повышенное внутричерепное давление(при нарушении венозного оттока, внутричерепных опухолях);
• тяжелая печеночная та/або почечная недостаточность(нет достаточных данных о безопасности применения).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Мельдоній можно применять вместе с нитратами пролонгированного действия и другими антиангинальними средствами(стабильная стенокардия нагрузки), сердечными гликозидами и диуретическими препаратами(сердечная недостаточность). Также его можно комбинировать с антикоагулянтами, антиагрегантами, антиаритмичными средствами и другими препаратами, которые улучшают микроциркуляцию.

При одновременном применении мельдонию из лизиноприлом выявлено позитивное действие комбинированной терапии(вазодилатация главных артерий, улучшения периферического кровообращения и качества жизни, уменьшения психического и физического стресса).

Мельдоній может усиливать действие препаратов, которые содержат глицерилтринитрат, нифедипин, β-адреноблокатори и другие гипотензивные средства и периферические вазодилататори.

В результате одновременного применения препаратов железа и мельдонию у пациентов с анемией, вызванной дефицитом железа, улучшался состав жирных кислот в эритроцитах.

При применении мельдонию в комбинации с оротовой кислотой для устранения повреждений, вызванных ишемией/реперфузией, наблюдается дополнительный фармакологический эффект.

Мельдоній помогает устранить патологические изменения сердца, вызванные азидотимидином(АЗТ), и опосредствовано влияет на реакции окислительного стресса, вызванные АЗТ, которые приводят к дисфункции митохондрий. Применение мельдонию в комбинации с азидотимидином или другими препаратами для лечения СПИДА имеет позитивное влияние при лечении приобретенного иммунодефицита.

Даны, что в тесте потери рефлекса равновесия, вызванного этанолом, мельдоний уменьшал длительность сну. Во время судорог, вызванных пентилентетразолом, установленная выражена противосудорожное действие мельдонию. В свою очередь, при применении перед терапией мельдонием α2-адреноблокатора йохимбина в дозе 2 мг/кг и ингибитора синтази оксида азота(СОА) N -(G) -нитро- L- аргинина в дозе 10 мг/кг полностью блокируется противосудорожное действие мельдонию.

Передозировка мельдонию может усилить кардиотоксичность, вызванную циклофосфамидом.

Дефицит карнитину, что образуется при применении мельдонию, может усилить кардиотоксичность, вызванную ифосфамидом.

Мельдоній делает защитное действие в случае кардиотоксичности, вызванной индинавиром, и нейротоксичности, вызванной ефавирензом.

Не применять препарат вместе с другими средствами, которые содержат мельдоний, поскольку увеличивается риск возникновения побочных реакций.

Особенности применения

Пациентам с нарушениями функций печенки та/або почек легкой или средней степени в анамнезе при применении препарата необходимо соблюдать осторожность(следует проводить контроль функций печенки та/або почек).

Многолетний опыт лечения острого инфаркта миокарда и нестабильной стенокардии в кардиологических отделениях показывает, что мельдоний не является препаратом первого ряда при остром коронарном синдроме.

Через возможное развитие возбуждающего эффекта препарат рекомендуется применять в первой половине дня.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность

Для оценки влияния мельдонию на беременность, развитие эмбриона/плода, роды и послеродовое развитие исследований на животных недостаточно. Потенциальный риск для человека неизвестен, потому препарат в период беременности противопоказан.

Кормление груддю

Доступные данные на животных свидетельствуют о проникновении мельдонию в грудное молоко. Неизвестно, или проникает мельдоний в грудное молоко человека. Нельзя исключить риск для новорожденных/младенцев, потому в период кормления груддю препарат противопоказан.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследований влияния на способность руководить транспортом и обслуживать другие механизмы не проводили.

Способ применения и дозы.

Для применения внутренне. В связи с возможным возбуждающим эффектом препарат рекомендуется применять в первой половине дня.

Взрослые
Заболевание сердца и сосудистой системы, нарушения мозгового кровообращения

Доза представляет 500-1000 мг на сутки. Суточную дозу можно применять всю сразу или распределить на 2 приемы. Максимальная суточная доза представляет 1000 мг.

Сниженная работоспособность, перенапряжение и период выздоровления

Доза представляет 500 мг на сутки. Суточную дозу можно применять всю сразу или разделить на две разовых дозы. Максимальная суточная доза представляет 500 мг.

Длительность курса лечения представляет 4-6 недели. Курс лечения можно повторить 2-3 разы на год.

Пациенты пожилого возраста

Для пациентов пожилого возраста с нарушениями функций печенки та/або почек может возникнуть необходимость в уменьшении дозы препарату.

Пациенты с нарушениями функций почек

Поскольку препарат выводится из организма почками, пациентам с нарушениями функций почек от легкого к средней степени следует применять меньшую дозу препарата.

Пациенты с нарушениями функций печенки

Пациентам с нарушениями функций печенки от легкого к средней степени тяжести следует применять меньшую дозу препарата.

Деть.

Отсутствующие даны о безопасности и эффективности применения мельдонию детям(в возрасте до 18 лет), потому применение препарата этой категории пациентов противопоказанное.

Передозировка

Не сообщалось о случаях передозировки. Мельдоній малотоксичный и не вызывает угрожающих побочных эффектов.

При сниженном артериальном давлении возможны головные боли, головокружения, тахикардия, общая слабость. Лечение симптоматическое.

В случае тяжелой передозировки необходимо контролировать функции печенки и почек.

Гемодиализ не имеет существенного значения при передозировке мельдонию в связи с выраженным связыванием с белками крови.

Побочные реакции

Побочные эффекты классифицированы за системами органов за MedDRA и частотой возникновения : часто(≥1/100 к <1/10), редко(≥1/10000 к <1/1000).

Побочные эффекты, о которых сообщалось в опубликованных клинических исследованиях и в писляреестрацийний период, :

* Побочные эффекты, которые наблюдались в ранее проведенных неконтролируемых клинических испытаниях.

Срок пригодности

3 годы.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25 ºС в сухом и недоступном для детей месте.

Упаковка

Капсулы по 250 мг: по 10 капсулы в блистере; по 4 или 6 блистеры в картонной коробке.

Капсулы по 500 мг: по 15 капсулы в блистере; по 4 блистеры в картонной коробке.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

К.О. Ромфарм Компані С.Р.Л. / S.C. Rompharm Company S.R.L.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Румыния, г. Отопень, ул. Ероілор № 1А, 075100, округ Ілфов / Romania, Otopeni city, Eroilor str. № 1A, 075100, jud. Ilfov.

Заявитель

УОРЛД МЕДИЦИН ЛТД / WORLD MEDICINE LTD.