Інструкція по застосуванню

для медичного застосування лікарського засобу

РЕПАТА

(REPATHA®)

Склад

діюча речовина: еволокумаб;

Репата, 140 мг, розчин для ін'єкцій у попередньо наповненому шприці

1 попередньо наповнений шприц містить 140 мг еволокумабу в 1 мл розчину.

Репата, 140 мг, розчин для ін'єкцій у попередньо наповненому шприці-ручці

1 попередньо наповнений шприц-ручка містить 140 мг еволокумабу в 1 мл розчину.

Репата - це моноклональне антитіло людини IgG2, що виробляється з використанням технології рекомбінантної ДНК у клітинах яєчника китайського хом'ячка (ЯКХ);

допоміжні речовини: пролін, оцтова кислота льодяна, полісорбат 80, натрію гідроксид (для регулювання pH), вода для ін'єкцій.

Лікарська форма

Розчин для ін'єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозора або опалесцентна рідина, безбарвна або жовтуватого кольору, практично без часток.

Фармакотерапевтична група

Ліпідомодифікувальні засоби, прості. Інші ліпідомодифікувальні засоби.

Код АТХ C10AX13.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Еволокумаб селективно зв'язується з пропротеїнконвертазою 9-го субтилізин-кексинового типу (PCSK9) та інгібує зв'язування циркулюючої PCSK9 з рецептором ліпопротеїну низької щільності (Р-ЛПНЩ) на поверхні клітин печінки, таким чином запобігаючи PCSK9-опосередкованому розпаду Р-ЛПНЩ. Підвищення рівнів Р-ЛПНЩ у печінці призводить до зниження сироваткової концентрації холестерину ліпопротеїнів низької щільності (ХС-ЛПНЩ).

Фармакодинамічні властивості.

У клінічних випробуваннях лікарський засіб Репата знижував концентрації незв'язаної PCSK9, ХС-ЛПНЩ, загального холестерину (ЗХ), аполіпопротеїну В (АпоВ), холестерину ліпопротеїнів невисокої щільності (ХС не-ЛПВЩ), ЗХ/ХС-ЛПВЩ, АпоВ/АпоА1, холестерину ліпопротеїнів дуже низької щільності (ХС-ЛПДНЩ), тригліцеридів (ТГ) та ліпопротеїну(а) [Лп(а)] та підвищував холестерин ліпопротеїдів високої щільності (ХС-ЛПНЩ) та АпоА1 у пацієнтів з первинною гіперхолестеринемією та змішаною дисліпідемією.

Однократний підшкірний прийом лікарського засобу Репата 140 мг або 420 мг призводив до максимальної супресії циркулюючої незв'язаної PCSK9 через 4 години, що супроводжувалося зниженням ХС-ЛПНЩ, що досягав середньої найнижчої межі до 14 та 21 дня відповідно. Зміни концентрації незв'язаної PCSK9 та сироваткових ліпопротеїнів були оборотними після відміни лікарського засобу Репата. Жодного збільшення концентрації незв'язаної PCSK9 та ХС-ЛПНЩ порівняно з початковим рівнем під час виведення еволокумабу не спостерігалося, що свідчить про те, що компенсаторні механізми для підвищення продукування PCSK9 та ХС-ЛПНЩ під час лікування не з'являються.

Режими підшкірного застосування 140 мг кожні 2 тижні та 420 мг один раз на місяць були еквівалентними за середнім зниженням ХС-ЛПНЩ (середнє значення на тижнях 10 та 12), що призводило до зниження від -72 до -57 % від початкового рівня порівняно з плацебо. Лікування за допомогою Репати призвело до подібного зниження ХС-ЛПНЩ при застосуванні у вигляді монотерапії або в комбінації з іншою гіполіпідемічною терапією. Ефект зниження ХС-ЛПНЩ є стабільним; найдовша тривалість терапії становила 112 тижнів.

Клінічна ефективність при первинній гіперхолестеринемії та змішаній дисліпідемії

Зниження рівня ХС-ЛПНЩ приблизно від 55 % до 75 % за допомогою лікарського засобу Репата досягалося вже на тижні 1 та підтримувалося протягом тривалої терапії. Загалом максимальна відповідь досягалася протягом 1-2 тижнів після введення дози 140 мг кожні 2 тижні та 420 мг 1 раз на місяць.

У 80-85 % всіх пацієнтів, що приймали одну з цих доз, лікарський засіб Репата демонстрував зниження на ≥ 50 % рівня ХС-ЛПНЩ у середньому на тижнях 10 та 12. До 99 % пацієнтів, що приймали одну з цих доз лікарського засобу Репата, досягали концентрації ХС-ЛПНЩ < 2,6 ммоль/л, а до 95 % - досягали рівня ХС-ЛПНЩ < 1,8 ммоль/л в середньому на тижнях 10 та 12.

Лікарський засіб Репата був ефективним в усіх підгрупах порівняно з плацебо та езетимібом, при цьому між підгрупами суттєвих відмінностей, пов'язаних, наприклад, з віком, расою, статтю, регіоном, індексом маси тіла, ризиком за Національною освітньою програмою з холестерину, палінням, фактором ризику ішемічної хвороби серця (ІХС) на початковому етапі, сімейним анамнезом ранньої ІХС, статусом толерантності до глюкози (наприклад, цукровий діабет 2 типу, метаболічний синдром або ні те, ні інше), артеріальною гіпертензією, дозою статину та інтенсивністю, початковою незв'язаною PCSK9, початковим рівнем ХС-ЛПНЩ та початковий рівень ТГ, не постерігалося.

Лікарський засіб Репата знижував рівні ХС-ЛПНЩ, ХС не-ЛПВЩ, АпоВ, ЗХ, Лп(а), ХС-ЛПДНЩ, ТГ, ЗХ/ХС-ЛПВЩ та АпоВ/АпоА1 та підвищував рівні ХС-ЛПВЩ у пацієнтів зі змішаною дисліпідемією.

Лікарський засіб Репата мав кращі результати порівняно з езетимібом у зниженні рівнів ХС-ЛПНЩ, ЗХ, АпоВ, ХС не-ЛПВЩ, Лп(а), концентрації ЗХ/ХС-ЛПВЩ та АпоВ/АпоА1.

Комбінація зі статином і статином з іншими гіполіпідемічними препаратами

LAPLACE-2 - міжнародне багатоцентрове подвійне сліпе рандомізоване 12-тижневе дослідження за участю 1 896 пацієнтів з первинною гіперхолестеринемією або змішаною дисліпідемією, яких у довільному порядку було розподілено між групами прийому лікарського засобу Репата у комбінації зі статинами (розувастатин, симвастатин або аторвaстатин). Лікарський засіб Репата порівнювали з плацебо у групах прийому розувастатину та симвастатину і з плацебо та езетимібом у групі прийому аторвaстатину.

Лікарський засіб Репата суттєво знижував рівень ХС-ЛПНЩ від початкового рівня до середнього значення на тижнях 10 та 12 порівняно з плацебо у групах прийому розувастатину та симвастатину та порівняно з плацебо та езетимібом у групі аторвaстатину (p < 0,001). Лікарський засіб Репата суттєво знижував рівні ЗХ, АпоВ, ХС не-ЛПВЩ, ЗХ/ХС-ЛПВЩ, АпоВ/АпоА1, ХС-ЛПДНЩ, рівні ТГ та Лп(а), підвищував рівень ХС-ЛПВЩ від початкового рівня до середнього значення на тижнях 10 та 12 порівняно з плацебо у групах прийому розувастатину та симвастатину (p < 0,05) і суттєво знижував рівні ЗХ, АпоВ, ХС не-ЛПВЩ, ЗХ/ХС-ЛПВЩ, АпоВ/АпоА1 та Лп(а), порівняно з плацебо та езетимібом у групі аторвaстатину (p < 0,001) (див. таблиці 1 та 2).

RUTHERFORD-2 - міжнародне багатоцентрове подвійне сліпе рандомізоване плацебо-контрольоване 12-тижневе дослідження за участю 329 пацієнтів з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією, що проходили гіполіпідемічну терапію. Лікарський засіб Репата суттєво знижував рівні ХС-ЛПНЩ від початкового рівня до середнього значення на тижнях 10 та 12 порівняно з плацебо (p < 0,001). Лікарський засіб Репата суттєво знижував рівні ЗХ, АпоВ, ХС не-ЛПВЩ, ЗХ/ХС-ЛПВЩ, АпоВ/АпоА1 ХС-ЛПДНЩ, ТГ та Лп(а) і підвищував рівні ХС-ЛПВЩ та АпоА1 від початкового рівня до середнього значення на тижнях 10 та 12 порівняно з плацебо (p < 0,05) (див. таблицю 1).

Таблиця 1. Ефекти від лікування лікарським засобом Репата порівняно з плацебо у пацієнтів з первинною гіперхолестеринемією та змішаною дисліпідемією: середнє значення процентної зміни від початкового рівня до середнього значення на тижнях 10 та 12 (%, Довірчий інтервал (ДІ) 95 %)

Умовні позначення:

Q2W =3D 1 раз кожні 2 тижні

QM =3D 1 раз на місяць

HMD =3D первинна гіперхолестеринемія та змішана дисліпідемія

HeFH =3D гетерозиготна сімейна гіперхолестеринемія

а значення р < 0,05 порівняно з плацебо

b значення р < 0,001 порівняно з плацебо

Пацієнти с непереносимістю статинів

GAUSS-2 - міжнародне багатоцентрове подвійне сліпе рандомізоване езетиміб-контрольоване 12-тижневе дослідження за участю 307 пацієнтів, які мали непереносимість статинів або не могли переносити ефективну дозу статину. Лікарський засіб Репата суттєво знижував рівень ХС-ЛПНЩ порівняно з езетимібом (p < 0,001). Лікарський засіб Репата суттєво знижував рівні ЗХ, АпоВ, ХС не-ЛПВЩ, ЗХ/ХС-ЛПВЩ, АпоВ/АпоА1 та Лп(а) від початкового рівня до середнього значення на тижнях 10 та 12 порівняно з езетимібом (p < 0,001) (див. таблицю 2).

Лікування за відсутності статину

MENDEL-2 - міжнародне багатоцентрове подвійне сліпе рандомізоване плацебо- та езетиміб-контрольоване 12-тижневе дослідження лікарського засобу Репата за участю 614 пацієнтів з первинною гіперхолестеринемією та змішаною дисліпідемією. Лікарський засіб Репата суттєво знижував рівень ХС-ЛПНЩ від початкового рівня до середнього значення на тижнях 10 та 12 порівняно з плацебо та езетимібом (p < 0,001). Лікарський засіб Репата суттєво знижував рівні ЗХ, АпоВ, ХС не-ЛПВЩ, ЗХ/ХС-ЛПВЩ, АпоВ/АпоА1 та Лп(а) від початкового рівня до середнього значення на тижнях 10 та 12 порівняно з плацебо та езетимібом (p < 0,001) (див. таблицю 2).

Таблиця 2. Ефекти від лікування лікарським засобом Репата порівняно з езетимібом у пацієнтів з первинною гіперхолестеринемією та змішаною дисліпідемією: середнє значення процентної зміни від початкового рівня до середнього значення на тижнях 10 та 12 (%, ДІ 95 %)

Умовні позначення:

Q2W =3D 1 раз кожні 2 тижні

QM =3D 1 раз на місяць

HMD =3D первинна гіперхолестеринемія та змішана дисліпідемія

а значення р < 0,05 порівняно з езетимібом

b значення р < 0,001 порівняно з езетимібом

с номінальне значення р < 0,001 порівняно з езетимібом

Тривала ефективність при первинній гіперхолестеринемії та змішаній дисліпідемії

DESCARTES - міжнародне багатоцентрове подвійне сліпе рандомізоване плацебо-контрольоване 52-тижневе дослідження за участю 901 пацієнта з гіперліпідемією, які застосовували лише дієту, аторвaстатин або комбінацію аторвaстатину та езетимібу. Лікарський засіб Репата у дозі 420 мг 1 раз на місяць суттєво знижував рівень ХС-ЛПНЩ від початкового значення на тижні 52 порівняно з плацебо (p < 0,001). Ефекти від лікування підтримувалися протягом 1 року, що демонструвалося зниженням рівня ХС-ЛПНЩ з тижня 12 до тижня 52. Зниження рівня ХС-ЛПНЩ від початкового значення на тижні 52 порівняно з плацебо узгоджувалося протягом фонової гіполіпідемічної терапії, оптимізованої щодо ХС-ЛПНЩ та серцево-судинного ризику.

Лікарський засіб Репата суттєво знижував рівні ЗХ, АпоВ, ХС не-ЛПВЩ, ЗХ/ХС-ЛПВЩ, АпоВ/АпоА1, ХС-ЛПДНЩ, ТГ та Лп(а) і підвищував рівні ХС-ЛПВЩ та АпоА1 на тижні 52 порівняно з плацебо (p < 0,001) (таблиця 3).

Таблиця 3. Ефекти від лікування лікарським засобом Репата порівняно з плацебо у пацієнтів з первинною гіперхолестеринемією та змішаною дисліпідемією: середнє значення процентної зміни від початкового рівня до тижня 52 (%, ДІ 95 %)

Умовні позначення:

QM =3D 1 раз на місяць

а номінальне значення р < 0,001 порівняно з плацебо

b значення р < 0,001 порівняно з плацебо

OSLER та OSLER-2 - два поточних рандомізованих контрольованих відкритих розширених дослідження з оцінки безпеки та ефективності лікарського засобу Репата за участю пацієнтів, які завершили лікування в початковому дослідженні. У кожному розширеному дослідженні пацієнтів було у довільному порядку розподілено у співвідношенні 2:1 у групи прийому лікарського засобу Репата + стандартне лікування (група прийому еволокумабу) або лише стандартного лікування (контрольна група) протягом першого року дослідження. Наприкінці першого року (тиждень 52 у дослідженні OSLER та тиждень 48 у дослідженні OSLER-2) пацієнти могли продовжити участь у лікуванні лікарським засобом Репата, коли всі пацієнти могли отримувати незамаскований лікарський засіб Репата протягом ще 4 років (OSLER) або 1 року (OSLER-2).

Усього в дослідження OSLER було включено 1 324 пацієнти. Лікарський засіб Репата у дозі 420 мг 1 раз на місяць суттєво знижував рівень ХС-ЛПНЩ від початкового значення на тижні 12 та тижні 52 порівняно з контролем (номінальне значення p < 0,001). Ефекти від лікування підтримувалися протягом 124 тижнів, що демонструвалося зниженням рівня ХС-ЛПНЩ з тижня 12 у початковому дослідженні до тижня 112 у відкритому розширеному дослідженні. Усього в дослідження OSLER-2 було включено 2 928 пацієнтів. Лікарський засіб Репата суттєво знижував рівень ХС-ЛПНЩ від початкового рівня на тижні 12 порівняно з контролем (номінальне значення p < 0,001). Ефекти від лікування підтримувалися, що демонструвалося зниженням рівня ХС-ЛПНЩ з тижня 12 до тижня 24 у відкритому розширеному дослідженні. Лікарський засіб Репата суттєво знижував рівні ЗХ, АпоВ, ХС не-ЛПВЩ, ЗХ/ХС-ЛПВЩ, АпоВ/АпоА1, ХС-ЛПДНЩ, ТГ та Лп(а) та підвищував рівні ХС-ЛПВЩ та АпоА1 від початкового значення до тижня 52 у дослідженні OSLER та до тижня 24 у дослідженні OSLER-2 порівняно з контролем (номінальне значення p < 0,001). Рівень ХС-ЛПНЩ та інші параметри ліпідів поверталися до початкових значень протягом 12 тижнів після припинення прийому лікарського засобу Репата на початку дослідження OSLER або OSLER-2 без прояву синдрому «рикошету».

TAUSSIG - поточне багатоцентрове відкрите 5-річне розширене дослідження з оцінки тривалої безпеки та ефективності лікарського засобу Репата як додаткової терапії до інших гіполіпідемічних препаратів за участю пацієнтів з тяжкою сімейною гіперхолестеринемією, включаючи гомозиготну сімейну гіперхолестеринемію. Усього в дослідження TAUSSIG було включено 102 пацієнти з тяжкою сімейною гіперхолестеринемією та 96 пацієнтів з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією. Усіх пацієнтів у дослідженні спочатку лікували лікарським засобом Репата у дозі 420 мг 1 раз на місяць, за винятком пацієнтів, які отримували аферез на момент включення і почали лікування лікарським засобом Репата у дозі 420 мг 1 раз кожні 2 тижні. Частоту прийому лікарського засобу у пацієнтів, що не отримували аферез, можна було збільшити до 420 мг 1 раз кожні 2 тижні на підставі відповіді рівнів ХС-ЛПНЩ та PCSK9. Тривале застосування лікарського засобу Репата демонструвало стабільний ефект від лікування, що підтверджувалося зниженням рівня ХС-ЛПНЩ у пацієнтів з тяжкою сімейною гіперхолестеринемією (таблиця 4).

Зміни в інших параметрах ліпідів (ЗХ, АпоВ, ХС не-ЛПВЩ, ЗХ/ХС-ЛПВЩ та АпоВ/АпоА1) також демонстрували стабільний ефект від тривалого прийому лікарського засобу Репата у пацієнтів з тяжкою сімейною гіперхолестеринемією.

Таблиця 4. Ефект лікарського засобу Репата на ХС-ЛПНЩ у пацієнтів з тяжкою сімейною гіперхолестеринемією: медіанне значення процентної зміни від початкового рівня до тижня 36 ВРД

Умовні позначення:

ВРД =3D відкрите розширене дослідження

N (n) =3D кількість пацієнтів, що піддаються оцінці (N), та пацієнтів зі значеннями ЛПНЩ, що спостерігалися під час спеціального запланованого візиту (n) у проміжній аналізованій вибірці пацієнтів з тяжкою сімейною гіперхолестеринемією

Клінічну значимість, включаючи тривалу безпеку, стабільних дуже низьких рівнів ХС-ЛПНЩ (а саме: < 0,65 ммоль/л [< 25 мг/дл]) ще не було встановлено. Наявні дані демонструють, що немає клінічно значимої різниці між профілями безпеки у пацієнтів з рівнями ХС-ЛПНЩ < 0,65 ммоль/л та пацієнтів з вищими рівнями ХС-ЛПНЩ (див. розділ «Побічні реакції»).

Клінічна ефективність при гомозиготній сімейній гіперхолестеринемії

TESLA - міжнародне багатоцентрове подвійне сліпе рандомізоване плацебо-контрольоване 12-тижневе дослідження за участю 49 пацієнтів з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією віком від 12 до 65 років. Лікарський засіб Репата у дозі 420 мг 1 раз на місяць, як допоміжна терапія до інших гіполіпідемічних терапій (наприклад, статини, секвестранти жовчних кислот), суттєво знижував рівні ХС-ЛПНЩ та АпоВ на тижні 12 порівняно з плацебо (p < 0,001) (таблиця 5). Зміни в інших параметрах ліпідів (ЗХ, ХС не-ЛПВЩ, ЗХ/ХС-ЛПВЩ та АпоВ/АпоА1) також демонстрували ефект від лікування лікарським засобом Репата у пацієнтів з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією.

Таблиця 5. Ефекти від лікування лікарським засобом Репата порівняно з плацебо у пацієнтів з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією: середнє значення процентної зміни від початкового рівня до тижня 12 (%, ДІ 95 %)

Умовні позначення:

HoFH =3D гомозиготна сімейна гіперхолестеринемія

QM =3D 1 раз на місяць

а номінальне значення р < 0,001 порівняно з плацебо

b значення р < 0,001 порівняно з плацебо.

Тривала ефективність при гомозиготній сімейній гіперхолестеринемії

У дослідженні TAUSSIG тривале застосування лікарського засобу Репата продемонструвало стабільний ефект лікування, що підтверджувався зниженням рівня ХС-ЛПНЩ приблизно від 20 % до 30 % у пацієнтів з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією, що не отримували аферез, та приблизно від 15 % до 25 % у пацієнтів з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією, що отримували аферез (таблиця 6). Зміни в інших параметрах ліпідів (ЗХ, АпоВ, ХС не-ЛПВЩ, ЗХ/ХС-ЛПВЩ та АпоВ/АпоА1) також демонстрували стабільний ефект тривалого прийому лікарського засобу Репата у пацієнтів з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією. Зниження в рівні ХС-ЛПНЩ та зміни в інших параметрах ліпідів у 13 пацієнтів-підлітків (віком ≥ 12 і < 18 років) з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією були порівнянними зі значеннями в загальній популяції пацієнтів з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією.

Таблиця 6. Ефект лікарського засобу Репата на ХС-ЛПНЩ у пацієнтів з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією: середнє значення процентної зміни від початкового рівня до тижня 36 ВРД

Умовні позначення:

ВРД =3D відкрите розширене дослідження

N (n) =3D кількість пацієнтів, що піддаються оцінці (N), та пацієнтів зі значеннями ЛПНЩ, що спостерігалися під час спеціального запланованого візиту (n) у проміжній аналізованій вибірці пацієнтів з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією (HoFH).

Ефект лікарського засобу Репата на захворюваність та смертність від серцево-судинних захворювань ще не було продемонстровано.

Діти

Європейське агентство лікарських засобів відмовилося від права вимагати виконання зобов'язання подавати результати досліджень з лікарським засобом Репата в усіх субпопуляціях дітей для лікування змішаної дисліпідемії.

Європейське агентство лікарських засобів відстрочило зобов'язання подавати результати досліджень з лікарським засобом Репата в одній або більше субпопуляції дітей для лікування підвищеного рівня холестерину.

Наявні дані щодо застосування лікарського засобу Репата дітям обмежені. 14 пацієнтів-підлітків віком ≥ 12 і < 18 років з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією було включено в клінічні дослідження. Жодної загальної різниці у безпеці або ефективності між пацієнтами-підлітками та дорослими з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією не спостерігалося.

Інформація про застосування дітям наведена в розділі «Спосіб застосування та дози».

Фармакокінетика.

Абсорбція та розподіл

Після однократного підшкірного введення 140 мг або 420 мг лікарського засобу Репата здоровим дорослим медіанні пікові концентрації в сироватці досягалися через 3-4 дні. Застосування однократної підшкірної дози 140 мг спричиняло середнє значення (СКВ) Cmax 13,0 (10,4) мкг/мл і середнє значення (СКВ) AUClast 96,5 (78,7) добу•мкг/мл. Застосування однократної підшкірної дози 420 мг спричиняло середнє значення (СКВ) Cmax 46,0 (17,2) мкг/мл і середнє значення (СКВ) AUClast 842 (333) добу•мкг/мл. 3 підшкірні дози 140 мг були біоеквівалентними 1 підшкірній дозі 420 мг. Абсолютна біодоступність після підшкірного введення дози становила 72 % від фармакокінетичних моделей. Після однократної внутрішньовенної дози 420 мг лікарського засобу Репата середній (СКВ) обсяг розподілу в рівноважному стані становив 3,3 (0,5) л, що свідчило про те, що еволокумаб має обмежений розподіл у тканинах.

Біотрансформація

Лікарський засіб Репата складається лише з амінокислот та вуглеводів, як природний імуноглобулін, та навряд чи буде виводитися через метаболічні механізми печінки. Очікується, що його метаболізм та виведення будуть здійснюватися шляхом розкладання на невеликі пептиди та окремі амінокислоти.

Виведення

Вважається, що еволокумаб має ефективний період напіввиведення від 11 до 17 днів.

У пацієнтів з первинною гіперхолестеринемією або змішаною дисліпідемією, що приймають виску дозу статину, системний вплив еволокумабу був трохи нижчим, ніж у пацієнтів, що приймали низьку або середню дозу статину (співвідношення AUClast 0,74 [90 % ДІ 0,29; 1,9]). Підвищення приблизно на 20 % кліренсу частково опосередковане статинами, що збільшувало концентрацію PCSK9, але не впливало негативно на фармакодинамічний ефект еволокумабу на ліпіди. Фармакокінетичний аналіз популяції не вказував на суттєву різницю в сироваткових концентраціях еволокумабу у пацієнтів з гіперхолестеринемією (несімейною гіперхолестеринемією або сімейною гіперхолестеринемією), що одночасно приймали статини.

Лінійність/нелінійність

Після однократної внутрішньовенної дози 420 мг середній (СКВ) системний кліренс становив 12 (2) мл/год. У клінічних дослідженнях з багатократним підшкірним введенням дози протягом 12 тижнів дозопропорційне збільшення експозиції спостерігалися при застосуванні дози 140 мг і більше. Приблизно 2-3-кратна кумуляція спостерігалася при мінімальних сироваткових концентраціях [Cmin (СКВ) 7,21 (6,6)] після введення доз 140 мг кожні 2 тижні або після введення 420 мг доз 1 раз на місяць [Cmin (СКВ) 11,2 (10,8)], сироваткові мінімальні концентрації наближалися до рівноважного стану через 12 тижнів після введення дози.

Часозалежні зміни не спостерігалися у сироваткових концентраціях протягом періоду 124 тижні.

Порушення функції нирок

Для пацієнтів з порушенням функції нирок легкого або середнього ступеня коригування дози не потрібне. Фармакокінетичний аналіз популяції інтегрованих даних з клінічних досліджень лікарського засобу Репата не виявив різниці у фармакокінетиці еволокумабу у пацієнтів з порушенням функції нирок легкого або середнього ступеня порівняно з пацієнтами, які не мають порушення функції нирок. Лікарський засіб Репата не вивчався у пацієнтів з порушенням функції нирок тяжкого ступеня (див. розділ «Особливості застосування»).

Порушення функції печінки

У пацієнтів з порушенням функції печінки легкого ступеня (клас А за шкалою Чайлда - П'ю) коригування дози не потрібне. Однократні підшкірні дози 140 мг лікарського засобу Репата вивчали у 8 пацієнтів з порушенням функції печінки легкого ступеня, 8 пацієнтів з порушенням функції печінки середнього ступеня та 8 здорових учасників. Експозиція еволокумабу у пацієнтів з порушенням функції печінки була приблизно на 40-50 % менше порівняно зі здоровими учасниками. Однак початкові рівні PCSK9 та ступінь і динаміка нейтралізації PCSK9 були подібними серед пацієнтів з порушенням функції печінки легкого або середнього ступеня та у здорових добровольців. Це обумовило подібну динаміку та ступінь абсолютного зниження рівня ХС-ЛПНЩ. Лікарський засіб Репата не вивчався у пацієнтів з порушенням функції печінки тяжкого ступеня (клас С за шкалою Чайлда - П'ю) (див. розділ «Особливості застосування»).

Маса тіла

Маса тіла була суттєвою коваріатою у фармакокінетичному аналізі популяції, що впливала на мінімальні концентрації еволокумабу, однак впливу на зниження рівня ХС-ЛПНЩ не було. Після багатократного підшкірного введення 140 мг кожні 2 тижні мінімальні концентрації на 12 тижні були на 147 % більші і на 70 % нижче у пацієнтів вагою 69 кг та 93 кг відповідно, ніж у типового пацієнта вагою 81 кг. Менший вплив маси тіла спостерігався при багатократному підшкірному введенні місячних доз еволокумабу 420 мг.

Інші особливі групи пацієнтів

Фармакокінетичні аналізи популяції свідчать про те, що коригування дози за віком, расою або статтю не потрібні. На фармакокінетику еволокумабу впливала маса тіла без будь-якого суттєвого ефекту на зниження рівня ХС-ЛПНЩ. Тому коригування дози залежно від маси тіла не потрібне.

Клінічні характеристики

Показання

Гіперхолестеринемія та змішана дисліпідемія

Лікарський засіб Репата показаний для дорослих з первинною гіперхолестеринемією (гетерозиготною сімейною та несімейною) або змішаною дисліпідемією як допоміжна терапія до дієти:

· у комбінації зі статином або статином та іншими гіполіпідемічними терапіями для пацієнтів, що не здатні досягти потрібних рівнів ХС-ЛПНЩ при максимальній переносимій дозі статину, або

· окремо або у комбінації з іншими гіполіпідемічними терапіями для пацієнтів, які мають непереносимість статинів або для яких статини протипоказані.

Гомозиготна сімейна гіперхолестеринемія

Лікарський засіб Репата показаний для дорослих та підлітків віком від 12 років з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією у комбінації з іншими гіполіпідемічними терапіями.

Ефект Репати на захворюваність та смертність від серцево-судинних захворювань ще не було визначено.

Протипоказання

Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин, вказаних у розділі «Склад».

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Формальні дослідження взаємодії з іншими лікарськими засобами для лікарського засобу Репата не проводилися.

Фармакокінетичну взаємодію між статинами та еволокумабом оцінювали у клінічних дослідженнях лікарського засобу Репата. Підвищення кліренсу еволокумабу приблизно на 20 % спостерігалося у пацієнтів, що одночасно приймали статини. Такий підвищений кліренс частково опосередкований статинами, які підвищують концентрацію пропротеїнконвертази 9-го субтилізин-кексинового типу (PCSK9), що негативно не впливало на фармакодинамічний ефект еволокумабу на ліпіди. Коригування дози статину при застосуванні у комбінації з лікарським засобом Репата не потрібне.

Жодні дослідження фармакокінетичної та фармакодинамічної взаємодії між лікарським засобом Репата та гіполіпідемічними лікарськими засобами, іншими, аніж статини та езетиміб, не проводилися.

Особливості застосування

Порушення функції нирок

Застосування лікарського засобу у пацієнтів з порушенням функції нирок тяжкого ступеня (що визначається як рШКФ < 30 мл/хв/1,73 м2) не досліджувалося. Лікарський засіб Репата слід з обережністю застосовувати пацієнтам з порушенням функції нирок тяжкого ступеня.

Порушення функції печінки

У пацієнтів з порушенням функції печінки середнього ступеня спостерігалося зменшення загальної експозиції еволокумабу, що може зменшити ефект на зниження рівня ХС-ЛПНЩ. Тому для таких пацієнтів потрібен ретельний моніторинг.

Застосування лікарського засобу у пацієнтів з порушенням функції печінки тяжкого ступеня (клас С за шкалою Чайлда - П'ю) не досліджувалося (див. розділ «Фармакокінетика»). Лікарський засіб Репата слід з обережністю застосовувати пацієнтам з порушенням функції печінки тяжкого ступеня.

Сухий натуральний каучук

Репата, 140 мг, розчин для ін'єкцій у попередньо наповненому шприці

Ковпачок голки скляного попередньо наповненого шприца виготовлено з сухого натурального каучуку (похідної латексу), який може викликати алергічні реакції.

Репата, 140 мг, розчин для ін'єкцій у попередньо наповненому шприці-ручці

Ковпачок голки попередньо наповненого шприца-ручки виготовлено з сухого натурального каучуку (похідної латексу), який може викликати алергічні реакції.

Вміст натрію

Цей лікарський засіб містить менше 1 ммоль натрію (23 мг) на дозу, тобто по суті він «не містить натрію».

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність.

Даних про застосування лікарського засобу Репата вагітним жінкам дуже мало.

Дослідження на тваринах не вказують на прямі або непрямі ефекти щодо репродуктивної токсичності.

Лікарський засіб Репата не слід застосовувати під час вагітності, якщо тільки клінічний стан жінки не вимагає лікування еволокумабом.

Годування груддю.

Невідомо, чи виділяється еволокумаб з молоком людини.

Ризик для немовляти/дитини, яку годують груддю, виключити не можна.

Слід прийняти рішення щодо того, чи припинити годувати груддю, чи припинити/утриматися від терапії лікарським засобом Репата, беручи до уваги користь від годування груддю для дитини та користь від терапії для жінки.

Репродуктивна функція.

Немає даних про ефект еволокумабу на репродуктивну функцію людини. Дослідження на тваринах не вказували на жодні ефекти на кінцеві точки фертильності на площі під кривою концентрація/час (AUC) при рівнях експозиції набагато більших, ніж у пацієнтів, що приймають еволокумаб у дозі 420 мг 1 раз на місяць.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Немає відомостей про випадки впливу лікарського засобу Репата на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози

Підшкірне застосування.

Лікарський засіб Репата призначений для підшкірного введення в ділянку живота, стегна або верхньої частини руки. Місця введення слід чергувати; ін'єкції не слід робити в ділянки шкіри з больовими відчуттями, синцями, почервонінням або ущільненням. Лікарський засіб Репата не слід вводити внутрішньовенно або внутрішньом'язово.

Репата, 140 мг, розчин для ін'єкцій у попередньо наповненому шприці

Дозу 420 мг 1 раз на місяць або кожні 2 тижні слід вводити, використовуючи 3 попередньо наповнених шприци один за одним протягом 30 хвилин.

Репата, 140 мг, розчин для ін'єкцій у попередньо наповненому шприці-ручці

Дозу 420 мг 1 раз на місяць або кожні 2 тижні слід вводити, використовуючи 3 попередньо наповнені шприци-ручки один за одним протягом 30 хвилин.

Лікарський засіб Репата призначений для самостійного введення пацієнтами після належного навчання. Лікарський засіб Репата може також вводитися іншою особою, що пройшла навчання з введення лікарського засобу.

Лікарський засіб призначений тільки для одноразового використання.

Див. також розділ «Особливі застереження щодо застосування та утилізації».

Дози.

Перед початком застосування лікарського засобу Репата слід виключити вторинні причини гіперліпідемії або змішаної дисліпідемії (наприклад, нефротичний синдром, гіпотиреоз).

Первинна гіперхолестеринемія та змішана дисліпідемія у дорослих

Рекомендована доза лікарського засобу Репата становить 140 мг кожні 2 тижні або 420 мг 1 раз на місяць; обидві дози є клінічно еквівалентними.

Гомозиготна сімейна гіперхолестеринемія у дорослих та підлітків віком від 12 років

Початкова рекомендована доза становить 420 мг 1 раз на місяць. Через 12 тижнів лікування частоту прийому лікарського засобу можна збільшити до 420 мг 1 раз кожні 2 тижні, якщо клінічно значимої відповіді досягнуто не було. Пацієнти, що отримують аферез, можуть починати лікування з 420 мг кожні 2 тижні, щоб лікування відповідало графіку аферезу.

Пацієнти з порушенням функції нирок

Коригування дози у пацієнтів з порушенням функції нирок легкого та середнього ступеня не потрібно, для пацієнтів з порушенням функції нирок тяжкого ступеня (рШКФ < 30 мл/хв/1,73 м2) див. розділ «Особливості застосування».

Пацієнти з порушенням функції печінки

Коригування дози у пацієнтів з порушенням функції печінки легкого ступеня не потрібно, для пацієнтів з порушенням функції печінки середнього та тяжкого ступеня див. розділ «Особливості застосування».

Пацієнти літнього віку (віком ≥ 65 років)

Для пацієнтів літнього віку коригування дози не потрібне.

Особливі застереження щодо застосування та утилізації.

Перед застосування розчин слід оглянути. Не вводьте розчин, якщо він містить частинки або є мутним чи знебарвленим. Задля уникнення неприємних відчуттів у місці введення доведіть лікарський засіб до кімнатної температури (до 25 °C) перед введенням. Слід ввести весь вміст.

Невикористаний лікарський засіб або відходи слід утилізувати відповідно до місцевих вимог.

Введення лікарського засобу.

Репата, попередньо наповнений шприц одноразового використання

Репата, попередньо наповнений шприц-ручка одноразового використання SureClick

Діти.

Безпека та ефективність застосування лікарського засобу Репата дітям (віком до 18 років) за показанням первинна гіперхолестеринемія та змішана дисліпідемія не встановлювалися. Немає жодних даних. Безпека та ефективність застосування лікарського засобу Репата дітям віком до 12 років за показанням гомозиготна сімейна гіперхолестеринемія не встановлювалися. Немає жодних даних.

Передозування

Жодні побічні реакції не спостерігалися в дослідженнях на тваринах при експозиціях, що майже у 300 разів перевищували експозиції у пацієнтів, що приймають лікарський засіб Репата в дозі 420 мг 1 раз на місяць.

Специфічного лікування передозування лікарським засобом Репата немає. У разі передозування пацієнта слід лікувати симптоматично та вжити підтримувальних заходів, якщо необхідно.

Побічні реакції

Найчастішими побічними реакціями під час опорних досліджень первинної гіперхолестеринемії та змішаної дисліпідемії, в рекомендованих дозах, були ринофарингіт (4,8 %), інфекція верхніх дихальних шляхів (3,2 %), біль у спині (3,1 %), артралгія (2,2 %), грип (2,3 %) та нудота (2,1 %). Профіль безпеки в популяції з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією узгоджувався з профілем, що спостерігався в популяції з первинною гіперхолестеринемією та змішаною дисліпідемією.

Побічні реакції, про які повідомлялося в опорних контрольованих клінічних дослідженнях за участю пацієнтів з первинною гіперхолестеринемією, змішаною дисліпідемією та гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією, класифіковано за системами органів та частотою у таблиці 7 нижче з використанням такого умовного поділу: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 і < 1/10), нечасто (≥ 1/1 000 і < 1/100), рідко (≥ 1/10 000 і < 1/1 000) та дуже рідко (< 1/10 000).

Таблиця 7. Побічні реакції при застосуванні лікарського засобу Репата

1Див. розділ «Опис окремих побічних реакцій».

Опис окремих побічних реакцій.

Реакції у місці введення

Найбільш частими реакціями у місцях введення були почервоніння у місці введення, біль у місці введення та утворення синців у місці введення.

Діти

Досвід застосування лікарського засобу Репата дітям обмежений. У клінічні дослідження було включено 14 пацієнтів віком ≥ 12 і < 18 років з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією. Різниця у безпеці між пацієнтами-підлітками та дорослими з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією не спостерігалася.

Безпека та ефективність застосування лікарського засобу Репата дітям з первинною гіперхолестеринемією та змішаною дисліпідемією не встановлювалися.

Пацієнти літнього віку

Хоча у пацієнтів віком від 75 років проблеми безпеки не спостерігалися, дані щодо цієї вікової підгрупи обмежені.

Із загальної кількості 6 026 пацієнтів у клінічних дослідженнях лікарського засобу Репата, 1 779 (30 %) були віком ≥ 65 років, тоді як 223 (4 %) були віком ≥ 75 років. Між цими пацієнтами та молодшими пацієнтами жодної загальної різниці у безпеці або ефективності не спостерігалося.

Імуногенність

У клінічних дослідженнях 0,1 % пацієнтів (7 з 4 846 пацієнтів з первинною гіперліпідемією та змішаною дисліпідемією та 0 з 80 пацієнтів з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією), яким було введено принаймні одну дозу лікарського засобу Репата, мали позитивний результат випробування на вироблення зв'язуючих антитіл (4 з цих пацієнтів мали транзиторні антитіла). Пацієнти, які мали позитивну реакцію сироватки крові на зв'язуючі антитіла, далі оцінювалися на нейтралізуючі антитіла, і жодний з пацієнтів не мав позитивного результату випробування на нейтралізуючі антитіла. Присутність анти-еволокумаб-зв'язуючих антитіл не впливала на фармакокінетичний профіль, клінічну відповідь або безпеку лікарського засобу Репата.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Важливо повідомляти про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу. Це дозволяє постійно контролювати співвідношення користь/ризик лікарського засобу. Звертаємося до працівників охорони здоров'я із проханням повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції згідно з чинним законодавством у сфері фармаконагляду.

Термін придатності

2 роки.

Умови зберігання

Зберігати в холодильнику (2-8 °C). Не заморожувати.

Зберігати в оригінальній картонній упаковці для захисту від світла.

Після виймання з холодильника лікарський засіб Репата можна зберігати при кімнатній температурі (до 25 °C) в оригінальній картонній упаковці протягом 1 місяця.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

Несумісність

За відсутності досліджень сумісності цей лікарський засіб не слід змішувати з іншими лікарськими засобами.

Упаковка

Репата, 140 мг, розчин для ін'єкцій у попередньо наповненому шприці

По 1 мл розчину в одноразовому попередньо наповненому шприці одноразового використання, виготовленому зі скла І типу, з голкою із нержавіючої сталі 27-го калібру.

Ковпачок голки попередньо наповненого шприца виготовлено з сухого натурального каучуку (похідної латексу, див. розділ «Особливості застосування»).

По 1 попередньо наповненому шприцу у блістері, по 1 блістеру у картонній коробці.

Репата, 140 мг, розчин для ін'єкцій у попередньо наповненому шприці-ручці

По 1 мл розчину в одноразовому попередньо наповненому шприці-ручці одноразового використання, виготовленому зі скла І типу, з голкою із нержавіючої сталі 27-го калібру.

Ковпачок голки попередньо наповненого шприца-ручки виготовлено з сухого натурального каучуку (похідної латексу, див. розділ «Особливості застосування»).

По 1 або по 2 попередньо наповнені шприци-ручки у картонній коробці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

Амджен Європа Б.В.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності

Мінервум 7061, 4817 ZK, Бреда, Нідерланди.

Виробник

Амджен Текнолоджі (Айеленд) Анлімітед Компані.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності

Поттері Роуд, Дан Лері, Ко. Дублін, Ірландія.