Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

АМЛІПІН

(AMLIPIN)

Состав

действующие вещества: амлодипин, лизиноприл;

1 таблетка содержит амлодипину(в форме амлодипину бесилату) 5 мг, лизиноприлу(в форме лизиноприлу дигидрата) 5 мг;

вспомогательные вещества: крахмал кукурузный; кальцию гидрофосфат; лактоза, моногидрат; повидон; магнию стеарат; натрию крохмальгликолят(тип А);

состав оболочки : гипромелоза, титану диоксид(Е 171), тальк, железа оксид красен(Е 172), пропиленгликоль.

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, от красного к темно-розовому цвету с гравированием "AMLP" с одной стороны и черточкой из другого.

Фармакотерапевтична группа.

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента(АПФ) в комбинации с блокаторами кальциевых каналов, лизиноприл и амлодипин. Код АТХ C09B B03.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Лізиноприл

Лізиноприл − ингибитор фермента пептидил-дипептидази. Он ингибуе ангиотензин-перетворювальний фермент(АПФ), который катализирует превращение ангиотензина I в вазоконстрикторний пептид ангиотензин II. Ангиотензин II также стимулирует секрецию альдостерону корой надпочечников. Інгібування АПФ приводит к снижению концентраций ангиотензина II, в результате чего снижается вазопрессорная активность и уменьшается секреция альдостерону. Снижения последнего может приводить к увеличению содержимого калия в плазме крови.

Поскольку считается, что в основе механизма снижения лизиноприлом артериального давления лежит, прежде всего, притеснение ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, лизиноприл снижает артериальное давление даже у пациентов с артериальной гипертензией с низким уровнем ренину. АПФ идентичный кинази II, ферменту, который разрушает брадикинин. Играют ли повышенные концентрации брадикинина, мощного вазодилататорного пептида, роль в терапевтических эффектах лизиноприлу, еще не выяснено.

Амлодипін

Амлодипін - это производное дигидропиридину(блокатор медленных кальциевых каналов или антагонист ионов кальция), который блокирует их поступление через мембраны в мышечные клетки миокарда и сосудов. Механизм гипотензивного действия амлодипину предопределен прямым розслаблювальним влиянием на гладкие мышцы сосудов.

Применение амлодипину 1 раз в сутки ежедневно приводит к клинически значимому снижению артериального давления у пациентов с артериальной гипертензией как в вертикальном, так и в горизонтальном положении на протяжении 24 часов. В результате медленного начала действия быстрый гипотензивный эффект не наступает.

Амлодипін не проявляет никакого неблагоприятного влияния на обмен веществ и концентрацию липидов плазмы крови и его можно применять при лечении больных бронхиальной астмой, сахарным диабетом и подагрой.

Фармакокинетика.

Лізиноприл

Всасывание

После применения внутрь концентрация лизиноприлу в плазме крови достигает максимума через 7 часы, хотя у пациентов с острым инфарктом миокарда наблюдалась тенденция к небольшой задержке во времени достижения максимальной концентрации в плазме крови. На основании данных о выведении с мочой средняя степень всасывания лизиноприлу представляет приблизительно 25 %, вариабельнисть у разных пациентов представляет от 6 до 60 % в исследованном диапазоне доз(от 5 до 80 мг). У пациентов с сердечной недостаточностью абсолютная биодоступность лизиноприлу снижается приблизительно до 16 %. Всасывания лизиноприлу не зависит от приема еды.

Распределение и связывание с белками

Лізиноприл не связывается с белками плазмы крови, за исключением циркулирующего ангиотензинпревращающего фермента(АПФ). Исследования на крысах показали, что лизиноприл практически не проникает через гематоэнцефалический барьер.

Биотрансформация и выведение

Лізиноприл не метаболизуеться в организме и выводится в неизмененном виде с мочой. При многократном приложении эффективный период полувыведения лизиноприлу представляет 12,6 часы. Почечный клиренс лизиноприлу у здоровых добровольцев представляет приблизительно 50 мл/мин. Снижение концентрации в плазме крови имеет длительный терминальный период полувыведения, которое не способствует накоплению лизиноприлу в организме. Вероятно, этот терминальный период полувыведения представляет насыщаемое связывание из АПФ и не имеет дозозависимого характера.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Нарушение функций печенки у пациентов с циррозом печенки привело к снижению всасывания лизиноприлу(приблизительно на 30 % в соответствии с данными относительно выведения с мочой), однако влияние лизиноприлу увеличилось(приблизительно на 50 %) сравнительно с таким у здоровых добровольцев через снижение клиренса.

Пациенты с почечной недостаточностью

Нарушение функций почек снижает выведение лизиноприлу, который выводится ими, но это снижение становится клинически значимым только при скорости клубочковой фильтрации менее 30 мл/мин. При легкой и умеренной почечной недостаточности(клиренс креатинина от 30 до 80 мл/хв) среднее значение площади под кривой "концентрация-время"(AUC) увеличивается только на 13 %, тогда как при тяжелой почечной недостаточности(клиренс креатинина от 5 до 30 мл/хв) наблюдается увеличение среднего значения AUC в 4,5 раза. Лізиноприл выводится из организма при гемодиализе. После 4 часов гемодиализа концентрация лизиноприлу в плазме крови снижается в среднем на 60 %, а диализный клиренс представляет от 40 до 55 мл/мин.

Пациенты с cерцевою недостаточностью

У пациентов с сердечной недостаточностью отмечается большая концентрация лизиноприлу в плазме крови сравнительно со здоровыми добровольцами (увеличения AUC в среднем на

125 %), но на основании данных о выведении с мочой всасывания лизиноприлу у них снижается приблизительно на 16 % сравнительно со здоровыми лицами.

Пациенты пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста наблюдаются высшая концентрация лизиноприлу в плазме крови и высшие значения AUC(больше приблизительно на 60 %) сравнительно с вековыми показателями младших пациентов.

Амлодипін

Всасывание

После применения терапевтических доз амлодипин хорошо всасывается, достигая максимальной концентрации в плазме крови через 6-12 часы после применения. Абсолютная биодоступность представляет по оценкам от 64 % до 80 %. Прием еды не влияет на биодоступность амлодипину.

Распределение и связывание с белками

Объем распределения равняется приблизительно 21 л/кг. Исследования in vitro показали, что приблизительно 97,5 % амлодипину связывается с белками плазмы крови.

Биотрансформация и выведение

Терминальный период полувыведения из плазмы крови представляет приблизительно 35-50 часы и отвечает применению амлодипину 1 раз в сутки. Амлодипін интенсивно метаболизуеться в печенке к неактивному метаболиту, и только 10 % начального соединения и 60 % метаболитив выводятся с мочой.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Клинические данные о применении амлодипину пациентам с печеночной недостаточностью очень ограничены. У пациентов с печеночной недостаточностью клиренс амлодипину снижен, что приводит к увеличению периода полувыведения и AUC приблизительно на 40-60 %.

Пациенты пожилого возраста

Время достижения максимальной концентрации амлодипину в плазме крови у пациентов пожилого возраста и младших пациентов практически одинаковое. У пациентов пожилого возраста отмеченная тенденция к снижению клиренса амлодипину, что приводит к увеличению AUC и периоду полувыведения.

Пациенты с нарушением функций почек

Амлодипін экстенсивно биотрансформуеться к неактивным метаболитив. 10 % амлодипину выделяется в неизмененном виде с мочой. Изменения концентрации амлодипину в плазме крови не коррелируют со степенью нарушения функций почек. Пациентам с нарушением функций почек можно применять обычные дозы амлодипину. Амлодипін не удаляется путем диализа.

Клинические характеристики

Показание

Эссенциальная гипертензия.

Противопоказание

Связаны с лизиноприлом:

· повышенная чувствительность к лизиноприлу, к другим ингибиторам ангиотензинпревращающего фермента(АПФ) или к другим компонентам препарата;

· наличие в анамнезе ангионевротического отека после применения ингибиторов АПФ, наследственный или идиопатический ангионевротический отек;

· одновременное приложение со средствами, которые содержат алискирен, пациентам с сахарным диабетом или с нарушением функции почек(ШКФ < 60 мл/хв/1,73 м2);

· применение пациентам, которые находятся на гемодиализе с использованием высокопроточных мембран(например, AN 69);

· беременность или период планирования беременности, период кормления груддю(см. раздел "Применения в период беременности или кормления груддю") ".

Связаны с амлодипином:

· повышенная чувствительность к амлодипину, других производных дигидропиридина или к другим компонентам препарата;

· тяжелая артериальная гипотензия;

· шок(в том числе кардиогенный шок);

• обструкция исходного тракта левого желудочка(стеноз аортального клапана тяжелой степени или гипертрофическая кардиомиопатия) или тяжелый стеноз митрального клапана;
• гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после перенесенного инфаркта миокарда.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Связаны с лизиноприлом

Антигипертензивные средства

Одновременное применение лизиноприлу с другими антигипертензивными средствами(например нитроглицерин, другие нитраты или другие вазодилататори) может еще больше уменьшить артериальное давление.

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы(РААС).

Данные клинических исследований показали, что двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы(РААС) путем общего применения АПФ, БРА II или алискирену ассоциируется с повышенным риском развития артериальной гипотензии, гиперкалиемии и нарушениями функции почек(включая острую почечную недостаточность) сравнительно с монотерапией(см. разделы "Противопоказания", "Особенности применения").

Средства, которые могут усиливать риск ангионевротического отека

Сопутствующий прием ингибиторов АПФ с mTOR ингибиторами(например темсиролимус, сиролимус, еверолимус) или ингибиторами нейтральной ендопептидази(НЭП) (например рацекадотрил), или тканевым активатором фибриногена может повышать риск возникновения ангионевротического отека.

Диуретики

При применение лизиноприлу с диуретиками антигипертензивный эффект усиливается и наблюдается резкое снижение артериального давления. Возможность симптоматической гипотензии при применении лизиноприлу возможно уменьшить путем отмены диуретика к началу лечения лизиноприлом(см. разделы "Особенности применения" и "Способ применения и дозы").

Добавки калия, калийзберигаючи диуретики, заменители соли, которые содержат калий или другие средства, которые могут повышать уровень калия в плазме крови

Невзирая на то, что в клинических исследованиях содержимое калия в плазме крови обычно оставалось в пределах нормы, у некоторых пациентов наблюдалась гиперкалиемия. Факторы риска развития гиперкалиемии : почечная недостаточность, сахарный диабет ІІ типа и одновременный прием калийзберигаючих диуретиков(таких как спиронолактон, триамтерен или амилорид), пищевых добавок или заменителей соли, которые содержат калий.

Применение таких препаратов может привести к гиперкалиемии в сочетании с ингибиторами АПФ, особенно у пациентов с почечной недостаточностью. Если необходимо применять сопутствующие вышеупомянутые средства из лизиноприлом, рекомендуется проводить регулярный контроль уровня калия в плазме крови и функциональных показателей почек.

Препараты лития

При одновременном применении препаратов лития и ингибиторов АПФ отмечали обратное повышение концентрации лития в плазме крови и токсичность. Одновременное применение препаратов лития и тиазидних диуретиков может увеличивать риск развития литиевой токсичности и усиливать уже повышенную литиевую токсичность на фоне применения ингибиторов АПФ. Одновременное применение лизиноприлу и препаратов лития не рекомендуется, но в случае доказаной необходимости применения данной комбинации необходимо контролировать содержимое лития в плазме крови(см. раздел "Особенности применения").

Нестероидные противовоспалительные средства(НПЗЗ), включая ацетилсалициловую кислоту ≥ 3 г/сутки

НПЗЗ(например ацетилсалициловая кислота в противовоспалительных дозах, ингибиторы ЦОГ- 2 и неселективные НПЗЗ) могут ослаблять антигипертензивный эффект ингибиторов АПФ.

У некоторых пациентов с нарушением функции почек, которые применяют НПЗЗ, одновременное применение ингибиторов АПФ вызывает адитивний эффект на повышение калия в плазме крови и дальнейшего ухудшения функции почек, включая возможную острую почечную недостаточность. Такие эффекты, как правило, оборотные. Поэтому такую комбинацию следует застосовувувати с осторожностью, особенно пациентам пожилого возраста. Пациенты должны потреблять достаточное количество жидкости и находиться под тщательным контролем функции почек в начале сопутствующей терапии и периодически в течение такого лечения.

Препараты золота

У пациентов, которые получали инъекционные препараты, которые содержат золото(натрию ауротиомалат), и сопутствующую терапию ингибиторами АПФ, включая еналаприл, чаще возникали нитритоидни реакции(симптомы включают покраснение лица, тошноту, блюет и гипотензию).

Трициклічні антидепрессанты/антипсихотические средства/анестетики

Одновременное применение некоторых анестетикив, трицикличних антидепрессантов и антипсихотических средств с ингибиторами АПФ может привести к дальнейшему снижению уровня артериального давления(см. раздел "Особенности применения").

Симпатомиметики

Симпатомиметики могут уменьшить антигипертензивный эффект ингибиторов АПФ.

Антидиабетические средства

Эпидемиологические исследования показали, что одновременное применение ингибиторов АПФ и противодиабетических средств(инсулины, пероральные протигликемични средства) может привести к усилению сахароснижающего эффекта с риском развития гипогликемии. Этот эффект обычно возникает на протяжении первых недель комбинированного лечения, а также у пациентов с почечной недостаточностью.

Ко-тримоксазол(триметоприм/сульфаметоксазол)

Пациенты, которые сопутствующий принимают ко-тримоксазол(триметоприм/сульфаметоксазол), могут иметь повышенный риск развития гиперкалиемии.

Ацетилсалициловая кислота, тромболитики, бета-адреноблокатори, нитраты

Лізиноприл можно применить одновременно с ацетилсалициловой кислотой в кардиологических дозах, тромболитиками, бета-адреноблокаторами та/або нитратами.

Антациды

При одновременном приложении снижается биодоступность ингибиторов АПФ.

Этанол

При одновременном приложении с этанолом усиливает гипотензивный эффект лизиноприлу.

Связаны с амлодипином

Ингибиторы CYP3A4

Одновременное применение амлодипину с сильными или умеренными ингибиторами CYP3A4(ингибиторами протеазы, азольними фунгицидами, макролидами, такими как эритромицин или кларитромицин, верапамил или дилтиазем) может привести к значительному усилению влияния амлодипину, что также может привести к повышению риска возникновения гипотензии. Клинические проявления этих вариаций фармакокинетики могут быть более выражены у пациентов пожилого возраста. Таким образом, показан клинический контроль с возможной коррекцией дозы амлодипину.

Кларитроміцин является ингибитором CYP3A4. Существует повышенный риск гипотензии у пациентов, которые получают кларитромицин и амлодипин. При одновременном применении амлодипину из кларитромицином рекомендуется суровый медицинский надзор за пациентами.

Применение амлодипину с грейпфрутом или грейпфрутовым соком не рекомендуется, поскольку у некоторых пациентов это может привести к увеличению биодоступности амлодипину, в результате чего повышается его гипотензивный эффект.

Индукторы CYP3A4

Одновременное введение с индукторами CYP3A4(например, рифампицином, препаратами, которые содержат зверобоя(Hypericum perforatum)) может привести к изменению концентрации амлодипину в плазме крови. Одновременное применение амлодипину вместе с индукторами CYP3A4 следует проводить с осторожностью.

Дантролен(инфузия)

В ходе исследований на животных после применения верапамилу и внутривенного введения дантролену наблюдалась фибрилляция желудочков и сердечно-сосудистая недостаточность с сопутствующей гиперкалиемией и дальнейшим летальным следствием. Через риск развития гиперкалиемии рекомендуется избегать одновременного применения блокаторов кальциевых каналов, таких как амлодипин, пациентам, склонным к злокачественной гипертермии, а также для лечения злокачественной гипертермии.

Такролімус

Существует риск повышения уровней такролимусу в плазме крови при одновременном приложении из амлодипином, однако фармакокинетичний механизм такого взаимодействия полностью не установлен. Во избежание токсичности такролимусу, при сопутствующем применении амлодипину нужен регулярный мониторинг уровней такролимусу в в плазме крови и, в случае необходимости, коррекция дозирования.

mTOR ингибиторы

Такие mTOR ингибиторы, как сиролимус, темсиролимус и еверолимус являются субстратами CYP3A. Амлодипін является слабым ингибитором CYP3A. При одновременном применении амлодипину с mTOR ингибиторами он может усиливать влияние последних.

Циклоспорин

Исследований взаимодействий циклоспорина и амлодипину при применении здоровым добровольцам или в других группах не проводили, за исключением применения пациентам с трансплантированной почкой, в которых наблюдалось переменчивое повышение остаточной концентрации циклоспорина(в среднем на 0-40 %). Для пациентов с трансплантированной почкой, которые применяют амлодипин, следует рассмотреть возможность мониторингу концентраций циклоспорина и, в случае необходимости, уменьшить дозу циклоспорина.

Симвастатин

Одновременное применение многократных доз амлодипину 10 мг и симвастатину в дозе 80 мг приводило к увеличению экспозиции симвастатину на 77 % в сравнении с применением лишь симвастатину. Для пациентов, которые применяют амлодипин, дозу симвастатину следует ограничить до 20 мг на сутки.

Влияние амлодипину на другие лекарственные средства

Гипотензивный эффект амлодипину усиливает соответствующий эффект других лекарственных средств, которые имеют антигипертензивные свойства.

Амлодипін не влияет на фармакокинетику аторвастатину, дигоксину, варфарину или циклоспорину.

Особенности применения.

Препарат предназначен для заместительной терапии у пациентов с адекватным контролем артериального давления на фоне одновременного приема лизиноприлу и амлодипину в отмеченных дозах.

Все отмечены ниже особенности применения, связанные с применением отдельных компонентов, также касаются этого комбинированного препарата.

Связаны с лизиноприлом

Симптоматическая артериальная гипотензия

Симптоматическая артериальная гипотензия редко наблюдается у пациентов с неускладненой артериальной гипертензией. Существенное снижение артериального давления у пациентов с артериальной гипертензией, которые принимают лизиноприл, может возникать с уменьшением объему циркулирующей крови в результате применения диуретиков, суровой безсолевой диеты, диализа, диареи, блюет, а также у пациентов с выраженной ренинзалежной артериальной гипертензией.

У пациентов с сердечной недостаточностью, которая сопровождается почечной недостаточностью или без последней, зарегистрированные случаи возникновения симптоматической гипотензии. Подобные случаи достовернее всего у пациентов с тяжкишим степенью сердечной недостаточности в результате применения больших доз петлевых диуретиков, гипонатриемии или функциональной почечной недостаточности. У пациентов с повышенным риском симптоматической артериальной гипотензии следует вести наблюдение по параметрам гипотензивного эффекта после применения начальной дозы. Эти рекомендации касаются пациентов с ишемической болезнью сердца и цереброваскулярными заболеваниями, в которых чрезмерное снижение артериального давления может привести к инфаркту миокарда или инсульта.

В случае развития артериальной гипотензии пациенту следует предоставить положение, лежа на спине из припиднятими нижними конечностями и пополнить потерю жидкости(внутривенное вливание физраствора) при необходимости. Транзиторная артериальная гипотензия не является противопоказанием к применению препарата, и дальнейшее дозирование обычно не вызывает проблем после повышения артериального давления в результате увеличения объема циркулирующей крови.

У некоторых пациентов с сердечной недостаточностью с нормальным или сниженным артериальным давлением лизиноприл может повлечь дополнительное снижение системного артериального давления. Это известный эффект, и обычно он не является причиной для прекращения терапии. Если артериальная гипотензия становится симптоматической, может понадобиться снижение дозы или прекращение применения лизиноприлу.

Артериальная гипотензия при остром инфаркте миокарда

Лечения лизиноприлом не следует начинать у пациентов с острым инфарктом миокарда, склонных к риску дальнейшего серьезного ухудшения гемодинамики после лечения вазодилататорами. Это пациенты с систолическим артериальным давлением 100 мм рт. ст. или ниже, или с кардиогенным шоком. На протяжении первых 3 дней после инфаркта миокарда дозу следует уменьшить, если систолическое артериальное давление представляет 120 мм рт. ст. или ниже. Підтримуючі дозы следует уменьшить до 5 мг или временно до 2,5 мг, если систолическое артериальное давление представляет 100 мм рт. ст. или ниже. В случае сохранения артериальной гипотензии(систолическое артериальное давление менее 90 мм рт. ст. хранится больше 1 часа) лизиноприл следует отменить.

Стеноз аорты и митрального клапана/гипертрофическая кардиомиопатия

Как и при терапии другими ингибиторами АПФ, лизиноприл следует с осторожностью применять пациентам со стенозом митрального клапана и обструкцией исходного тракта левого желудочка, такой как стеноз аорты или гипертрофическая кардиомиопатия.

Нарушение функций почек

При нарушении функции почек(клиренс креатинина <80 мл/хв) начальную дозу лизиноприлу необходимо корректировать в зависимости от клиренса креатинина пациента, а потом - в зависимости от реакции пациента на лечение. У таких пациентов необходимо вести наблюдение по содержанию калия и креатинина в плазме крови.

У пациентов с сердечной недостаточностью артериальная гипотензия после начала лечения ингибиторами АПФ может привести к еще большему расстройству функций почек. У таких пациентов возможное развитие острой почечной недостаточности, как правило, оборотной.

У некоторых пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или со стенозом артерии единственной почки, которые получали ингибиторы АПФ, возможное повышение концентрации мочевины крови и креатинина плазмы крови, как правило, оборотное потом отмены препарата, потому применение лизиноприлу противопоказано для таких пациентов. При наличии у пациента также реноваскулярной гипертензии существует повышенный риск развития тяжелой артериальной гипотензии и почечной недостаточности. Лечение этих пациентов необходимо начинать с низких доз при тщательном медицинском надзоре и осторожно титровать дозу. Поскольку лечение диуретиками может содействовать развитию отмеченных выше состояний, их приложения следует прекратить, при этом функции почек следует контролировать на протяжении первых недель терапии лизиноприлом.

У некоторых пациентов с артериальной гипертензией без выраженных проявлений реноваскулярних заболеваний наблюдалось повышение в крови концентрации мочевины и плазменного креатинина, в большинстве случаев - минимальное или транзиторное, вираженише при одновременном применении лизиноприлу и диуретика и характернее всего для пациентов с предыдущим поражением почек. Подобное состояние может требовать снижения дозы та/або прекращения применения диуретика та/або лизиноприлу.

При остром инфаркте миокарда не следует начинать лечения лизиноприлом пациентов с выраженным нарушением функций почек(уровень креатинина в плазме крови выше 177 мкмоль/л та/або протеинурия больше 500 мг/сутки). Если на фоне лечения лизиноприлом развивается нарушение функций почек(концентрация креатинина плазмы крови превышает 265 мкмоль/л или вдвое превышает значение к началу лечения), применения лизиноприлу необходимо отменить.

Протеинурия

Известно о редких случаях протеинурии у пациентов, особенно при снижении функции почек или после высоких доз лизиноприлу. В случае клинически значимой протеинурии(свыше 1 г/сутки) лизиноприл следует применять лишь после оценки пользы от лечения и потенциального риска и при постоянном мониторинге клинических и биохимических параметров пациента.

Гиперчувствительность/ангионевротический отек

Сообщали об одиночных случаях развития ангионевротического отека лица, конечностей, губ, языка, голосовых связок та/або гортанях у пациентов, которые получали лечение ингибиторами АПФ, включая лизиноприл. Данные явления могут развиться на любом этапе лечения. В этом случае следует немедленно отменить лизиноприл и установить соответствующий надзор, чтобы убедиться в полном исчезновении симптомов к выписке пациента. Даже в тех случаях, когда имеет место только отек языка без развития нарушения дыхания, может понадобиться длительное наблюдение за пациентом, поскольку терапии антигистаминными и кортикостероидными препаратами может быть недостаточно.

Очень редко сообщали о летальных случаях ангионевротического отека в результате отека гортани или отека языка. В случаях, когда развивается отек языка, голосовой щели или гортани, что с большой вероятностью может повлечь обструкцию дыхательных путей, следует немедленно начинать соответствующую неотложную терапию. Она может включать назначение адреналина та/або поддержку проходности дыхательных путей пациента. Пациент должен находиться под пристальным медицинским надзором к полному и стойкому исчезновению симптомов.

При приеме ингибиторов АПФ частота возникновения ангионевротического отека у пациентов негроидной расы намного более высока сравнительно с пациентами других рас.

У пациентов, в анамнезе которых есть ангионевротический отек, не связанный с приемом ингибитора АПФ, может быть намного больший риск развития ангионевротического отека, если они получают ингибитор АПФ(см. раздел "Противопоказания").

Одновременное применение ингибиторов мишени рапамицину в клетках млекопитающих(mTOR) (например, сиролимус, ейлолимус, темсиролимус)

Пациенты, которые одновременно применяют ингибитор mTOR(например, сиролимус, везолимус, темиролимус) имеют повышенный риск развития ангионевротического отека(например, отек дыхательных путей или языка с нарушением или поражением дыхательных путей) (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Анафилактические реакции у пациентов, которые находятся на гемодиализе

Сообщали о высоком риске развития анафилактических реакций у пациентов, которым проводится гемодиализ через мембраны с высокой гидравлической проницаемостью(например, AN 69) с одновременной терапией ингибиторами АПФ. У таких пациентов следует рассмотреть использование другого типа диализной мембраны или назначения другой группы гипотензивных препаратов.

Анафілактоїдні реакции во время ЛНП аферезу

Анафілактоїдні реакции, которые угрожают жизни, редко случаются при аферези липопротеидов низкой плотности с применением сульфата декстрана и сопутствующим применением ингибитора АПФ. Этих реакций можно избежать путем временного прекращения приему ингибитора АПФ перед каждым аферезом.

Десенсибилизация

У пациентов, которые получают ингибиторы АПФ во время десенсибилизирующей терапии(например, ядом перепончатокрылых насекомых), развивается непрерывная анафилактическая реакция. У этих же пациентов такой реакции удавалось избежать, временно отказавшись от ингибиторов АПФ, но она появлялась опять при случайном повторном применении лизиноприлу.

Печеночная недостаточность

Изредка при лечении ингибиторами АПФ наблюдается синдром, который начинается холестатической желтухой или гепатитом и прогрессирует к внезапному и такого, что быстро развивается, некрозу печенки(иногда летального). Механизм этого синдрома неизвестен. Пациенты, в которых развилась желтуха или заметно повысились печеночные ферменты при приеме ингибиторов АПФ, должны прекратить прием лизиноприлу, и им необходимо назначить соответствующее лечение.

Нейтропения/агранулоцитоз

У пациентов, которые принимают ингибиторы АПФ, наблюдается нейтропения/агранулоцитоз, тромбоцитопения и анемия. Нейтропения возникает в редких случаях у пациентов с нормальной почечной функцией и без особенных факторов риска. Лізиноприл следует применять с особенной осторожностью пациентам с сосудистым коллагенозом, которые принимают иммунодепрессивные средства, аллопуринол, прокаинамид, или при наличии нескольких из этих факторов риска, особенно при предыдущем нарушении функции почек. У кое-кого из этих пациентов наблюдаются серьезные инфекции, которые иногда не реагируют на интенсивное применение антибиотиков. При применении лизиноприлу у таких пациентов рекомендуется регулярно контролировать лейкоцитарную формулу, а больных следует проинструктировать относительно необходимости сообщать своему врачу о любых признаках инфекции.

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы(РААС)

Существуют данные, что одновременное применение ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирену увеличивает риск развития гипотензии, гиперкалиемии и нарушения функции почек(в том числе острой почечной недостаточности). В связи с этим двойное блокирование с помощью ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирену не рекомендуется.

Если применение этих комбинаций считается абсолютно необходимым, такую терапию нужно проводить только под надзором специалиста и в условиях тщательного мониторинга функций почек, артериального давления и уровня электролитов. Ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II не следует применять из алискиреном пациентам с диабетической нефропатией(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Этнические отличия

Частота развития ангиневротичного отека на фоне применения ингибиторов АПФ более высока у чернокожих пациентов сравнительно с пациентами других рас. Как и в случае с другими ингибиторами АПФ, лизиноприл может менее эффективно снижать артериальное давление у чернокожих пациентов сравнительно с пациентами других рас, что, возможно, является следствием большей частоты низькорениновой гипертензии у этих пациентов.

Кашель

В связи с применением ингибиторов АПФ возникает кашель. Как правило, это непродуктивный и стойкий кашель, который исчезает потом отмены терапии. Кашель, вызванный ингибитором АПФ, нужно также учитывать при дифференцированном диагнозе кашля.

Хирургическое вмешательство/анестезия

При серьезном хирургическом вмешательстве или анестезии с применением средств, которые снижают артериальное давление, лизиноприл ингибуе образования ангиотензина II, который может привести к компенсаторной секреции ренину. Если артериальная гипотензия развивается в результате этого механизма, ее можно устранить физическим увеличением объема циркулирующей крови.

Гиперкалиемия

У некоторых пациентов, которые принимают ингибиторы АПФ, включая еналаприл, повышается уровень калия в плазме крови. Факторами риска развития гиперкалиемии являются: почечная недостаточность, ухудшение функции почек, век > 70 годы, сахарный диабет, интеркуррентные заболевания, в частности обезвоживание, острая декомпенсирована сердечная недостаточность, метаболический ацидоз, сопутствующее лечение калийзберигаючими диуретиками(например спиронолактоном, еплереноном, триамтереном или амилоридом), прием добавок калия или заменителей соли, которые содержат калий, сопутствующее лечение другими препаратами, которые вызывают повышение показателей плазменного калия(например гепарином, комбинацией триметоприм/сульфаметоксазол, известной, как ко-тримоксазол). Если одновременное применение лизиноприлу и любой из вышеуказанных препаратов будет признан целесообразным, нужен проводить регулярный мониторинг уровня плазменного калия.

Применение пациентам с сахарным диабетом

Необходимый тщательный контроль уровня сахара крови в первый месяц лечения ингибиторами АПФ у пациентов с сахарным диабетом, которые принимают пероральные сахароснижающие препараты или инсулин (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий".

Литий

Сочетание приема лития и еналаприлу, как правило, не рекомендуется (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий".

Беременность

Не следует начинать терапию ингибиторами АПФ в период беременности. Кроме случаев, когда продолжение лечения ингибитором АПФ считается необходимым, пациентки, которые планируют забеременеть, должны быть переведены на альтернативное гипотензивное средство с установленным профилем безопасности для применения в период беременности. При подтверждении беременности терапию ингибиторами АПФ необходимо немедленно прекратить и, в случае необходимости, начать лечение альтернативными средствами.

Связаны с амлодипином

Безопасность и эффективность применения амлодипину при гипертоническом кризису не установлена.

Применение пациентам с сердечной недостаточностью

Для пациентов с сердечной недостаточностью амлодипин следует применять с осторожностью. В длительном плацебо-контролируемом исследовании пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью(классу III и IV за классификацией Нью-йоркской кардиологической ассоциации, NYHA) в группе пациентов, которые получали амлодипин, отек легких регистрировался чаще, чем в группе пациентов, которые получали плацебо.

Блокаторы кальциевых каналов, в том числе амлодипин, следует с осторожностью назначать пациентам с застойной сердечной недостаточностью, поскольку они могут повышать риск сердечно-сосудистых событий и летальности в будущем.

Применение пациентам с печеночной недостаточностью

У пациентов с печеночной недостаточностью отмечаются удлинения периода полувыведения амлодипину и повышения значения AUC, однако соответствующие рекомендации относительно дозирования не разработаны. Поэтому применение амлодипину следует начинать с минимальной дозы в диапазоне дозирования, а начинать лечение и повышать дозу следует с осторожностью. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью могут понадобиться медленная титрация дозы и тщательный надзор за пациентами.

Применение пациентам с почечной недостаточностью

Таким пациентам амлодипин можно назначать в обычных дозах. Изменения концентраций амлодипину в плазме крови не коррелируют со степенью почечной недостаточности. Амлодипін не выводится с помощью диализа.

Применение пациентам пожилого возраста

Для пациентов пожилого возраста повышать дозу следует с осторожностью(см. раздел "Способ применения и дозы").

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность

Препарат противопоказано применять беременным и женщинам, которые планируют забеременеть(см. раздел "Противопоказания").

Опыт применения лизиноприлу и амлодипину беременным женщинам в адекватных контролируемых клинических исследованиях отсутствует. Однако применение обоих активных веществ не рекомендуется или противопоказано(информацию относительно активных веществ см. раздел "Состав").

Если во время лечения препаратом подтверждается беременность, его приложение необходимо немедленно прекратить, если необходимо − заменить другим лекарственным средством, разрешенным для применения беременным(см. раздел "Особенности применения").

Применения препарата не следует начинать в период беременности. Если продолжение лечения препаратом признано за необходимое, пациенток, которые планируют беременность, следует перевести на альтернативные гипотензивные средства с известным профилем безопасности применения в период беременности.

Применение лизиноприлу

Эпидемиологические данные о риске тератогенности, связанном с применением ингибиторов АПФ в I триместр беременности, не являются убедительными, однако некоторое увеличение риска не исключено. Если продолжение лечения ингибитором АПФ признано за необходимое, пациенток, которые планируют беременность, следует перевести на альтернативные гипотензивные средства с известным профилем безопасности применения в период беременности. При подтверждении беременности следует немедленно прекратить лечение ингибитором АПФ и, при необходимости, начать альтернативное лечение.

Известно, что применение ингибиторов АПФ в II и III триместрах беременности индуктирует фетотоксичнисть(снижение функции почек, маловодья, замедления окостенения костей черепа) и неонатальную токсичность(почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия). Если ингибитор АПФ применяли из II триместру беременности, рекомендуется ультразвуковое исследование функции почек и черепа. За новорожденными и грудными детьми, матери которых принимали ингибиторы АПФ, рекомендуется вести тщательный надзор для своевременного выявления артериальной гипотензии(см. разделы "Противопоказания" и "Особенности применения").

Применение амлодипину

Безопасность применения амлодипину для беременных женщин не установлена.

Известно, что в исследованиях на животных наблюдалась репродуктивная токсичность при применении высоких доз. Применение в период беременности амлодипину возможно лишь в случае отсутствия более безопасного альтернативного лечения, а также в случаях, когда само заболевание связано с большим риском для матери и плода.

Период кормления груддю

Препарат противопоказано применять в период грудного выкармливания(см. раздел "Противопоказания"). В связи с тем, что информация о применении лизиноприлу и амлодипину в период кормления груддю отсутствует, cлід применять альтернативные препараты с установленным профилем безопасности, особенно в случае грудного выкармливания новорожденного или недоношенного ребенка(см. раздел "Противопоказания").

Фертильность

Данные адекватных контролируемых клинических исследований о влиянии лизиноприлу и амлодипину на фертильность отсутствуют.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Препарат может ухудшить способность руководить автотранспортом или другими механизмами. Лізиноприл может повлечь головокружение, усталость, амлодипин - головокружение, головную боль, усталость, тошноту. Следует воздержаться от управления автотранспортом или другими механизмами, пока не будет выяснена индивидуальная реакция пациента на препарат.

Способ применения и дозы

Препарат предназначен для перорального приложения. Таблетки можно принимать независимо от приема еды.

Взрослые

Препарат применять в дозе 1 таблетка на сутки. При необходимости суточную дозу можно увеличить вдвое. Максимальная суточная доза - 2 таблетки.

Пациенты с нарушением функции печенки

Для определения оптимальной начальной дозы и пидтримуючеи дозы у пациентов с нарушением функции печенки титрования доз следует провести в индивидуальном порядке, используя отдельные компоненты препарата − лизиноприл и амлодипин. Четкие рекомендации относительно режима дозирования амлодипину для пациентов с нарушением функций печенки от легкого к умеренной степени не установлены, потому применение следует начинать с наименьшей рекомендованной дозы. Фармакокінетичних исследований амлодипину у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не проводили. Дозирование амлодипину для пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью следует начинать с наименьшей дозы и медленно титровать к оптимальной дозе.

Пациенты с нарушением функции почек

Для определения оптимальной начальной дозы и пидтримуючеи дозы у пациентов с нарушением функции почек титрования доз следует провести в индивидуальном порядке, используя отдельные компоненты препарата − лизиноприл и амлодипин.

Во время применения препарата следует проводить постоянный мониторинг функции почек, а также содержимому калия и натрия в плазме крови. В случае нарушения функций почек применения препарата следует прекратить и заменить терапией отдельными составляющими с соответствующими изменениями доз. Амлодипін не выводится при диализе.

Пациенты пожилого возраста

Изменения профиля эффективности или безопасности амлодипину или лизиноприлу в зависимости от возраста не наблюдалось. Для подбора оптимальной пидтримуючеи дозы у пациентов пожилого возраста титрования доз следует провести в индивидуальном порядке, используя свободную комбинацию лизиноприлу и амлодипину.

Деть.

Препарат не применять детям(в возрасте до 18 лет).

Передозировка

Связано с лизиноприлом

Даны о передозировке у человека ограничены.

Симптомы

Симптомы, связанные с передозировкой ингибиторами АПФ, могут проявляться артериальной гипотензией, циркуляторным шоком, нарушением электролитного баланса, почечной недостаточностью, гипервентиляцией, тахикардией, ускоренным сердцебиением, брадикардией, головокружением, тревожностью и кашлем.

Лечение

При передозировке рекомендуется внутривенное введение физраствора. В случае развития артериальной гипотензии следует положить пациента на спину. Можно также рассмотреть целесообразность инфузионного введения ангиотензина II та/або внутривенного введения катехоламинов. В случае, если прием препарата случился недавно, необходимо провести мероприятия для выведения лизиноприлу(например, вызывать блюет, промыть желудок, ввести сорбенты и натрию сульфат). Лізиноприл можно удалить из системного кровотока путем проведения гемодиализа(см. раздел "Особенности применения"). При развитии брадикардии, стойкой к медикаментозной терапии, показанная постановка искусственного водителя ритма. Необходимый постоянный контроль основных показателей жизнедеятельности, содержимого электролитов и концентрации креатинина в плазме крови.

Связано с амлодипином

Даны об умышленной передозировке у человека ограничены.

Симптомы

Передозировка может привести к чрезмерной периферической вазодилатации с рефлекторной тахикардией. Зарегистрирована также выраженная и длительная системная артериальная гипотензия, вплоть до шока с летальным следствием.

Лечение

При клинически значимой артериальной гипотензии в результате передозировки амлодипину необходимо проводить активные мероприятия по поддержке сердечно-сосудистой системы, включая частый контроль показателей сердечно-сосудистой и дыхательной систем, положить пациента на спину, подняв нижние конечности(выше председатели), и контролировать объем циркулирующей крови и диуреза.

Может нуждаться введение вазопресорив для возобновления сосудистого тонуса и артериального давления при условии отсутствия противопоказаний к их приложению. Внутривенное введение кальция глюконату может иметь позитивное влияние на обратное развитие эффектов, вызванных блокадой кальциевых каналов.

В некоторых случаях может быть эффективным промывание желудка. Известно, что в исследованиях с участием здоровых добровольцев прием активированного угля в интервале до 2 часов после приема 10 мг амлодипину уменьшил скорость всасывания амлодипину.

Поскольку амлодипин в значительной степени связывается с белками плазмы крови, диализ неэффективен.

Передозировка препаратом может привести к избыточной периферической вазодилатации с выраженной артериальной гипотензией и острой сосудистой недостаточностью, нарушений электролитного баланса, почечной недостаточности, гипервентиляции, тахикардии, ускоренного сердцебиения, брадикардии, головокружения, тревожности и кашля. Рекомендуется проведение симптоматического лечения(положить пациента на спину, наблюдение и, при необходимости, поддержка функций сердечно-сосудистой и дыхательной систем, артериального давления, объема циркулирующей крови и электролитного баланса, а также концентрации креатинина в плазме крови). В случае выраженной артериальной гипотензии необходимо положить пациента на спину, подняв нижние конечности на уровень выше председатели; если введение жидкости не дало достаточного результата, может нуждаться пидтримуюча терапия в виде введения периферических вазопресорив при условии отсутствия противопоказаний к их приложению. Можно также рассмотреть целесообразность инфузионного введения ангиотензина II. Внутривенное введение кальция глюконату может выявить позитивное влияние на обратное развитие эффектов, вызванных блокадой кальциевых каналов. Поскольку амлодипин всасывается медленно, в некоторых случаях может быть эффективным промывание желудка. Лізиноприл можно удалить из системного кровотока путем проведения гемодиализа. Применение высокопроточных полиакрилонитрилових мембран во время диализа не рекомендуется.

Побочные реакции

Побочные реакции, о которых сообщали, нижеприведены со следующей частотой: очень часто(≥ 1/10), часто(от ≥ 1/100 к < 1/10), нечасто(от ≥ 1/1000 до ≤ 1/100), редко(от ≥ 1/10000 до ≤ 1/1000), очень редко(≤ 1/10000), неизвестно(частоту нельзя определить по имеющимся данным).

Связаны с лизиноприлом

Со стороны крови и лимфатической системы :

редко - снижение уровня гемоглобина и гематокрита; очень редко - притеснение костно-мозгового кроветворения, анемия, тромбоцитопения, лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз, гемолитическая анемия, лимфаденопатия.

Со стороны иммунной системы:

очень редко - аутоимунни нарушение; неизвестно - анафилактическая/анафилактоидна реакция.

Со стороны метаболизма и алиментарные расстройства:

очень редко - гипогликемия.

Со стороны психики:

нечасто - изменения настроения, нарушения сна, галлюцинации; редко - спутывание сознания; неизвестно - депрессия.

Со стороны нервной системы:

часто - головная боль, головокружение; нечасто - вертиго, парестезии, нарушения вкусовых ощущений, нарушения равновесия, дезориентация; редко - нарушение обоняния; неизвестно - обморок.

Со стороны сердца:

нечасто - инфаркт миокарда, вероятно, на фоне чрезмерного снижения артериального давления у пациентов из группы высокого риска(см. раздел "Особенности применения"), ощущения усиленного сердцебиения, тахикардия.

Со стороны сосудов:

часто - ортостатические нарушения(включая артериальную гипотензию); нечасто - острое нарушение мозгового кровообращения(инсульт), вероятно, на фоне чрезмерного снижения артериального давления у пациентов из группы высокого риска(см. раздел "Особенности применения"), феномен Рейно.

Респираторные, торакальни и медиастинальные нарушения:

часто - кашель; нечасто - ринит; очень редко - бронхоспазм, синусит, глоссит, аллергический альвеолит/еозинофильна пневмония.

Со стороны пищеварительного тракта:

часто - диарея, блюет; нечасто - тошнота, абдоминальная боль, диспепсия; редко - сухость в рту, уменьшение аппетиту, изменения вкуса; очень редко - панкреатит, интестинальний ангионевротический отек, запор.

Со стороны гепатобилиарной системы:

очень редко - гепатит холестатический или гепатоцеллюлярный, желтуха, печеночная недостаточность(см. раздел "Особенности применения").

Со стороны кожи и подкожной клетчатки :

нечасто - высыпание, зуд; редко - крапивница, аллопеция, псориаз, реакции гиперчувствительности/ангионевротический отек лица, губ, языка, конечностей, голосовой щели та/або глотки(см. раздел "Особенности применения"); очень редко - усиление потовыделения, пузырчатка, токсичный эпидермальный некролиз(синдром Лайелла), синдром Стівенса-Джонсона, экссудативная мультиформна эритема, лимфоцитома кожи.

Сообщали о симптомокомплексе, который может включать один или несколько из следующих симптомов, : лихорадка, васкулит, миалгия, артралгия/артрит, позитивная реакция на антинуклеарные антитела(АНА), увеличение скорости оседания эритроцитов(СОЭ), эозинофилия и лейкоцитоз, кожные высыпания, фотосенсибилизация или другие изменения со стороны кожи.

Со стороны почек и сечевидильного тракта :

часто - дисфункция почек; редко - уремия, острая почечная недостаточность; очень редко - олигурия/анурия.

Со стороны эндокринной системы:

редко - неадекватная секреция антидиуретического гормона.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез :

нечасто - импотенция; редко - гинекомастия.

Общие нарушения и состояния в месте введения :

нечасто - повышенная утомляемость, астения.

Исследование:

нечасто - повышение концентрации мочевины, креатинина, ферментов печенки и калия в плазме крови; редко - повышение билирубина в плазме крови, гипонатриемия, протеинурия.

Связаны с амлодипином

Со стороны крови и лимфатической системы :

очень редко - лейкоцитопения, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы:

очень редко - аллергические реакции.

Со стороны метаболизма и алиментарные расстройства:

очень редко - гипергликемия.

Со стороны психики:

нечасто - депрессия, изменения настроения(включая тревожность), бессонницы; редко - спутывание сознания.

Со стороны нервной системы:

часто - сонливость, головокружение, головная боль(главным образом в начале лечения); нечасто - тремор, дисгевзия, синкопе, гипестезия, парестезия; очень редко - гипертонус, периферическая нейропатия; неизвестно - экстрапирамидные нарушения.

Со стороны органов зрения :

часто - нарушение зрения(включая диплопию).

Со стороны органов слуха и лабиринта :

нечасто - звон в ушах.

Со стороны сердца:

часто - усиленное сердцебиение; нечасто - аритмия(включая брадикардию, желудочковую тахикардию и мерцание передсердь); очень редко - инфаркт миокарда.

Со стороны сосудов:

часто - приливы; нечасто - артериальная гипотензия; очень редко - васкулит.

Респираторные, торакальни и медиастинальные нарушения:

часто - диспноэ; нечасто - кашель, ринит.

Со стороны пищеварительного тракта:

часто - боль в животе, тошнота, диспепсия, нарушение перистальтики кишечнику(включая диарею и запор); нечасто: блюет, сухость в рту; очень редко - панкреатит, гастрит, гиперплазия десен.

Со стороны гепатобилиарной системы:

очень редко - гепатиты, желтуха, повышение уровня печеночных ферментов(что чаще всего ассоциировалось с холестазом).

Со стороны кожи и подкожной тканей:

нечасто - аллопеция, пурпура, изменение расцветки кожи, повышенное потовыделение, зуд, сыпь, екзантема, крапивница; очень редко - ангионевротический отек, мультиформна эритема, ексфолиативний дерматит, синдром Стівенса-Джонсона, отек Квінке, фоточувствительность; неизвестно - токсичный эпидермальный некролиз.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной тканей:

часто - отекание голеней, судороги мышц; нечасто - артралгия, миалгия, боль в спине.

Со стороны почек и сечевидильного тракта :

нечасто - нарушение мочеотделения, никтурия, повышенная частота мочеиспускания.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез :

нечасто - импотенция, гинекомастия.

Общие нарушения и состояния в месте введения :

очень часто - отеки; часто - повышенная утомляемость, астения; нечасто - боль в груди, боль, недомогание.

Исследование.

нечасто - увеличение или уменьшение массы тела.

Сообщали об исключительных случаях развития экстрапирамидного синдрома.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях, которые возникли после регистрации лекарственного средства, являются чрезвычайно важными. Это дает возможность постоянно наблюдать за балансом пользу/риск лекарственного средства. Работникам системы здравоохранения просят сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему сообщений.

Срок пригодности

3 годы.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 ºC в сухом и недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 таблетки в блистере. 3 блистеры в картонной коробке.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

ЛАБОРАТОРИЯ БЕЙЛІ-КРЕАТ - ВЕРНУЙЄ/

LABORATOIRE BAILLY-CREAT - VERNOUILLET.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Шмен де Нуізмен, Льйо-ді ле 150 Арпен, ВЕРНУЙЄ, 28500, Франция/

Chemin de Nuisement, Lieu-dit les 150 Arpents, VERNOUILLET, 28500, France.

Заявитель.

УОРЛД МЕДИЦИН ЛТД/

WORLD MEDICINE LTD.