Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

РЕПАТА

(REPATHA®)

Состав

действующее вещество: еволокумаб;

Репата, 140 мг, раствор для инъекций в предварительно наполненном шприце

1 предварительно наполненный шприц содержит 140 мг еволокумабу в 1 мл раствора.

Репата, 140 мг, раствор для инъекций в предварительно наполненном шприце-ручке

1 предварительно наполненный шприц-ручка содержит 140 мг еволокумабу в 1 мл раствора.

Репата - это моноклональное антитело человека IgG2, который производится с использованием технологии рекомбинантной ДНК в клетках яичника китайского хомъячка(ЯКХ);

вспомогательные вещества: пролин, уксусная кислота ледяная, полисорбат 80, натрию гидроксид(для регулирования pH), вода для инъекций.

Врачебная форма

Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачная или опалесцентна жидкость, бесцветная или желтоватого цвета, практически без частей.

Фармакотерапевтична группа

Ліпідомодифікувальні средства, простые. Другие липидомодификувальни средства.

Код АТХ C10AX13.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Механизм действия

Еволокумаб селективно связывается из пропротеинконвертазой 9-го субтилизин-кексинового типа(PCSK9) и ингибуе связывания циркулирующей PCSK9 с рецептором липопротеина низкой плотности(Р-ЛПНЩ) на поверхности клеток печенки, таким образом предотвращая PCSK9- опосредствованному распаду Р-ЛПНЩ. Повышение уровней Р-ЛПНЩ в печенке приводит к снижению сывороточной концентрации холестерина липопротеина низкой плотности(ХС-ЛПНЩ).

Фармакодинамічні свойства.

В клинических испытаниях лекарственное средство Репата снижало концентрации несвязанной PCSK9, ХС-ЛПНЩ, общего холестерина(ЗХ), аполипопротеину В(АпоВ), холестерину липопротеина невысокой плотности(ХС не-ЛПВЩ), ЗХ/ХС-ЛПВЩ, АпоВ/АпоА1, холестерину липопротеина очень низкой плотности(ХС-ЛПДНЩ), триглицеридов(ТГ) и липопротеина(а) [Лп(а)] но повышал холестерин липопротеидов высокой плотности(ХС-ЛПНЩ) и АпоА1 у пациентов с первичной гиперхолестеринемиею и смешанной дислипидемиею.

Однократный подкожный прием лекарственного средства Репата 140 мг или 420 мг приводил к максимальной супрессии циркулирующей несвязанной PCSK9 через 4 часы, что сопровождалось снижением ХС-ЛПНЩ, что достигал среднего самого низкого предела до 14 и 21 дня соответственно. Изменения концентрации несвязанной PCSK9 и сывороточного липопротеина были оборотными потом отмены лекарственного средства Репата. Ни одного увеличения концентрации несвязанной PCSK9 и ХС-ЛПНЩ сравнительно с начальным уровнем во время выведения еволокумабу не наблюдалось, что свидетельствует о том, что компенсаторные механизмы для повышения продуцирования PCSK9 и ХС-ЛПНЩ во время лечения не появляются.

Режимы подкожного приложения 140 мг каждые 2 недели и 420 мг один раз на месяц были эквивалентными за средним снижением ХС-ЛПНЩ(среднее значение на неделях 10 и 12), которое приводило к снижению от, - 72 к - 57 % от начального уровня сравнительно с плацебо. Лечение за помощью Репати привело к подобному снижению ХС-ЛПНЩ при применении в виде монотерапии или в комбинации с другой гиполипидемичной терапией. Эффект снижения ХС-ЛПНЩ является стабильным; самая длинная длительность терапии представляла 112 недель.

Клиническая эффективность при первичной гиперхолестеринемии и смешанной дислипидемии

Снижение уровня ХС-ЛПНЩ приблизительно от 55 % до 75 % с помощью лекарственного средства Репата достигалось уже на неделе 1 и поддерживалось в течение длительной терапии. В целом максимальный ответ достигался в течение 1-2 недель после введения дозы 140 мг каждые 2 недели и 420 мг 1 раз в месяц.

В 80-85 % всех пациентов, которые принимали одну из этих доз, лекарственное средство Репата демонстрировало снижение на ≥ 50 % уровня ХС-ЛПНЩ в среднем на неделях 10 и 12. До 99 % пациентов, которые принимали одну из этих доз лекарственного средства Репата, достигало концентрации ХС-ЛПНЩ < 2,6 ммоль/л, а до 95 % - достигали уровня ХС-ЛПНЩ < 1,8 ммоль/л в среднем на неделях 10 и 12.

Лекарственное средство Репата было эффективным во всех подгруппах сравнительно с плацебо и езетимибом, при этом между подгруппами существенных отличий, связанных, например, с возрастом, расой, статью, регионом, индексом массы тела, риском по Национальной образовательной программе из холестерина, курением, фактором риска ишемической болезни сердца(ІХС) на начальном этапе, семейным анамнезом ранней ІХС, статусом толерантности к глюкозе(например, сахарный диабет 2 типа, метаболический синдром или нет то, ни другое), артериальной гипертензией, дозой статину и интенсивностью, начальной несвязанной PCSK9, начальным уровнем ХС-ЛПНЩ и начальный уровень ТГ, не постеригалося.

Лекарственное средство Репата снижало уровни ХС-ЛПНЩ, ХС не-ЛПВЩ, АпоВ, ЗХ, Лп(а), ХС-ЛПДНЩ, ТГ, ЗХ/ХС-ЛПВЩ и АпоВ/АпоА1 и повышал уровни ХС-ЛПВЩ у пациентов со смешанной дислипидемиею.

Лекарственное средство Репата имело лучшие результаты сравнительно с езетимибом в снижении уровней ХС-ЛПНЩ, ЗХ, АпоВ, ХС не-ЛПВЩ, Лп(а), концентрации ЗХ/ХС-ЛПВЩ и АпоВ/АпоА1.

Комбинация из статином и статином с другими гиполипидемичними препаратами

LAPLACE - 2 - международное многоцентровое двойное слепое рандомизировано 12-недельное исследование при участии 1 896 пациентов с первичной гиперхолестеринемиею или смешанной дислипидемиею, которые в произвольном порядке были распределены между группами приема лекарственного средства Репата в комбинации из статинами(розувастатин, симвастатин или аторвaстатин). Лекарственное средство Репата сравнивали из плацебо в группах приема розувастатину и симвастатину и из плацебо и езетимибом в группе приема аторвaстатину.

Лекарственное средство Репата существенно снижало уровень ХС-ЛПНЩ от начального уровня к среднему значению на неделях 10 и 12 сравнительно с плацебо в группах приема розувастатину и симвастатину и сравнительно с плацебо и езетимибом в группе аторвaстатину(p < 0,001). Лекарственное средство Репата существенно снижало уровни ЗХ, АпоВ, ХС не-ЛПВЩ, ЗХ/ХС-ЛПВЩ, АпоВ/АпоА1, ХС-ЛПДНЩ, уровни ТГ и Лп(а), повышал уровень ХС-ЛПВЩ от начального уровня к среднему значению на неделях 10 и 12 сравнительно с плацебо в группах приема розувастатину и симвастатину(p < 0,05) и существенно снижал уровни ЗХ, АпоВ, ХС не-ЛПВЩ, ЗХ/ХС-ЛПВЩ, АпоВ/АпоА1 и Лп(а), сравнительно с плацебо и езетимибом в группе аторвaстатину(p < 0,001) (см. таблицы 1 и 2).

RUTHERFORD - 2 - международное многоцентровое двойное слепое рандомизировано плацебо-контролируемое 12-недельное исследование при участии 329 пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемиею, которые проходили гиполипидемичну терапию. Лекарственное средство Репата существенно снижало уровни ХС-ЛПНЩ от начального уровня к среднему значению на неделях 10 и 12 сравнительно с плацебо(p < 0,001). Лекарственное средство Репата существенно снижало уровни ЗХ, АпоВ, ХС не-ЛПВЩ, ЗХ/ХС-ЛПВЩ, АпоВ/АпоА1 ХС-ЛПДНЩ, ТГ и Лп(а) и повышал уровни ХС-ЛПВЩ и АпоА1 от начального уровня к среднему значению на неделях 10 и 12 сравнительно с плацебо(p < 0,05) (см. таблицу 1).

Таблица 1. Эффекты от лечения лекарственным средством Репата сравнительно с плацебо у пациентов с первичной гиперхолестеринемиею и смешанной дислипидемиею: среднее значение процентного изменения от начального уровня к среднему значению на неделях 10 и 12(%, Доверительный интервал(ДІ) 95 %)

Условные обозначения:

Q2W =3D 1 раз каждые 2 недели

QM =3D 1 раз в месяц

HMD =3D первичная гиперхолестеринемия и смешана дислипидемия

HeFH =3D гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия

а значение р < 0,05 сравнительно с плацебо

b значение р < 0,001 сравнительно с плацебо

Пациенты с непереносимостью статинив

GAUSS - 2 - международное многоцентровое двойное слепое рандомизировано езетиміб-контрольоване 12-недельное исследование при участии 307 пациентов, которые имели непереносимость статинив или не могли переносить эффективную дозу статину. Лекарственное средство Репата существенно снижало уровень ХС-ЛПНЩ сравнительно с езетимибом(p < 0,001). Лекарственное средство Репата существенно снижало уровни ЗХ, АпоВ, ХС не-ЛПВЩ, ЗХ/ХС-ЛПВЩ, АпоВ/АпоА1 и Лп(а) от начального уровня к среднему значению на неделях 10 и 12 сравнительно с езетимибом(p < 0,001) (см. таблицу 2).

Лечение при отсутствии статину

MENDEL - 2 - международное многоцентровое двойное слепое рандомизировано плацебо- и езетиміб-контрольоване 12-недельное исследование лекарственного средства Репата при участии 614 пациентов с первичной гиперхолестеринемиею и смешанной дислипидемиею. Лекарственное средство Репата существенно снижало уровень ХС-ЛПНЩ от начального уровня к среднему значению на неделях 10 и 12 сравнительно с плацебо и езетимибом(p < 0,001). Лекарственное средство Репата существенно снижало уровни ЗХ, АпоВ, ХС не-ЛПВЩ, ЗХ/ХС-ЛПВЩ, АпоВ/АпоА1 и Лп(а) от начального уровня к среднему значению на неделях 10 и 12 сравнительно с плацебо и езетимибом(p < 0,001) (см. таблицу 2).

Таблица 2. Эффекты от лечения лекарственным средством Репата сравнительно с езетимибом у пациентов с первичной гиперхолестеринемиею и смешанной дислипидемиею: среднее значение процентного изменения от начального уровня к среднему значению на неделях 10 и 12(%, ДІ 95 %)

Условные обозначения:

Q2W =3D 1 раз каждые 2 недели

QM =3D 1 раз в месяц

HMD =3D первичная гиперхолестеринемия и смешана дислипидемия

а значение р < 0,05 сравнительно с езетимибом

b значение р < 0,001 сравнительно с езетимибом

с номинальное значение р < 0,001 сравнительно с езетимибом

Длительная эффективность при первичной гиперхолестеринемии и смешанной дислипидемии

DESCARTES - международное многоцентровое двойное слепое рандомизировано плацебо-контролируемое 52-недельное исследование при участии 901 пациента с гиперлипидемией, которые применяли лишь диету, аторвaстатин или комбинацию аторвaстатину и езетимибу. Лекарственное средство Репата в дозе 420 мг 1 раз в месяц существенно снижал уровень ХС-ЛПНЩ от начального значения на неделе 52 сравнительно с плацебо(p < 0,001). Эффекты от лечения поддерживались в течение 1 года, что демонстрировалось снижением уровня ХС-ЛПНЩ с недели 12 до недели 52. Снижение уровня ХС-ЛПНЩ от начального значения на неделе 52 сравнительно с плацебо согласовалось в течение фоновой гиполипидемичной терапии, оптимизированной относительно ХС-ЛПНЩ и сердечно-сосудистого риска.

Лекарственное средство Репата существенно снижало уровни ЗХ, АпоВ, ХС не-ЛПВЩ, ЗХ/ХС-ЛПВЩ, АпоВ/АпоА1, ХС-ЛПДНЩ, ТГ и Лп(а) и повышал уровни ХС-ЛПВЩ и АпоА1 на неделе 52 сравнительно с плацебо(p < 0,001) (таблица 3).

Таблица 3. Эффекты от лечения лекарственным средством Репата сравнительно с плацебо у пациентов с первичной гиперхолестеринемиею и смешанной дислипидемиею: среднее значение процентного изменения от начального уровня до недели 52(%, ДІ 95 %)

Условные обозначения:

QM =3D 1 раз в месяц

а номинальное значение р < 0,001 сравнительно с плацебо

b значение р < 0,001 сравнительно с плацебо

OSLER и OSLER - 2 - два текущих рандомизированных контролируемых открытых расширенных исследование из оценки безопасности и эффективности лекарственного средства Репата при участии пациентов, которые завершили лечение в начальном исследовании. В каждом расширенном исследовании пациентов было в произвольном порядке распределено в соотношении 2: 1 в группы приема лекарственного средства Репата + стандартное лечение(группа приема еволокумабу) или лишь стандартного лечения(контрольная группа) в течение первого года исследования. В конце первого года(неделя 52 в исследовании OSLER и неделя 48 в исследовании OSLER - 2) пациенты могли продолжить участие в лечении лекарственным средством Репата, когда все пациенты могли получать незамаскированное лекарственное средство Репата в течение еще 4 годов(OSLER) или в 1 году(OSLER - 2).

Все в исследование OSLER было включено 1 324 пациенты. Лекарственное средство Репата в дозе 420 мг 1 раз в месяц существенно снижал уровень ХС-ЛПНЩ от начального значения на неделе 12 и недели 52 сравнительно с контролем(номинальное значение p < 0,001). Эффекты от лечения поддерживались в течение 124 недель, что демонстрировалось снижением уровня ХС-ЛПНЩ с недели 12 в начальном исследовании до недели 112 в открытом расширенном исследовании. Всего в исследование OSLER - 2 было включено 2 928 пациенты. Лекарственное средство Репата существенно снижало уровень ХС-ЛПНЩ от начального уровня на неделе 12 сравнительно с контролем(номинальное значение p < 0,001). Эффекты от лечения поддерживались, что демонстрировалось снижением уровня ХС-ЛПНЩ с недели 12 до недели 24 в открытом расширенном исследовании. Лекарственное средство Репата существенно снижало уровни ЗХ, АпоВ, ХС не-ЛПВЩ, ЗХ/ХС-ЛПВЩ, АпоВ/АпоА1, ХС-ЛПДНЩ, ТГ и Лп(а) и повышал уровни ХС-ЛПВЩ и АпоА1 от начального значения до недели 52 в исследовании OSLER и до недели 24 в исследовании OSLER - 2 сравнительно с контролем(номинальное значение p < 0,001). Уровень ХС-ЛПНЩ и другие параметры липидов возвращались к начальным значениям в течение 12 недель после прекращения приема лекарственного средства Репата в начале исследования OSLER или OSLER - 2 без проявления синдрома "рикошета".

TAUSSIG - текущее многоцентровое открыто 5-летнее расширенное исследование с оценки длительной безопасности и эффективности лекарственного средства Репата как дополнительной терапии до других гиполипидемичних препаратов при участии пациентов с тяжелой семейной гиперхолестеринемиею, включая гомозиготную семейную гиперхолестеринемию. Все в исследование TAUSSIG было включено 102 пациенты с тяжелой семейной гиперхолестеринемиею и 96 пациенты с гомозиготной семейной гиперхолестеринемиею. Всех пациентов в исследовании сначала лечили лекарственным средством Репата в дозе 420 мг 1 раз в месяц, за исключением пациентов, которые получали аферез на момент включения и начали лечение лекарственным средством Репата в дозе 420 мг 1 раз каждые 2 недели. Частоту приема лекарственного средства у пациентов, которые не получали аферез, можно было увеличить до 420 мг 1 раз каждые 2 недели на основании ответа уровней ХС-ЛПНЩ и PCSK9. Длительное применение лекарственного средства Репата демонстрировало стабильный эффект от лечения, которое подтверждалось снижением уровня ХС-ЛПНЩ у пациентов с тяжелой семейной гиперхолестеринемиею(таблица 4).

Изменения в других параметрах липидов(ЗХ, АпоВ, ХС не-ЛПВЩ, ЗХ/ХС-ЛПВЩ и АпоВ/АпоА1) также демонстрировали стабильный эффект от длительного приема лекарственного средства Репата у пациентов с тяжелой семейной гиперхолестеринемиею.

Таблица 4. Эффект лекарственного средства Репата на ХС-ЛПНЩ у пациентов с тяжелой семейной гиперхолестеринемиею: медианное значение процентного изменения от начального уровня до недели 36 ВРД

Условные обозначения:

ВРД =3D открыто расширенное исследование

N(n) =3D количество пациентов, которые поддаются оценке(N), и пациентов со значениями ЛПНЩ, которые наблюдались во время специального запланированного визита(n) в промежуточной анализируемой выборке пациентов с тяжелой семейной гиперхолестеринемиею

Клиническую значимость, включая длительную безопасность, стабильных очень низких уровней ХС-ЛПНЩ(а именно: < 0,65 ммоль/л [< 25 мг/дл]) еще не было установлено. Имеющиеся данные демонстрируют, что нет клинически значимой разницы между профилями безопасности у пациентов с уровнями ХС-ЛПНЩ < 0,65 ммоль/л и пациентов с высшими уровнями ХС-ЛПНЩ(см. раздел "Побочные реакции").

Клиническая эффективность при гомозиготной семейной гиперхолестеринемии

TESLA - международное многоцентровое двойное слепое рандомизировано плацебо-контролируемое 12-недельное исследование при участии 49 пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемиею в возрасте от 12 до 65 лет. Лекарственное средство Репата в дозе 420 мг 1 раз в месяц, как вспомогательная терапия к другим гиполипидемичних терапий(например, статини, секвестрант желчных кислот), существенно снижал уровни ХС-ЛПНЩ и АпоВ на неделе 12 сравнительно с плацебо(p < 0,001) (таблица 5). Изменения в других параметрах липидов(ЗХ, ХС не-ЛПВЩ, ЗХ/ХС-ЛПВЩ и АпоВ/АпоА1) также демонстрировали эффект от лечения лекарственным средством Репата у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемиею.

Таблица 5. Эффекты от лечения лекарственным средством Репата сравнительно с плацебо у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемиею: среднее значение процентного изменения от начального уровня до недели 12(%, ДІ 95 %)

Условные обозначения:

HoFH =3D гомозиготная семейная гиперхолестеринемия

QM =3D 1 раз в месяц

а номинальное значение р < 0,001 сравнительно с плацебо

b значение р < 0,001 сравнительно с плацебо.

Длительная эффективность при гомозиготной семейной гиперхолестеринемии

В исследовании TAUSSIG длительное применение лекарственного средства Репата продемонстрировало стабильный эффект лечения, который подтверждался снижением уровня ХС-ЛПНЩ приблизительно от 20 % до 30 % у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемиею, которые не получали аферез, и приблизительно от 15 % до 25 % у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемиею, которые получали аферез(таблица 6). Изменения в других параметрах липидов(ЗХ, АпоВ, ХС не-ЛПВЩ, ЗХ/ХС-ЛПВЩ и АпоВ/АпоА1) также демонстрировали стабильный эффект длительного приема лекарственного средства Репата у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемиею. Снижение в уровне ХС-ЛПНЩ и изменения в других параметрах липидов в 13 пациентов-подростков(возрастом ≥ 12 и < 18 годы) с гомозиготной семейной гиперхолестеринемиею были сравнимыми со значениями в общей популяции пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемиею.

Таблица 6. Эффект лекарственного средства Репата на ХС-ЛПНЩ у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемиею: среднее значение процентного изменения от начального уровня до недели 36 ВРД

Условные обозначения:

ВРД =3D открыто расширенное исследование

N(n) =3D количество пациентов, которые поддаются оценке(N), и пациентов со значениями ЛПНЩ, которые наблюдались во время специального запланированного визита(n) в промежуточной анализируемой выборке пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемиею(HoFH).

Эффект лекарственного средства Репата на заболеваемость и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний еще не был продемонстрирован.

Деть

Европейское агентство лекарственных средств отказалось от права требовать выполнения обязательства подавать результаты исследований с лекарственным средством Репата во всех субпопуляциях детей для лечения смешанной дислипидемии.

Европейское агентство лекарственных средств отсрочило обязательство подавать результаты исследований с лекарственным средством Репата в одной или большую субпопуляцию детей для лечения повышенного уровня холестерина.

Имеются даны относительно применения лекарственного средства Репата детям ограничены. 14 пациенты-подростки возрастом ≥ 12 и < 18 годы с гомозиготной семейной гиперхолестеринемиею было включено в клинические исследования. Ни одной общей разницы в безопасности или эффективности между пациентами-подростками и взрослыми с гомозиготной семейной гиперхолестеринемиею не наблюдалось.

Информация о применении детям приведена в разделе "Способ применения и дозы".

Фармакокинетика.

Абсорбция и распределение

После однократного подкожного введения 140 мг или 420 мг лекарственного средства Репата здоровым взрослым медианные пиковые концентрации в сыворотке достигались через 3-4 дни. Применение однократной подкожной дозы 140 мг вызывало среднее значение(СКВ) Cmax 13,0(10,4) мкг/мл и среднее значение(СКВ) AUClast 96,5(78,7) добу-мкг/мл. Применение однократной подкожной дозы 420 мг вызывало среднее значение(СКВ) Cmax 46,0(17,2) мкг/мл и среднее значение(СКВ) AUClast 842(333) добу-мкг/мл. 3 подкожные дозы 140 мг были биоэквивалентными 1 подкожной дозе 420 мг. Абсолютная биодоступность после подкожного введения дозы представляла 72 % от фармакокинетичних моделей. После однократной внутривенной дозы 420 мг лекарственного средства Репата средний(СКВ) объем распределения в равновесном состоянии представлял 3,3(0,5) л, что свидетельствовало о том, что еволокумаб имеет ограниченное распределение в тканях.

Биотрансформация

Лекарственное средство Репата состоит лишь из аминокислот и углеводов, как естественный иммуноглобулин, и вряд ли будет выводиться через метаболические механизмы печенки. Ожидается, что его метаболизм и выведение будут осуществляться путем разложения на небольшие пептиды и отдельные аминокислоты.

Выведение

Считается, что еволокумаб имеет эффективный период полувыведения от 11 до 17 дней.

У пациентов с первичной гиперхолестеринемиею или смешанной дислипидемиею, что принимают визгу дозу статину, системное влияние еволокумабу было немного ниже, чем у пациентов, которые принимали низкую или среднюю дозу статину(соотношение AUClast 0,74 [90 % ДІ 0,29; 1,9]). Повышение приблизительно на 20 % клиренсу частично опосредствовано статинами, что увеличивало концентрацию PCSK9, но не влияло негативно на фармакодинамичний эффект еволокумабу на липиды. Фармакокінетичний анализ популяции не указывал на существенную разницу в сывороточных концентрациях еволокумабу у пациентов с гиперхолестеринемиею(несемейной гиперхолестеринемиею или семейной гиперхолестеринемиею), что одновременно принимали статини.

Линейность/нелинейность

После однократной внутривенной дозы 420 мг средний(СКВ) системный клиренс представлял 12(2) мл/часами В клинических исследованиях с многократным подкожным введением дозы в течение 12 недель дозопропорцийне увеличения экспозиции наблюдались при применении дозы 140 мг и больше. Приблизительно 2-3-кратная кумуляция наблюдалась при минимальных сывороточных концентрациях [Cmin(СКВ) 7,21(6,6)] после введения доз 140 мг каждые 2 недели или после введения 420 мг доз 1 раз в месяц [Cmin(СКВ) 11,2(10,8)], сывороточные минимальные концентрации приближались к равновесному состоянию через 12 недели после введения дозы.

Часозалежні изменения не наблюдались в сывороточных концентрациях в течение периода 124 недели.

Нарушение функции почек

Для пациентов с нарушением функции почек легкой или средней степени корректировки дозы не нужно. Фармакокінетичний анализ популяции интегрированных данных из клинических исследований лекарственного средства Репата не выявил разницу в фармакокинетике еволокумабу у пациентов с нарушением функции почек легкой или средней степени сравнительно с пациентами, которые не имеют нарушения функции почек. Лекарственное средство Репата не изучалось у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени(см. раздел "Особенности применения").

Нарушение функции печенки

У пациентов с нарушением функции печенки легкой степени(класс А за шкалой Чайлда - Пью) корректировки дозы не нужно. Однократные подкожные дозы 140 мг лекарственного средства Репата изучали в 8 пациентов с нарушением функции печенки легкой степени, 8 пациенты с нарушением функции печенки средней степени и 8 здоровые участники. Экспозиция еволокумабу у пациентов с нарушением функции печенки была приблизительно на 40-50 % меньше сравнительно со здоровыми участниками. Однако начальные уровни PCSK9 и степень и динамика нейтрализации PCSK9 были подобными среди пациентов с нарушением функции печенки легкой или средней степени и у здоровых добровольцев. Это обусловило подобную динамику и степень абсолютного снижения уровня ХС-ЛПНЩ. Лекарственное средство Репата не изучалось у пациентов с нарушением функции печенки тяжелой степени(класс С за шкалой Чайлда - Пью) (см. раздел "Особенности применения").

Масса тела

Масса тела была существенной ковариатой в фармакокинетичному анализе популяции, которая влияла на минимальные концентрации еволокумабу, однако влияния на снижение уровня ХС-ЛПНЩ не было. После многократного подкожного введения 140 мг каждые 2 недели минимальные концентрации на 12 неделе были на 147 % больше и на 70 % ниже у пациентов весом 69 кг и 93 кг соответственно, чем у типичного пациента весом 81 кг. Меньшее влияние массы тела наблюдалось при многократном подкожном введении месячных доз еволокумабу 420 мг.

Другие особенные группы пациентов

Фармакокінетичні анализы популяции свидетельствуют о том, что корректировка дозы по возрасту, расой или статью не нужны. На фармакокинетику еволокумабу влияла масса тела без любого существенного эффекта на снижение уровня ХС-ЛПНЩ. Поэтому корректировка дозы в зависимости от массы тела не нужна.

Клинические характеристики

Показание

Гіперхолестеринемія и смешана дислипидемия

Лекарственное средство Репата показано для взрослых с первичной гиперхолестеринемиею(гетерозиготной семейной и несемейной) или смешанной дислипидемиею как вспомогательная терапия к диете:

· в комбинации из статином или статином и другими гиполипидемичними терапиями для пациентов, которые не способны достичь нужных уровней ХС-ЛПНЩ при максимальной переносимой дозе статину, или

· отдельно или в комбинации с другими гиполипидемичними терапиями для пациентов, которые имеют непереносимость статинив или для каких статини противопоказанные.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия

Лекарственное средство Репата показано для взрослых и подростков в возрасте от 12 лет с гомозиготной семейной гиперхолестеринемиею в комбинации с другими гиполипидемичними терапиями.

Эффект Репати на заболеваемость и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний еще не было определено.

Противопоказание

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ, указанных в разделе "Состав".

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Формальные исследования взаимодействия с другими лекарственными средствами для лекарственного средства Репата не проводились.

Фармакокінетичну взаимодействую между статинами и еволокумабом оценивали в клинических исследованиях лекарственного средства Репата. Повышение клиренса еволокумабу приблизительно на 20 % наблюдалось у пациентов, которые одновременно принимали статини. Такой повышенный клиренс частично опосредствован статинами, которые повышают концентрацию пропротеинконвертази 9-го субтилизин-кексинового типа(PCSK9), что негативно не влияло на фармакодинамичний эффект еволокумабу на липиды. Корректировка дозы статину при применении в комбинации с лекарственным средством Репата не нужна.

Никакие исследования фармакокинетичной и фармакодинамичной взаимодействия между лекарственным средством Репата и гиполипидемичними лекарственными средствами, другими, чем статини и езетимиб, не проводились.

Особенности применения

Нарушение функции почек

Применение лекарственного средства у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени(что определяется как рШКФ < 30 мл/хв/1,73 м2) не исследовалось. Лекарственное средство Репата следует с осторожностью применять пациентам с нарушением функции почек тяжелой степени.

Нарушение функции печенки

У пациентов с нарушением функции печенки средней степени наблюдалось уменьшение общей экспозиции еволокумабу, что может уменьшить эффект на снижение уровня ХС-ЛПНЩ. Поэтому для таких пациентов нужен тщательный мониторинг.

Применение лекарственного средства у пациентов с нарушением функции печенки тяжелой степени(класс С за шкалой Чайлда - Пью) не исследовалось(см. раздел "Фармакокинетика"). Лекарственное средство Репата следует с осторожностью применять пациентам с нарушением функции печенки тяжелой степени.

Сухой натуральный каучук

Репата, 140 мг, раствор для инъекций в предварительно наполненном шприце

Колпачок иглы стеклянного предварительно наполненного шприца изготовлен из сухого натурального каучука(производной латекса), который может вызывать аллергические реакции.

Репата, 140 мг, раствор для инъекций в предварительно наполненном шприце-ручке

Колпачок иглы предварительно наполненного шприца-ручки изготовлено из сухого натурального каучука(производной латекса), который может вызывать аллергические реакции.

Содержимое натрия

Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрию(23 мг) на дозу, то есть по существу он "не содержит натрия".

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность.

Данных о применении лекарственного средства Репата беременным женщинам очень мало.

Исследования на животных не указывают на прямые или непрямые эффекты относительно репродуктивной токсичности.

Лекарственное средство Репата не следует применять во время беременности, если только клиническое состояние женщины не требует лечения еволокумабом.

Кормление груддю.

Неизвестно, или выделяется еволокумаб с молоком человека.

Риск для младенца/ребенка, которого кормят груддю, исключить нельзя.

Следует принять решение относительно того, или прекратить кормить груддю, или прекратить/воздержаться от терапии лекарственным средством Репата, принимая во внимание пользу от кормления груддю для ребенка и пользу от терапии для женщины.

Репродуктивная функция.

Нет данных об эффекте еволокумабу на репродуктивную функцию человека. Исследования на животных не указывали ни на какие эффекты на конечные точки фертильности на площади под кривой концентрация/время(AUC) при уровнях экспозиции намного больше, чем у пациентов, которые принимают еволокумаб в дозе 420 мг 1 раз в месяц.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Нет сведений о случаях влияния лекарственного средства Репата на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Подкожное приложение.

Лекарственное средство Репата предназначено для подкожного введения в область живота, бедра или верхней части руки. Места введения следует дежурить; инъекции не следует делать в участки кожи с болевыми ощущениями, кровоподтеками, покраснением или уплотнением. Лекарственное средство Репата не следует вводить внутривенно или внутримышечно.

Репата, 140 мг, раствор для инъекций в предварительно наполненном шприце

Дозу 420 мг 1 раз в месяц или каждые 2 недели следует вводить, используя 3 предварительно наполненных шприцы друг за другом в течение 30 минут.

Репата, 140 мг, раствор для инъекций в предварительно наполненном шприце-ручке

Дозу 420 мг 1 раз в месяц или каждые 2 недели следует вводить, используя 3 предварительно наполненные шприцы-ручки друг за другом в течение 30 минут.

Лекарственное средство Репата предназначено для самостоятельного введения пациентами после надлежащей учебы. Лекарственное средство Репата может также вводиться другим лицом, которое прошло учебу из введения лекарственного средства.

Лекарственное средство предназначено только для одноразового использования.

См. также раздел "Особенные предостережения относительно применения и утилизации".

Дозы.

Перед началом применения лекарственного средства Репата следует исключить вторичные причины гиперлипидемии или смешанной дислипидемии(например, нефротичний синдром, гипотиреоз).

Первичная гиперхолестеринемия и смешана дислипидемия у взрослых

Рекомендованная доза лекарственного средства Репата представляет 140 мг каждые 2 недели или 420 мг 1 раз в месяц; обе дозы являются клинически эквивалентными.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия у взрослых и подростков в возрасте от 12 лет

Начальная рекомендованная доза представляет 420 мг 1 раз в месяц. Через 12 недели лечения частоту приема лекарственного средства можно увеличить до 420 мг 1 раз каждые 2 недели, если клинически значимого ответа достигнуто не было. Пациенты, которые получают аферез, могут начинать лечения из 420 мг каждые 2 недели, чтобы лечение отвечало графику аферезу.

Пациенты с нарушением функции почек

Корректировка дозы у пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени не нужно, для пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени(рШКФ < 30 мл/хв/1,73 м2) см. раздел "Особенности применения".

Пациенты с нарушением функции печенки

Корректировка дозы у пациентов с нарушением функции печенки легкой степени не нужно, для пациентов с нарушением функции печенки средней и тяжелой степени см. раздел "Особенности применения".

Пациенты пожилого возраста(возрастом ≥ 65 годы)

Для пациентов пожилого возраста корректировки дозы не нужно.

Особенные предостережения относительно применения и утилизации.

Перед применение раствор следует осмотреть. Не вводите раствор, если он содержит частицы или является мутным или обесцвеченным. Ради избежания неприятных ощущений в месте введения доведите лекарственное средство до комнатной температуры(до 25 °C) перед введением. Следует ввести все содержимое.

Неиспользованное лекарственное средство или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Введение лекарственного средства.

Репата, предварительно наполненный шприц одноразового использования

Репата, предварительно наполненный шприц-ручка одноразового использования SureClick

Деть.

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Репата детям(в возрасте до 18 лет) за показанием первичная гиперхолестеринемия и смешана дислипидемия не устанавливались. Нет никаких данных. Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Репата детям в возрасте до 12 лет за показанием гомозиготная семейная гиперхолестеринемия не устанавливались. Нет никаких данных.

Передозировка

Никакие побочные реакции не наблюдались в исследованиях на животных при экспозициях, что почти в 300 разы превышали экспозиции у пациентов, которые принимают лекарственное средство Репата в дозе 420 мг 1 раз в месяц.

Специфического лечения передозировки лекарственным средством Репата нет. В случае передозировки пациента следует лечить симптоматически и принять поддерживающие меры, если необходимо.

Побочные реакции

Самыми частыми побочными реакциями во время опорных исследований первичной гиперхолестеринемии и смешанной дислипидемии, в рекомендованных дозах, были ринофарингит(4,8 %), инфекция верхних дыхательных путей(3,2 %), боль в спине(3,1 %), артралгия(2,2 %), грипп(2,3 %) и тошнота(2,1 %). Профиль безопасности в популяции с гомозиготной семейной гиперхолестеринемиею согласовался с профилем, который наблюдался в популяции с первичной гиперхолестеринемиею и смешанной дислипидемиею.

Побочные реакции, о которых сообщалось в опорных контролируемых клинических исследованиях при участии пациентов с первичной гиперхолестеринемиею, смешанной дислипидемиею и гомозиготной семейной гиперхолестеринемиею, классифицированы за системами органов и частотой в таблице 7 ниже с использованием такого условного разделения: очень часто(≥ 1/10), часто(≥ 1/100 и < 1/10), нечасто(≥ 1/1 000 и < 1/100), редко(≥ 1/10 000 и < 1/1 000) и очень редко(< 1/10 000).

Таблица 7. Побочные реакции при применении лекарственного средства Репата

1Див. раздел "Описание отдельных побочных реакций".

Описание отдельных побочных реакций.

Реакции в месте введения

Наиболее частыми реакциями в местах введения были покраснения в месте введения, боль в месте введения и образования кровоподтеков в месте введения.

Деть

Опыт применения лекарственного средства Репата детям ограничен. В клинические исследования было включено 14 пациенты возрастом ≥ 12 и < 18 годы с гомозиготной семейной гиперхолестеринемиею. Разницы в безопасности между пациентами-подростками и взрослыми с гомозиготной семейной гиперхолестеринемиею не наблюдалось.

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Репата детям с первичной гиперхолестеринемиею и смешанными дислипидемиею не устанавливались.

Пациенты пожилого возраста

Хотя у пациентов в возрасте от 75 лет проблемы безопасности не наблюдались, данные относительно этой вековой подгруппы ограничены.

Из общего количества 6 026 пациенты в клинических исследованиях лекарственного средства Репата, 1 779(30 %) были возрастом ≥ 65 годы, тогда как 223(4 %) были возрастом ≥ 75 годы. Между этими пациентами и младшими пациентами ни одной общей разницы в безопасности или эффективности не наблюдалось.

Иммуногенность

В клинических исследованиях 0,1 % пациенты(7 из 4 846 пациентов с первичной гиперлипидемией и смешанной дислипидемиею и 0 из 80 пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемиею), которым была введена по крайней мере одна доза лекарственного средства Репата, имели позитивный результат испытания на выработку связывающих антител(4 из этих пациентов имели транзиторные антитела). Пациенты, которые имели позитивную реакцию сыворотки крови на связывающие антитела, дальше оценивались на нейтрализующие антитела, и ни один из пациентов не имел позитивного результата испытания на нейтрализующие антитела. Присутствие анти-еволокумаб-зв'язуючих антител не влияло на фармакокинетичний профиль, клинический ответ или безопасность лекарственного средства Репата.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства. Это позволяет постоянно контролировать соотношение польза/риск лекарственного средства. Обращаемся к работникам здравоохранения с просьбой сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях согласно действующему законодательству в сфере фармаконагляду.

Срок пригодности

2 годы.

Условия хранения

Хранить в холодильнике(2-8 °C). Не замораживать.

Хранить в оригинальной картонной упаковке для защиты от света.

После вынимания из холодильника лекарственное средство Репата можно хранить при комнатной температуре(до 25 °C) в оригинальной картонной упаковке в течение 1 месяца.

Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость

При отсутствии исследований совместимости это лекарственное средство не следует смешивать с другими лекарственными средствами.

Упаковка

Репата, 140 мг, раствор для инъекций в предварительно наполненном шприце

По 1 мл раствора в одноразовом предварительно наполненном шприце одноразового использования, изготовленном из стекла И типа, с иглой из нержавеющей стали 27-го калибра.

Колпачок иглы предварительно наполненного шприца изготовлен из сухого натурального каучука(производной латекса, см. раздел "Особенности применения").

По 1 предварительно наполненному шприцу в блистере, по 1 блистеру в картонной коробке.

Репата, 140 мг, раствор для инъекций в предварительно наполненном шприце-ручке

По 1 мл раствора в одноразовом предварительно наполненном шприце-ручке одноразового использования, изготовленному из стекла И типа, с иглой из нержавеющей стали 27-го калибра.

Колпачок иглы предварительно наполненного шприца-ручки изготовлено из сухого натурального каучука(производной латекса, см. раздел "Особенности применения").

По 1 или по 2 предварительно наполненные шприцы-ручки в картонной коробке.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

Амджен Европа Б.В.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Мінервум 7061, 4817 ZK, Бреда, Нидерланды.

Производитель

Амджен Текнолоджі(Айеленд) Анлімітед Компані.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Поттере Роуд, Дан Лері, Ко. Дублин, Ирландия.